CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA
Facultad de ODONTOLOGÍA
UNCuyo
MÓDULO I - INMUNIDAD E INMUNIDAD NATURAL
Dra. Bibiana Achino
INTRODUCCIÓN
Los mecanismos de respuesta del organismo, sean defensivos o no, se estudian dentro de la rama
de la inmunología. Como esta ciencia es relativamente nueva y se encuentra en incesante
evolución habrá que actualizar conceptos rápidamente. Por otra parte se trata de procesos muy
complejos que por razones didácticas o por la necesidad que tiene el hombre de clasificar las
cosas se subdividen en distintos mecanismos, lo que no condice estrictamente con lo que sucede
en el organismo. El hecho real es que una vez que se activa el mecanismo inmunológico todos
los acontecimientos están íntimamente relacionados. Sin duda el papel preponderante le cabe a
los leucocitos, que participan en los diversos tipos de reacciones. Además, hay una serie de
sustancias químicas o moléculas que son las encargadas de establecer las vías de comunicación
entre los distintos integrantes de este sistema.
GENERALIDADES
Los individuos sanos están expuestos a una diversidad de agentes infecciosos capaces de
desencadenar patologías de distinta gravedad. Existen varios mecanismos que participan en la
protección frente a estas agresiones externas. Estos mecanismos incluyen desde barreras físicas
hasta células y mediadores químicos (véase más adelante). Básicamente existen dos formas de
enfrentar el ingreso de un agente extraño en el organismo, a saber, una forma denominada
innata o inespecífica que en general es la primera barrera de defensa y está constituida por
células tales como macrófagos, neutrófilos (fagocitos en general), eosinófilos, mastocitos y células
natural killer (NK), por mediadores químicos tales como los componentes solubles del sistema del
complemento y por citoquinas como la IL-1, el TNF, etc., y la otra, la respuesta específica o
adaptativa, que es mucho más compleja y eficiente que la anterior, completa la eliminación de
los patógenos del organismo y genera memoria inmunológica. Las células involucradas en la
respuesta específica son los linfocitos T y B. También hay un componente humoral constituido por
anticuerpos y citoquinas del tipo IL-2, IL-4 e IFNgamma, entre otras.
La inmunidad innata o natural discrimina entre los patógenos estructuras denominadas PAMP
(Patentes moleculares Asociadas a Patógenos) a través de receptores llamados PRR (Receptores
Reconocedores de Patentes moleculares). La magnitud de la respuesta no aumenta después de
sucesivas exposiciones a estas estructuras (PAMP), (estructuras de virus, bacterias, hongos o
parásitos) (cuadro 13-1). En cambio, la respuesta específica discrimina con asombrosa eficiencia
el universo de los patógenos, a través de un reconocimiento fino (reconocimiento antigénico) de
las estructuras de los patógenos, por receptores como el BCR (Receptor para el antígeno en
Linfocitos B) y el TCR (Receptor para el antígeno en Linfocitos T) y su magnitud y velocidad
aumentan en los contactos sucesivos con el antígeno. Esta capacidad de incrementar la
respuesta en menor tiempo se denomina memoria inmunológica y se debe a la existencia de
células capaces de "recordar" (Linfocitos de memoria) encuentros previos con el mismo agente
patógeno.
Un ejemplo clásico es el sarampión: el individuo que ha padecido la enfermedad difícilmente la
contraiga de nuevo pero esto no quiere decir que quede automáticamente protegido contra el
tétanos (las células de memoria reconocen específicamente al virus del sarampión y lo eliminan
con rapidez, lo que evita la patología, pero no son capaces de reconocer al Clostridium tetani).
Cabe destacar que ambas formas de defensa se activan mutuamente por medio de
mecanismos que describiremos más adelante.
La inmunidad adaptativa o adquirida, a su vez, puede clasificarse en activa y pasiva. Se la
denomina inmunidad activa cuando el mismo organismo la genera a partir de la entrada de un
antígeno y se la conoce como inmunidad pasiva cuando se la adquiere a partir de la
inoculación de anticuerpos específicos contra algún agente del cual es preciso protegerse (un
ejemplo es la inyección de anticuerpos antitoxina tetánica a los individuos que han sufrido
heridas y se sospecha que pueden haber sido infectados por C. tetani).
En síntesis, la inmunidad puede clasificarse en: 1) innata o natural y 2) adaptativa o adquirida;
esta última, a su vez, puede ser clasificada en activa y pasiva.
Comparación entre inmunidad innata y respuesta adaptativa
Habilidad para montar una respuesta
Antes de la exposición Cuando entró el antígeno Después de sucesivas
al antígeno por primera vez reexposiciones al antígeno
Inmunidad innata + + +
Inmunidad adaptativa - + ++++
Respuesta primaria Respuesta secundaria
ANTIGENOS
Antiguamente un antígeno se definía como cualquier sustancia extraña que al ser introducida en
un individuo desencadenaba una respuesta inmune. Hoy se utiliza una definición más general y
se da el nombre de antígeno a toda sustancia capaz de ser reconocida por un receptor
antigénico de linfocito T o B. Estos receptores antigénicos reconocen una pequeña parte de
estructuras químicas más complejas provenientes de virus, bacterias, hongos o parásitos. Esta
mínima estructura reconocida por un receptor antigénico se denomina epítope o determinante
antigénico. Es lógico pensar entonces que un virus, por ejemplo, puede estar constituido por
decenas, cientos o miles de epítopes antigénicos diferentes.
Ahora bien, es posible que algunos individuos no sean capaces de generar una respuesta
inmune frente a determinados antígenos y por lo tanto es preciso introducir un nuevo concepto.
Una molécula se denomina inmunogénica si un individuo responde a ella y no inmunogénica si
no lo hace. Esto significa que un mismo antígeno puede ser inmunogénico o no según las
circunstancias en las que se halle. Muchas macromoléculas son inmunogénicas, sobre todo las
proteínas y los polisacáridos. En cambio, los lípidos y los ácidos nucleicos no generan una buena
respuesta inmune. Estos antígenos son inmunógenos pobres.
Hay moléculas muy sencillas estructuralmente que pueden ser reconocidas por anticuerpos pero
por si mismas no pueden inducir su formación. Estas moléculas se denominan haptenos. Para que
un hapteno sea inmunogénico debe asociarse en forma covalente con estructuras proteicas o
carriers.
INMUNIDAD INNATA
Barreras naturales
Las barreras naturales están constituidas por la piel y las mucosas que tapizan el tracto
respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Muy pocos microorganismos pueden atravesar la piel
intacta. La piel cuenta con varios mecanismos por medio de los cuales evita el ingreso de los
agentes patógenos. Uno de esos mecanismos, aparte de la barrera física, es la producción por
las glándulas sebáceas de ácidos grasos que inhiben el crecimiento bacteriano. Por otro lado, la
descamación de las células epiteliales implica la eliminación de los microorganismos adheridos a
ellas. Muchas mucosas están cubiertas de moco, una estructura glucoproteica que atrapa
partículas y evita que se acerquen a las mucosas. Además, la mayoría de las secreciones
contienen lisozima, una enzima con características antimicrobianas. La biota residente normal
presente en algunas mucosas (bucal, intestinal, etc.) también participa para limitar la
proliferación de los agentes infecciosos. Sin embargo, muchos patógenos logran atravesar el
epitelio gastrointestinal o genitourinario, otros logran infectar la nasofaringe y los pulmones y muy
pocos penetran solo por vía sanguínea (hepatitis B, paludismo). Cuando se superan estas barreras
se ponen en juego otros mecanismos inmunológicos en tejidos profundos; la inflamación es uno
de los primeros en desencadenarse.
Inflamación
La respuesta frente a una lesión o una infección se manifiesta como inflamación. El objetivo
fundamental de la inflamación es atraer células, líquidos y proteínas desde la sangre hacia el
tejido dañado (recuérdese que esto no ocurre en condiciones normales); la finalidad es
desencadenar mecanismos de reparación tisular y destrucción del agente patógeno.
Al principio se trata de un evento local que se manifiesta en forma de dolor e hinchazón por la
entrada de líquidos (edema) y que puede estar acompañado de calor y rubor (eritema). La
evolución de la inflamación dependerá de la extensión del daño. Estos síntomas constituyen la
tétrada de Celso.
Fases de la inflamación
1. Respuesta vascular aguda. Esta aparece a los pocos segundos de iniciada la lesión y dura
algunos minutos. Hay vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar debido a
alteraciones del endotelio capilar, lo que determina un aumento del flujo capilar, eritema y
pasaje de líquidos a los tejidos
2. Respuesta celular aguda. Esta respuesta se produce entre 6 y 24 horas después de iniciada la
lesión (siempre y cuando esta haya sido importante o se haya producido una infección). En este
punto llegan al tejido los polimorfonucleares, sobre todo neutrófilos, que tendrán la función de
fagocitar bacterias o los detritos ocasionados por la muerte celular. Estas células primero se
adhieren al endotelio de los vasos capilares, fenómeno denominado marginación (fig. 13-1). En
este proceso participan moléculas presentes en el endotelio capilar así como en las células que
se adhieren denominadas moléculas de adhesión. Estas moléculas actúan como pares ligando-
receptor. Las células que tengan un determinado ligando en su superficie quedaran pegadas al
endotelio capilar que exprese el receptor para ese ligando. Una vez producida la marginación
los neutrófilos atraviesan el endotelio y pasan hacia el tejido, un fenómeno denominado
diapédesis. Tanto la marginación como la diapédesis de los neutrófilos están gobernadas por
factores quimiotácticos liberados en la zona de la lesión (la quimiotaxis es el fenómeno por el
cual las células se mueven siguiendo el gradiente de concentración del factor que las activa).
Durante esta fase también puede haber pasaje de glóbulos rojos y puede producirse una
hemorragia. Si el capilar esta dañado se deposita fibrinógeno y fibrina en el sitio de la lesión y se
produce una agregación y activación plaquetaria que trata de reparar el daño que provoca la
hemorragia. Las células muertas contribuyen a la formación de pus.
3. Respuesta celular crónica. Esta respuesta, que puede ocurrir después de 24-48 horas de
iniciado el proceso si el daño es lo suficientemente grande, se caracteriza por un infiltrado celular
constituido por macrófagos y linfocitos. Los macrófagos participan en la fagocitosis (como los
neutrófilos), la reparación tisular y la presentación de antígenos, tema que se analizara en otro
capítulo.
4. Resolución. Se restablece la arquitectura tisular. Si por cualquier circunstancia el agente
patógeno no hubiera sido eliminado del todo puede formarse un granuloma. Este se forma
cuando se acumulan macrófagos y linfocitos alrededor del material que no ha sido eliminado,
junto con células epiteloides y células gigantes (probablemente derivadas de macrófagos) que
aparecen más tarde para formar la estructura esférica característica del granuloma.
Procesos involucrados en la inflamación
Mediadores químicos de la inflamación
La mayor parte de los eventos que se han descrito están gobernados por mediadores
inflamatorios. Estos mediadores son sustancias solubles y difusibles que pueden actuar localmente
en el sitio de la lesión (histamina, serotonina, etc.) así como también a distancia (interleuquina-1
[IL-1], interleuquina-6 [IL-6] y el factor de necrosis tumoral [TNF]) (fig. 13-1).
Según que estos mediadores sean generados por sustancias y/o células propias del organismo o
sean metabolitos producidos por factores externos pueden clasificarse en:
a) Mediadores exógenos: endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos de la pared bacteriana,
denominados LPS), factores microbianos solubles (péptidos que contienen un aminoacido N-
formil metionina terminal o N-fMLP), etcétera.
b) Mediadores endógenos: histamina y serotonina, prostaglandinas y leucotrienos, metabolitos
derivados de las quininas, metabolitos derivados de la cascada de la coagulación, citoquinas (IL-
1, IL-6 y TNF). Entre los mediadores exógenos hay productos bacterianos y toxinas que pueden
actuar por si mismos como mediadores de la inflamación, entre ellos el lipopolisacarido (LPS), una
endotoxina derivada de la pared de las bacterias gramnegativas. Ésta activa la vía alternativa
del complemento, y da como resultado la producción de los péptidos C3a y C5a (véase más
adelante, anafilotoxinas), los que causan vasodilatación y aumentan la permeabilidad capilar.
Estas endotoxinas también pueden generar la proliferación de linfocitos T y en este caso se
denominan "superantígenos" para linfocitos T. Este proceso tiene especial interés en el comienzo
de la enfermedad periodontal.
Los mediadores endógenos de la inflamación son producidos por el mismo sistema inmune
(innato y adaptativo) así como por otros sistemas. Algunos de ellos pueden estar presentes en el
plasma en la forma inactiva como componentes de la cascada del complemento, de la
coagulación y el sistema de las quininas.
Otros pueden ser producidos en el sitio de la lesión por mastocitos (que liberan histamina),
macrófagos (que liberan fundamentalmente IL-1 y TNF), basófilos y plaquetas (que liberan una
serie de sustancias vasoactivas).
Los mediadores producidos por los mastocitos, los basófilos y las plaquetas tienen una
importancia vital en la fase aguda de la inflamación. El mediador más importante es la histamina.
Esta produce: 1) dilatación local de pequeños vasos, 2) aumento de la permeabilidad capilar y
3) contracción del músculo liso no vascularizado (la serotonina, la IL-1, la IL-6 y el TNF, junto con la
histamina, son responsables de las fases muy tempranas de la inflamación). La liberación de
histamina es inducida por anafilotoxinas (componentes activados de la cascada del
complemento, C5a, C3a y C4a), así como por agentes físicos tales como los traumatismos o el
frío.
Dado que la histamina tiene una vida media muy corta (disminuye en el foco inflamatorio 60
minutos después de iniciada la reacción), los efectos vasculares tardíos son mediados por
prostaglandinas y leucotrienos, ambos metabolitos derivados del ácido araquidónico. Este es el
resultado del metabolismo de fosfolípidos de membrana celular por acción de fosfolipasas A2 y
C. Tanto el ácido araquidónico como sus productos son elaborados fundamentalmente por los
macrófagos cuando estos se activan, por ejemplo, con componentes activados del
complemento. Cabe destacar que estas células tienen receptores para dichos metabolitos.
Los mediadores derivados de las quininas son las bradiquininas, que también provocan
vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y contracción del músculo liso. Éstas se
producen por la escisión de un precursor plasmático llamado quininógeno, por la acción de una
enzima plasmática denominada calicreína. Ésta, a su vez, proviene de un precursor inactivo
denominado precalicreína.
Frente a una infección con producción de endotoxinas se activa un factor de la cascada de la
coagulación denominado factor de Hageman (factor XII A) que es el responsable del pasaje de
precalicreína a calicreína. Los mediadores provenientes de la cascada de la coagulación se
denominan fibrinopéptidos. Se producen en la etapa final de la cascada en el pasaje de
fibrinógeno a fibrina, conducen a un aumento de la permeabilidad capilar y tienen actividad
quimiotáctica.
Las citoquinas, que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmune, son hormonas
liberadas por una gran variedad de células tales como los linfocitos (linfoquinas), los monocitos
(monoquinas), etc. Durante la fase aguda de la inflamación los monocitos y los mastocitos se
activan y liberan IL-1, IL-4 y TNF; éstas citoquinas: 1) aumentan la expresión de moléculas de
adhesión en el endotelio capilar y favorecen la entrada de más neutrófilos, monocitos y linfocitos
que continuaran con la respuesta inmune en el sitio de inflamación y 2) inducen a los fibroblastos
y las células endoteliales a producir factores quimiotácticos para neutrófilos (IL-8) y para
monocitos (proteína quimiotáctica de monocitos o MCP-1), respectivamente.
Células involucradas en la inflamación
Fagocitos
Dentro de los elementos de la inmunidad innata los fagocitos desempeñan un papel
fundamental en la eliminación de microorganismos tales como las bacterias extracelulares. Su
función consiste en endocitar partículas, incluso agentes infecciosos, internalizarlas y destruirlas.
Para ello están estratégicamente localizados a lo largo de los capilares sanguíneos en los distintos
tejidos. En la sangre esta función la cumplen los neutrofilos, los monocitos (que una vez llegados
al tejido se convierten en macrófagos) y los eosinófilos. Como respuesta a ciertos estímulos estos
migran hacia los tejidos para comenzar la actividad fagocítica. Todas estas células poseen
gránulos intracitoplasmáticos que contienen enzimas proteolíticas con una poderosa actividad
microbicida.
El primer paso en la fagocitosis es la unión fagocito-bacteria. Este paso mediado por receptores
presentes en la membrana de los neutrófilos y los monocitos tales como los receptores para
opsoninas y/o para la fracción constante de los anticuerpos o FcR (fig. 13-2).
Las opsoninas son anticuerpos o productos activados de la cascada del complemento (p. ej.,
C3b) que una vez generados se pegan a la superficie de las bacterias. El fenómeno de pegado
de opsoninas sobre superficies bacterianas se denomina opsonización. Este mecanismo hace
mucho más eficiente la destrucción bacteriana por fagocitosis. Una vez que la membrana del
fagocito entra en contacto con la bacteria a través de estos pares ligando-receptor se activan
los mecanismos de destrucción bacteriana. El fagocito rodea al agente infeccioso por la emisión
de seudópodos y lo internaliza para dar el fagosoma.
Una vez dentro de la célula este fagosoma se une a los gránulos que contenían las enzimas
hidrolíticas y así comienza la destrucción del microorganismo. Por último, los productos no
digeridos pueden ser liberados al exterior celular
Primera etapa de la fagocitosis: opsonización. La
superficie bacteriana cubierta de moléculas de
C3b y anticuerpos es rápidamente eliminada por
el sistema fagocítico
Existen dos mecanismos fundamentales para la destrucción de las bacterias fagocitadas. Uno de
ellos se denomina vía de destrucción dependiente del oxígeno y consiste en la producción de
peróxido de hidrógeno y otros radicales libres del oxígeno. El otro es la vía de destrucción
independiente del oxígeno que depende de los productos tóxicos presentes en los gránulos que
se fusionan con el fagosoma.
Vía de destrucción dependiente del oxígeno: la fagocitosis estimula el estallido respiratorio,
fenómeno celular en el cual el consumo de 02 aumenta y se genera NADPH (metabolito que
actúa como reserva energética). Paralelamente se activan complejos multienzimáticos llamados
NADPH oxidasa que desdoblan el NADPH con producción de radicales superóxidos O2 -, que
luego pasan a peróxido de hidrogeno, H2O2.
Finalmente, estos productos del oxígeno generan otros metabolitos tales como CLOH (ácido
hipocloroso) de alto poder oxidante y bactericida.
La importancia de la vía dependiente del oxígeno se pone de manifiesto en los niños que
padecen la enfermedad granulomatosa crónica. En esta patología los niños son incapaces de
producir radicales superóxidos y generalmente mueren a una edad temprana por la severidad
de las infecciones. Las bacterias gram positivas presentes en la piel y el tracto respiratorio superior
en general son destruidas por esta vía.
Vía de destrucción independiente del oxígeno: en esta vía, los efectos bactericidas están
mediados por sustancias presentes en los gránulos de los leucocitos tales como la lisozima, que
hidroliza componentes de las paredes bacterianas, la proteína básica principal, que es una
proteína catiónica presente en los eosinófilos, tóxica para muchos parásitos, las hidrolasas ácidas
que degradan bacterias dentro de los fagolisosomas, etcétera.
La patología asociada con esta vía es el síndrome de Chediak-Higashi, un trastorno genético en
el que existe una fusión prematura de los gránulos durante la maduración de los neutrófilos en la
médula ósea. A causa de esto los neutrófilos maduros tienen sus gránulos exhaustos e incapaces
de destruir bacterias. Las bacterias gram negativas presentes en el intestino en general son
destruidas por esta vía.
Los macrófagos y los neutrófilos comparten los mecanismos básicos de quimiotaxis, fagocitosis y
destrucción bacteriana. La diferencia estriba en que los macrófagos tienen la capacidad de
seguir madurando fuera de la médula ósea y bajo ciertos estímulos, como endotóxinas
bacterianas, interferón o el fragmento C3b de la cascada del complemento, pueden activarse y
así aumenta su capacidad de fagocitar y liberar mayor cantidad de enzimas hidrolíticas. El
neutrófilo muere después de haber fagocitado y destruido la partícula endocitada. Por último, el
macrófago puede actuar como célula presentadora de antígenos (CPA) de la respuesta inmune
especifica.
Eosinófilos
Estas células residen fundamentalmente en los tejidos submucosos y comparten la capacidad
fagocítica con los neutrófilos. Sus gránulos contienen grandes cantidades de proteínas catiónicas
con gran capacidad para destruir parásitos extracelulares tales como los esquistosomas.
Elaboran mediadores importantes de hipersensibilidad tipo I o alergia. También sintetizan
citoquinas tales como la IL-3, la IL-5 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-
macrófagos (GM-CSF), que actúan como factores de crecimiento para eosinófilos. Cabe
destacar que se producen eosinofilias durante las infecciones parasitarias, lo que confirma la
importancia de estas células en este tipo de infecciones.
Basófilos y mastocitos
Estas células tienen gránulos con una variedad de mediadores de la inflamación, entre ellos
histamina y serotonina. Estos se liberan cuando estas células son activadas. Los mastocitos se
ubican cerca de los capilares sanguíneos en todos los tejidos, mientras que los basófilos se
encuentran en circulación.
Plaquetas
Estas también pueden liberar mediadores inflamatorios cuando se activa la cascada de la
coagulación.
Células natural killer (NK)
Estas células, que también se denominan linfocitos granulares grandes (LGL), tienen la capacidad
de reconocer cambios en la membrana de ciertas células. como por ejemplo las células
tumorales o las células infectadas por virus. Estos linfocitos destruyen a estas células "blanco" pero
a diferencia de los linfocitos T parecen no usar sistemas de reconocimiento específico. También
destruyen a las células que tienen anticuerpos pegados en su superficie, un fenómeno
denominado CCDA (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) que explicaremos más
adelante.
COMPLEMENTO
Generalidades
El sistema del complemento consiste en un grupo de proteínas plasmáticas que median varios
mecanismos efectores de la respuesta inmune. La activación del complemento facilita la
eliminación de antígenos del organismo y aumenta la actividad de la respuesta humoral. La
mayoría de los componentes del complemento están presentes en el plasma en forma de
precursores inactivos. La iniciación de la llamada cascada del complemento determina la
activación secuencial de cada uno de sus componentes.
Funciones de la cascada del complemento
Las principales son:
1. Opsonización: fenómeno por el cual el antígeno cubierto por anticuerpos y/o componentes
activados del complemento es eliminado por células fagocíticas.
2. Lisis: de las células infectadas o de microoganismos invasores.
3. Inflamación: la activación de la cascada del complemento genera péptidos biológicamente
activos con actividad anafiláctica y quimiotáctica.
4. Solubilización de los inmunocomplejos.
Vías de activación del complemento
El complemento puede activarse por dos vías diferentes: una denominada vía clásica y otra
conocida como vía alternativa. Cualquiera que sea la vía utilizada los eventos finales son los
mismos: formación de complejos de ataque lítico que insertos en la membrana de las células
infectadas o del patógeno causan la lisis de éste por desequilibrio osmótico. Sin embargo, los
acontecimientos iniciales de ambas vías son diferentes.
Los componentes de la vía clásica se numeran del 1 al 9. A cada componente individual se le
asigna un número precedido por la letra C, por ejemplo Cl, C4, C5 o C9, etc. Los componentes
tempranos de la vía altemativa se conocen como factores. Estos son el factor B, el factor D y la
properdina.
En cambio, los componentes tardíos son idénticos a los de la vía clásica, por ejemplo C5-C9. El C3
participa en ambas vías.
Los factores que desencadenan la activación del complemento son varios y dependen de la vía
involucrada.
En el cuadro 13-2 se describen dichos factores
Vía clásica de activación
Los complejos antígeno-anticuerpo constituyen la principal fuente de activación de la vía
clásica. En el ser humano los anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 (véase más adelante) son los
únicos que pueden activar esta vía.
El primer componente que se activa es el C1, que es un complejo pentamolecular constituido por
una molécula C1q, 2 moléculas C1r y 2 moléculas C1s. El primer paso es la unión de C1q al
dominio CH2 (ubicado en el fragmento Fc) del anticuerpo (véase cap. 14) que forma parte del
inmunocomplejo. Una característica importante de esta unión es que C1q debe hacer puentes
múltiples entre las distintas inmunoglobulinas pegadas sobre la superficie antigénica (p. ej., una
bacteria o un parásito cuya superficie celular está cubierta por anticuerpos específicos anti-
bacteria o anti-parásito). Si esto ocurre se produce la activación de las otras proteínas del
complejo C1 que da como producto el C1s activado, que tiene actividad serina-estearasa. El
C1s así activado cliva a C4 en dos fragmentos: C4a (con baja actividad de anafilotoxina) y C4b.
Este último, químicamente inestable, se pega a la superficie celular o en caso contrario es
hidrolizado por H2O para formar C4b inactivo. El C4b pegado a la superficie celular se convierte
en un sitio de unión para otro componente de la cascada denomina do C2. El C2 ligado a la
superficie es sustrato para el ataque del C1s activado que lo cliva en los fragmentos: C2a y C2b.
El C2b es liberado a la fase líquida mientras que el C2a permanece unido a C4b para formar
C4b2a, que es la C3 convertasa de la vía clásica (fig. 13-3).
El clivaje proteolítico del C3, ya sea por la C3 convertasa de la vía clásica o por la C3 convertasa
de la vía altemativa (véase más adelante), produce C3a y C3b. El C3b se inactiva si no se pega
de inmediato a una superficie celular. Dado que la C3 convertasa habitualmente se encuentra
en la superficie de la célula (bacterias, parásitos, etc.) que desencadenó la activación del
complemento, el depósito de C3b estará limitado en su mayor parte a la misma superficie, lo que
no descarta que pueda pegarse en cualquier otra superficie celular, incluso en la de una célula
propia del organismo.
Aquellas moléculas de C3b que se pegaron cerca de la C3 convertasa formaran el complejo
C4b2a3b denominado C5 convertasa, que iniciara la formación del complejo lítico. Las demás
moléculas de C3b actuarán como opsoninas, que facilitan la fagocitosis de dicha célula por los
macrófagos o neutrófilos que poseen receptores para C3b.
La fase final de la cascada del complemento es la formación del complejo de ataque de
membrana (CAM) por el clivaje enzimático de C5 por la C5 convertasa. Durante este proceso se
producen los fragmentos C5a y C5b. C5a tiene una potente actividad de anafilotoxina, mientras
que C5b se pegará en la membrana y comenzará, por un proceso no enzimático, a la formación
del CAM, uniéndose sucesivamente a una molécula de C6, y una de C7, formándose el
complejo C5b67. Este complejo tiene características hidrófobas y se inserta en la bícapa lipídica
de la membrana celular. A partir de esta inserción se pega una molécula de C8 y un número
variable de monómeros de C9 (de 1 a 18), lo que resulta en la formación del poro. Finalmente la
presencia de poros en la membrana de una célula genera su lisis por desequilibrio osmótico.
Eventos involucrados en la Cascada de activación del Complemento
Vía alternativa de activación
Los polisacáridos presentes en la superficie de ciertas bacterias y levaduras pueden activar a C3b
alternativamente en ausencia de anticuerpos y generar el CAM. Por esta vía se originan las
formas solubles y de membrana de la C3 convertasa, la que cataliza la proteólisis de C3. El C3
por sí mismo desempeña un papel fundamental, tanto en la iniciación como en la progresión de
la vía alternativa, porque esta vía se activa por una de las dos formas alteradas de C3. La
primera es el C3b generado por la vía clásica y la segunda es una C3 (H20) producida por
hidrólisis espontánea de tioésteres internos de C3 de circulación (en niveles basales), generando
un componente denominado C3i. Este C3i puede actuar como ligando del factor B para
producir C3iB (análogo a la unión de C2 a C4b). El factor B unido a C3i es clivado por el factor D
para liberar Ba.
El complejo soluble C3iBb es una C3 convertasa transitoria de la vía alternativa. Si este complejo
se pega a una superficie bacteriana, se estabiliza y genera suficiente cantidad de C3b para
formar la C3 convertasa de la vía alternativa o C3bBb (fig. 13-3) y se amplifica la respuesta.
Como esta convertasa opera en fase líquida, la mayor parte del C3b generado se inactiva por
H2O. El que se pegue a una superficie y se estabilice desencadenará el resto de los eventos
comunes a los de la vía clásica que se han descrito anteriormente.
Cabe destacar que C3b puede pegarse tanto a una superficie bacteriana como a una célula
propia (este fenómeno es menos probable en la vía clásica ya que la C3 convertasa en general
estaba anclada en la superficie de la célula que poseía el anticuerpo pegado, o sea el
patógeno). En caso de que se pegue a una célula propia existen mecanismos para prevenir la
amplificación de la cadena de eventos que llevan a la muerte celular (véase mecanismos de
control del sistema del complemento).
Mecanismos regulatorios
Existen pasos críticos en la regulación del sistema del complemento, entre ellos la asociación de
C3b en membranas celulares, la activación de C1r y C1s, etc. Además hay una serie de
moléculas presentes tanto en las superficies celulares como en el plasma que inhiben e inactivan
la actividad biológica de los componentes activados del complemento.
Factores inhibitorios en el plasma
Factor I. Es una serina proteasa que cliva a C3b y a C4b. A partir de esta ruptura se generan
varios productos denominados C3bi, C3dg y C3c, para los cuales también hay receptores
específicos en superficies celulares, aunque se desconoce el papel biológico que desempeñan.
C1 INH (inhibidor de C1). También es una serina proteasa y se une en forma covalente a C1r y
C1s destruyendo su actividad.
C4bp. Es un complejo multimérico que acelera la disociación de la C3 convertasa.
Factores inhibitorios en la superficie celular
Estos factores, que tienen la capacidad de proteger superficies de eritrocitos, leucocitos, etc., son
DAF (factor acelerador del decaimiento), MCP (proteína cofactora de membrana o CD46) y CR1
(receptor de complemento tipo 1 o CD35). El DAF previene la asociación entre C3b y el factor B
de la via alternativa, la MCP cliva, junto al factor I, a C3b y C4b y el CR1 acelera la disociación
de la C3 convertasa tanto de la vía clásica como de la vía alternativa.
Otros efectos biológicos de los componentes derivados del complemento
C3a y C5a reciben el nombre de anafilotoxinas porque son capaces de inducir la liberación de
histamina y otros mediadores de la anafilaxia (o alergia). Los mastocitos, los basófilos, los
neutrófilos y las células del músculo liso poseen receptores para C3a. Esta unión produce la
desgranulación de los mastocitos y los basófilos que contienen gránulos de histamina y
serotonina, los que son liberados y generan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar
y contractura del músculo liso.
C5a es 200 veces más potente que C3a en cuanto a la liberación de histamina. Además,
aumenta la permeabilidad capilar, induce quimiotactismo y aumenta la adhesividad de los
neutrófilos y otras células a los endotelios capilares.
Opsonización. El recubrimiento de un antígeno con C3b favorece la unión a células fagocíticas
que poseen receptores para él (véase fig. 13-2). El fenómeno de opsonización también
desempeña un papel relevante en la eliminación de los inmunocomplejos de la circulación.
