CA P Í T U L O

Inflamación y reparación 2
Í n d i c e d e l c a p í t u lo
Visión general de la inflamación Mediadores y reguladores químicos Factores de crecimiento 61
y la reparación tisular 29 de la inflamación 44 Papel de la matriz extracelular
Inflamación aguda 31 Mediadores de origen celular 46 en la reparación tisular 63
Estímulos para la inflamación aguda 31 Mediadores derivados Papel de la regeneración
Reconocimiento de los microbios, de las proteínas plasmáticas 50 en la reparación tisular 65
de las células necróticas y de sustancias Mecanismos antiinflamatorios 52 Formación de la cicatriz 65
extrañas 32 Inflamación crónica 53 Pasos en la formación de la cicatriz 65
Cambios vasculares 33 Células y mediadores Angiogenia 66
Acontecimientos celulares: en la inflamación crónica 53 Activación de los fibroblastos
reclutamiento y activación Inflamación granulomatosa 56 y depósito de tejido conjuntivo 68
de los leucocitos 34 Efectos sistémicos de la inflamación 57 Remodelado del tejido conjuntivo 68
Lesiones tisulares inducidas Visión general de la reparación Factores que influyen
por los leucocitos 39 tisular 58 en la reparación tisular 69
Defectos de la función leucocítica 40 Regeneración celular y tisular 59 Ejemplos clínicos seleccionados
Evolución de la inflamación aguda 41 Control de la proliferación celular 59 de reparación tisular y fibrosis 70
Patrones morfológicos Capacidades proliferativas de los tejidos 59 Cicatrización de las heridas cutáneas 70
de la inflamación aguda 43 Células madre 60 Fibrosis de los órganos parenquimatosos 72

consiguiente proceso reparativo pueden ser causa por sí mismos de

Visión general de la inflamación un importante daño. Los componentes de la reacción inflama-
y la reparación tisular toria que destruyen y eliminan los microbios y tejidos muer-
tos pueden también ocasionar daños en los tejidos normales.
La supervivencia de todos los organismos exige que sean capa- Por tanto, las reacciones inflamatorias normales totalmente
ces de eliminar los invasores extraños, como los agentes infec- beneficiosas pueden producir lesiones, las cuales pueden, in-
ciosos, y también los tejidos dañados. Estas funciones vienen cluso, convertirse en la característica más importante cuando
mediadas por una compleja respuesta del huésped, llamada la reacción es muy intensa (p. ej., en las infecciones graves),
inflamación. La inflamación es una respuesta protectora en la que prolongada (p. ej., cuando el agente responsable se resiste a la
participan las células del huésped, los vasos sanguíneos, y las proteínas erradicación) o inadecuada (p. ej., cuando está regulado por
y otros mediadores, que tratan de eliminar la causa inicial de la lesión antígenos propios en las enfermedades autoinmunitarias o
celular, además de las células y los tejidos necróticos causados por la
contra antígenos medioambientales inocuos, como sucede en
agresión inicial, e iniciar el proceso de reparación. La inflamación
los trastornos alérgicos). Algunas de las enfermedades más
consigue su función protectora, en primer lugar, diluyendo,
destruyendo o neutralizando de algún modo los agentes lesivos sorprendentes en el ser humano se deben a una inflamación
(p. ej., microbios, toxinas). A continuación, se desencadenan una inapropiada, con frecuencia crónica. Por tanto, el proceso de
serie de acontecimientos que acaban cicatrizando y reparando inflamación es clave prácticamente en todos los aspectos de la
los focos de lesión. Si no existiera la inflamación, las infecciones medicina clínica.
evolucionarían sin control y las heridas nunca se curarían. En el Las células y moléculas implicadas en la defensa del huésped, inclui-
contexto de las infecciones, la inflamación es un componente de dos los leucocitos y las proteínas plasmáticas, normalmente circulan
una respuesta protectora a la que los inmunólogos denominan por la sangre y el objetivo de la reacción inflamatoria es localizarlas en
inmunidad innata (v. capítulo 4). el foco de infección o daño tisular. Además, las células residentes
Aunque la inflamación ayuda a eliminar las infecciones y otros de las paredes vasculares, y las células y proteínas de la matriz
estímulos nocivos e inicia la reparación, la reacción inflamatoria y el extracelular (MEC) también están implicadas en la inflamación

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30 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Figura 2-1 Componentes de las respuestas inflamatorias agudas y crónicas, y sus principales funciones. En este capítulo se describe la implicación
de estas células y sus moléculas en la inflamación.

y la reparación (fig. 2-1). Antes de analizar en detalle el proceso perciben la presencia de infección o lesión. Estas células se-
de la inflamación, a continuación se recuerdan algunas de las cretan moléculas (citocinas y otros mediadores), que inducen y
características básicas. regulan la consiguiente respuesta inflamatoria. Los mediadores
La inflamación puede ser aguda o crónica (tabla 2-1). La aguda inflamatorios se producen también a partir de las proteínas plas-
aparece de forma rápida y dura poco, en general de unos pocos máticas que reaccionan con los microbios o tejidos lesionados.
minutos a unos días; se caracteriza por la exudación de proteínas Algunos de estos mediadores estimulan la salida de plasma y
plasmáticas y líquido, y por la acumulación, predominante- el reclutamiento de los leucocitos circulantes hacia el lugar en el
mente, de leucocitos. La inflamación crónica puede ser más que se localiza el agente lesivo. Los leucocitos reclutados se
insidiosa, dura más tiempo (días a años), y se caracteriza por la activan y tratan de eliminar el agente lesivo mediante fagoci-
presencia de linfocitos y macrófagos con proliferación vascular tosis. Un efecto secundario poco afortunado de la activación
y fibrosis (cicatriz) asociadas. Sin embargo, como se comenta de los leucocitos puede ser la lesión de los tejidos normales
más adelante, estas dos formas básicas de inflamación pueden del huésped.
coexistir y muchas variables modifican su evolución y aspecto Entre las manifestaciones externas de la inflamación, que con
histológico. frecuencia se conocen como sus signos cardinales, se encuentran
La inflamación es inducida por mediadores químicos producidos el calor, el eritema (rubor), la tumefacción (tumor), el dolor y la
por las células huésped en respuesta a los estímulos lesivos. Cuan- pérdida de función. Los cuatro primeros de estos signos fue-
do un microbio penetra en un tejido o este sufre lesiones, las ron descritos hace más de 2.000 años por un enciclopedista
células residentes, sobre todo los macrófagos, aunque también romano llamado Celso, que escribió el famoso texto De Medi-
las células dendríticas, los mastocitos y otros tipos celulares, cina, mientras que el quinto fue añadido por Rudolf Virchow,
considerado el «padre de la anatomía patológica moderna»,
a finales del siglo xix . Estas manifestaciones tienen lugar
como consecuencia de los cambios vasculares, así como del
Tabla 2-1 Características de la inflamación aguda y crónica
reclutamiento y de la activación de los leucocitos, como se
Característica Aguda Crónica describe a continuación.
Aparición Rápida: minutos a horas Lenta: días La inflamación normalmente está controlada y es autolimitada.
Los mediadores y las células se activan solo en respuesta al
Infiltrado celular Principalmente neutrófilos Monocitos/macrófagos
y linfocitos
estímulo lesivo y duran poco tiempo, y se degradan o inac-
tivan cuando se elimina el agente lesivo. Además, se activan
Lesión tisular, Suele ser leve Suele ser grave
una serie de mecanismos antiinflamatorios. Si no es posible
fibrosis y autolimitada y progresiva
eliminar con rapidez el agente lesivo, puede producirse in-
Signos locales y Prominentes Menos prominentes; flamación crónica, algo que puede tener graves consecuencias
sistémicos pueden ser sutiles patológicas.
 Inflamación aguda 31

Resu men
Características generales de la inflamación
• La inflamación es una respuesta defensiva del huésped
ante invasores extraños y tejido necrótico, aunque, por
sí misma, también puede ser capaz de ocasionar lesiones
tisulares.
• Los principales componentes de la inflamación son una
reacción vascular y una respuesta celular; ambas se activan
gracias a mediadores derivados de proteínas plasmáticas y
diversas células.
• Los pasos de la respuesta inflamatoria se pueden recordar
como las cinco R: 1) reconocimiento del agente lesivo;
2) reclutamiento de los leucocitos; 3) retirada del agente;
4) regulación (control) de la respuesta, y 5) resolución (re-
paración).
• La evolución de la inflamación aguda puede ser eliminación del
estímulo nocivo, seguida de una reducción de la reacción y
reparación del tejido lesionado o de daño persistente con in­
flamación crónica.

Inflamación aguda
La respuesta inflamatoria aguda permite la llegada rápida de
leucocitos y proteínas plasmáticas al lugar de la lesión. Cuando
llegan, los leucocitos eliminan los invasores e inician el proceso
de digestión para liberarse de los tejidos necróticos.
La inflamación aguda tiene dos componentes fundamentales
(fig. 2-2):
• Cambios vasculares: alteraciones en el calibre de los vasos que
incrementan el flujo de sangre (vasodilatación) y cambios
en la pared vascular que permiten la salida de la circulación
de las proteínas plasmáticas (aumento de la permeabilidad
vascular). Además, las células endoteliales se activan, lo que
aumenta la adhesión de los leucocitos y permite su migración
a través de la pared vascular. Figura 2-2 Reacciones vasculares y celulares de la inflamación aguda. Las
• Acontecimientos celulares: migración de los leucocitos desde principales manifestaciones locales de la inflamación aguda son, comparadas
la circulación y su acumulación en el foco de la lesión (re- con la normalidad: 1) dilatación vascular y aumento del flujo (que provoca
clutamiento celular), seguida de la activación de leucocitos, eritema y calor); 2) extravasación del líquido del plasma y de las proteínas
(edema), y 3) migración y acumulación de leucocitos (sobre todo neu-
que les permite eliminar el agente lesivo. Los principales
trófilos).
leucocitos en la inflamación aguda son los neutrófilos (leu-
cocitos polimorfonucleares).

Estímulos para la inflamación aguda • Las reacciones inmunitarias (también llamadas reacciones de
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hipersensibilidad) frente a sustancias medioambientales o

Las reacciones inflamatorias agudas se pueden activar mediante tejidos propios. Dado que, con frecuencia, no se consigue
distintos estímulos: eliminar o evitar los estímulos responsables de estas res-
• Las infecciones (bacterianas, fúngicas, víricas, parasitarias) puestas inflamatorias, estas reacciones suelen persistir y
se encuentran entre las causas más frecuentes e importantes adquieren rasgos de inflamación crónica. En ocasiones se
desde una perspectiva médica de la inflamación. emplea el término «enfermedad inflamatoria de mediación
• Los traumatismos (cerrados o penetrantes) y otros agentes inmunitaria» para describir este grupo de trastornos.
físicos y químicos (p. ej., lesiones térmicas, como quemadu- Aunque cada uno de estos estímulos puede inducir reaccio-
ras o congelación; irradiación; toxicidad por determinadas nes con algunas características distintivas, en general, todas
sustancias químicas medioambientales) dañan las células las reacciones inflamatorias presentan los mismos rasgos
huésped e inducen reacciones inflamatorias. básicos.
• La necrosis tisular (de cualquier causa), incluida la isquemia En esta sección, se describe, en primer lugar, el reconoci-
(como sucede en el infarto de miocardio) y las agresiones miento de los estímulos inflamatorios por parte del huésped,
físicas y químicas. a continuación las reacciones típicas de la inflamación aguda y
• Los cuerpos extraños (astillas, suciedad, suturas, depósitos de sus características morfológicas, y, por último, los mediadores
cristales). químicos responsables de estas reacciones.
32 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Reconocimiento de los microbios, de las células cadena) y otros patógenos (fig. 2-3, A). Los TLR se localizan
en las membranas plasmáticas y los endosomas, de forma
necróticas y de sustancias extrañas que pueden detectar los microbios extracelulares y digeridos.
Una duda fundamental en relación con la activación de la res- Son complementados por unas moléculas citoplásmicas y de
puesta del huésped es cómo reconocen las células la presencia membrana de diversas familias, que también reconocen los
de agentes con capacidad lesiva, como microbios en los tejidos. productos microbianos. Los TLR y los demás receptores re-
Se postuló que los microbios y las células muertas deben inducir conocen productos de distintos tipos de microbios, de forma
algún tipo de «señales de peligro» que los distinguen de los que aportan defensas, básicamente, contra todas las clases de
tejidos normales y movilizan la respuesta del huésped. Ahora patógenos infecciosos. El reconocimiento de los microbios
se ha establecido que los fagocitos, las células dendríticas (células del por estos receptores activa factores de transcripción que es-
tejido conjuntivo y los órganos que capturan los microbios e inician las timulan la producción de una serie de proteínas secretadas
respuestas frente a ellos) y muchas otras células, como las epiteliales, y de membrana. Entre ellas se encuentran mediadores de la
expresan receptores que están diseñados para percibir la presencia de pa- inflamación, citocinas antivíricas (interferones), y proteínas
tógenos infecciosos y sustancias liberadas por las células muertas. Estos que inducen la activación de los linfocitos y respuestas in-
receptores han sido denominados «receptores de reconocimiento munitarias incluso más potentes. Se volverá a hablar de los
de patrones», porque reconocen estructuras (p. ej., patrones TLR en el capítulo 4, al describir la inmunidad innata, que
moleculares) comunes a muchos microbios o células muertas. es la defensa precoz frente a las infecciones.
Las dos familias de estos receptores más importantes son: • El inflamasoma es un complejo citoplásmico constituido por
• Los receptores de tipo Toll (TLR) son sensores microbianos múltiples proteínas, que reconoce los productos de las células
que se llaman igual que el miembro fundador que recibió el muertas, como el ácido úrico y el trifosfato de adenosina
nombre Toll y que se descubrió en Drosophila. Existen 10 TLR (ATP) extracelular, además de cristales y otros productos
en los mamíferos, que reconocen los productos de las bacte- microbianos. La activación del inflamasoma causa la ac-
rias (como endotoxinas y ácido desoxirribonucleico [ADN] tivación de la enzima llamada caspasa 1, que degrada las
bacteriano), virus (como el ácido ribonucleico [ARN] de doble formas precursoras de la citocina inflamatoria interleucina 1b

Figura 2-3 Sensores de los microbios y células muertas: los fagocitos, las células dendríticas y muchos tipos de células epiteliales expresan distintas
clases de receptores que perciben la presencia de los microbios y células muertas. A. Receptores de tipo Toll (TLR) localizados en la membrana
plasmática, así como en los endosomas y otros receptores de las membranas citoplásmicas y plasmática (miembros de otras familias distintas de los TLR)
reconocen productos de las distintas clases de microbios. Las proteínas que se producen tras la activación de los TLR realizan numerosas funciones,
pero solo se muestra su papel en la inflamación. B. El inflamasoma es un complejo de proteínas que reconoce los productos de las células muertas y
algunos microbios e induce la secreción de la interleucina 1 (IL-1) con actividad biológica. El inflamasoma está constituido por una proteína sensora (una
proteína rica en leucina llamada NLRP3), un adaptador y la enzima caspasa 1, que se convierte de una forma inactiva a otra activa. (Obsérvese que los
inflamasomas son distintos de los fagolisosomas, que también aparecen en el citoplasma, pero que son vesículas que realizan distintas funciones en la in-
flamación, como se comenta más adelante en este capítulo.) ATP, trifosfato de adenosina; CPP, pirofosfato cálcico; ERO, especies reactivas del oxígeno;
MSU, urato monosódico; TNF, factor de necrosis tumoral.
 Inflamación aguda 33

(IL-1b) para dar origen a su forma activa (fig. 2-3, B). Como Cambios en el calibre y flujo vasculares
se comenta más adelante, IL-1 es un importante mediador del Los cambios en los vasos sanguíneos comienzan rápidamente
reclutamiento de leucocitos en la respuesta inflamatoria agu- tras la infección o lesión, aunque evolucionan a una velocidad
da, y los leucocitos fagocitan y destruyen las células muertas. variable, en función de la naturaleza y de la gravedad del es-
La enfermedad articular, la gota, se debe al depósito de cris- tímulo inflamatorio original.
tales de urato, que son ingeridos por los fagocitos y activan • Tras una vasoconstricción temporal (que dura unos segun-
el inflamasoma, con la consiguiente producción de IL-1 e dos), se produce una vasodilatación arteriolar, que aumenta
inflamación aguda. Los antagonistas de IL-1 son tratamientos el flujo de sangre local y determina la congestión de los le-
eficaces de la gota resistente al tratamiento antiinflamatorio chos capilares distales (v. fig. 2-2). Esta expansión vascular
convencional. Estudios recientes han demostrado que los cris- es la causa del enrojecimiento (eritema) y calor típicos de la
tales de colesterol y los ácidos grasos libres también activan inflamación aguda, ya descritos cuando se comentaron los
el inflamasoma, lo que sugiere que IL-1 tiene un papel en signos cardinales de la inflamación.
algunas enfermedades frecuentes, como la ateroesclerosis
(asociada al depósito de cristales de colesterol en las paredes • La microvasculatura se vuelve más permeable, y el líquido
vasculares) y la diabetes de tipo 2 asociada a obesidad. Este rico en proteínas sale hacia los tejidos extravasculares. Esto
hallazgo plantea la posibilidad de tratar estos cuadros me- provoca un aumento de la concentración de eritrocitos en
diante el bloqueo de IL-1. la sangre que fluye, que hace que la viscosidad de la misma
sea mayor y que la velocidad de la circulación disminuya.
Las funciones de estos sensores se describen a lo largo de todo el Microscópicamente, estos cambios se traducen en la presencia
capítulo. A continuación, se describen las principales reacciones de numerosos vasos pequeños dilatados ocupados por eri-
de la inflamación aguda. trocitos, proceso que es conocido como estasis.
• Cuando se desarrolla estasis, los leucocitos (sobre todo neu-
Cambios vasculares trófilos) se empiezan a acumular a lo largo de la superficie
endotelial vascular —en un proceso denominado margina-
Las principales reacciones vasculares de la inflamación aguda son el ción—. Este es el primer paso del viaje de los leucocitos a
aumento tanto del flujo de sangre secundario a vasodilatación como través de la pared vascular para llegar al tejido intersticial
de la permeabilidad vascular, con el fin de incrementar la presencia de (descrito más adelante).
células y proteínas de la sangre en los focos de infección y lesión.
Aunque el encuentro inicial del agente lesivo, como un mi- Aumento de la permeabilidad vascular
crobio, se produce con los macrófagos y otras células en el tejido Al aumentar la permeabilidad vascular, se produce un desplaza-
conjuntivo, las reacciones vasculares estimuladas por estas miento de líquido rico en proteínas e incluso células de la sangre
interacciones ocurren con rapidez y dominan la fase precoz de hacia los tejidos extravasculares (fig. 2-4). Este hecho incrementa
la respuesta. la presión osmótica del líquido intersticial, lo que permite un
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Figura 2-4 Formación de trasudados y exudados. A. La presión hidrostática normal (flechas azules) mide unos 32 mmHg en el extremo arterial del lecho
capilar y 12 mmHg en el extremo venoso; la presión coloidosmótica media de los tejidos mide unos 25 mmHg aproximadamente (flechas verdes), que es
casi igual que la presión capilar media. Por tanto, el flujo neto de líquido a través del lecho vascular es prácticamente nulo. B. Se forma un trasudado cuando
sale líquido por aumento de la presión hidrostática o reducción de la presión osmótica. C. Se forma exudado en la inflamación porque la permeabilidad
vascular aumenta como consecuencia del incremento en los espacios interendoteliales. ICC, insuficiencia cardíaca congestiva.
34 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

mayor flujo de salida del agua de la sangre hacia los tejidos. La Aunque estos mecanismos de permeabilidad vascular son sepa-
acumulación de líquido rico en proteínas se denomina exudado. rables, todos ellos pueden participar en la respuesta frente a un
Se deben distinguir los exudados de los trasudados, que son estímulo concreto. Por ejemplo, en una quemadura térmica, la
acumulaciones de líquido intersticial secundarias al aumento extravasación se debe a una contracción endotelial de mecanis-
de la presión hidrostática, en general como consecuencia de un mo químico y también a las lesiones directas y mediadas por
menor retorno venoso. Los trasudados típicos contienen bajas los leucocitos de las células endoteliales.
concentraciones de proteínas y pocas células sanguíneas, o
ninguna. La acumulación de líquido en los espacios extravas- Respuestas de los vasos linfáticos
culares, tanto en forma de trasudado como de exudado, provoca En la respuesta inflamatoria participan, además de los sanguíneos,
edema tisular. Aunque los exudados son típicos de la inflamación, los vasos linfáticos. En la inflamación se produce un aumento del
el trasudado se acumula en distintos procesos no inflamatorios, flujo de linfa, que contribuye a drenar el líquido de edema, los
que se recogen en la figura 2-4 y se describen en detalle en el leucocitos y los restos celulares del espacio extravascular. En las
capítulo 3. reacciones inflamatorias graves, sobre todo frente a los microbios,
Varios mecanismos pueden contribuir al aumento de la per- los linfáticos pueden transportar el agente lesivo y contribuir a
meabilidad vascular observado en las reacciones inflamatorias su diseminación. Los linfáticos pueden sufrir una inflamación
agudas: secundaria (linfangitis), que es posible que también afecte a los
• La contracción de las células endoteliales que genera hendiduras ganglios de drenaje (linfadenitis). Los ganglios inflamados suelen
intercelulares en las vénulas poscapilares es la causa más frecuen- estar aumentados de tamaño por la hiperplasia de los folículos
te de aumento de la permeabilidad vascular. La contracción linfoides, así como por el mayor número de linfocitos y células
de las células endoteliales tiene lugar rápidamente tras la fagocíticas que revisten los senos de los ganglios. Esta constela-
unión de histamina, bradicinina, leucotrienos y muchos otros ción de cambios patológicos se conoce como linfadenitis reactiva
mediadores a receptores específicos y, en general, dura poco o inflamatoria (v. capítulo 11). Para los médicos, la presencia de
tiempo (15-30 min). Se puede observar una retracción más cordones rojizos cerca de una herida cutánea es un signo caracte-
lenta y prolongada de las células endoteliales en relación con rístico de infección de la herida. Estos cordones siguen el trayecto
cambios del citoesqueleto, inducida por algunas citocinas, de los vasos linfáticos y son diagnósticos de linfangitis; se pueden
como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina 1 asociar a un aumento de tamaño doloroso de los ganglios de
(IL-1). Esta reacción puede tardar 4-6 h en desarrollarse tras drenaje, lo que sería indicativo de linfadenitis.
el estímulo inicial y persiste 24 h o más.
• La lesión endotelial determina la extravasación vascular
porque produce necrosis y desprendimiento de células
endoteliales. Estas resultan lesionadas tras una agresión R esumen
grave, como sucede en las quemaduras y algunas infec- Reacciones vasculares en la inflamación aguda
ciones. En la mayor parte de los casos, la extravasación
comienza inmediatamente después de la lesión y persiste • La vasodilatación es inducida por mediadores químicos,
varias horas (o días) hasta que los vasos lesionados sufren como la histamina (descrito más adelante) y provoca eri-
trombosis o son reparados. Se pueden afectar las vénulas, tema y la estasis del flujo de sangre.
los capilares y las arteriolas, según el lugar de la lesión. • La permeabilidad vascular aumenta por la histamina,
Asimismo, las lesiones directas de las células endoteliales las cininas y otros mediadores, que generan agujeros entre las
pueden ocasionar una extravasación tardía prolongada, células endoteliales; por lesión endotelial directa o mediada
que comienza con un retraso de 2-12 h, dura varias horas por los leucocitos; y por aumento de la salida de líquidos a
o incluso días, y afecta a las vénulas y los capilares. Ejem- través del endotelio. Este incremento de la permeabilidad
plos de este tipo son las lesiones térmicas moderadas o permite a las proteínas plasmáticas y a los leucocitos acce-
leves, algunas toxinas bacterianas y la radiación X o ul- der a los focos de infección o daño tisular; la extravasación
travioleta (p. ej., una quemadura solar ha amargado a mu- de líquido de los vasos sanguíneos provoca edema.
chas personas la noche tras pasar un día al sol). Las células
endoteliales pueden resultar dañadas como consecuencia
de la acumulación de leucocitos a lo largo de la pared del
vaso. Los leucocitos activados liberan muchos mediadores Acontecimientos celulares: reclutamiento
tóxicos, como se comenta más adelante, que pueden pro- y activación de los leucocitos
vocar lesiones o desprendimiento endotelial.
• El aumento de la transcitosis de proteínas por una vía vesicular Como se comentó antes, una importante función de la respuesta
intracelular hace que la permeabilidad de las vénulas sea ma- inflamatoria es aportar leucocitos al lugar de la lesión y activar-
yor, sobre todo tras la exposición a determinados mediadores, los. Los leucocitos ingieren los agentes lesivos, destruyen las
como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La bacterias y otros microbios, y eliminan los tejidos necróticos y
transcitosis se produce a través de unos canales formados por cuerpos extraños. El precio que se debe pagar por la capacidad
la fusión de vesículas intracelulares. defensiva de los leucocitos es que, cuando se activan, pueden
• Extravasación desde los vasos sanguíneos neoformados. Como ocasionar lesiones tisulares y prolongar la inflamación, dado
se comenta más adelante, la reparación tisular implica la que los productos de los leucocitos que destruyen los microbios
formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia). Estos también pueden lesionar los tejidos normales del huésped. Por
brotes vasculares siguen siendo permeables hasta que las tanto, entre los mecanismos defensivos del huésped están sis-
células endoteliales que proliferan maduran lo suficiente temas de comprobación y equilibrio orientados a garantizar que
como para formar uniones intercelulares. Las células endo- los leucocitos se recluten y activen exclusivamente cuando y
teliales nuevas expresan más receptores para los mediadores donde sean necesarios (p. ej., en respuesta a invasores extraños
vasoactivos, y algunos de estos factores estimuladores de la y tejidos muertos). La activación sistémica de los leucocitos
angiogenia (p. ej., VEGF) también inducen de forma directa puede tener consecuencias negativas, como se observa en el
un aumento de la permeabilidad vascular. shock séptico (v. capítulo 3).
 Inflamación aguda 35

Reclutamiento de los leucocitos Las interacciones débiles y temporales implicadas en este fenó-
Los leucocitos normalmente fluyen con rapidez por la sangre, y en meno de rodamiento vienen mediadas por la familia de moléculas
la inflamación es preciso que se detengan y lleguen al lugar donde se de adhesión llamadas selectinas (tabla 2-2). Las selectinas son
encuentra el agente lesivo o el foco de daño tisular, que típicamente receptores expresados en los leucocitos y el endotelio, y contienen
se encuentran localizados fuera de los vasos. La secuencia de acon- un dominio extracelular que se liga a los azúcares (por eso parte
tecimientos durante el reclutamiento de los leucocitos desde la del nombre es lectina). Los tres miembros de esta familia son la
luz vascular al espacio extravascular incluye: 1) marginación y E-selectina (llamada también CD62E), que se expresa en las células
rodamiento a lo largo de la pared vascular; 2) adhesión firme endoteliales; la P-selectina (CD62P), expresada en las plaquetas y
al endotelio; 3) transmigración entre las células endoteliales, y el endotelio, y la L-selectina (CD62L) de la superficie de la mayoría
4) migración hacia los tejidos intersticiales en la dirección del de los leucocitos. Las selectinas se unen a oligosacáridos con resi-
estímulo quimiotáctico (fig. 2-5). El rodamiento, la adhesión duos sialil (p. ej., sialil-Lewis X en los leucocitos), que se unen a las
y la transmigración vienen mediados por las interacciones de glucoproteínas similares a la mucina de distintas células. Típica-
las moléculas de adhesión en la superficie de los leucocitos y las mente, las selectinas endoteliales se expresan en pequeña cantidad
células endoteliales (v. más adelante). Los mediadores químicos o no aparecen en absoluto en el endotelio no activado, pero sufren
—sustancias quimiotácticas y algunas citocinas— afectan a estos una regulación al alza tras la estimulación por las citocinas y otros
procesos mediante la modulación de la expresión de superficie mediadores. Por tanto, la unión de los leucocitos al endotelio
y la afinidad de unión de las moléculas de adhesión y porque queda limitada, en gran medida, a los focos de infección o daño
estimulan el movimiento direccional de los leucocitos. tisular (porque allí se expresan los mediadores). Por ejemplo, en
Marginación y rodamiento. Conforme la sangre fluye desde los las células endoteliales no activadas, la P-selectina se encuentra,
capilares a las vénulas poscapilares, las células circulantes son principalmente, dentro de los corpúsculos de Weibel-Palade in-
barridas por el flujo laminar contra la pared del vaso. Como tracelulares; sin embargo, a los pocos minutos de la exposición
los eritrocitos son más pequeños y se suelen desplazar con más a mediadores, como la histamina o la trombina, la P-selectina
rapidez que los leucocitos de mayor tamaño, estos últimos son se expresa en la superficie celular, donde facilita la unión
empujados de la columna axila central y tienen más oportunida- de los leucocitos. De un modo parecido, la E-selectina y el ligando de
des de interactuar con las células endoteliales de revestimiento, la L-selectina, que no se expresan en el endotelio normal, son
sobre todo cuando aparece estasis. Este proceso de acumulación inducidos tras la estimulación por las citocinas IL-1 y TNF.
de los leucocitos en la periferia de los vasos se llama marginación. Adhesión. Los leucocitos que se desplazan rodando por el
Si las células endoteliales son activadas por las citocinas y otros endotelio pueden percibir los cambios sufridos por este e inician
mediadores producidos a nivel local, expresan moléculas de el siguiente paso de la reacción de los leucocitos, que es una adhe-
adhesión, a las cuales se unen de forma laxa los leucocitos. sión firme a la superficie endotelial. Este proceso viene mediado
Estas células se unen y se separan, comenzando, de este modo, por la interacción entre las integrinas que se expresan sobre las
a rodar sobre la superficie endotelial, en el proceso llamado superficies de los leucocitos y los correspondientes ligandos en
rodamiento. las células endoteliales (v. fig. 2-5 y tabla 2-2). Las integrinas son
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 2-5 Mecanismos de la migración de leucocitos a través de los vasos sanguíneos. Los leucocitos (en la imagen se muestran neutrófilos) primero
ruedan, luego se activan y se adhieren al endotelio, para, posteriormente, transmigrar a través del endotelio, atravesar la membrana basal y migrar hacia las
sustancias quimiotácticas que se originan en la fuente de lesión. Distintas moléculas juegan papeles predominantes en los distintos pasos del proceso:
las selectinas en el rodamiento, las quimiocinas (que se suelen presentar ligadas a los proteoglucanos) en la activación de los neutrófilos para aumentar
la avidez de las integrinas, las integrinas en la adhesión firme y CD31 (PECAM-1) en la transmigración. ICAM-1, molécula de adhesión intercelular 1;
IL-1, interleucina 1; PECAM-1, molécula de adhesión entre las plaquetas y las células endoteliales 1; TNF, factor de necrosis tumoral.
36 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Tabla 2-2 Moléculas de adhesión endoteliales y leucocíticas

Molécula endotelial Molécula leucocítica Principal(es) función(es)

Selectinas y ligandos de selectinas
P-selectina Proteínas sialil-Lewis X modificadas Rodamiento
E-selectina Proteínas sialil-Lewis X modificadas Rodamiento y adhesión
GlyCam-1, CD34 L-selectina* Rodamiento (neutrófilos, monocitos)
Integrinas y ligandos de integrinas
ICAM-1 (familia de las inmunoglobulinas) Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, Mac-1) Adhesión firme, detención, transmigración
VCAM-1 (familia de las inmunoglobulinas) Integrina VLA-4 Adhesión
Otras
CD31 CD31 (interacción homotípica) Transmigración de los leucocitos a través del endotelio
*La L-selectina participa también en la unión de los linfocitos circulantes a las vénulas de endotelio alto en los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides mucosos, con el consiguiente
acogimiento en estos tejidos de los linfocitos.
ICAM-1, molécula de adhesión intercelular 1; LFA-1, antígeno 1 asociado a la función leucocítica; Mac-1, antígeno 1 de los macrófagos; VCAM-1, molécula de adhesión 1 de las células
vasculares; VLA-4, antígeno muy tardío 4.

glucoproteínas heterodímeros transmembranosos que median colagenasas, que les permiten atravesar la membrana basal
en la adhesión de los leucocitos al endotelio y de distintas células vascular.
a la MEC. En condiciones normales, se expresan en una concen- Quimiotaxia. Tras extravasarse de la sangre, los leucocitos
tración baja en las membranas plasmáticas de los leucocitos y se desplazan hacia los lugares de infección o lesión a lo largo
no se unen a ligandos específicos hasta que los leucocitos son de un gradiente químico, en un proceso denominado quimiota-
activados por las quimiocinas. xia. Entre las sustancias endógenas y exógenas que pueden ser
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas secretadas quimiotácticas para los leucocitos destacan:
por muchas células en los focos de inflamación y se expresan • Productos bacterianos, sobre todo péptidos con un extremo
en la superficie endotelial (las citocinas se describen más terminal N-formilo-metionina
adelante en este capítulo). Cuando los leucocitos adheridos • Citocinas, sobre todo las pertenecientes a la familia de las
se encuentran con las quimiocinas expresadas, las células se quimiocinas
activan, y sus integrinas sufren cambios de conformación y
• Componentes del sistema del complemento, sobre todo C5
se agregan juntas, lo que las convierte en formas de alta afini-
dad. Al mismo tiempo, otras citocinas, sobre todo el TNF y la • Productos de la vía de las lipooxigenasas del metabolismo
IL-1 (que también se secretan en focos de infección y lesión), del ácido araquidónico (AA), especialmente leucotrieno B4
activan las células endoteliales para aumentar la expresión (LTB4)
de los ligandos para las integrinas. Entre estos ligandos están Estos mediadores, que se describen detalladamente a continua-
las moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que se ción, son elaborados en respuesta a las infecciones y lesiones
une al antígeno asociado a la función de las integrinas del tisulares, así como durante las reacciones inmunológicas. La
leucocito 1 (LFA-1) (denominada también CD11a/CD18) infiltración leucocítica en todas estas situaciones se debe a las
y el antígeno de los macrófagos 1 (Mac-1) (p. ej., CD11b/ acciones de diversas combinaciones de mediadores.
CD18) y la molécula de adhesión de las células vasculares 1 Las moléculas quimiotácticas se unen a unos receptores es-
(VCAM-1), que se une al antígeno muy tardío de las inte- pecíficos de la superficie celular, que activan el ensamblaje de
grinas 4 (VLA-4) (v. tabla 2-2). La unión de las integrinas con los elementos contráctiles del citoesqueleto necesarios para el
sus ligandos transmite señales a los leucocitos, que dan lugar movimiento. Los leucocitos se desplazan extendiendo seudópo-
a cambios esqueléticos implicados en una unión firme al sus- dos, que se anclan en la MEC y, posteriormente, tiran de la célula
trato. Por eso, el resultado neto del aumento de la afinidad en la dirección de la extensión. La dirección de este movimiento
por las integrinas mediado por las integrinas y el aumento está condicionada por la mayor densidad de receptores para
de la expresión de los ligandos de las integrinas es la unión quimiocinas en el margen de avance de la célula. Por eso, los
estable de los leucocitos a las células endoteliales en los focos leucocitos se desplazan hacia el lugar en el que son necesarios,
de inflamación. donde quedan retenidos.
Transmigración. Tras detenerse en la superficie endotelial, El tipo de leucocito que migra depende de la duración de
los leucocitos migran a través de la pared vascular, principal- la respuesta inflamatoria y del tipo de estímulo. En la mayoría
mente deslizándose entre las células en la zona de las uniones de las inflamaciones agudas, predominan los neutrófilos en el
intercelulares. Esta extravasación de los leucocitos, conocida infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24 h y son sustituidos
como diapédesis, se produce, principalmente, en las vénulas de por monocitos a las 24-48 h (fig. 2-6). Varios factores justifican
la vasculatura sistémica; también se ha descrito en los capilares esta abundancia inicial de neutrófilos. Estas células son los
de la circulación pulmonar. La migración de los leucocitos viene leucocitos más abundantes en la sangre, responden con mayor
mediada por las quimiocinas elaboradas en los tejidos extra- rapidez a las quimiocinas y pueden unirse con mayor firmeza
vasculares, que estimulan el desplazamiento de los leucocitos a las moléculas de adhesión, que se inducen con rapidez en
a favor de gradiente químico. Además, la molécula de adhe- las células endoteliales, como la P-selectina y la E-selectina.
sión entre las plaquetas y las células endoteliales 1 (PECAM-1) Además, cuando entran en los tejidos, los neutrófilos viven
(también llamada CD31), una molécula de adhesión celular poco tiempo —mueren por apoptosis y desaparecen en un
expresada en los leucocitos y las células endoteliales, media período de 24-48 h—, mientras que los mastocitos sobreviven
en los fenómenos de unión necesarios para que los leucocitos más tiempo. Sin embargo, existen algunas excepciones a este
atraviesen el endotelio. Tras hacerlo, los leucocitos secretan patrón de infiltración celular. En algunas infecciones (p. ej., las
 Inflamación aguda 37

Figura 2-6 Naturaleza de los infiltrados leucocíticos en las reacciones inflamatorias. Las microfotografías muestran una reacción inflamatoria en la zona
del miocardio tras una necrosis isquémica (infarto). A. Infiltrados precoces (neutrófilos) y vasos congestivos. B. Infiltrados celulares (mononucleares)
tardíos. C. Cinética aproximada del edema y de la infiltración celular. Con fines de simplificación, se muestra el edema como una respuesta aguda temporal,
aunque también se producen oleadas secundarias de edema tardío e infiltración por neutrófilos.

provocadas por organismos del grupo Pseudomonas), el infiltra- para su activación se encuentran microbios, productos de las
do celular predominante corresponde a neutrófilos reclutados células necróticas y varios mediadores. Como se ha comentado
de forma continua durante varios días; en las infecciones víri- antes, los leucocitos emplean diversos receptores para percibir
cas, las primeras células que llegan pueden ser los linfocitos, y la presencia de los microbios, las células muertas y las sustancias
en algunas reacciones de hipersensibilidad pueden predominar extrañas. La unión de estos receptores celulares induce una
los eosinófilos. serie de respuestas en los leucocitos, que forman parte de las
funciones defensivas normales y se agrupan dentro del término
activación leucocítica (fig. 2-7). La activación leucocítica consigue
amplificar las siguientes funciones:
Resu men • Fagocitosis de las partículas
Reclutamiento de leucocitos a los focos de inflamación • Destrucción intracelular de los microbios fagocitados y las células
muertas por parte de las sustancias producidas en los fago-
• Los leucocitos son reclutados de la sangre hacia el tejido somas, incluidas las especies reactivas del oxígeno (ERO) y
extravascular, donde se pueden encontrar los patógenos del nitrógeno, y las enzimas lisosómicas
infecciosos o los tejidos lesionados, y son activados para • Liberación de sustancias que destruyen los microbios extracelulares
realizar sus funciones. y los tejidos muertos, que, básicamente, son las mismas que las
• El reclutamiento de leucocitos es un proceso escalonado que producidas dentro de las vesículas fagocíticas. Un mecanismo
incluye la unión laxa y el rodamiento sobre el endotelio (me- recientemente descubierto por el que los neutrófilos destru-
diado por las selectinas); la unión firme al endotelio (mediada yen los microbios extracelulares es la formación de «trampas»
por las integrinas), y la migración a través de los espacios extracelulares.
interendoteliales. • Producción de mediadores, incluidos los metabolitos del AA y las
• Diversas citocinas inducen la expresión de selectinas y ligan- citocinas, que amplifican la reacción inflamatoria reclutando
dos de la integrina en el endotelio (TNF, IL-1), aumentan la y activando más leucocitos
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avidez de las integrinas por sus ligandos (quimiocinas) y es- Fagocitosis. La fagocitosis incluye tres pasos (fig. 2-8): 1) reconoci-
timulan la migración direccional de los leucocitos (también miento y unión de la partícula al leucocito responsable de su ingestión;
quimiocinas); muchas de estas citocinas son elaboradas por 2) engullimiento, con la consiguiente formación de una vacuola fago-
los macrófagos tisulares y otras células en respuesta a los cítica, y 3) destrucción y degradación del material ingerido.
patógenos o tejidos lesionados. Los leucocitos se unen e ingieren la mayor parte de los mi-
croorganismos y células muertas mediante unos receptores de
• Los neutrófilos predominan en el infiltrado inflamatorio superficie específicos. Algunos de estos receptores reconocen
precoz y, posteriormente, son sustituidos por los macró- componentes de los microbios y las células muertas, y otros,
fagos. las proteínas del huésped llamadas opsoninas, que reciben los
microbios y los dirigen para la fagocitosis (el proceso llamado
opsonización). Las opsoninas más importantes son anticuerpos
de la clase de la inmunoglobulina G (IgG) que se ligan a antígenos de
Activación leucocítica la superficie microbiana, productos de degradación de la proteína
Una vez que los leucocitos han sido reclutados al foco de infec- del complemento C3 (descritos más adelante) y lectinas que ligan
ción o necrosis tisular, deben ser activados para que realicen sus hidratos de carbono plasmáticos llamadas colectinas, que se unen
funciones. Como se describe más adelante, entre los estímulos a los grupos azúcar de la pared de las células microbianas. Estas
38 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Figura 2-7 Activación de los leucocitos. Distintas clases de receptores de la superficie celular de los leucocitos reconocen distintos estímulos. Los
receptores inician unas respuestas que median las funciones de los leucocitos. Solo se muestran algunos receptores (v. detalles en el texto). Los lipopo-
lisacáridos (LPS) se unen, en primer lugar, a la proteína transportadora de LPS circulante (no se muestra). IFN-g, interferón g.

opsoninas pueden estar presentes en la sangre preparadas para ERO. La generación de metabolitos del oxígeno se debe a la
revestir los microbios o ser elaboradas en respuesta a los mismos. rápida activación de una nicotinamida adenina dinucleótido
Los leucocitos expresan receptores para las opsoninas que facilitan fosfato reducida (NADPH) oxidasa de los neutrófilos, deno-
una rápida fagocitosis de los microbios revestidos. Entre estos minada también oxidasa de los fagocitos, que oxida el NADPH
receptores están el receptor Fc para las IgG (llamado FcgRI), y, durante
-
el proceso, convierte el oxígeno en ión superóxido
los receptores 1 y 3 del complemento (CR1 y CR3, respectivamen- (O2•) (v. fig. 1-18, B, capítulo 1).
te) para los fragmentos del complemento y C1q para las colecti- • Posteriormente, el superóxido se convierte en peróxido
-
nas. de hidrógeno (O 2• + 2H + → H 2O 2) mediante dismutación
La unión de las partículas opsonizadas a estos receptores espontánea. Estas ERO actúan como radicales libres y des-
estimula su engullimiento e induce la activación celular, que truyen los microbios por los mecanismos descritos en el
promueve la degradación de los microbios ingeridos. Durante capítulo 1.
el engullimiento, se extienden seudópodos alrededor del objeto, • Las cantidades de H2O2 que se producen suelen resultar
hasta formar una vacuola fagocítica. A continuación, la mem- insuficientes para destruir la mayor parte de las bacterias
brana de la vacuola se fusiona con la de un gránulo lisosómico, (aunque la formación de superóxido y radicales hidroxilo
lo que permite la descarga del contenido de los gránulos dentro puede resultar suficiente para conseguirlo). Sin embargo,
del fagolisosoma. los lisosomas de los neutrófilos (llamados gránulos azurófilos)
Destrucción y degradación de los microbios fagocitados. La contienen la enzima mieloperoxidasa (MPO) y, en presencia
culminación de la fagocitosis de los microbios es la destrucción de un haluro como Cl−, la MPO convierte el H2O2 en HOCl•
y degradación de las partículas ingeridas. Los pasos clave de (radical hipocloroso). Este último es un potente oxidante y
esta reacción son la producción de sustancias microbicidas en antimicrobiano (NaOCl es el componente activo de la lejía
los lisosomas y la fusión de los lisosomas con los fagosomas, lo clorada), que destruye las bacterias mediante halogenación
que permite la exposición de las partículas ingeridas a los meca- o peroxidación de las proteínas y lípidos.
nismos destructivos de los leucocitos (v. fig. 2-8). Las principales Afortunadamente, la oxidasa del fagocito solo está activa
sustancias microbicidas son las ERO y las enzimas lisosómi­ cuando su subunidad citosólica se trasloca a la membrana del
cas. La producción de ERO se realiza en los siguientes tres pa­ fagolisosoma; así, los productos reactivos finales se generan,
sos: principalmente, en el interior de las vesículas y el propio fa-
• La fagocitosis y la ocupación de diversos receptores celulares gocito no sufre lesiones. Al final, se degrada el H2O2 en agua y
estimula el estallido oxidativo, también conocido como explosión O2 mediante la actividad de la catalasa, y también se produce
respiratoria, caracterizado por un rápido aumento del consu- la degradación de las demás ERO (v. capítulo 1). Las especies
mo de oxígeno, catabolismo del glucógeno (glucogenólisis), reactivas del nitrógeno, en concreto el óxido nítrico (NO), actúan
un incremento de la oxidación de glucosa y la producción de del mismo modo que se ha descrito para las ERO.
 Inflamación aguda 39

Figura 2-8 Fagocitosis. La fagocitosis de una partícula (p. ej., una bacteria) implica: 1) anclaje y unión de la partícula a los receptores de la superficie del
leucocito; 2) engullimiento y fusión de la vacuola fagocítica con los gránulos (lisosomas), y 3) destrucción de la partícula ingerida. ERO, especies reactivas
del oxígeno; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; NO, óxido nítrico.

Posteriormente, los microorganismos muertos son degrada- • La membrana del fagolisosoma puede resultar dañada
dos por acción de las hidrolasas ácidas del lisosoma. Quizá la cuando se fagocitan sustancias con capacidad lesiva, como
enzima lisosómica más importante implicada en la destrucción partículas de sílice.
de las bacterias sea la elastasa. Trampas extracelulares de los neutrófilos (NET, del inglés
Es importante que, además de las ERO y las enzimas, otros neutrophil extracellular traps). Estas «trampas» son re-
elementos de los gránulos del leucocito pueden destruir a los des fibrilares extracelulares producidas por los neutrófilos
patógenos infecciosos. Entre ellos destacan la proteína bacte- en respuesta a los patógenos infecciosos (principalmente
ricida que aumenta la permeabilidad (que causa la activación bacterias y hongos) y mediadores inflamatorios (como qui-
de la fosfolipasa y la degradación de los fosfolípidos de la miocinas, citocinas, proteínas del complemento y ERO). Las
membrana), la lisozima (que determina la degradación de los NET contienen una red de cromatina nuclear con proteínas
oligosacáridos de la cubierta bacteriana), la proteína básica de los gránulos inmersas, como péptidos antimicrobianos
mayor (un importante elemento de los gránulos de los eosinó- y enzimas (fig. 2-9). Estas trampas consiguen una elevada
filos que resulta citotóxico para los parásitos) y las defensinas concentración de sustancias antimicrobianas en los focos de
(péptidos que destruyen los microbios al crear agujeros en sus infección e impiden que los microbios se diseminen al quedar
membranas). atrapados dentro de las fibrillas. En este proceso se pierden
Secreción de sustancias microbicidas. Los mecanismos mi- los núcleos de los neutrófilos y las células mueren. Se han
crobicidas de los fagocitos están secuestrados, en su mayor detectado también NET en los neutrófilos circulantes durante
parte, dentro de los fagolisosomas para proteger a los leucoci- la septicemia. La cromatina nuclear de las NET, que incluye
tos de autolesiones. Los leucocitos también secretan de forma histonas y el ADN asociado, es considerada una fuente de
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activa los componentes de los gránulos, incluidas enzimas, antígenos nucleares en las enfermedades autoinmunitarias
como la elastasa, que destruyen y digieren los microbios sistémicas, sobre todo el lupus, proceso en el cual las personas
extracelulares y los tejidos muertos, además de péptidos afectadas presentan reacciones frente a su propio ADN y
antimicrobianos. Los leucocitos secretan el contenido de los nucleoproteínas (v. capítulo 4).
gránulos de los lisosomas hacia el medio extracelular por
varios mecanismos:
• La vacuola fagocítica puede permanecer abierta de forma Lesiones tisulares inducidas por los leucocitos
temporal al exterior antes de que se complete el cierre del
fagolisosoma (regurgitación durante la ingesta). Dado que los leucocitos pueden secretar sustancias con poten-
• Si las células encuentran materiales que no pueden ingerir cial lesivo, como enzimas y ERO, son una importante causa de
con facilidad, como inmunocomplejos depositados sobre lesiones en las células y tejidos normales en algunas circuns-
superficies inmóviles (p. ej., membrana basal glomerular), tancias:
el intento de fagocitar estas sustancias (fagocitosis frustrada) • Como parte de la reacción defensiva normal frente a las
determina una potente activación de los leucocitos y la libe- infecciones, en las que se producen lesiones de los tejidos
ración de enzimas lisosómicas hacia el tejido circundante o «espectadores». En algunas infecciones que resultan difíci-
la luz. les de erradicar, como la tuberculosis y algunas infecciones
40 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Figura 2-9 Trampas extracelulares de los neutrófilos (NET, del inglés neutrophil extracellular traps). A. Neutrófilos sanos con núcleos teñidos en rojo y
citoplasma verde. B. Liberación de material nuclear de los neutrófilos (obsérvese que dos han perdido el núcleo), formando trampas extracelulares.
C. Microfotografía electrónica de las bacterias (estafilococos) atrapados en la NET.
(Tomado de Brinkmann V, Zychlinsky A: Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs. Nat Rev Microbiol 5:577, 2007, con autorización de los autores y del editor.)

víricas, la respuesta del huésped contribuye más al proceso

patológico que el propio microbio. R esumen
• En un intento normal de eliminar los tejidos lesionados y Mecanismos efectores de los leucocitos
muertos (p. ej., tras un infarto de miocardio). En un infarto,
la inflamación puede prolongar y exacerbar las consecuen- • Los leucocitos pueden eliminar los microbios y las células
cias lesivas de la isquemia, sobre todo tras la reperfusión muertas mediante fagocitosis, seguida de su destrucción
(v. capítulo 1). por los fagolisosomas.
• Cuando la respuesta inflamatoria se dirige de forma ina- • La destrucción se consigue gracias a los radicales libres
decuada frente a los tejidos del huésped, como sucede en (ERO, NO), generados en los leucocitos activados, y a las
determinadas enfermedades autoinmunitarias, o cuando enzimas lisosómicas.
el huésped reacciona de forma excesiva frente a sustancias • Las enzimas y las ERO pueden ser liberadas al entorno
ambientales no tóxicas, como en las enfermedades alérgicas, extracelular.
incluida el asma (v. capítulo 4). • Los mecanismos que permiten eliminar los microbios y
En todas estas situaciones, los mecanismos mediante los cua- las células muertas (el papel fisiológico de la inflamación)
les los leucocitos producen lesiones en los tejidos normales pueden destruir también los tejidos normales (las conse-
son los mismos que están implicados en la eliminación de cuencias patológicas de la inflamación).
los microbios y tejidos muertos, dado que cuando se activan los
leucocitos, sus mecanismos efectores no diferencian el agresor
del huésped. De hecho, si los leucocitos no se controlaran o
respondieran de forma inadecuada frente a los tejidos del
huésped, estas células se convertirían en el principal agresor. Defectos de la función leucocítica
Las lesiones tisulares dependientes de los leucocitos son
la base de muchas enfermedades agudas y crónicas en el Dado que los leucocitos juegan un papel central en la defensa del
ser humano (tabla 2-3), como ha quedado expuesto en los huésped, no resulta sorprendente que los defectos de su función,
comentarios sobre algunos trastornos específicos en toda tanto adquiridos como hereditarios, aumenten la susceptibilidad
esta obra. a las infecciones, que pueden ser recidivantes y una amenaza
Los leucocitos activados, sobre todo los macrófagos, secre- para la vida (tabla 2-4). Las causas más frecuentes de los defec-
tan también muchas citocinas, que estimulan la inflamación y tos de la inflamación son la supresión medular secundaria a
tienen importantes efectos sistémicos, que se describirán más los tumores o al tratamiento con quimioterapia o radioterapia
adelante. (que reducen el número de leucocitos) y algunas enfermedades
 Inflamación aguda 41

Tabla 2-3 Ejemplos clínicos de lesiones inducidas por los leucocitos Tabla 2-4 Defectos de las funciones leucocíticas

Células y moléculas implicadas Enfermedad Defecto

Trastorno* en la lesión
Adquirida
Agudos Supresión medular; tumores Producción de leucocitos
Síndrome de dificultad Neutrófilos (incluidas las leucemias),
respiratoria aguda radioterapia y quimioterapia
Rechazo agudo del trasplante Linfocitos; anticuerpos y complemento Diabetes, tumores malignos, Adhesión y quimiotaxia
Asma Eosinófilos; anticuerpos IgE septicemia, diálisis crónica
Glomerulonefritis Anticuerpos y complemento; Anemia, septicemia, diabetes, Fagocitosis y actividad microbicida
neutrófilos, monocitos desnutrición
Shock séptico Citocinas Genética
Crónicos Deficiencia en la adhesión Defecto de la adhesión leucocítica
de leucocitos 1 por mutaciones en la cadena b
Artritis reumatoide Linfocitos, macrófagos; ¿anticuerpos? de las integrinas CD11/CD18
Asma Eosinófilos; anticuerpos IgE Deficiencia en la adhesión Deficiencia de la adhesión leucocítica
Ateroesclerosis Macrófagos; ¿linfocitos? de leucocitos 2 por mutaciones en la fucosil
Rechazo crónico del trasplante Linfocitos, macrófagos; citocinas transferasa necesaria para la síntesis
de los oligosacáridos sialilados
Fibrosis pulmonar Macrófagos; fibroblastos
(receptor de las selectinas)
*Aquí se enumeran algunos ejemplos seleccionados de enfermedades en las que la
respuesta del huésped juega un papel importante en la lesión tisular. Algunas, como el Enfermedad granulomatosa Reducción del estallido oxidativo
asma, pueden cursar con inflamación aguda o como una enfermedad crónica con brotes crónica
repetidos de exacerbación aguda. Estas enfermedades y su patogenia se comentan de Ligada al cromosoma X Oxidasa del fagocito
forma mucho más detallada en los capítulos correspondientes.
IgE, inmunoglobulina E.
(componente de membrana)
Autosómica recesiva Oxidasa del fagocito (componentes
citoplásmicos)
Deficiencia de mieloperoxidasa Menor destrucción bacteriana por
defectos del sistema MPO-H2O2
metabólicas, como la diabetes (que altera su función). Estos Síndrome de Chédiak-Higashi Reducción de la función leucocítica
cuadros se comentan en otras partes de esta obra. por mutaciones que afectan a las
proteínas implicadas en el tráfico
Los trastornos genéticos, aunque son poco frecuentes a nivel
de membrana del lisosoma
individual, ilustran la importancia de las vías moleculares en la
compleja respuesta inflamatoria. Algunas de las enfermedades H2O2, peróxido de hidrógeno; MPO, mieloperoxidasa.
Modificado de Gallin JI: Disorders of phagocytic cells. En Gallin JI, et al (eds): Inflammation:
hereditarias mejor comprendidas son las siguientes: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New York, Raven Press, 1992, pp 860, 861.
• Defectos de la adhesión leucocítica. En la deficiencia de adhesión
leucocítica de tipo 1 (LAD-1), una síntesis defectuosa de la
subunidad b de CD18 en las integrinas leucocítica LFA-1 y
Mac-1 determina una alteración de la capacidad de adhesión
de los leucocitos y de su migración a través del endotelio, con • Escasos pacientes con alteraciones en la defensa del huésped
los consiguientes defectos en la fagocitosis y la generación del son portadores de mutaciones de las vías de transmisión de seña-
estallido oxidativo. La deficiencia de adhesión leucocítica de tipo 2 les TLR. Los defectos hereditarios de los componentes de las
(LAD-2) se debe a un defecto en el metabolismo de la fucosa, respuestas inmunitarias adaptativas también aumentan la sus-
que determina la ausencia de sialil-Lewis X, el oligosacárido ceptibilidad a las infecciones. Se describen en el capítulo 4.
de los leucocitos que se liga a las selectinas en el endotelio • Las mutaciones con ganancia de función de los genes que codifican
activado. Sus manifestaciones clínicas son similares a las de algunos de los componentes del inflamasoma, uno de los cuales
LAD-1, aunque son más leves. se llama criopirina, producen unas enfermedades infrecuen-
• Defectos de la actividad microbicida. Un ejemplo es la enfermedad tes, aunque graves, llamadas síndromes de fiebre periódica
granulomatosa crónica, una deficiencia genética en uno de los asociados a criopirinas (CAPS, del inglés cryopyrin-associated
distintos componentes de la enzima oxidasa de los fagocitos, periodic fever syndromes), que se manifiestan con una fiebre
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responsable de la formación de ERO. En estos pacientes, el incontrolable y otros signos de inflamación, y que responden
engullimiento de las bacterias no determina la activación de bien al tratamiento con antagonistas de IL-1.
los mecanismos de destrucción dependientes del oxígeno.
En un intento de controlar estas infecciones, los microbios
son rodeados por macrófagos activados, lo que da lugar a Evolución de la inflamación aguda
la formación de «granulomas» (v. más adelante), que son la
característica patológica fundamental de estas enfermedades Aunque las consecuencias de la inflamación aguda se modifican
y que justifican su nombre, algo confuso. por la naturaleza e intensidad de la lesión, la localización y el
• Defectos en la formación del fagolisosoma. Uno de estos tras- tejido afectado y la capacidad del huésped de organizar una
tornos, el síndrome de Chédiak-Higashi, es una enfermedad respuesta, en general, la inflamación aguda evoluciona de una de
autosómica recesiva debida a un trastorno en la circulación estas tres formas (fig. 2-10):
intracelular de los orgánulos, que culmina en una alteración • Resolución: regeneración y reparación. Cuando la lesión es limi-
en la fusión del lisosoma con el fagosoma. La secreción de tada o dura poco, cuando la lesión tisular es escasa o nula y
los gránulos secretores líticos por los linfocitos T citotóxicos cuando el tejido lesionado puede regenerarse, habitualmente
también resulta alterada, lo que explica la grave inmunode- la evolución conduce a la recuperación de la normalidad
ficiencia típica de este trastorno. estructural y funcional. Antes de que empiece el proceso de
42 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Figura 2-10 Resultado de la inflamación aguda: resolución, curación mediante cicatrización (fibrosis) o inflamación crónica (v. texto).

resolución, se debe terminar la respuesta inflamatoria aguda. durante los intentos de curar una lesión o como consecuencia
Ello implica la neutralización, la degradación enzimática de la inflamación crónica, el resultado será la fibrosis, un pro-
o la reducción de la cantidad de los distintos mediadores ceso que puede alterar la función de forma significativa.
químicos; la normalización de la permeabilidad vascular,
y la interrupción de la migración de los leucocitos, con la
consiguiente muerte (por apoptosis) de los neutrófilos ex-
travasados. Además, los leucocitos empiezan a producir R esumen
mediadores que inhiben la inflamación, de forma que limi- Secuencia de acontecimientos en la inflamación aguda
tan la reacción. Los restos necróticos, el líquido de edema
y las células inflamatorias son limpiados por los fagocitos • Los cambios vasculares de la inflamación aguda se caracte-
y el drenaje linfático, eliminando así los restos del campo rizan por un aumento del flujo de sangre secundario a la
de batalla. Los leucocitos secretan citocinas, que inician el dilatación de las arteriolas y los capilares (eritema y calor).
posterior proceso de reparación, durante el cual se produce • El aumento de la permeabilidad vascular, como consecuen-
el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos dentro del tejido cia del ensanchamiento de las uniones entre las células
lesionado para aportar nutrientes; los factores de crecimiento endoteliales de las vénulas o por una lesión directa de las
estimulan la proliferación de fibroblastos y el depósito de células endoteliales, permite el exudado rico en proteínas
colágeno para rellenar los defectos, y las células residuales de líquido extravascular (edema tisular).
del tejido proliferan para recuperar su integridad estructural.
• Inicialmente, los leucocitos, sobre todo neutrófilos, se ad-
Este proceso se describe más adelante en este capítulo.
hieren al endotelio mediante las moléculas de adhesión y,
• La inflamación crónica puede seguir a la aguda cuando el agen-
posteriormente, abandonan la microvasculatura y migran
te agresor no se elimina o puede aparecer desde el principio
hacia los focos de lesión mediante la influencia de agentes
de la lesión (p. ej., en las infecciones víricas o en las respuestas
inmunitarias frente a los autoantígenos). En función de la
quimiotácticos.
extensión de la lesión tisular inicial y persistente, además de • A continuación, se produce la fagocitosis, la destrucción y
la capacidad de crecer de nuevo de los tejidos afectados, la la degradación del agente agresor.
inflamación crónica puede evolucionar a una recuperación de • Los defectos genéticos o adquiridos de la función leucocítica
la estructura y función normales o bien ocasionar cicatrices. ocasionan infecciones de repetición.
• La cicatrización es un tipo de reparación que se produce tras • La inflamación aguda puede evolucionar hacia la eliminación
una destrucción importante de un tejido (como en la formación de del exudado con recuperación de la arquitectura normal del
abscesos, descrita más adelante) o cuando la inflamación tejido (resolución); puede consistir en la transición a una
afecta a tejidos que no pueden regenerar, en los que el tejido inflamación crónica, o puede conducir a la destrucción tisular
lesionado es ocupado por tejido conjuntivo. En los órganos en extensa con cicatrización.
los que se producen extensos depósitos de tejido conjuntivo
 Patrones morfológicos de la inflamación aguda 43

Patrones morfológicos
de la inflamación aguda
Las reacciones vasculares y celulares características de la in-
flamación aguda se traducen en el aspecto morfológico de la
reacción. La gravedad de la respuesta inflamatoria, la causa
específica y el tejido concreto que se afecta pueden modificar la
morfología básica de la inflamación aguda, lo que determina un
aspecto característico. La importancia de reconocer estos patro-
nes morfológicos es que, con frecuencia, se asocian a etiologías
y situaciones clínicas distintas.

Mo rfo lo g ía
• La inflamación serosa se caracteriza por la extravasación Figura 2-11 Inflamación serosa. Imagen de pequeño aumento de un corte
de un líquido acuoso, relativamente pobre en proteínas, transversal de una ampolla cutánea en la que se reconoce la epidermis
que, en función del lugar de la lesión, deriva del plasma o separada de la dermis por una colección focal de derrame seroso.
de las secreciones de las células mesoteliales que revisten
las cavidades pleural, peritoneal o pericárdica. Las ampollas
cutáneas secundarias a una quemadura o una infección vírica Por ejemplo, la organización de un exudado pericárdico
son un buen ejemplo de la acumulación de derrame seroso fibrinoso forma un tejido cicatricial denso fibroso que crea
dentro o inmediatamente por debajo de la epidermis de la puentes en el espacio pericárdico o lo oblitera, limitando
piel (fig. 2-11). La presencia de líquido en una cavidad serosa así la función del miocardio.
se llama derrame. • Inflamación supurativa (purulenta) y formación de
• La inflamación fibrinosa es consecuencia de lesiones más abscesos. Estos procesos se manifiestan por la acumulación
graves, que producen una mayor permeabilidad vascular lo de grandes cantidades de exudado purulento (pus) cons-
que se traduce en la salida por la barrera endotelial de molé- tituido por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema.
culas más grandes (como el fibrinógeno). Histológicamente, Algunos gérmenes (p. ej., estafilococos) tienen mayor proba-
la acumulación extravascular de fibrina aparece como una bilidad de producir una supuración localizada de este tipo y
red eosinófila de hebras y, en ocasiones, como un coágulo por eso se llaman gérmenes piógenos (formadores de pus).
amorfo (fig. 2-12). El exudado fibrinoso es característico de Los abscesos son acumulaciones focales de pus que se pue-
la inflamación en las cubiertas de las cavidades corporales, den deber a la siembra por gérmenes piógenos de un tejido o
como las meninges, el pericardio o la pleura. Estos exudados a una infección secundaria de focos necróticos. Los abscesos
pueden ser degradados mediante fibrinólisis, y los restos típicos tienen una región central en su mayor parte necrótica
acumulados, ser eliminados por los macrófagos, con la con- rodeada por una capa de neutrófilos conservados (fig. 2-13)
siguiente recuperación de la estructura normal del tejido con una zona circundante de vasos dilatados y proliferación
(resolución). Sin embargo, cuando los exudados ricos en de fibroblastos, sugestivos de un intento de reparación.
fibrina son extensos puede que no se eliminen por completo Al pasar el tiempo, el absceso puede quedar totalmente
y sean sustituidos por una proliferación de fibroblastos y delimitado, hasta que, finalmente, es sustituido por tejido
vasos sanguíneos (organización), lo que culmina en una conjuntivo. Dado que el tejido subyacente es destruido, la
cicatriz que puede tener importantes consecuencias clínicas. evolución habitual de un absceso es la cicatrización.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 2-12 Pericarditis fibrinosa. A. Depósitos de fibrina en el pericardio. B. Red rosada de exudado de fibrina (F) que reviste la superficie pericárdica (P).
44 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

Figura 2-13 Inflamación purulenta con formación de un absceso. A. Múltiples abscesos bacterianos en los pulmones (flechas) en un caso de bronco-
neumonía. B. El absceso contiene neutrófilos y restos celulares y está rodeado de vasos congestivos.

• Una úlcera es un defecto local o excavación de la superficie secundaria se localizan sobre una superficie o cerca de la
de un órgano o tejido, que se debe a la necrosis de las misma. Las úlceras se encuentran con mayor frecuencia en:
células con desprendimiento (descamación) de estas células 1) la mucosa de la boca, el estómago, los intestinos o el tubo
necróticas e inflamatorias (fig. 2-14). La ulceración solo digestivo, y 2) en los tejidos subcutáneos de las extremida-
se produce cuando la necrosis del tejido y la inflamación des inferiores de los ancianos con alteraciones circulatorias,
que predisponen al tejido afectado a una necrosis extensa.
Uno de los mejores ejemplos de úlceras son las pépticas
gástricas o duodenales, en las que coexisten la inflamación
aguda y la crónica. Durante la fase aguda, se produce una
intensa infiltración por polimorfonucleares y dilatación vas-
cular en los márgenes del defecto. Al hacerse crónicas, los
márgenes y la base de la úlcera cicatrizan, con acumulación
de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.

Mediadores y reguladores
químicos de la inflamación
Tras describir los acontecimientos vasculares y celulares en la
inflamación aguda y las alteraciones morfológicas asociadas, a
continuación se analizan los mediadores químicos responsables
de los mismos. Aunque el estudiante atareado puede encontrar
esta lista abrumadoramente extensa (¡igual que los profesores!),
es importante recordar que esta información se ha empleado
para diseñar un amplio arsenal de fármacos antiinflamatorios,
que se emplean a diario en un gran número de pacientes y entre
los cuales cabe mencionar algunos agentes familiares, como el
ácido acetilsalicílico y el paracetamol. En esta sección se destacan
las propiedades generales de los mediadores de la inflamación
y se resaltan solo algunas de las moléculas más importantes. Se
abordarán también algunos de los mecanismos que limitan y
terminan las reacciones inflamatorias.
• Los mediadores pueden ser producidos localmente por células en
el foco inflamatorio o derivar de precursores inactivos circulantes
(que típicamente se sintetizan en el hígado) y que son activados
en el foco de inflamación (fig. 2-15 y tabla 2-5). En condiciones
Figura 2-14 Úlcera. A. Úlcera duodenal crónica. B. Corte transversal normales, los mediadores de origen celular están secues-
de pequeño aumento del cráter de una úlcera duodenal con exudado trados en los gránulos intracelulares y son secretados con
inflamatorio agudo en la base. rapidez cuando la célula es activada (p. ej., histamina en
 Mediadores y reguladores químicos de la inflamación 45

Figura 2-15 Mediadores de la inflamación. Se muestran los principales mediadores derivados de células y de las proteínas plasmáticas. CE, células
endoteliales.

los mastocitos) o son sintetizados de novo en respuesta a un pueden actuar solo sobre uno o unos pocos tipos celulares
estímulo (p. ej., prostaglandinas y citocinas elaboradas por o tener diversas acciones, con distintos resultados en fun-
leucocitos y otras células). Los mediadores plasmáticos deri- ción del tipo celular al que afectan. Otros mediadores (p. ej.,
vados de las proteínas (proteínas del complemento, cininas) proteasas lisosómicas, ERO) tienen actividades enzimáticas
circulan en una forma inactiva y, típicamente, sufren una y/o tóxicas directas, que no exigen la unión a receptores es-
degradación por proteólisis para adquirir sus propiedades pecíficos.
biológicas. • Las acciones de la mayor parte de los mediadores están reguladas de
• La mayor parte de los mediadores actúan uniéndose a unos recep- forma estrecha y duran poco tiempo. Tras ser activados y liberados
tores específicos en distintas células diana. Estos mediadores de las células, los mediadores degeneran con rapidez (p. ej.,

Tabla 2-5 Acciones de los principales mediadores de la inflamación

Mediador Fuente(s) Acciones

Elaborado por células
Histamina Mastocitos, basófilos, plaquetas Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, activación endotelial
Serotonina Plaquetas Vasoconstricción
Prostaglandinas Mastocitos, leucocitos Vasodilatación, dolor, fiebre
Leucotrienos Mastocitos, leucocitos Aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxia, adhesión y activación leucocítica
Factor activador de las plaquetas Leucocitos, mastocitos Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, adhesión leucocítica,
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quimiotaxia, desgranulación, estallido oxidativo

Especies reactivas del oxígeno Leucocitos Destrucción de los microbios, lesión tisular
Óxido nítrico Endotelio, macrófagos Relajación del músculo liso vascular; destrucción de los microbios
Citocinas (TNF, IL-1, IL-6) Macrófagos, células endoteliales, Local: activación endotelial (expresión de moléculas de adhesión)
mastocitos Sistémica: fiebre, alteraciones metabólicas, hipotensión (shock)
Quimiocinas Leucocitos, macrófagos activados Quimiotaxia, activación de los leucocitos
Derivados de proteínas plasmáticas
Complemento Plasma (producido en el hígado) Quimiotaxia y activación de leucocitos, destrucción directa de diana (MAC),
vasodilatación (estimulación de los mastocitos)
Cininas Plasma (producidas en el hígado) Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso,
vasodilatación, dolor
Proteasas activadas durante Plasma (producidas en el hígado) Activación endotelial, reclutamiento de leucocitos
la coagulación
IL, interleucina; MAC, complejo de ataque de la membrana; TNF, factor de necrosis tumoral.
46 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

metabolitos del AA), son inactivados por enzimas (p. ej., la síntesis está aumentada en los lugares de respuesta inflamatoria
cininasa inactiva la bradicinina), eliminados (los antioxidan- y los fármacos que inhiben su síntesis también reducen la in-
tes eliminan los metabolitos tóxicos del oxígeno) o inhibido flamación. Los leucocitos, los mastocitos, las células endoteliales
(p. ej., las proteínas reguladoras del complemento bloquean y las plaquetas son las principales fuentes de metabolitos del AA
la activación del complemento). en la inflamación. Estos mediadores derivados del AA actúan
localmente en el lugar donde son generados y, posteriormente,
son degradados de forma espontánea o destruidos por mecanis-
Mediadores de origen celular mos enzimáticos.
El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (con
Los macrófagos tisulares, los mastocitos y las células endotelia- cuatro dobles enlaces) elaborado, principalmente, a partir del
les en los focos de inflamación, además de los leucocitos que se ácido linoleico de la dieta y que se encuentra en el organis-
reclutan hacia ellos desde la sangre, pueden producir distintos mo, sobre todo, en forma esterificada como componente de los
mediadores de la inflamación. fosfolípidos de la membrana celular. Es liberado de estos fos-
folípidos por la acción de las fosfolipasas celulares, activadas
Aminas vasoactivas por estímulos mecánicos, químicos o físicos o por mediadores
Las dos aminas vasoactivas, histamina y serotonina, se alma- inflamatorios, como C5a. El metabolismo del AA tiene lugar a
cenan como moléculas preformadas en los mastocitos y otras través de una de dos vías enzimáticas fundamentales: la cicloo-
células y son uno de los mediadores que primero se liberan en xigenasa estimula la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos,
las reacciones inflamatorias agudas. y la lipooxigenasa es responsable de la producción de los leuco-
• La histamina es elaborada por muchos tipos celulares, sobre trienos y de las lipoxinas (fig. 2-16).
todo los mastocitos adyacentes a los vasos, además de los
basófilos y las plaquetas circulantes. La histamina preformada • Prostaglandinas y tromboxanos. Entre los productos de la vía
es liberada de los gránulos de los mastocitos en respuesta a de la ciclooxigenasa están la prostaglandina E2 (PGE2), PGD2,
diversos estímulos: 1) lesiones físicas, como traumatismos o PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y tromboxano A2 (TXA2), cada uno
calor; 2) reacciones inmunitarias que implican la unión de anti- de los cuales es elaborado mediante la acción de una enzima
cuerpos IgE a los receptores Fc en los mastocitos (v. capítulo 4); específica sobre un producto intermediario. Algunas de estas
3) fragmentos C3a y C5a del complemento, las denominadas enzimas tienen una distribución tisular limitada. Por ejemplo,
anafilotoxinas (v. más adelante); 4) proteínas liberadoras las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa y, por
de histamina derivadas de los leucocitos; 5) neuropéptidos eso, la principal prostaglandina elaborada en estas células es
(p. ej., sustancia P), y 6) algunas citocinas (p. ej., IL-1, IL-18). TXA2, un potente agente que favorece la agregación plaque-
En el ser humano, la histamina provoca una dilatación arteriolar taria y vasoconstrictor. Por otro lado, las células endoteliales
y aumenta con rapidez la permeabilidad vascular porque no tienen tromboxano sintasa, pero sí prostaciclina sintasa,
induce la contracción del endotelio venular y la formación de responsable de la formación de PGI2, un vasodilatador y
hendiduras interendoteliales. Poco después de su liberación, potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Los papeles
la histamina es inactivada por la histaminasa. contrapuestos de TXA2 y PGI2 en la hemostasia se describen
• La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo más detalladamente en el capítulo 3. La PGD2 es el principal
preformado presente en los gránulos de las plaquetas y que metabolito de la vía de la ciclooxigenasa en los mastocitos;
es liberado cuando se agregan estas (v. capítulo 3). Induce junto con PGE2 y PGF2a (que tienen una distribución más ge-
la vasoconstricción durante la coagulación. Es producido, neralizada), produce vasodilatación y potencia la formación
principalmente, por algunas neuronas y células enterocroma- de edema. Las prostaglandinas también contribuyen al dolor
fines, y es un neurotransmisor y regulador de la motilidad y a la fiebre asociados a inflamación; la PGE2 aumenta la sen-
intestinal. sibilidad al dolor frente a diversos estímulos e interacciona
con las citocinas para provocar fiebre.
Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas, • Leucotrienos. Los leucotrienos son elaborados por la acción
de la 5-lipooxigenasa, la principal enzima responsable del
leucotrienos y lipoxinas metabolismo del AA en los neutrófilos. La síntesis de leuco-
Los productos derivados del metabolismo del AA afectan a trienos se realiza a través de múltiples pasos (v. fig. 2-16).
diversos procesos biológicos, incluidas la inflamación y la he- En el primero de ellos, se genera leucotrieno A4 (LTA4), que
mostasia. Los metabolitos del AA, conocidos también como a su vez da lugar a LTB4 o LTC4. El primero se produce en
eicosanoides —porque derivan de los ácidos grasos de 20 car- los neutrófilos y algunos macrófagos, y es un potente qui-
bonos (en griego eicosa significa «veinte»)—, pueden mediar, miotáctico para los neutrófilos. El LTC4 y sus metabolitos
virtualmente, en todos los pasos de la inflamación (tabla 2-6); su siguientes, LTD4 y LTE4, son producidos, principalmente, por
los mastocitos, y causan broncoconstricción y aumento de la
permeabilidad vascular.
• Lipoxinas. Cuando los leucocitos entran en los tejidos, cam-
Tabla 2-6 Principales acciones inflamatorias de los metabolitos bian de forma gradual sus productos del AA derivados de
del ácido araquidónico (eicosanoides) la lipooxigenasa de los leucotrienos por otros mediadores
Acción Eicosanoide antiinflamatorios denominados lipoxinas, que inhiben la
Vasodilatación Prostaglandinas PGI2 (prostaciclina),
quimiotaxia de los neutrófilos y su adhesión al endotelio,
PGE1, PGE2, PGD2 sirviendo como antagonistas endógenos de los leucotrienos.
Las plaquetas que se activan y adhieren a los leucocitos
Vasoconstricción Tromboxano A2, leucotrienos C4, D4, E4
también son importantes fuentes de lipoxinas. Por sí mis-
Aumento de la permeabilidad Leucotrienos C4, D4, E4 mas, las plaquetas no pueden elaborar las lipoxinas A4 y B4
vascular (LXA4 y LXB4), pero sí pueden sintetizarlas a partir de un
Quimiotaxia, adhesión Leucotrieno B4, HETE producto intermedio derivado de los neutrófilos adyacentes,
de leucocitos por una vía biosintética transcelular. Por este mecanismo, los
HETE, ácido hidroxieicosatetranoico. productos del AA pueden pasar de un tipo celular a otro.
 Mediadores y reguladores químicos de la inflamación 47

Figura 2-16 Producción de los metabolitos del ácido araquidónico y su papel en la inflamación. Obsérvense las actividades enzimáticas, cuya inhibición
mediante intervenciones farmacológicas bloquea las vías principales (marcadas con una X roja). COX-1 y COX-2, ciclooxigenasas 1 y 2; HETE, ácido
hidroxieicosatetranoico; HPETE, ácido hidroperoxieicosatetranoico.

Fármacos antiinflamatorios que bloquean la producción de alteren la producción por las células endoteliales de prostaci-
prostaglandinas. El papel central de los eicosanoides en los clina (PGI2), un inhibidor de la agregación plaquetaria, pero
procesos inflamatorios queda puesto de manifiesto por la utili- respeta la producción mediada por COX-1 de TXA 2 por las
dad clínica de los fármacos que bloquean su síntesis. Los antiin- plaquetas, un mediador de la agregación de las mismas. Los
flamatorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico glucocorticoides, potentes antiinflamatorios, actúan, en parte,
o el ibuprofeno, inhiben la actividad de la ciclooxigenasa, de mediante la inhibición de la actividad de la fosfolipasa A2 y de
forma que bloquean la síntesis de prostaglandinas (de ahí su la liberación de AA de los lípidos de la membrana.
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eficacia como tratamiento de la fiebre y del dolor). Existen dos

formas de la enzima ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. La primera Factor activador de las plaquetas
es elaborada en respuesta a los estímulos inflamatorios y se ex- Llamado así originariamente por su capacidad de agregar las
presa, de forma constitutiva, en la mayor parte de los tejidos, en plaquetas y determinar su desgranulación, el factor activador
los que estimula la producción de prostaglandinas que realizan de las plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de los fos-
una función homeostática (p. ej., equilibrio de líquidos y elec- folípidos, con una amplia gama de efectos inflamatorios. El
trólitos en los riñones, citoprotección en el tubo digestivo). Por el PAF es acetil glicerol éter fosfocolina; se genera a partir de los
contrario, la COX-2 es inducida por los estímulos inflamatorios, fosfolípidos de la membrana en los neutrófilos, monocitos, basó-
pero no se expresa en la mayor parte de los tejidos normales. filos, células endoteliales y plaquetas (entre otras células) por la
Por eso, se han desarrollado inhibidores de COX-2, con la espe- acción de la fosfolipasa A2. El PAF actúa de forma directa sobre
ranza de que inhiban la inflamación perjudicial, sin bloquear los las células diana mediante los efectos de un receptor específico
efectos protectores de las prostaglandinas elaboradas de forma acoplado a una proteína G. Además de estimular las plaquetas,
constitutiva. Estas diferencias en los papeles de las dos cicloo- el PAF provoca broncoconstricción e induce vasodilatación y un
xigenasas no son absolutas. Además, los inhibidores de COX-2 aumento de la permeabilidad vascular con una potencia de 100 a
pueden aumentar el riesgo de que se produzcan acontecimientos 1.000 veces superior a la de la histamina. Asimismo, estimula la
cardiovasculares y cerebrales vasculares, posiblemente porque síntesis de otros mediadores, como eicosanoides y citocinas, en
48 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

las plaquetas y otras células. Por tanto, el PAF puede provocar Su secreción es estimulada por los productos microbianos,
muchas de las reacciones de la inflamación, como una mayor como la endotoxina bacteriana, por los inmunocomplejos y
adhesión leucocítica, quimiotaxia, desgranulación de los leuco- por productos de los linfocitos T generados durante las res-
citos y el estallido respiratorio. puestas inmunitarias adaptativas. Como se ha comentado
antes, la IL-1 es también la citocina inducida por la activación
del inflamasoma. El papel principal de estas citocinas en la
Citocinas inflamación es la activación endotelial. Tanto la IL-1 como el
Las citocinas son productos polipeptídicos de muchos tipos TNF estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las
celulares que actúan como mediadores de la inflamación y las células endoteliales, con el consiguiente aumento de la unión
respuestas inmunitarias (v. capítulo 4). Distintas citocinas es- de los leucocitos y su reclutamiento, y estimulan la producción de
tán implicadas en las reacciones inmunitarias e inflamatorias otras citocinas (sobre todo quimiocinas) y eicosanoides. El TNF
precoces frente a los estímulos nocivos y en las respuestas también aumenta la capacidad de trombogenia del endotelio.
inmunitarias adaptativas tardías (específicas) frente a los mi- La IL-1 activa a los fibroblastos tisulares, que proliferan y
crobios. Algunas estimulan la producción de más leucocitos producen más MEC.
a partir de los precursores medulares, para reponer los que Aunque el TNF y la IL-1 son secretados por los macrófagos
se van consumiendo durante las respuestas inflamatorias e y otras células en los focos de inflamación, pueden entrar en
inmunitarias. Las citocinas caracterizadas molecularmente se la circulación y actuar en lugares distantes en los que inducen la
llaman interleucinas (abreviadas como IL con un número), en reacción sistémica de fase aguda que, con frecuencia, se asocia
alusión a su capacidad de mediar en la comunicación entre a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Entre los com-
los leucocitos. Sin embargo, esta nomenclatura es imperfecta, ponentes de esta reacción están la obnubilación, la fiebre, la
dado que muchas interleucinas actúan sobre células distintas síntesis hepática de diversas proteínas de fase aguda (también
de los leucocitos y numerosas citocinas que lo hacen sobre los estimulada por la IL-6), la pérdida de peso de origen metabólico
leucocitos no se llaman interleucinas por motivos históricos. (caquexia), la liberación de neutrófilos a la circulación, y la
Las principales citocinas en la inflamación aguda son el TNF, hipotensión. Estas manifestaciones sistémicas de la inflamación
la IL-1, la IL-6 y un conjunto de citocinas quimiotácticas llamadas se describen más adelante en este capítulo.
quimiocinas. Otras citocinas más importantes en la inflamación Quimiocinas. Las quimiocinas son una familia de proteínas
crónica son el interferón g (IFN-g) y la IL-12. Una citocina llama- pequeñas (8-10 kDa), relacionadas estructuralmente, que ac-
da IL-17, elaborada por los linfocitos T, entre otras células, juega túan, sobre todo, como agentes quimiotácticos para los distintos
un importante papel en el reclutamiento de los neutrófilos y está subtipos de leucocitos. Las dos funciones fundamentales de
implicada en la defensa del huésped frente a las infecciones y las quimiocinas son reclutar a los leucocitos a los focos infla-
en las enfermedades inflamatorias. matorios y controlar la organización anatómica normal de las
Factor de necrosis tumoral e interleucina 1. El TNF y la IL-1 son células en los tejidos linfoides, entre otros. Las combinaciones de
elaborados por los macrófagos activados, además de por los mas- quimiocinas que se producen de forma temporal en respuesta a
tocitos, las células endoteliales y otros tipos celulares (fig. 2-17). los estímulos inflamatorios reclutan unas poblaciones celulares

Figura 2-17 Las funciones de las citocinas en la inflamación aguda. Las citocinas TNF, IL-1 e IL-6 son mediadores clave en el reclutamiento de los leucoci­
tos en las respuestas inflamatorias locales y también desempeñan importantes papeles en las reacciones sistémicas de la inflamación. IL, interleucinas;
TNF, factor de necrosis tumoral.
 Mediadores y reguladores químicos de la inflamación 49

determinadas (p. ej., neutrófilos, linfocitos o eosinófilos) a la liberación de neurotransmisores y el flujo de sangre. Los
los focos inflamatorios. Las quimiocinas también activan los macrófagos lo emplean como agente citotóxico para destruir
leucocitos; una de las consecuencias de esta activación, como se microbios y células tumorales. Cuando es producido por las
comentó antes, es una mayor afinidad de las integrinas de los células endoteliales, relaja el músculo liso vascular y provoca
leucocitos por sus ligandos en las células endoteliales. Algunas vasodilatación.
quimiocinas se producen de forma constitutiva en los tejidos y El NO es sintetizado de novo a partir de la l-arginina, el oxí-
son responsables de la segregación anatómica de las distintas geno molecular y la NADPH por la enzima óxido nítrico sintasa
poblaciones celulares en los tejidos (p. ej., separación de los (NOS). Existen tres isoformas de NOS, con distinta distribución
linfocitos T y B en distintas áreas dentro de los ganglios y el tisular.
bazo). Las quimiocinas median su actividad mediante la unión • El tipo I, la NOS neuronal (nNOS), se expresa de forma cons-
a unos receptores específicos acoplados a la proteína G en las titutiva en las neuronas y no interviene de forma significativa
células diana; dos de estos receptores de quimiocinas (llamados en la inflamación.
CXCR4 y CCR5) son correceptores importantes para la unión • El tipo II, la NOS inducible (iNOS), es inducido en los ma-
y la entrada en los linfocitos del virus de la inmunodeficiencia crófagos y las células endoteliales en respuesta a una serie de
humana (v. capítulo 4). citocinas y mediadores inflamatorios, sobre todo la IL-1, el
Las quimiocinas se clasifican en cuatro grupos en función TNF y el IFN-g, y a la endotoxina bacteriana, y es responsable
de la disposición de los residuos cisteína conservados. Los dos de la producción de NO en las reacciones inflamatorias. Esta
grupos fundamentales son las quimiocinas CXC y CC: forma inducible aparece en muchos otros tipos celulares,
• Las quimiocinas CXC tienen un aminoácido que separa las como los hepatocitos, los miocardiocitos y las células epite-
cisteínas conservadas y actúan, fundamentalmente, sobre liales respiratorias.
los neutrófilos. La IL-8 es típica de este grupo; es elabora- • El tipo III, la NOS epitelial (eNOS), es sintetizado de forma
da por los macrófagos activados, las células endoteliales, constitutiva, sobre todo (aunque no de forma exclusiva), en
los mastocitos y los fibroblastos, sobre todo en respuesta el endotelio.
a los productos microbianos y otras citocinas, como la IL-1
Una función importante del NO es como agente microbicida
y el TNF.
(citotóxico) en los macrófagos activados. El NO tiene otras fun-
• Las quimiocinas CC tienen residuos cisteína adyacentes ciones en la inflamación, como la vasodilatación, el antagonismo
y entre ellas están la proteína atrayente de los monoci- con todos los estadios de la activación plaquetaria (adhesión,
tos 1 (MCP-1) y la proteína inflamatoria macrofágica 1a agregación y desgranulación) y reducción del reclutamiento de
(MIP-1a) (ambas fundamentalmente quimiotácticas para los leucocitos en los focos inflamatorios.
los monocitos), RANTES (del inglés regulated on activation,
normal T cell-expressed and secreted, «reguladas durante la
activación, expresadas y secretadas por los linfocitos T
normales») (quimiotáctica para los linfocitos T CD4+ de
Enzimas lisosómicas de los leucocitos
memoria y los monocitos) y eotaxina (quimiotáctica para Los gránulos lisosómicos de los neutrófilos y monocitos con-
los eosinófilos). tienen muchas enzimas que destruyen las sustancias fagoci-
tadas y pueden provocar lesiones tisulares. El contenido de
los gránulos lisosómicos también puede ser liberado por los
Especies reactivas del oxígeno leucocitos activados, como se describió antes. Las proteasas
Las ERO son sintetizadas por la NADPH oxidasa (oxidasa de los ácidas suelen estar activadas exclusivamente en el entorno de
fagocitos) y liberadas por los neutrófilos y macrófagos activados pH bajo de los fagolisosomas, mientras que las proteasas neu-
por los microbios, los inmunocomplejos, las citocinas y otra serie de tras, como la elastasa, la colagenasa y la catepsina, lo están ex-
estímulos inflamatorios distintos. La síntesis y la regulación tracelularmente y provocan lesiones tisulares por degradación
de estos radicales libres derivados del oxígeno se describieron de la elastina, del colágeno, de la membrana basal y de otras
en el capítulo 1, al hablar de la lesión celular, y en este mismo proteínas de la matriz. Las proteasas neutras también pueden
capítulo, cuando se comentó la activación de los leucocitos. degradar las proteínas del complemento C3 y C5 de forma
Cuando se producen ERO dentro de los lisosomas, destruyen directa para dar lugar a mediadores vasoactivos, como C3a
los microbios fagocitados y las células necróticas. Cuando son y C5a, así como generar péptidos similares a la bradicinina a
secretadas en concentraciones bajas, las ERO pueden aumentar partir del cininógeno.
la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión, Los posibles efectos lesivos de las enzimas lisosómicas se
lo que amplifica la cascada de los mediadores inflamatorios. En ven limitados por la acción de las antiproteasas presentes en el
concentraciones altas, estos mediadores son responsables de la plasma y los líquidos tisulares. Entre ellas destacan la a1-anti-
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lesión tisular por varios mecanismos, incluidos los siguientes: tripsina, el principal inhibidor de la elastasa de los neutrófilos, y
1) lesión endotelial, con trombosis y aumento de la permeabilidad; la a2-macroglobulina. La deficiencia de estos inhibidores puede
2) activación de proteasas e inactivación de antiproteasas, con provocar una activación mantenida de las proteasas de los leu-
la consecuencia neta de degradación de la MEC, y 3) lesión cocitos, con la consiguiente destrucción tisular en los focos en
directa de otros tipos celulares (p. ej., células tumorales, eri- los que se acumulan los leucocitos. Por ejemplo, la deficiencia
trocitos, células parenquimatosas). Por suerte, diversos mecanis- de a1-antitripsina en el pulmón puede provocar un enfisema
mos protectores antioxidantes (p. ej., mediados por la catalasa, panacinar grave (v. capítulo 12).
superóxido dismutasa y glutatión) presentes en los tejidos y la
sangre reducen al mínimo la toxicidad de los metabolitos del
oxígeno (v. capítulo 1). Neuropéptidos
Igual que las aminas vasoactivas, los neuropéptidos pueden
iniciar respuestas inflamatorias; se trata de proteínas pequeñas,
Óxido nítrico como la sustancia P, que transmiten señales dolorosas, regulan
El NO es un radical libre en forma de gas, soluble y de poca el tono vascular y median la permeabilidad vascular. Las fi-
duración, elaborado por muchos tipos celulares y que media bras nerviosas que secretan neuropéptidos son especialmente
diversas funciones. En el sistema nervioso central, regula llamativas en el pulmón y el tubo digestivo.
50 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

distintas proteínas del complemento revisten (opsonizan) par-

R esu men tículas, como los microbios, para su fagocitosis y destrucción, y
Principales mediadores de la inflamación derivados de células contribuyen a la reacción inflamatoria, al aumentar la permea-
bilidad vascular y la quimiotaxia de los leucocitos. La activación
• Aminas vasoactivas –histamina, serotonina–: sus principales del complemento culmina en la generación de un complejo de
efectos son la vasodilatación y el aumento de la permeabi- ataque de membrana (MAC, del inglés membrane attack complex)
lidad vascular. a modo de poro que abre agujeros en las membranas de los
• Metabolitos del AA –prostaglandinas y leucotrienos–: existen microbios invasores. A continuación, se describe brevemente el
varias formas, que están implicadas en las reacciones vas- papel del sistema del complemento en la inflamación.
culares, la quimiotaxia de leucocitos y otras reacciones de • Los componentes del complemento, que se numeran de C1
la inflamación; son antagonizadas por las lipoxinas. a C9, aparecen en el plasma en formas inactivas y muchos
• Citocinas: estas proteínas, elaboradas por muchos tipos de ellos se activan mediante proteólisis para adquirir su
celulares, suelen actuar a corto plazo. Median múltiples propia actividad proteolítica, lo que desencadena una cascada
efectos, sobre todo en el reclutamiento y la migración de los enzimática.
leucocitos; las citocinas más importantes en la inflamación • El papel fundamental en la generación de productos del
aguda son el TNF, la IL-1, la IL-6 y las quimiocinas. complemento con actividad biológica es la activación
• ERO: intervienen en la destrucción microbiana y la lesión del tercer componente, C3 (fig. 2-18). La degradación de
tisular. este se produce por tres vías: 1) la vía clásica, activada por la
• NO: entre sus efectos destacan la vasodilatación y la des- fijación del primer componente del complemento C1 a los
trucción microbiana. complejos antígeno-anticuerpo; 2) la vía alternativa, activada
por los polisacáridos bacterianos (p. ej., endotoxina) y otros
• Enzimas lisosómicas: entre sus acciones destacan la des- componentes de la pared de la célula microbiana, y en la que
trucción microbiana y la lesión tisular. participan determinadas proteínas plasmáticas, entre ellas
la properdina y los factores B y D, y 3) la vía de las lectinas, en la
Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas que una lectina plasmática se liga a los residuos manosa en
los microbios y activa un componente precoz de la vía clásica
Las proteínas circulantes de tres sistemas interrelacionados (en ausencia de anticuerpos).
—los sistemas del complemento, la cinina y la coagulación— • Estas tres vías dan lugar a la formación de una C3 convertasa,
participan en diversos aspectos de la reacción inflamatoria. que degrada el C3 a C3a y C3b. Este último se deposita sobre
la superficie celular o en la microbiana, en las que se activó
Complemento el complemento, y, posteriormente, se une al complejo C3
El sistema del complemento comprende una serie de proteínas convertasa para formar la C5 convertasa; este complejo de-
plasmáticas que juegan un papel importante en la defensa del grada C5 para generar C5a y C5b e inicia los estadios finales
huésped (inmunidad) y la inflamación. Cuando se activan, de la formación de C6 a C9.

Figura 2-18 La activación y las funciones del sistema del complemento. La activación del complemento por distintas vías causa la degradación de C3.
Las funciones del sistema del complemento vienen medidas por los productos de degradación de C3 y otras proteínas del complemento, así como por
el complejo de ataque de la membrana (MAC).
 Mediadores y reguladores químicos de la inflamación 51

Los factores derivados del complemento que se producen a lo denominada angioedema hereditario, en la que una producción
largo de esta vía contribuyen a una serie de fenómenos en la excesiva de cininas secundaria a la activación del complemento
inflamación aguda: provoca edema en múltiples tejidos, incluida la laringe.
• Efectos vasculares. C3a y C5a aumentan la permeabilidad vascu- • En condiciones normales, otra proteína, llamada factor acelera-
lar y provocan la vasodilatación porque inducen la liberación de dor de la degradación (DAF), limita la formación de las C3 y C5
histamina por los mastocitos. Estos productos del complemento convertasas. En una enfermedad denominada hemoglobinuria
también se llaman anafilotoxinas, porque sus acciones recuer- paroxística nocturna se produce una deficiencia adquirida
dan a las de los mastocitos, que son los principales efectores de DAF, que determina la lisis mediada por complemento de
celulares de la reacción alérgica grave denominada anafilaxia los eritrocitos (que son más sensibles a la lisis que la mayor
(v. capítulo 4). Asimismo, C5a activa la vía de la lipooxigenasa parte de las células nucleadas) (v. capítulo 11).
de metabolismo del AA en los neutrófilos y macrófagos, lo que • El factor H es una proteína plasmática que también limita
determina la liberación de más mediadores inflamatorios. la formación de convertasa; su deficiencia se asocia a una
• Activación, adhesión y quimiotaxia de los leucocitos. C5a y, en me- nefropatía llamada síndrome hemolítico urémico (v. capítulo 13),
nor medida, C3a y C4a activan los leucocitos, aumentando así así como a una permeabilidad vascular espontánea en la
su adhesión al endotelio, y es un potente factor quimiotáctico degeneración macular del ojo.
para los neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos. Incluso en presencia de proteínas reguladoras, una activación
• Fagocitosis. Cuando se fijan a una superficie microbiana, C3b inadecuada o excesiva del complemento (p. ej., en las enferme-
y su producto proteolítico inactivo iC3b se comportan como dades mediadas por anticuerpos) puede sobrepasar los mecanis-
opsoninas, que aumentan la fagocitosis por los neutrófilos y mos reguladores; por eso, la activación del complemento es
los macrófagos, que expresan receptores para estos productos responsable de una lesión tisular grave en distintos trastornos
del complemento. inmunológicos (v. capítulo 4).
• El MAC, constituido por múltiples copias del componente
final C9, destruye algunas bacterias (sobre todo Neisseria de Sistemas de la coagulación y de las cininas
pared delgada) mediante la creación de poros que alteran el Algunas de las moléculas que se activan durante la coagulación
equilibrio osmótico. de la sangre pueden activar múltiples aspectos de la respuesta
La activación del complemento está controlada de forma estrecha por inflamatoria. El factor de Hageman (también llamado factor XII de
proteínas reguladoras asociadas a la célula y circulantes. La presencia la cascada intrínseca de la coagulación) (fig. 2-19) es una proteína
de estos inhibidores en las membranas de la célula huésped sintetizada en el hígado que circula en forma inactiva hasta
protege a las células normales de una lesión inadecuada durante que se encuentra con el colágeno, la membrana basal o las pla-
las reacciones protectoras frente a los microbios. Las deficiencias quetas activadas (p. ej., en los focos de lesión endotelial). El
hereditarias de estas proteínas reguladoras causan una activa- factor de Hageman activado (factor XIIa) inicia cuatro sistemas
ción espontánea del complemento: que pueden contribuir a la respuesta inflamatoria: 1) el de las
• Una proteína llamada inhibidor de C1 bloquea la activación cininas, que genera cininas vasoactivas; 2) el de la coagulación,
de C1, y su deficiencia hereditaria ocasiona una enfermedad que induce la activación de la trombina, los fibrinopéptidos
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Figura 2-19 Interrelaciones entre los cuatro sistemas mediadores plasmáticos, que se activan por la activación del factor XII (factor de Hageman).
Véanse detalles en el texto. HMWK, cininógeno de alto peso molecular.
52 C a pítul o 2 Inflamación y reparación

y el factor X, todos ellos con propiedades inflamatorias; 3) el Tabla 2-7 Papel de los mediadores en las distintas reacciones
fibrinolítico, que produce plasmina y trombina inactivadora, y de la inflamación
4) el del complemento, que produce las anafilotoxinas C3a y C5a. Componente
Estos sistemas se describen a continuación. inflamatorio Mediadores
• La activación del sistema de las cininas culmina en la formación Vasodilatación Prostaglandinas
de bradicinina a partir de su precursor circulante, el cininóge-
Óxido nítrico
no de alto peso molecular (HMWK, del inglés highmolecular-
weight kininogen) (v. fig. 2-19). Al igual que la histamina, la Histamina
bradicinina provoca un aumento de la permeabilidad vas- Aumento de la Histamina y serotonina
cular, dilatación arteriolar y contracción del músculo liso permeabilidad C3a y C5a (mediante la liberación de aminas
bronquial. También produce dolor cuando se inyecta en vascular vasoactivas de los mastocitos, otras células)
la piel. Las acciones de la bradicinina duran poco, ya que Bradicinina
es degradada con rapidez por las cininasas presentes en Leucotrienos C4, D4, E4
el plasma y los tejidos. Cabe destacar que la calicreína, un
PAF
producto intermedio de la cascada de la cinina con actividad
quimiotáctica, también es un activador potente del factor de Sustancia P
Hageman, lo que representa otro vínculo entre el sistema Quimiotaxia, TNF, IL-1
de las cininas y el de la coagulación. reclutamiento Quimiocinas
y activación
• En el sistema de la coagulación (v. capítulo 3), la cascada pro- de leucocitos
C3a, C5a
teolítica conduce a la activación de la trombina, que degrada Leucotrieno B4
el fibrinógeno circulante soluble para generar un coágulo de Productos bacterianos (p. ej., péptidos
fibrina insoluble. El factor Xa, un producto intermedio de la N-formilo metilo)
cascada de la coagulación, aumenta la permeabilidad vas-
Fiebre IL-1, TNF
cular y la migración de los leucocitos. La trombina participa
en la inflamación uniéndose a los receptores activados por Prostaglandinas
proteasas, que se expresan en las plaquetas, las células endo- Dolor Prostaglandinas
teliales y muchos otros tipos celulares. La unión de la trombi- Bradicinina
na a estos receptores en las células endoteliales determina su Lesión tisular Enzimas lisosómicas de los leucocitos
activación y fomenta la adhesión de los leucocitos. Además, Especies reactivas del oxígeno
la trombina genera fibrinopéptidos (durante la degradación
Óxido nítrico
del fibrinógeno), que aumentan la permeabilidad vascular y
son quimiotácticos para los leucocitos. La trombina también IL-1, interleucina-1; PAF, factor activador de las plaquetas; TNF, factor de necrosis tumoral.
degrada C5 para generar C5a, lo que vincula la coagulación
con la activación del complemento.
• Como regla, siempre que la coagulación se inicia (p. ej., R esumen
por la activación del factor de Hageman), se produce la Mediadores de la inflamación derivados de las proteínas
activación simultánea del sistema fibrinolítico. Este mecanis- plasmáticas
mo sirve para limitar la coagulación al degradar la fibrina,
lo que solubiliza el coágulo de fibrina (v. capítulo 3). El • Proteínas del complemento: la activación del sistema del
activador del plasminógeno (liberado por el endotelio, los complemento por los microbios o los anticuerpos deter-
leucocitos y otros tejidos) y la calicreína degradan el plas- mina la generación de múltiples productos de degradación,
minógeno, una proteína plasmática que se genera sobre el responsables de la quimiotaxia de los leucocitos, la opso-
coágulo de fibrina en evolución. El producto resultante, nización y la fagocitosis de los microbios y otras partículas,
la plasmina, es una proteasa multifuncional que degrada la y la destrucción celular.
fibrina y por eso es importante para la lisis de los coágu- • Proteínas de la coagulación: el factor XII activado estimula
los. Sin embargo, la fibrinólisis también está implicada las cascadas de la coagulación, de las cininas y del com-
en múltiples pasos de los fenómenos vasculares de la in- plemento, y activa el sistema fibrinolítico.
flamación. Por ejemplo, los productos de degradación de
• Cininas: producidas por la degradación proteolítica de los
la fibrina aumentan la permeabilidad vascular, y la plasmina
precursores, median en las reacciones vasculares y el dolor.
degrada la proteína C3 del complemento, lo que determina
la producción de C3a y vasodilatación y aumento de la
permeabilidad vascular. La plasmina también puede activar Mecanismos antiinflamatorios
el factor de Hageman, amplificando todo este conjunto de
respuestas. Las reacciones inflamatorias terminan porque muchos de los
Como resulta evidente en el comentario previo, muchas molécu- mediadores duran poco y son destruidos por las enzimas de-
las participan en los distintos aspectos de la reacción inflamato- gradantes. Además, existen varios mecanismos que contrarres-
ria y estas moléculas interaccionan con frecuencia, se amplifican tan los mediadores inflamatorios y permiten limitar o terminar
o antagonizan. En este sorprendente popurrí de mediadores la respuesta inflamatoria. Algunos de estos, como las lipoxinas
químicos se pueden identificar los principales elementos que y las proteínas reguladoras del complemento, se han descrito
contribuyen a los distintos componentes de la inflamación antes. Los macrófagos activados y otras células secretan una ci-
aguda (tabla 2-7). Todavía se tienen que determinar las con- tocina, la IL-10, cuya función principal es regular a la baja las res-
tribuciones relativas de los mediadores concretos a las reacciones puestas de los macrófagos activados para dar lugar a un circuito
inflamatorias frente a los distintos estímulos. Este conocimiento de retroalimentación negativo. En una infrecuente enfermedad
debería tener evidentes implicaciones terapéuticas, dado que hereditaria en la que los receptores para IL-10 están mutados,
podría permitir el «diseño a medida» de antagonistas frente a los pacientes afectados desarrollan una colitis grave durante la
distintas enfermedades inflamatorias. lactancia. Otra citocina inflamatoria es el factor transformador
 Inflamación crónica 53

del crecimiento (TGF) b, que es también un mediador de la La inflamación aguda puede hacerse crónica cuando no es posible
fibrosis en la reparación tisular tras la inflamación. Asimismo, resolver la respuesta aguda, bien por persistencia del agente
las células expresan una serie de proteínas intracelulares, como lesivo o por interferencia con el proceso de la curación normal.
tirosina fosfatasas, que inhiben las señales proinflamatorias Por ejemplo, una úlcera péptica duodenal, inicialmente, mues-
activadas por los receptores que reconocen los microbios y las tra inflamación aguda, seguida de los primeros estadios de la
citocinas. resolución. Sin embargo, los brotes repetidos de lesión del epitelio
duodenal interrumpen este proceso, con la consiguiente lesión,
caracterizada por inflamación aguda y crónica de forma simul-
tánea (v. capítulo 14). Alternativamente, algunas lesiones (p. ej.,
Inflamación crónica reacciones de mecanismo inmunológico, algunas infecciones
víricas) dan lugar a inflamación crónica desde un principio.
La inflamación crónica es de duración prolongada (semanas a años) y La inflamación crónica puede aparecer en las siguientes
en ella la inflamación mantenida, la lesión tisular y la cicatrización, situaciones:
a menudo mediante fibrosis, ocurren de forma simultánea. A dife-
rencia de la inflamación aguda, que se caracteriza por cambios • Infecciones persistentes por microbios que resultan difíciles
vasculares, edema y predominio del infiltrado inflamatorio, de erradicar. Entre ellos destacan Mycobacterium tuberculosis,
la inflamación crónica se caracteriza por diversas reacciones Treponema pallidum (agente responsable de la sífilis), y algu-
(fig. 2-20; v. también tabla 2-1): nos virus y hongos, todos los cuales tienden a producir una
infección persistente e inducen una respuesta inmunitaria
• Infiltración por células mononucleares, incluidos macrófagos, mediada por linfocitos T, que se llama hipersensibilidad de tipo
linfocitos y células plasmáticas retardado (v. capítulo 4).
• Destrucción tisular, inducida, en gran medida, por los produc- • Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario (enfermedades
tos de las células inflamatorias por hipersensibilidad). Las entidades que se producen por una
• Reparación, que incluye la proliferación de nuevos vasos activación excesiva e inadecuada del sistema inmunitario se
(angiogenia) y fibrosis reconocen cada vez más como importantes problemas sani-
tarios (v. capítulo 4). En algunas circunstancias, se producen
reacciones inmunitarias frente a los propios tejidos de la per-
sona afectada, lo que ocasiona enfermedades autoinmunitarias.
En estas, los autoantígenos inducen una reacción inmunitaria
que se autoperpetúa y que produce daño tisular e inflamación
persistente. La autoinmunidad juega un papel importante en
varias enfermedades crónicas frecuentes y debilitantes, como
la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal o
la psoriasis. Las respuestas inmunitarias frente a algunas sus-
tancias medioambientales frecuentes son la causa de las enfer-
medades alérgicas, como el asma bronquial. Las enfermedades de
mecanismo inmunitario pueden mostrar patrones morfológicos
de inflamación aguda y crónica mixta, porque se caracterizan
por brotes repetidos de inflamación. Dado que en la mayor
parte de los casos no resulta posible eliminar los antígenos
iniciadores, estos trastornos suelen ser crónicos e intratables.
• Exposición prolongada a agentes con potencial tóxico. Entre ellos
destacan materiales exógenos no degradables, como las par-
tículas de silicio inhalado, que pueden inducir una respuesta
inflamatoria crónica en los pulmones (silicosis, v. capítulo 12)
y agentes endógenos, como los cristales de colesterol, que
pueden contribuir a la ateroesclerosis (v. capítulo 9).
• Las formas leves de inflamación crónica pueden ser impor-
tantes en la patogenia de muchas enfermedades que, por con-
vención, no son consideradas un trastorno inflamatorio. Entre
estas entidades se encuentran procesos neurodegenerativos,
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como la enfermedad de Alzheimer, la ateroesclerosis, el sín-

drome metabólico y la diabetes mellitus de tipo 2 asociada, y
algunas formas de cáncer, en las que las reacciones inflamato-
rias inducen el desarrollo del tumor. Como se ha comentado ya
en este capítulo, en muchos de estos trastornos, la inflamación
es estimulada por el reconocimiento de los estímulos inicia-
dores por el inflamasoma. El papel de la inflamación en estas
afecciones se comenta en los capítulos correspondientes.

Figura 2-20 A. Inflamación crónica pulmonar que muestra las característi-

cas histológicas típicas: colección de células inflamatorias crónicas (asterisco); Células y mediadores en la inflamación crónica
destrucción del parénquima, de forma que los alvéolos normales son
sustituidos por espacios revestidos por epitelio cúbico (puntas de flechas), La combinación de inflamación prolongada y repetida, destruc-
y sustitución por tejido conjuntivo, que produce fibrosis (flechas). B. Por el ción tisular y fibrosis que caracteriza a la inflamación crónica
contrario, en la inflamación pulmonar aguda (bronconeumonía aguda), los implica unas interacciones complejas entre varias poblaciones
neutrófilos ocupan los espacios alveolares y los vasos están congestivos. celulares y los mediadores que secretan. Para comprender la