2.

HERENCIA HUMANA

Sandra Comino Fernandez

1º MEDICINA CITOLOGÍA, HERENCIA Y DESARROLLO HUMANO
 ÍNDICE
1. Introducción a la genética y herencia humana.
2. El material hereditario.
3. Cromatina.
4. Cromosomas.
5. Meiosis.
6. Mutaciones.
7. Determinación genética del sexo.

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TEMA 1. INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA Y LA HERENCIA HUMANA.

GENÉTICA HUMANA

• Genética. Ciencia que estudia el material genético o hereditario a cualquier nivel y desde
cualquier punto de vista. El material hereditario humano es el ADN y el ARN. Niveles y
puntos de vista:
o Genética molecular. Ciencia que estudia el material hereditario a nivel
molecular. ATCG, intrón, exón, promotor, regulador.
o Genética de poblaciones. Ciencia que estudia el material hereditario en grupo
de poblaciones.
o Genética de transmisión/ herencia. Ciencia que estudia cómo se transmite el
material hereditario de padres a hijos (a la descendencia), de generación en
generación.
o Citogenética. Ciencia que estudia el material hereditario a nivel celular. Se
estudian los cromosomas, la cromatina, la traslocación…

GEN

• Gen. Secuencia de ADN/ material genético que se halla dispuesto a lo largo de los
cromosomas y que determina la aparición de los caracteres hereditarios en los hijos. El
gen es la estructura que se va a trasmitir de padres a hijos. No siempre se transcribe a
ARN ribosómico o transferente para dar lugar a proteínas (algunos genes se traducen a
proteínas y otros no).
o Locus. Lugar que ocupa un gen en el genoma (en un cromosoma).
o Grupo de ligamiento. Aquel conjunto de genes que están localizados
en el mismo cromosoma. Existen 24 diferentes en el ser humano SH.
o Genoma. Conjunto de genes y de información genética (material
hereditario) de una especie. El genoma humano lo tenemos todos los
seres humanos.
o Código genético. Conjunto de normas que rigen, establecen la relación
existente este los codones y los anticodones, es decir, los aminoácidos.
El código genético es universal, es decir que es compartido por todos
los organismos conocidos, así por ejemplo el codón ATG codifica para
el aminoácido metionina.

ALELO

• Alelo. Es cada una de las distintas formas que puede tener la secuencia de un gen
concreto. Existen incontables posibilidades y pueden existir muchos alelos de un mismo
gen. Ej: A.
o ATGGGGCCC A1
o ATGGGTCCC A2
o ATGGGCCCC A3
¿Número de alelos por célula?
o Localización.
- Mitocondriales. (1000 mitocondrias por célula) 10000 alelos.
- Nucleares. 2 alelos, es decir, dicigóticos.
▪ Autosomas. (1 a 22)
▪ Sexuales. (X e Y)

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CROMOSOMAS SEXUALES
Los cromosomas sexuales también reciben el
nombre de heterocromosomas porque presentan
diferencias morfológicas y tienen distinto contenido
genético. Ambos están compuestos por un pequeño
fragmento homólogo, llamada región homóloga o
pseudoantosómica. De manera que el par 1 y el par
2 suelen estar localizados arriba y los genes (10-12)
repetidos en ambos (amelogénicos) se encuentran
sueltos en mitad de los brazos cromosómicos.

• En el cromosoma X. Habrá a su vez una región no homologa o segmento

diferencial con el Y. En él se encuentran localizados los genes exclusivos del
cromosoma X. Recibiendo el nombre de:
o Región hologénica. Genes hologénicos.
o Región ligada al sexo o ginándrica.
▪ ♀ sexo femenino. XX dos alelos. Dicigótico.
▪ ♂ sexo masculino. XY un alelo. Hemicigótico.
• En el cromosoma Y. Su región no homologa es la región holándrica.
- ♂ sexo masculino. XY un alelo. Hemicigótico.
- ♀ sexo femenino. XX ningún alelo. Nulicigótica.

EJEMPLO

Pueden existir muchos alelos de un mismo gen. Pero si cambio mucho ese gen, deja de ser
funcional, es decir, un alelo (A1) puede que me genere una proteína normal; el alelo (A2) puede
que me genere una proteína tóxica; el alelo (A3) una proteína con una mutación y el alelo (A4)
puede que no me genere ninguna proteína y un alelo (A5) también una proteína normal. En cada
uno de nuestros genes (humanos) tenemos 2 alelos funcionales (1 procedente de la madre y 1
procedente del padre) porque somos organismos diploides. Todas nuestras células son
diploides, a excepción de los gametos, en los que solo hay 1 alelo funcional, se habla de células
haploides. Un gen puede ser:
• Homocigótico, si los 2 alelos son iguales.
• Heterocigótico, si los alelos son distintos.

Un alelo puede dominar sobre otro cuando el fenotipo

recesivo no se expresa, es decir, manifiestan una
relación de dominancia recesividad.
• Alelo dominante. Aquellos que sí se traducen a su correspondiente producto génico, ya
que su efecto sobre el fenotipo domina.
• Alelo recesivo. Aquellos que no se traducen a su correspondiente producto génico en
presencia de un alelo dominante.

1) Imaginemos que un alelo A1 produce una proteína normal y el A2 produce una proteína
tóxica.

o Si tenemos un gen A1A2, y el alelo A1 es recesivo (a1) respecto a A2

dominante (su efecto sobre el fenotipo domina, anulando el efecto de A1), se
producirá una proteína tóxica. En este caso, se genera una enfermedad
dominante, y A1A2 se trata de un gen haploinsuficiente ya que con tener la mitad
de las proteínas no basta, es decir, para ser funcional necesita los dos alelos.

3
 o Pero a su vez, el A1 podría ser dominante con respecto a otro alelo A2 tóxico
recesivo. El alelo A1 es un gen haplosuficiente, ya que únicamente se
necesitaría un alelo para que no se manifieste la enfermedad. En el caso de
haplosuficiencia solamente A2A2 sería enfermo. Se trataría de una enfermedad
recesiva.

2) Imaginemos que un alelo A1 produce una proteína normal y otro alelo A5 produce otra
proteína normal, al juntase A1A5 darán lugar a una proteína normal y son isoalelos
(alelos que tienen distinta secuencia genética, pero producen una misma proteína), es
decir, ninguno domina sobre otro. A1, CCC prolina y A5, CCA prolina.

3) Ahora imaginemos el caso de que un alelo A1 nos genere una proteína normal y el alelo
A4 no nos genere ninguna proteína, por tanto, el gen A1A4 nos seguirá dando una
proteína normal, pero con menor eficacia que si fuera A1A1, que daría lugar a una
proteína normal, pero en cantidades más grandes.

¿Para cuales habrá poca variedad? - En aquellos genes que sean determinantes para la
vida, los importantes como los del corazón.

¿Para cuales habrá mucha variedad? - En los genes accesorios, como los de los ojos,
pelo…

En mi célula tendré x alelos dependiendo. 0,1,2 (lo más frecuente organismos diploides)
más de 1000.

GENOTIPO

• Genotipo. Conjunto de alelos específicos que tienen un individuo. Se aplica a:

o 1 gen concreto (AA, Aa, aa).
o Genoma humano (conjunto de genes e información genética de la especie
humana). A1 A2 A3 B3 B4 C3 C2…

FENOTIPO

• Fenotipo. Apariencia o manifestación concreta de los caracteres. Es el resultado de la

interacción de genes y del ambiente. Por ejemplo. Color del pelo moreno o rubio.
No siempre el fenotipo se corresponde con el genotipo.

CARACTERES CONGÉNITOS Y HEREDITARIOS

• Carácter= rasgo, características cuantificables de un individuo. Todos tenemos los

mismos genes y caracteres, pero distintos alelos. Los caracteres en general no se
heredan, lo que es heredable son los alelos. Los caracteres pueden clasificarse según:

o Importancia de los genes.

- Hereditarios a nivel de individuo y de la célula (genético). Son los que
están determinados por los genes e interaccionan con el medio
ambiente. Por ejemplo, el color de la piel, la inteligencia, la altura, etc.
- No hereditarios a nivel de individuo y de la célula (no genético). Son
puramente ambientales. Por ejemplo, el acento al hablar.
o Según el momento en el cual se manifiesta.
- Congénitos. Son aquellos que se presentan desde el nacimiento.
- Adquiridos. Se adquieren con el paso del tiempo.

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 NO
HEREDITARIO/
HEREDITARIOS/
GENÉTICOS
NO GENÉTICOS
-Sufrimiento fetal.
-VIH.
CONGÉNITOS Síndrome de Down.
-Malformación por un
agente teratógeno.
-Cicatriz.
ADQUIRIDOS Cáncer.
-Teñirse el pelo.

TEMA 2. EL MATERIAL HEREDITARIO

CANTIDAD DE MATERIAL HEREDITARIO EN UN IN DIVIDUO

La célula se puede encontrar dentro de su ciclo celular en distintas fases (G1, G2, M, G0) y
tener distinto material hereditario. Veamos por ejemplo la G1.

• Ploidía. Número de juegos completos de cromosomas. Por cada guarnición o juego

se entiende cantidad haploide de cromosomas de un ser humano o n=23. En el ser
humano, las células somáticas son diploides (dos guarniciones o juegos
cromosómicos o 2n=46, una serie de la madre “dotación ovárica” y una serie del padre
“dotación espérmica”), pero las células sexuales son células haploides.
• Guarnición cromosomical. La dotación cromosómica es el número de cromosomas.
En una célula diploide 2n hay un número de cromosomas de 46. El número de
cromosomas que transporta un gameto:
o ♂ n=23.
o ♀ n=23.
• Número haploide. (n) Número de cromosomas que existen en un gameto.
• Número monoploide. (x) Número de cromosomas diferentes que existen dentro de
una célula. 22 autosomas y 1 sexual, siendo un total de 23 cromosomas.
Un niño nace con el doble de cromosomas (tetraploide) 4n=92. Donde n=46 y x=23.
-GC + GC= DC. Guarnición cromosomical + guarnición cromosomical= dotación
cromosómica.

Las células somáticas humanas

siempre serán células diploides.

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 • Valor C. Cantidad de ADN en peso que existente en un genoma haploide. En los
humanos el valor de C es de 2,8 picogramos por célula haploide (óvulo y
espermatozoide). Una célula humana normal (diploide) es 2C= 5,6 pg, siendo un
picogramo 10-12 gramos. De manera que el peso total aproximado del ADN humano es
de 600g.
En una célula a lo largo de su ciclo celular:
o G1: 2C.
o S: 4C.
o G2: 4C.
o M: 2C y 2C.
La paradoja del valor C indica que puede haber organismos menos desarrollados con
mayor C y, al contrario.
• Moléculas de ADN en una célula humana. La diploide contiene 46 moléculas de ADN por
genoma y 23 moléculas de ADN en genoma haploide.
• Pares de bases/ nucleótidos en el genoma nuclear humano. Alrededor de 3200.106 pares
de bases por genoma haploide, en el genoma diploide será el doble.
• Genes de proteínas o que se traducen. Tenemos de 20.000 a 25.000. Más o menos
tenemos 22000 genes que se traducen a proteínas en el ser humano.

TEMA 3. CROMATINA

• Cromatina. Es un complejo nucleoproteíco correspondiente al material hereditario en

la interfase, es decir, la forma en la que se presentan los ácidos nucleicos en la interfase.
Las proteínas más importantes en la cromatina son las histonas. La cromatina es
heterogénea ya que se pueden distinguir dos tipos de cromatina: heterocromatina y
eucromatina.

HETEROCROMATINA Y EUCROMATINA

• Eucromatina. Es la más abundante representa el 90% y se expresa, es decir que es

activa transcripcionalmente (se puede transcribir a ARN y traducir a proteínas, siendo
accesible a enzimas como la ADN polimerasa).
• Heterocromatina. Únicamente representa el 10% y no se expresa.

Diferencias entre la eucromatina y heterocromatina:

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 EUCROMATINA HETEROCROMATINA
↓ condensación. Muy poco ↑ condensación. Muy
condensada (laxa). condensada.

↓ tinción. Muy poco teñida. ↑ tinción. Mucho más teñida.

↑ adhesividad. Tiene la
↓ adhesividad. Poca adhesividad intrínseca, se
adhesividad. pega a la membrana nuclear
y al nucleolo.
Perinuclear. Se encuentra en
←NIVEL la periferia, bajo la envoltura
Centronuclear. Se encuentra en
el centro.
CITOLÓGICO→ nuclear, por el nucléolo y en
grumos en el nucleoplasma.
Tiene una replicación precoz, ya
que, al ser más accesible a Tiene una replicación tardía
enzimas, es más veloz.

Ciclo de condensación y de Ciclo de condensación y de

descondensación rápido. descondensación lento.

Innaccesible para las

Accesible para las enzimas, enzimas, como la ADN
como la ADN polimerasa. polimerasa.
Transcripcionalmente activa (se Transcripcionalmente
puede transcribir a ARN y inactiva.
traducir a proteínas).
No participa en la
Participa en la recombinación. recombinación.
↑↑ Rica secuencias repetidas
↑↑ Rica en secuencias únicas (aquella que aparece muchas
(aquella que aparece solo una veces por genoma haploide,
vez por genoma haploide). no sirve y las
heterocromatiniza).

↓↓ No contiene ADN satélite

(tipo de material genético “rico ↑↑ ADN satélite. Es
en A y T” que pesa menos que fundamentalmente ADN
el ADN que tiene G y C) de ←NIVEL GENÉTICO→
estructural (soporta a los
secuencia muy muy repetida genes verdaderos), muy
que no sirve, el de los abundante en el centrómero.
centrómeros, por ejemplo). Se
descubrió centrifugando.
ATATATATATATATA…
↑↑ Alta tasa de mutación ↑↑ Tasa de mutación
detectable (con efectos detectable.
fenotípicos)
Si sufre efecto posición
(dependiendo de la posición
en la cual se encuentra la
secuencia de ADN va a tener
No sufre efecto posición. efecto o no. La
heterocromatina puede influir
sobre otros genes que estén
cerca, deteniendo o activando
la expresión de dicho gen).
Tiene un porcentaje de Presenta mayor
concentración normal citosina + concentración de adenina +
guanina (40%), por lo que el ←NIVEL QUÍMICO→ timina> 60%, por contener las
porcentaje adenina + timina será secuencias altamente
del 60%. repetidas de ADN satélite.

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 Muchas modificaciones
Pocas modificaciones ←NIVEL
epigenéticas, dan lugar a la epigenéticas, dan lugar a la
EPIGENÉTICO→ heterocromatina.
eucromatina.
o Una mutación siempre es un cambio en la secuencia de ADN.
o Más del 98% del ADN no codifica proteínas, es el llamado ADN basura.
o Alociclia. Velocidad diferente de replicación de eucromatina y heterocromatina).
Distintos ciclos de condensación y descondensación de la eucromatina y la
heterocromatina.
o En el ADN puede haber:
- Mutaciones. Modificaciones genéticas, es decir, cambios en la
secuencia del ADN.
- Modificaciones epigenéticas, es decir cambios en la
expresión de los genes, sin una modificación en la secuencia del
ADN.

PAPEL DE LA EPIGNÉTICA EN EL EMPAQUETAMIENTO DE LA CROMATINA

• Principales modificaciones epigenéticas.

o A nivel del ADN. Muchas modificaciones epigenéticas, dan lugar a
heterocromatina.
- Hipermetilación del ADN (hipermetilación de islas CpG, siendo la p el
enlace fosfato entre los nucleótidos). Fenómeno por el cuál algunas
zonas del ADN son metiladas. Esta mutación epigenética, esta
metilación en el ADN humano solo ocurre a nivel de las parejas CG de
los promotores, donde hay C seguido de un G (CpG). Este proceso
provoca la compactación del ADN, evita que se transcriba el gen, ya que
los grupos metilo molestan a las enzimas polimeras.

CH3 CH3

EUCROMATINA

GEN A GEN B GEN C ADN

Promotor. Indica la transcripción de genes.

Rara y dispersa la metilación. (No en promotones.)

- Hipometilación en los promotores (en islas). En el caso de los

cánceres metilan genes fundamentales de la célula para poder crecer.
La hipometilación también ha sido implicada en el desarrollo y
progresión del cáncer a través de diferentes mecanismos.
Generalmente, en procesos tumorales, se observa una hipometilacion
del ADN, exceptuando regiones promotoras específicas que se
encuentran hipermetiladas que normalmente corresponden a
promotores de genes supresores de tumores. Esto conduce a una
expresión génica aberrante.

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 o A nivel de proteína (histona).
- Hipermetilación de histona H3. Hay enzimas que metilan la histona H3
(histon-metil-transferasa). La H3 metilada atrae proteína de
heterocromatina 1 (HP1), pudiendo ser dimetilada o trimetilada. La H3
hipermetilada tendrá una gran afinidad con el ADN, de manera que se
va a pegar mucho a él, por lo que el ADN, compactado, no podrá
expresarse. En la eucromatina la histona H3 está sin metilar.
- Hiperacetilación de histonas. Las histonas con mucha lisina y arginina
tienen carga positiva. De manera que existe una fuerte adherencia entre
el ADN e histonas (debido a que los fosfatos del ADN tienen carga
negativa y habría atracción) y se compactarían, impidiendo su actividad.
En cambio, en la eucromatina, al estar las histonas acetiladas, ocurre,
al contrario: los grupos acetilo neutralizan la carga positiva de las
histonas. El efecto es que el ADN podrá expresarse. Para que la
histonamono, bi, triacetilada pueda soltarse del ADN para que funcione,
la proteína usa la histon-desacetilasa (HDAC).

HETEROCROMATINA CONSTITUTIVA HETEROCROMATINA FACULTATIVA

Universal, se encuentra en todas las Su presencia depende de la célula, unas
células/personas. la tienen y otras no.
Es estable, siempre en forma de Es reversible, no siempre es
heterocromatina (en todos los momentos heterocromatina, podrá pasar a
del ciclo celular). eucromatina mediante una eliminación
epigenética y volver a pasar a
heterocromatina por una modificación
epigenética.
Nunca puede transcribirse. Podría transcribirse.
No posee información genética. Puede contener información genética, al
poder pasar a eucromatina (edad del
paciente, ciclo celular, circunstancias…)
Muy rica en ADN satélite. ATATATATA… Muy rica en secuencias LINE, secuencias
repetidas como elementos genéticos
móviles.
Polimorfismo. Marcador genético, No es polimórfica.
distinción.
Se tiñe con una técnica (bandeo C). No se tiñe con bande C.
Muy rica en histona H3 trimetilada. Muy rica en histonas H3 mono o
dimetiladas.
No juegan ningún papel en la Importante en la diferenciación celular.
diferenciación celular.
Se localiza en los centrómeros. No se localiza en los centrómeros.

CASO DE LA HETEROCROMATINA FACULTATIVA DE BARR

La mujer tiene el doble de dosis génica que el hombre en la región no homóloga del cromosoma
X, por lo tanto, hay un desequilibrio genético. Para resolverlo, existe un mecanismo de
compensación de dosis génica, llamado lyonización: proceso de compensación epigenética de
la región no homóloga del cromosoma X de la mujer, que consiste en la inactización de dicha
zona de uno de los dos cromosomas X al convertirse en heterocromatina facultativa de Barr.

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¿Cuándo tiene lugar este proceso? A partir del día 14 del desarrollo embrionario femenino,
momento en el cual el ser vivo posee unas 5000 células.

(2D) Blastómeras

(1D) (3-4D)

(4-6D)
Cavidad central
y células
desplazadas a
un polo.

(14-16D) 5000 células.

Embrión totalmente
implantado en el útero
materno.

Durante los tres primeros días el genoma embrionario se encuentra epigenéticamente inactivo,
por lo tanto, el cigoto será capaz de multiplicarse a partir del ARN y proteínas fabricadas por el
óvulo aportado por la madre. De tal manera que durante las primeras etapas de estado
embrionario el fenotipo del embrión está determinado por el genotipo de la madre, es decir, que
está sujeto al efecto materno.

En el caso de que el embrión sea ♀ femenino, después de los 3 primeros días en los cuales los
genes del embrión se encuentran epigenéticamente inactivos, en la llamada transición materno-
cigótica se produce la activación del genoma del embrión, con la consiguiente destrucción de los
productos génicos maternos (ARN y proteínas). Hasta que se alcanza el día 15 del desarrollo
embrionario con aproximadamente 5000 células, cuando ocurre el mecanismo de compensación
de dosis génica, por el que uno de los dos cromosomas X queda inactivo epigenéticamente y el
otro permanece activo. Este cromosoma inactivo, se condensa y pasa a ser heterocromatina
facultativa.

A partir del día 16, en las células somáticas el cromosoma X lyonizado se mantendrá inactivo de
por vida. Sin embargo, en los ovocitos primarios (las células reproductoras femeninas) de la
semana 4 a 14 del embrión femenino, el cromosoma X lyonizado se reactiva.

En el caso del hombre que posee un cromosoma Y que la mujer no, podemos pensar que existe
otro mecanismo compensatorio de tal desigualdad, pero no es así. Este cromosoma queda
activo, sin pasar a cromatina de Barr, debido a que en el caso del cromosoma Y está formado
prácticamente por heterocromatina inactiva, con muy poco número de genes, y por eso casi no
hay desequilibrio de genes.

INACTIVACIÓN DE UNO DE LOS DOS CROMOSOMAS X EN ♀

La inactivación del cromosoma X solamente afecta a la zona hologénica o ligada al sexo del
cromosoma X. Es decir, la parte del cromosoma no homóloga al cromosoma Y presente en el
varón. De manera que no se inactiva el cromosoma completo, si no exclusivamente el 85% de
él. Antes del día 14 del desarrollo embrionario los dos cromosomas X sexuales están activos.

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En el caso de las enfermedades dominantes ligadas al sexo. Pueden darse varios casos=

Si la mujer es heterocigótica.
• X*AXa. En este caso la mujer presenta el cromosoma X portador de la enfermedad
inactivo. Y por lo tanto no padece la enfermedad.
• XAX*a. Cromosoma X portador de la enfermedad no inactivo y por lo tanto la mujer
manifiesta la enfermedad, pero es la mitad de enferma que el varón XAY
Si la mujer es homocigótica.
• X*AXA. La mujer manifiesta la enfermedad al igual que el varón XAY.

FASE 1. CONTAJE
Del día 14-16. La célula cuenta los cromosomas que tiene en el núcleo y deja 1 cromosoma X
activo, por cada aproximadamente 46 presentes.

FASE 2. SELECCIÓN
La célula con 2 cromosomas X, selecionará uno de ellos para inactivarlo. Lo hace aleatoriamente
y al azar. En el embrión de 5000 células, en cada una de ellas se inactivará uno de los dos
cromosomas X al azar, uno es procedente de la madre y el otro es de origen paterno.

FASE 3. INICIACIÓN DE LA ACTIVACIÓN EPIGENÉTICA

En este cromosoma X existe una región, la región XIC (complejo de inactivación del cromosoma
x), en la cual existen muchos genes, siendo uno de los más importantes el gen XIST (tránscrito
específico de inactivación de X), este gen XIST se transcribe a ARN, pero no se traduce a
proteínas. Este gen XIST y otros genes que no se traducen inician la síntesis de ARN, que
recubre al propio cromosoma que lo está expresando, por lo que lo compacta, cubre, bloquea e
inactiva (únicamente la zona no homóloga). Algo que no ocurre en el otro cromosoma X ya que
no expresa el gen XIST y por lo tanto no queda inactivo.

FASE 4. MIGRACIÓN
Unicamente el 85% del cromosoma (región hologénica) del cromosoma X se heterocromatiniza,
es decir que se inactiva epigenéticamente, condensándose y formandose la heterocromatina de
Barr. Esta compactación se realiza por:

1. Hipometilación de las histonas.

2. Metilación del ADN.
3. Metilación de histonas H3.
4. Síntesis de H2A1, que solo existe en la cromatina de Barr.

FASE 5. MANTENIMIENTO
El día 14 hay 5000 células, y no se sabe cuál de los dos cromosomas de cada una de ellas será
el que se inactive, si el materno o el paterno, ocurre de manera totalmente aleatoria. Una vez
que comienzan a diferenciarse estas células iniciales en otras células, ya la inactivación no será
al azar, si no que ocurre de manera clonal, lo que quiere decir que si una célula adulta tiene
inactivo el cromosoma X ♀, cuando haya mitosis siempre se mantendrá inactivo el cromosoma
X ♀ inactivo o condensado.

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Por ejemplo. Una célula ve inactivado el cromosoma X ♀ el día 14, y en los días siguientes se
diferencia en otras células. Las células que nazcan de ella tendrán inactivado también su
cromosoma materno, y así ocurre los mismo en sucesivas mitosis de células. Por eso se dice
que existen regiones en el organismo en las cuales todas las células presentan el mismo
cromosoma X inactivo, debido a que todas ellas partieron de una misma célula esas 5000.

TEMA 4. CROMOSOMAS
Complejo nucleoprotéico correspondiente a la forma en la que se presentan los ácidos nucleicos
o material hereditario en la fase M o división celular (mitosis y meiosis). Su composición se trata
de ADN + proteínas.

Durante la división, en la mitosis:

• En la metafase, encontramos 46 cromosomas (2n), 4c, con dos cromátidas por cada
cromosoma resultado de la replicación. Las cromátidas permanecen unidas por una
proteína llamada cohesina.
• En la anafase/ telofase, los cromosomas son ya de 1 cromátida. Hay 46 cromosomas
(2n) y 4c.

Se obtienen dos células hijas, cada una de ellas con 46 cromosomas (2n), 2c, y 1 cromátida.
Finalmente, los cromosomas se enmarañan a cromatina.

PARTES DE LOS CROMOSOMAS

CENTRÓMERO CONSTRICCIÓN PRIMARIA

También llamado constricción primaria, ya que es un estrechamiento.

Un cromosoma humano presenta un único

centrómero, es decir, es monocéntrico. Existen
cromosomas con 2 centrómeros (dicéntrico), pero
no son cromosomas normales, son patológicos
(cada centrómero se une a un huso acromático, y el
cromosoma puede romperse). Existen también
cromosomas acéntricos (sin cromosoma),
anormales y patológicos, ya que no hay unión al huso acromático, la división es errónea.

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En muchos cromosomas se encuentran en el centro (metacéntrico); si el cromosoma presenta
el centrómero casi en el centro se llama submetacéntrico; si el centrómero está más alejado del
centro (acrocéntrico); si el centrómero está en la región de los telómeros se llama telocéntrico
(no normal en condiciones normales, si se encuentra en los humanos es porque se ha escindido
una región).

FUNCIONES CENTRÓMERO
• Estructural: proporciona soporte, forma, sostén del cromosoma.
• Mantiene las cromátidas unidas en el momento del ciclo celular en el cual las cohesiones
desaparecen.
• Permite la segregación de los cromosomas o las cromátidas uniéndose al huso
acromático, cuyas fibras se unen a unas proteínas que se encuentran alrededor del
centrómero (cinetocoro) para permitir la separación. Esto dota de movimiento al
cromosoma.
• Control del ciclo celular: existen genes 3 o 4 que controlan que todos los cromosomas
estén en su sitio (en el centro celular). En caso de que no sea así, paralizan la división
hasta que todos estén en metafase, así evitan la aneuploidía.

ESTRUCTURA
• Región de apareamiento: las dos cromátidas están en contacto directo.
• Región pericentromérica: no hay fusión física de las cromátidas.

COMPOSICIÓN
• ADN. Está formado sobre todo por ADN satélite con una gran saturación de A y T
(secuencias altamente repetidas). El ADN no es el que determina el centrómero, ya que
no está determinado genéticamente si no por motivos epigenéticos. Se trata de un ADN
no codificante ya que dispone de pocos genes. En general, cada cromosoma tiene
distintas secuencias altamente repetidas, es decir, no hay una secuencia universal
(consenso). Muchas veces encontramos una región en los cromosomas que se llama
ADN alfoide (son copias repetidas de ADN situadas una al lado de la otra, es decir, son
secuencias o repeticiones en tandem de ADN satélite α).
A su vez, cada una de estas secuencias tienen una caja CENP-B, es decir una secuencia
de ADN repetido, que se repite dentro de cada ADN satélite α. Estas cajas CENP-B
tienden a unirse a las proteínas CENP-B.
En algunos cromosomas también existe el ADN satélite β, mientras que el ADN satélite
tipo 3 es típico de la región pericentromérica.
• Proteínas. Ya que lo que determina el centrómero no son las secuencias de ADN, son
las proteínas, puesto que las histonas van a presentar modificaciones epigenéticas.
Proteínas componentes de la heterocromatina son la H3-CH3 y H-HIPOAc. Como
proteínas exclusivas de los centrómeros encontramos a los cinetocoros (cuya función es
la de dotar de movimiento al cromosoma: se unen a las fibras de huso acromático).
También están las proteínas CENP, cabiendo destacar la CENPA o CENP H3 (proteína
centromérica A e histonas 3). Estas proteínas CENP típicas del centrómero hacen que
la zona esté más condensada que el resto del cromosoma, dando lugar a la constricción
primaria. Las proteínas CENP-A es un tipo de histonas H3 que determina el centrómero.
Cabe destacar la proteína CENP-B que tiene como finalidad su unión con la secuencia
de caja CENP-B.

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 En el cinetocoro se distingue una placa cinetocórica interna
que presenta proteína CENP-C, una interzona del cinetocoro
o lámina intermedia y una placa cinetocórica externa p que
presenta proteína CENP-E.
Sobre la capa cinetocórica externa se haya la corona fibrosa
donde se figarán los microtúbulos del huso acromático durante
el proceso de la división celular.

TELÓMERO
Es la parte distal del cromosoma, es decir, se encuentra localizado en los extremos del
cromosoma (terminal).

El número de telómeros que tiene un cromosoma metafísico es de 4 telómeros, dos por cada
una de las cromátidas. Por su parte un cromosoma anafásico posee dos telómeros ya que
únicamente está formado por una cromátida.

FUNCIONES
• Evita la degradación, es decir, la pérdida de información. Si no estuviera el telómero se
degradaría la hebra.
• Evita que la heterocromatina, por su propiedad de adhesividad, se pegue a cualquier
cromosoma, lo cual lo desestructuraría.
• Prevenir el acortamiento cromosómico que ocurre en las distintas divisiones celulares.
• Individualizar/ proteger el cromosoma.

COMPOSICIÓN
El telómero es casi toda heterocromatina constitutiva.

• ADN. El ADN es el que determina el telómero, ya que tiene una determinación genética.
Si hay una secuencia típica telomérica (5´-TTAGGG-3´) en el caso de los vertebrados,
también llamada secuencia consenso. Es una secuencia altamente repetida, entre 100-
2500 veces, incluso pueden llegar a ser 5000.
• Proteínas. Complejo Shelterina (con 8-9 proteínas), que envuelve y protege el telómero
(en concreto el bucle T), dos de estas proteínas encargadas de la protección del bucle T
son las proteínas TRF1 Y TRF2. Las proteínas Pot, especialmente las PoT1 y PoT2 se
encargan específicamente de la protección del bucle D. Por su parte, TIN 2 reforzará la
protección entre las proteínas TRF.
Otras proteínas que también se hallan en los telómeros son histonas y otras proteínas
teloméricas.

14
ESTRUCTURA
El telómero es una de las pocas zonas de nuestro organismo que está compuesta de ADN
monocatenario (formado por repeticiones de TTAGGG miles de veces). Las enzimas nucleasas
interpretarán que ese ADN monocatenario es un virus y querrán destruirlo. Para que eso no
ocurra, este ADN monocatenario debe estar doblado y metido dentro de la zona donde el ADN
es bicatenario: en cierta zona se separa la doble hélice (mediante la apertura de los puentes de
hidrógeno), y el ADN monocatenario se une a una de sus dos cadenas, pudiéndose así decir,
que queda una región con triple hélice o ADN tricatenario, aunque en realidad solamente dos de
las cadenas se encuentran unidas por puentes de hidrógeno). De manera que el ADN
monocatenario puede “camuflarse” ya que posee homología complementaria.

La otra cadena de la doble hélice que queda suelta,

no tiene problemas de degradación porque está
fijada por derecha e izquierda a las regiones que
están formando la doble hélice. El bucle T es la forma
espacial que adquiere el telómero en un extremo
para evitar que quede una región de ADN suelto, y
por su parte, el bucle D es el que queda en el otro
extremo y es la zona del telómero en la cual existen
3 cadenas de ADN, constituyendo a su vez, parte del
bucle T.

Para completar su estructura, se encuentran los complejos Shelterina (con PoT) protegiendo al
telómero.

*En cada división celular o fase S en los seres humanos los telómeros se hacen más cortos, por
la dificultad de llevar a cabo el proceso de replicación en los extremos, lo cual se ha descubierto
que constituye la principal causa del envejecimiento. Está disminución del número de copias de
la secuencia consenso de los telómeros contribuye al proceso de senescencia o
envejecimiento.

Existen dos vías o mecanismos de reparación o regeneración de los telómeros.

• Telomerasa. Consiste en el empleo de la enzima telomerasa. Está enzima posee dos

subunidades, una de ellas es la proteína TERT (telómero retrotranscriptasa) que es
una ADN-polimerasa-ARN-dirigida, ya que el ARN actúa como molde. Esta proteína
TERT a su vez se encuentra asociada a la segunda subunidad de la telomerasa,
denominada subunidad TER (ARN telomérico complementario a la secuencia consenso
del telómero) 3´-AAUCCC-5´. La telomerasa así será capaz de sintetizar varias copias
de la secuencia consenso de los telómeros (5´-TTAGGG-3´), como consecuencia de su
propia estructura (ARN y retrotranscriptasa). Así, en un momento dado, la enzima
telomerasa se une al extremo del cromosoma que está sufriendo el acortamiento por las
sucesivas divisiones celulares, generando sucesivas copias de secuencia consenso,
consiguiendo el alargamiento de los telómeros.
Este alargamiento se produce solamente de una de las dos cadenas de ADN, ya que, al
estar copiando ARN, se obtendrá un ADN monocatenario. Por lo que a continuación de
la actuación de la telomerasa, la ADN polimerasa tipo I es capaz de elongar la segunda
cadena tomando como molde esta cadena de ADN monocatenaria recién sintetizada.

15
 La naturaleza ha hecho que la telomerasa solamente funcione en ciertos tipos celulares,
de manera que, en la mayoría de las células diferenciadas del adulto, no funciona la
telomerasa estando inactiva. Esto es debido a que los genes que codifican la telomerasa
están inactivos (convertidos en heterocromatina facultativa) en la mayoría de las células
diferenciadas.
En cambio, hay células en las cuales la telomerasa si está activa, estas son las células
embrionarias, las células sexuales o gametos (óvulos y espermatozoides), las células
madre encargadas de la regeneración, y las células malignas (cáncer). Se podría decir
que la principal causa por la cual la mayoría de las células diferenciadas adultas poseen
inactivas las telomerasas es por el cáncer.
• Sistema alternativo (vía/ ruta ALT). Por medio de esta ruta, cuando la célula detecta que
ha perdido gran parte del telómero de uno de los dos cromosomas, podría regenerarlo,
utilizando como molde el ADN del telómero del cromosoma homologo. Este sistema es
poco eficiente, porque lo normal es que si existe un acortamiento del telómero de un
cromosoma también exista este mismo acortamiento en el cromosoma homólogo, ya que
han experimentado el mismo número de divisiones celulares.

Toda célula que se encuentre continuamente proliferando, tienen muy activas ambas rutas. Es
probable que algunos cánceres tengan activo la telomerasa y otros la ruta alternativa, mientras
que las células normales o tienen activas ambas rutas (células madre) o inactivas (células
diferenciadas adultas).

TINCIÓN DE LOS TELÓMEROS

Las tinciones de los cromosomas se llaman bandeo, en el caso de los telómeros se utilizará el
bandeo T, encontrándose señal en los respectivos telómeros de cada cromosoma.

CONSTRICCIÓN SEC UNDARIA Y SATÉLITE CROMOSÓMICO

La constricción secundaria es un estrechamiento que ocurre en la región distal del brazo p
de ciertos cromosomas.

Solamente presentan constricción secundaria todos los cromosomas acrocéntricos (en el ser
humano estos cromosomas acrocéntricos son 10, 5 pares cromosómicos, el 13, 14, 15, 21 y 22).

• La función de la constricción secundaria:

Se localizan los genes denominados NOR (organizador
nucleolar), que se encarga de la síntesis del nucleolo. De
manera, que una vez que finalice la división celular y se
genere cromatina, las 10 constricciones secundarias se van
a reunir en una zona o región concreta del núcleo, para
formar entre sí el nucleolo junto con otros componentes.
Como la principal función del nucleolo es la síntesis de
ribosomas, los genes NOR van a estar sobre todo implicados
en la síntesis de ARNr ribosómico. Tres de los genes de
ARNr que tiene el ser humano, que son los genes del ARNr
tipo 5,8S, 18S y 28S, se localizan en las regiones NOR de las constricciones secundarias
de los cromosomas acrocéntricos. Estos genes la célula humana los tiene repetidos
muchas veces (miles de veces), por lo tanto, si perdemos alguna copia de región NOR,
no ocurre nada grave, porque nos quedan 9 cromosomas aún que cumplen con la misma
función.

16
El satélite cromosómico es una estructura esférica que se encuentra sobre la constricción
secundaria. Está formado fundamentalmente por heterocromatina constitutiva y no tiene génesis
importantes. El satélite nos sirve como marcador genético poblacional, porque existen diferencias
entre una persona y otra.

TEMA 5. MEIOSIS

FUNCIONES DE LA MEIOSIS

• Reducción del número de cromosomas en la célula reproductiva o gametos, para permitir

la reproducción sexual y que se puedan unir un espermatozoide y un óvulo, para generar
un individuo diploide.
• Juega un papel fundamental como motor de variabilidad genética, es decir, que haya
variabilidad de genes de un individuo a otro en la población, por medio de dos
mecanismos.
o Recombinación intracromosómica.
o Recombinación intercromosómica.
• Aumentar el número de células reproductivas o gametos en el caso del varón, porque en
el caso del sexo masculino, entra una célula en meiosis y se obtienen como resultado
cuatro espermatozoides. En el caso de la mujer, entra una célula en meiosis y
únicamente una de las resultantes es funcional como óvulo.

¿QUIÉN EXPERIMENTA MEIOSIS?

Los meiocitos son las células que entran en meiosis, en el caso del ♂ son los espermatocitos
primarios y en el caso de la ♀ son los ovocitos primarios.

La duración de la meiosis varía dependiendo del sexo, en el caso del hombre la meiosis tiene
una duración aproximada de entre 2-2,5 meses, mientras que en la mujer esta duración oscila
entre 10 años hasta 50 o 60 años.

PROCESOS QUE OCURREN EN LA CÉLULA DURANTE MEIOSIS

• FASE G1. [2n=46], [1 cromátida], 2C de ADN.

Después de la replicación del ADN en la fase S:
• FASE G2. [2n=46], [2 cromátidas], 4C de ADN. Espermatocito y ovocito primarios.
• MEIOSIS I.
o n= 23 cromosomas, 2 cromátidas, 2C de ADN.
o n= 23 cromosomas, 2 cromátidas, 2C de ADN.
Se obtienen dos espermatocitos secundarios en la espermatogénesis.
Se obtienen un ovocito secundario y un primer cuerpo polar. Ambos poseen núcleos iguales pero
el citoplasma únicamente lo conserva el ovocito secundario.
• MEIOSIS II.
o n= 23 cromosomas, 1 cromátida, C de ADN.
o n= 23 cromosomas, 1 cromátida, C de ADN.
o n= 23 cromosomas, 1 cromátida, C de ADN.
o n= 23 cromosomas, 1 cromátida, C de ADN.
Se obtienen 4 espermátidas, que han de experimentar un proceso de diferenciación celular para
que se pueda desarrollar el espermatozoide (proceso citológico). El núcleo está ya formado, pero
tiene que experimentar dicho proceso para ser un espermatozoide funcional.
En el caso del sexo ♀ solamente se obtiene un óvulo y tres cuerpos polares, todos ellos poseen el
mismo núcleo, pero solamente en el caso del óvulo ha conservado el citoplasma.

17
 ESPERMATOGÉNESIS Y OVOGÉNESIS

✓ OVOGÉNESIS
✓ ESPERMATOGÉNESIS

FASES DE LA MEIOSIS

INTERFASE PREMEIÓTICA (G1, S, G2)

• En la fase S es en el único momento en el cual se replica el ADN en meiosis.
• La replicación es muy lenta, porque el cromosoma humano se replica a partir de los
orígenes de replicación (Oric R). Y en el caso de mitosis el cromosoma tiene muchos
orígenes de replicación mitóticos u Oric R mitóticos. Pero en meiosis hay muy pocos Oric
R meióticos. Es por eso que la replicación en la interfase meiótica es muy lenta. Tanto
es así, que únicamente se llega a replicar el 98-99% del ADN y el 1% restante se
replicará durante la meiosis en fase de paquiteno.
• Síntesis de proteínas necesarias para la recombinación.

MEIOSIS I

Se trata de una fase reduccional porque se produce una reducción de material genético. Se
entra con 2n cromosomas y se sale con n cromosomas.

PROFASE I
• Lectotene. (Filamento delgado).
1. Represión global de la expresión génica. Los genes de todos los cromosomas
dejan de expresarse, se reprimen, es decir, no funciona el genoma humano.
2. Condensación de la cromatina, formándose los cromosomas que
inicialmente son unos filamentos muy delgados ya que se encuentran todavía
muy poco condensados. Estos cromosomas están formados cada uno por dos
18
 cromátidas resultado de la replicación del ADN, que permanecerán unidas por
cohesinas meióticas, otras proteínas y por ARN. Este conjunto de proteínas y de
ARN que mantienen a las cromátidas unidas de los cromosomas delgados, ya
que se encuentran en el eje del cromosoma reciben el nombre de elemento
axial.
3. Los cromosomas se unen a la membrana nuclear mediante el telómero, y se
forman en esta membrana engrosamientos formados por proteínas que reciben
el nombre de placas de unión. De tal manera, que los cromosomas se unirán a
dichas placas de unión de la membrana por el telómero.
4. Desaparecen las improntas en los genes. Hay genes humanos improntados,
es decir, que están inactivados epigenéticamente. Y en esta fase desaparecerán
las improntas de dichos genes.
• Zigotene. (Filamentos unidos).
1. Aumenta la condensación de los cromosomas (un poco más cortos y más
gruesos)
2. Apareamiento o sinapsis de los cromosomas.
o Reconocimiento. Estos cromosomas que se encuentran pegados a la
placa de unión van a identificar y reconocer a su cromosoma homólogo,
por secuencia y complementariedad de bases.
o Acercamiento. Sin dejar de estar unidos a la placa de unión cada
cromosoma homólogo se va acercando a su correspondiente homólogo
que ya había sido reconocido en la fase anterior. El cromosoma y las
placas de unión así se van moviendo.
o Síntesis del complejo sinaptonémico. Es un conjunto de proteínas y ARN
que se encargan de unir los dos cromosomas homólogos.
Una vez que los cromosomas se han acercado, el elemento axial se
lateraliza y se coloca en el espacio intercromosómico. Este elemento
axial pasará a llamarse elemento lateral. Además, entre un elemento
axial y otro se sintetizarán nuevas proteínas que antes no existían,
formando el elemento central. Ambos elementos, que son proteínas y
ARN formarán lo que se denomina el complejo sinaptonémico.
▪ Elemento lateral: es una modificación del elemento axial que está
formado por proteínas y ARN que se encuentran en el lateral más
cercano al homólogo.
▪ Elemento central: está formado por proteínas centrales y ARN.

A partir de este momento, en esta fase los cromosomas son cromosomas bivalentes (dos
cromosomas), y también llamado tétrada (cuatro cromátidas), unidos por el complejo
sinaptonémico.

En el caso de los cromosomas sexuales XY del varón ♂, solo habrá reconocimiento por
secuencia o apareamiento de bases en las regiones pseudosómicas u homólogas de
XY, lo que quiere decir, que estos cromosomas únicamente se unirán por dichas zonas.

• Paquiteno. (Filamentos gruesos)

1. Mayor condensación de los cromosomas.

19
 2. Recombinación intracromosómica, entrecruzamiento o crossing-over. Las
dos cromátidas internas de la tétrada intercambian material entre ellas, siendo
por lo tanto se trata de un intercambio físico de material.
De este modo se ha producido un entrecruzamiento de las dos cromátidas, a fin
de aumentar la variabilidad genética de la especie humana, permitiendo la
evolución.
o El entrecruzamiento es más frecuente en los extremos, cerca de los
telómeros y menos frecuente cerca de los centrómeros. Ya que la
heterocromatina no participa en el proceso de recombinación.
o Es más abundante en el género femenino porque los cromosomas
sexuales femeninos ♀ XX son iguales, y por lo tanto habrá un mayor
número de puntos de recombinación que en el caso del varón ♂ XY.
o Disminuye con la edad los puntos de recombinación, y por lo tanto
también este proceso de entrecruzamiento.
o Disminuye también, cuando existe una alteración estructural en el
cromosoma.
3. Síntesis de P-ADN no replicado en la fase S de la interfase meiótica (1%).
4. Impronta. Inactivación epigenética de aquellos genes que presentan impronta.
5. Punto de control de paquitene. Consiste en una serie de mecanismo que
presenta la célula, a partir de los cuales, controla que se está produciendo la
recombinación de manera correcta. Si se detecta que la recombinación no se ha
dado correctamente, la célula será enviada a la muerte (apoptosis).

En los varones ♂, en paquitene, la célula antes del punto de control condensará a la

pareja de cromosomas sexuales XY (unidos únicamente por su región homóloga) a
heterocromatina facultativa, el cual recibe el nombre de cuerpo sexual o cuerpo XY.

6. Reactivación de la expresión génica.

• Diplotene.
1. Aumenta la condensación de los cromosomas.
2. Desaparecen los complejos sinaptónemicos.
3. Los cromosomas se mantendrán unidos por los puntos de recombinación. Es
decir que los cromosomas permanecerán unidos por los quiasmas, son la
imagen citológica de los puntos de recombinación. Existiendo únicamente
recombinación entre las cromátidas internas de cromosomas homólogos, lo que
favorece aún más la variabilidad.

• Dictiotene. Esta fase únicamente ocurre en el sexo femenino.

Los cromosomas unidos por quiasmas se descondesan parcialmente, algunos de sus
genes se abren y comienzan a funcionar. Una niña que se está desarrollando dentro
del útero materno, mete todos sus ovocitos primarios a hacer meiosis, cerca del tercer
20
 o cuarto mes de vida incauterina. Alrededor del séptimo mes para todos sus ovocitos
primarios. Sin embargo, en el caso del varón nace sin meiosis.
• Diacinesis. Desaparece la membrana nuclear y por lo tanto las placas de unión.

Profase I

METAFASE I
Todos los cromosomas homólogos unidos por quiasmas se van al ecuador de la célula, se van
a formar es huso acromático y microtúbulos para la división celular.

Se pueden combinar cada uno de los cromosomas homólogas de distintas formas, al azar, en
cada una de las células hijas, lo que también contribuye a la variabilidad genética. Estas
combinaciones, son lo que se denomina recombinación intercromosómica.

En metafase I los cromosomas humanos presentan una proteína compleja especial a nivel del
cinetocoro que reciben el nombre de monocolinas. Cuando los cromosomas por los cinetocoros
se unan a las fibras de huso acromático, como consecuencia de la presencia de las monocolinas,
ambos cinetocoros de un cromosoma van a unirse a las fibras del mismo polo celular. Así los
cromosomas se encuentran orientados de manera sintélica, es decir, que ambas cromátidas de
un mismo cromosoma se unen a las fibras del citoesqueleto de un mismo polo celular.

ANAFASE I
Cada uno de los dos cromosomas homólogos con sus dos cromátidas se dirige a uno de los dos
polos celulares (uno arriba y el otro abajo). Lo que recibe el nombre de disyunción, separación
segregación sintélica de los cromosomas con sus dos cromátidas, por los microtúbulos del
citoesqueleto del huso acromático. Si esto no ocurre, se produce la no disyunción primaria,
fallo de este proceso en la separación de los dos cromosomas homólogos que conduce a la
existencia de los dos cromosomas homólogos en una célula hija y la ausencia de ambos en la
otra célula hija. Por ejemplo, esto ocurre en el caso del síndrome de Down.

21
TELOFASE I
Los cromosomas se separan completamente, de manera, que un cromosoma de cada tipo de se
encuentra ya en uno de los dos polos de la célula.

CITOCINESIS I
Se independizan cada una de las células, y cada una de ellas poseen la mitad del número de
cromosomas que poseía la célula inicial, es decir poseen 23 cromosomas, por eso la meiosis I
es reduccional.

INTERCINESIS

Se trata de una interfase intermeiótica, que ocurre entre la meiosis I y la meiosis II. En ella no
se produce una replicación del ADN, es decir, que no hay fase S y por lo tanto en este punto
cada una de las dos células independientes resultantes de la meoisis I continúan teniendo 23
cromosomas. Tiene lugar la descondensación de los cromosomas, habiendo por lo tanto
cromatina.

MEIOSIS II

PROFASE II
Se produce la condensación de los cromosomas, hay n cromosomas, es decir, 23 cromosomas
y poseen cromátidas recombinadas.

METAFAS II
Los cromosomas se orientan en el huso acromático, en el centro de la célula en la placa
metafásica. En este caso, no existen monocolinas y por lo tanto el cinetocoro se orientará hacia
ambos lados del huso mitótico, un cinetocoro se une a los microtúbulos de un polo y el otro a los
otros microtúbulos del otro polo. Por lo tanto, se puede decir que las cromátidas se orientan
de manera anfitélica, es decir, orientadas hacia cada uno de los polos celulares, una cromátida
está orientada hacia un polo y la otra cromátida está orientada hacia el polo contrario.

ANAFASE II
Tiene lugar la separación, disyunción, segregación anfitélica de las cromátidas hacia los dos
polos de la célula, una hacia arriba y una hacia abajo.

Si se produce un fallo en esta separación se produce una disyunción secundaria, proceso

patológico por el cual las dos cromátidas de un cromosoma se dirigen hacia el mismo polo de la
célula. Quedando un polo sin ninguna de ellas. Es poco frecuente.

TELOFASE II
Continuación de la anafase II, por el cual ya las cromátidas están totalmente separadas y se
encuentran localizadas en los polos de la célula.

CITOCINESIS

Ya tenemos 2 células independientes cada una de ellas con 23 cromosomas, con una cromátida
por cromosoma.

22
TEMA 6. MUTACIONES
Cualquier cambio en el material genético o ADN que conlleva un cambio de la secuencia.

• Posee efectos fenotípicos cuando la mutación es detectable, pero no cuando la mutación

no detectable.
• Las mutaciones se trasmiten a la descendía, es decir, de padres a hijos cuando la
mutación afecta a los gametos o a los meiocitos. Mientras que cuando la mutación afecta
a las células somáticas no se trasmite a la descendencia.
De célula a célula las mutaciones siempre se trasmiten.
• Aquellos individuos o células en los cuales se generan las mutaciones se denominan
individuos o células mutantes.

MOMENTO DE LA MUTACIÓN

• Gametos. Si la mutación ocurre en gametos el 100% del individuo va a tener la mutación.

Por lo tanto, se trata de un tipo de mutación constitutiva.
• Cigoto. El 100% de las células mutantes. Mutación constitutiva.
• Embrión temprano (módula). 1 de las células de la médula va a sufrir la mutación, por lo
tanto, un alto % de las células del individuo serán mutantes, todas aquellas células
derivadas de la célula mutante.
• Embrión tardío (feto). Si la mutación ocurre en una célula cuando se trata de un embrión
tardío un bajo porcentaje de células del individuo serán células mutadas. Se trata de una
mutación mosaico.
• Adulto. Si la mutación ocurre en una célula de un individuo adulto entonces un muy bajo
porcentaje de las células de dicho individuo tendrán células mutadas.

EFECTOS O CONSECUENCIAS FENOTÍPICOS

• Letales. Provocan la muerte.

• Perniciosa (dañina). La mutación causa una enfermedad o daño.
23
 • Silenciosa. No genera efectos fenotípicos, ocurre cuando la mutación afecta al
centrómero.
• Ventaja adaptativa. Genera una ventaja que favorece a la evolución.

Los dos principales motivos de variabilidad y evolución son la mutación y recombinación

genética.

Mutación. Cambio en el ADN Recombinación genética. Cambio en el

ADN
Ocurre de forma espontánea e Siempre ocurre de manera programada,
inesperada, al azar. la fase paquitene de la meiosis I.
Puede ocurrir en cualquier punto del Ocurre entre cromátidas de cromosomas
genoma. homólogos.
Puede generar alelos. Genera nuevas combinaciones alélicas.
Existen tres tipos de mutaciones:

MUTACIÓN GENÓMICA

Afecta a todo el genoma y por lo tanto cambia el número de juegos cromosómicos, es decir, el
número de 46 cromosomas de la especie. 2n=46 cromosomas. Esta mutación también recibe el
nombre de alteraciones numéricas de cromosomas.

• Estudio. Cariotipo.
• Tipos.
o Mutación genómica en euploidía. En número ploide se mantiene, siendo el ser
humano n=23 cromosomas. Por lo tanto, en este tipo de mutación se gana o
pierde un juego cromosómico completo, es decir, múltiplos de 23 cromosomas.
o Mutación genómica en aneuploidía. Se gana o pierde 1, 3 o incluso 3
cromosomas.

MUTACIÓN GENÓMICA EN EUPLOIDÍA

Ganancia o pérdida de cromosomas en múltiplos de 23 cromosomas, es decir, en conjuntos de
23 cromosomas. Se pasa de 2n→an. Este tipo de mutaciones se estudian en el cariotipo.

ETIOLOGÍA, CAUSAS
• Endoreduplicación. La célula duplica el ADN dentro de la célula sin llegar a dividirse.
• Polispermia. 1 óvulo es fecundado por más de un espermatozoide.
o Dispermia. 1 solo óvulo es fecundado por 2 espermatozoides, de manera, que
cada uno de los espermatozoides trae una guarnición cromosómica.

NIVELES
1. a= 0. O.n cromosomas, 0 cromosomas. Nuliploidía. En este caso se han perdido las dos
guarniciones cromosómicas. Existen células nuliploides en el organismo como son los
hematocitos (plaquetas).
2. a=1. 1.n cromosomas, 23 cromosomas. Monoploidía o haploidía. Existen células
haploides en el organismo, son los gametos.
3. a=2, 2.n cromosomas, 46 cromosomas. Diploidía. Siendo 23 cromosomas maternos y 23
cromosomas paternos.
4. a=3, 4, 5, 6… Poliploidía. Por ejemplo, 3. n cromosomas, 69 cromosomas. Esta
poliploidía es incompatible con la vida.

24
MUTACIÓN GENÓMINA ANEUPLOIDÍA
2n +/- a cromosomas, es decir, 46 cromosomas +/- a. Este tipo de mutaciones son estudiadas
en el cariotipo.

ETIOLOGÍA O CAUSAS
1. En meiosis:
o No disyunción primaria, es decir, que tenemos un óvulo o espermatozoide con
un cromosoma de más o de menos. Se produce durante la meoisis I.
o No disyunción secundaria, en meiosis II.
En este caso el individuo formado será un individuo mutante de forma
constitutiva.
2. En mitosis:
o Retraso de un cromosoma durante el alineamiento en la placa metafásica.
o Cromosomas alterados mal orientados, como ocurre en el caso de los
cromosomas acéntricos (sin centrómero) es un tipo de cromosomas que pueden
tener este problema.
En este caso se trata de individuos mutagénicos mosaico.

NIVELES
Hablando de todos ellos, se puede poner la excepción del cáncer, donde en el si es compatible
este tipo de mutaciones.

1. a= -2. Tengo 2n- 2 cromosomas, es decir, 44 cromosomas, en este caso, por lo tanto, se
han perdido dos cromosomas, teniendo que ser estos dos cromosomas perdido
cromosomas homólogos. Este tipo de mutación es incompatible con la vida. Se trata de
una nulisomía.
2. a= -1. Tengo 2n- 1 cromosomas, es decir, 45 cromosomas, en este caso, se trata de
monosomía. Puede afectar a los dos tipos de cromosomas:
o Autosomas. Incompatible con la vida.
o Cromosomas sexuales. Si será compatible con la vida siempre que tengamos
un cromosoma X, y por lo tanto se trata de una mujer. C1, C6 (monosomía 1 y 6)
3. a= 0. Es la situación normal, 2n +/- 0, 2n cromosomas, 46 cromosomas. Se trata de
disomía, teniendo dos cromosomas de cada tipo, siendo además importante que, en
cada pareja de cromosomas, un cromosoma proceda de la madre y el otro del padre, es
decir, cada uno de un progenitor, ya que debido a la impronta cada cromosoma de una
pareja de cromosomas procede de un progenitor.
4. a= +1. Tengo 2n + 1 cromosomas, es decir, 47 cromosomas, en este caso, se habla de
trisomía.
o Autosomas. Cuando esta mutación afecta a los autosomas es muy grave, y se
trata de una causa frecuente de abortos, de hecho, la trisomía no existe en los
cromosomas 1 y cromosoma 19 ya que son los cromosomas más importantes,
con un mayor número de genes.
- Trisomía 21. Se trata del síndrome de Down y es la más viable ya que
este cromosoma es el más pequeño
- Trisomía 18. Síndrome de Edwards.
- Trisomía 13. Síndrome de Patan.
- Trisomía 8 o trisomía 22.
o Cromosomas sexuales.
- + X→ el cromosoma X de más se heterocromatiza a heterocromatina de
Barr. Síndrome de triple X, XXX.
25
 - + Y→ al tratarse del cromosoma sexual Y, la mayor parte de este
cromosoma es heterocromatina y, por lo tanto, es mejor tolerado, que
en el caso de las mutaciones en los autosomas.
▪ Polisomia de Klinelfelter, XXY.
▪ Polisomía de duple Y, XYY.
5. a>1, 2n + 2, 3, 4, 5, … cromosomas, se da en cromosomas homólogos.
o Polisomía de autosomas. No es viable con la vida.
o Polisomía en cromosomas sexuales.
- XXXXX, se heterocromatizan 4 de los cinco cromosomas X a
heterocromatina de Barr.
- XYYY, el cromosoma Y tiene poca carga genómica, pues la mayor parte
de él es heterocromatina.

MUTACIÓN CROMOSÓMICA

En este tipo de mutación el cromosoma se producen alteraciones en la estructura de un

cromosoma. El número de cromosomas es 2n= 46 cromosomas, en la mayor parte de los casos,
a excepción de la traslocación Robertsoniana en la cual el número de cromosomas se reduce a
45 cromosomas.

Este tipo de enfermedades son enfermedades citogenéticas, ya que son observables con
microscopio, su estudio se realiza haciendo un cariotipo mediante bandeo.

CAUSAS O ETIOLOGÍA
• Rotura de un cromosoma que no es reparada o se ha producido una reparación
incorrecta.
• En meiosis puede producirse un apareamiento incorrecto de los cromosomas
homólogos.

NIVELES
En función del número de cromosomas alterados:

1. n= 0. No existe una alteración en ningún cromosoma y por lo tanto se trata de una

situación normal. Para cada pareja cromosómica hay dos cromosomas que son iguales
estructuralmente, es decir, es homocigótico estándar.
2. n= 1. 1 cromosoma homólogo se encuentra alterado. Por lo tanto, en una pareja de
cromosomas homólogos uno de los dos se encuentra alterado, es decir, es
heterocigótico estructural.
3. n= 2. 2 cromosomas homólogos alterados, por lo tanto, en una pareja de cromosomas
homólogos ambos cromosomas sufren la mutación, es decir, está alterados. Son
homocigóticos estructurales. Son tan graves, que no se ven en clínica.
Esto se da cuando ambos progenitores del individuo mutagénico afectado son
heterocigóticos estructurales. Es el caso de la endogamia consanguinidad, es decir, que
los progenitores comparten sangre, parentesco. El individuo será constitutivamente
heterocigótico estructural.

EN FUNCIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO O HEREDITARIO ALTERADO

• Mutación cromosómica balanceada. No hay pérdida o ganancia de material genético.
Mutaciones de este tipo son la inversión (se invierten) o la traslocación (se cambian
de posición).
26
 • Mutación cromosómica no balanceada. Se pierde o gana material genético. Mutaciones
de este tipo son la deleción (perdida de material hereditario) y duplicación (ganancia
de material hereditario). Este tipo de mutaciones cromosómicas son más graves.

DUPLICACIÓN CROMOSÓMICA NO BALANCEADA

DELECCIÓN
Es la mutación cromosómica más grave y además la más frecuente. En ella se pierde material
genético, es decir, un fragmento de cromosoma.

Estudiándolo en el caso de heterocigosis estructural, cuando se produce este tipo de mutación

(deleción) los genes se encuentran en hemicigosidad debido a que se pierde uno de los dos
alelos para un gen, es decir, estos genes pasan a ser hemicigóticos y, por lo tanto, se ha
producido una pérdida de heterocigosidad (LDH).

Como los alelos están en hemicigosis, el individuo presenta una

monosomía parcial. Estos casos son muy frecuentes en cáncer,
ya que en todos los cánceres se ha visto que presentan varios
puntos de LDH, en los cuales los alelos hemicigóticos se
encuentran experimentando el fenómeno de
pseudodominancía. El fenómeno de pseudodominancia hace
referencia a que el alelo hemicigótico se expresa porque no existe
otro alelo que pueda llegar a dominar sobre él.

Todos los individuos que presentan deleción van a tener

alteraciones en meiosis, debido que, al carecer de determinados
alelos, los cromosomas homólogos no son idénticos entre sí y, por
lo tanto, manifiestan problemas a la hora del apareamiento.

TIPOS
• Deleción terminal. En este tipo de mutación el cromosoma sufre una rotura que no ha
sido reparada, de manera que se hace más corto. En la deleción terminal se pierde
alelos, telómeros y es muy grave, siendo incompatible con la vida, el cromosoma tiende
a pegarse a distintos sitios y posee peligro de deshacerse.
• Deleción terminal doble. El cromosoma sufre dos roturas terminales, y recibiendo el
nombre de cromosoma anular. En este caso, el cromosoma ha perdido sus dos
telómeros lo que provoca que se una a sí mismo, quedando un cromosoma con forma
circular, y es por eso que recibe el nombre de cromosoma anular. Carece de graves
problemas, porque este cromosoma no se va a pegar a algún sitio o se va deshacer.
Esta deleción es poco grave y bien tolerado.
• Deleción intersticial. Requiere 2 roturas internas, perdiéndose de este modo un
fragmento interno del cromosoma, no obstante, al no perder sus telómeros este tipo de
mutación podemos decir que tiene una gravedad intermedia entre las dos anteriores.

DUPLICACIÓN
Se produce una ganancia de material genético al copiarse erróneamente parte del cromosoma
(una región o fragmento del cromosoma). Este tipo de mutaciones genera individuos trisómicos
parciales y resulta grave ya que es un tipo de mutación no balanceada. Los alelos pasan de tener
dos copias a tener tres copias, por lo tanto, se produce un desequilibrio genético ya que hay tres
o más alelos para un gen.
27
En ocasiones ocurre que se producen múltiples copias, es decir, que un fragmento cromosómico
se copia decenas o cientos de veces, denominándose amplificación génica. Este es el caso
típico del cáncer, no obstante, aunque la duplicación sea de un segmento cromosómico que
incluye un grupo de genes, normalmente, el principal causante del cáncer será un gen concreto
de todo dicho grupo.

Un ejemplo, es el del gen HER2, que en los cánceres malignos se duplica cientos de veces.

Otro ejemplo, es el cáncer infantil, neuroblastoma, que duplica un segmento del brazo corto del
cromosoma 2, donde se incluyen varios genes que se duplican
cientos de veces, siendo el principal causante de dicha enfermedad
el gen concreto MYCN.

Tendremos en cuenta que, al producirse la duplicación de un

segmento, también se producirá la duplicación en su cadena
complementaria.

En meiosis, cuando se produce la duplicación, el cromosoma

duplicado tendrá que doblarse para poder aparearse con su
cromosoma homólogo que, en ese sentido, es un cromosoma
normal.

Este tipo de mutaciones generan infertilidad en el individuo mutante.

TIPOS, CLASES
• Según si afecta o no al centrómero.
o Duplicación centromérica. Se generan cromosomas dicéntricos porque la
región duplicada incluye al centrómero, este tipo de cromosomas formados
tienden a romperse durante el proceso de división celular, Cuando se produce
este tipo de duplicación tiene consecuencias muy graves.
o Duplicación no centromérica. Se produce la duplicación de un segmento del
cromosoma que no incluye al centrómero.
• Según la localización de la región duplicada.
o Duplicación en tándem. El segmento que es duplicado se copia a continuación
del segmento o fragmento del cromosoma original.
o Duplicación desplazada. No se produce la copia seguidamente del fragmento
original.
Ambas duplicaciones son iguales de graves.
• Según la orientación de la zona duplucada.
o Duplicación directa. La orientación del fragmento duplicado es la misma que la
del original.
o Duplicación inversa. La orientación del segmento copiado es la contraria a la de
la región original.
Ambas duplicaciones poseen la misma gravedad.

*ISOCROMOSOMAS. Son aquellos cromosomas que poseen dos brazos idénticos, con el mismo
tamaño y con los mismos genes. Es decir, que poseen sus dos brazos P idénticos y sus dos
brazos Q también iguales.

Se producen cuando se ha producido una delección de un brazo concreto y la duplicación del

brazo completo que no ha sido eliminado. La producción de este tipo de cromosomas tiene una
alta gravedad.

28
ETIOLOGÍA, CAUSAS
1. Se produce cuando un cromosoma se orienta incorrectamente durante el proceso de la
división celular. Los cromosomas se han de colocar perpendicularmente al huso
acromático y paralelos a la placa metafásica, sin embargo, si los cromosomas se sitúan
paralelos al huso acromático pueden dar lugar a la formación de los isocromosomas
(cromosomas con dos brazos P y Q) ya que tienden a romperse y perder brazos
completos.
2. Por traslocación robertsoniana entre dos cromosomas homólogos.

DUPLICACIÓN CROMOSÓMICA BALANCEADA

INVERSIÓN
En este tipo de mutación un fragmento de cromosoma se invierte, y al ser balanceada es menos
grave. Se produce cuando un cromosoma sufre una rotura, pero su reparación se ha hecho de
manera incorrecta. En este caso no existe variación en le número de alelos, y, por lo tanto, los
individuos continúan siendo disómicos, aunque hay un cambio en el orden, distribución u
orientación de los genes.

Este tipo de mutación es poco grave para el individuo que la padece (mutación balanceada bien
tolerada), pero sí que si existe un mayor inconveniente para la descendencia debido a que hay
problemas en el apareamiento de cromosomas homólogos que tiene lugar en el proceso de
meiosis. Se produce un bucle de inversión en uno de los cromosomas a fin de solventar este
problema.

TIPOS, CLASES
• Pericéntrica. La inversión incluye al centrómero.
• Paracéntrica. La inversión no incluye al centrómero,
si no que tiene lugar en una región independiente a
él.
Ambos casos son igualmente poco graves, ya que
están bien tolerados por los individuos.
No obstante, la inversión paracéntrica es más infértil
puesto que incluye al centrómero en mitad de su bucle
de inversión.

TRASLOCACIÓN
En este tipo de mutación un segmento o parte del material genético de un cromosoma se mueve
o es intercambiado de un cromosoma a otro, y por lo tanto en este caso se alteran o ven
afectados dos cromosomas. Siempre y cuando el fragmento que es movido no pertenezca a las
regiones homólogas de los cromosomas, ya que en este caso se hablaría del fenómeno de
recombinación genética. En la traslocación se modifica el orden de los genes, es decir, los
grupos de ligamiento, es por eso, que estas mutaciones no generan graves problemas para los
individuos. En la traslocación se mantiene la cantidad de ADN pues continuamos teniendo dos
alelos para cada gen.

Únicamente habrá problemas en los fenómenos de meiosis, ya que se producirá la unión de

cuatro cromosomas y no de 4 cromátidas, formándose tetravalentes de cromosomas y no de
cromátidas. Habiendo por ello problemas de fertilidad.

29
CLASIFICACIÓN
• Traslocación no recíproca. En este caso un cromosoma da material genético y el otro
cromosoma lo recibe.
o Sencilla. Es muy poco frecuente, muy rara y muy grave. Se produce cuando
entre dos parejas de cromosomas homólogos, un cromosoma de una pareja
pierde un fragmento o sufre una rotura y este fragmento se pega a uno de los
dos cromosomas de la otra pareja. Como resultado por lo tanto habrá un
cromosoma patológico más corto y otro más largo, de este modo la persona
afectada posee la misma cantidad de material genético en sus células, pero los
genes se encuentran localizados en otro sitio.
El principal problema es que el cromosoma que ha perdido fragmento ha perdido
con el su telómero, presentando problemas porque puede deshacerse o
pegarse, y en el caso del cromosoma que recibe el fragmento es muy
complicado que se pegue a él porque este cromosoma ya posee su telómero.
o Inserción. Un cromosoma pierde un fragmento interno, pero conserva su
telómero, al mismo tiempo que otro cromosoma incorporará dicho fragmento de
manera intersticial. En este caso, ocurren dos roturas en el cromosoma que da
el segmento cromosómico y una única rotura en el cromosoma que lo incorpora.

• Traslocación recíproca. Es la mutación en la cual

se produce un intercambio de fragmentos o
segmentos cromosómicos entre dos
cromosomas, de manera que ambos dan y
ambos reciben.
o Simétrica. Los cromosomas
intercambian material genético de igual
naturaleza, es decir, segmentos
cromosómicos que son similares. Es
muy grave e incluso puede ser
asintomática.
o Asimétrica. Los fragmentos compartidos entre los cromosomas son de distinta
naturaleza. De manera que se forma un cromosoma dicéntrico, que tendrá el
problema que se romperá en mitosis, y un cromosoma o fragmento acéntrico
que se perderá debido a que no se orienta. Es por eso que este tipo de mutación
es muy grave.

• Traslocación robertsoniana. Única mutación balanceada por traslocación que modifica el

número de cromosomas. Se produce una rotura de 2 cromosomas, es decir, una rotura
en cada uno de ellos, a nivel del centrómero, siendo una rotura centromérica, y ambos
cromosomas intercambian sus fragmentos. Como resultado se obtiene un cromosoma
con dos brazos Q y un cromosoma con dos
brazos P (microcromosoma), además este
tipo de mutaciones únicamente se producen
entre los cromosomas acrocéntricos
(C13, C14, C15, C21, C22) que son aquellos
cromosomas que poseen satélite
(constricción secundaria), y por lo tanto se
ven afectados 5 pares de cromosomas (10
cromosomas).
30
 Como resultado de la mutación se obtiene un cromosoma muy importante (dos brazos
Q).
Hay también que destacar que el microcromosoma es en su mayor parte constricción
secundaria (ADN satélite), ya que está constituido por los dos brazos P muy pequeños,
y por lo tanto este, microcromosoma es prácticamente prescindible, y tras numerosas
divisiones de la célula terminará por perderse. Únicamente importante posee las
regiones NOR, no obstante, como estas regiones NOR también se encuentran presentes
en el resto de cromosomas acrocéntricos su pérdida no es relevante.
Es por eso que se pasa de tener 4 cromosomas a poseer únicamente 3 cromosomas,
siendo 2 cromosomas normales y 1 cromosoma grande robertsoniano. De modo que se
a pasado de tener 2n cromosomas, 46 cromosomas a poseer, 2n -1 cromosomas, 45
cromosomas. Este tipo de traslocación es muy bien tolerada porque la cantidad de
material genético que se pierde es mínima, debido a que los brazos P son en su mayor
parte heterocromatina y regiones NOR (repetidas en el resto de cromosomas
acrocéntricos). Este tipo de mutaciones son relativamente frecuentes ya que 1 de cada
1000 niños nacen con este tipo de traslocación.
En meiosis este tipo de cromosomas presentan problemas en el apareamiento
cromosómico, y por lo tanto los individuos mutagénicos tienen baja fertilidad.
Cuando sucede entre dos cromosomas
acrocéntricos iguales, es decir, por ejemplo, entre
dos cromosomas 21, se forma un isocromosoma,
ya que sus dos brazos Q son iguales. En el caso de
isocromosoma 21 se trata de síndrome de Down
familiar.

MUTACIÓN GÉNICA. MUTACIÓN PUNTUAL

Esta es la mutación en la cual se modifica menos cantidad de ADN o material hereditario, ya que
únicamente se modifican nucleótidos concretos. Es por eso que el número de cromosomas se
mantiene constante, en el ser humano será de 2n= 46 cromosomas. Esta no es una enfermedad
citogenética ya que la alteración no es observable con el microscopio.

Su estudio se realiza mediante los árboles genéticos y por secuencias de ADN.

Genera enfermedades muy raras que son muy poco frecuentes en la población, en su conjunto
más del 5% de la población europea posee alguna de estas enfermedades.

ETIOLOGÍA, CAUSAS
1. Durante la fase S o replicación las enzimas ADN polimerasas cometen algún fallo.
2. Fallo o error en los mecanismos de replicación o corrección de los errores de la ADN
polimerasa.
3. Existen secuencias de genoma que poseen altas tasas de mutación, es decir, lo que se
denomina zonas calientes del genoma (zonas problemáticas). Por ejemplo, cuando el
ADN es copiado por el ADN-polimerasa se encuentran secuencias muy repetidas (como
el ADN satélite) que provoca errores en la acción de la ADN polimerasa, dando lugar a
la formación de un bucle, lazo o pliegue de ADN.

31
FRECUENCIA
La frecuencia con la que la ADN polimerasa comete un error en 1 de cada 100000 nucleótidos,
es decir, que su tasa de error es de 10-5 nucleótidos, siendo normalmente corregido por el
mecanismo de reparación de errores. De manera que la tasa final de mutación, una vez finalizada
la fase S, es de 10-9 nucleótidos. En los gametos humanos (óvulos o espermatozoides) la tasa
de mutación es de 10-5 para cada uno de los genes. Por eso la probabilidad de encontrar una
mutación en un gameto es bastante baja.

Por ejemplo, en el caso de la hemofilia B (enfermedad de los reyes) en la que hay una
incapacidad de coagular bien la sangre. Para esta enfermedad se ha calculado que su tasa de
mutación 3. 10-5, es decir, 3 de cada 100000 gametos poseen esta mutación.

Se calcula que cada individuo tiene alrededor de 70 mutaciones nuevas respecto de sus padres.
No obstante, las mutaciones también aumentan el número de alelos en la población, y es por
eso, que es el motor de la evolución.

MAYOR TASA DE MUTACIÓN

Algunas situaciones tienen mayor tasa de mutación.

• Por causa del propio gen. Existen genes que tienen una mayor tendencia a mutar. Como
son genes muy grandes, genes que poseen zonas calientes o genes con un gran número
de intrones.
• Por causa de otros genes.
o Enfermedades con una alteración en los mecanismos reparadores del ADN.
Un ejemplo de este tipo de enfermedades es el xeroderma pimentoso, estas
personas continuamente sufren cáncer de piel.
o Genes mutadores. Elementos genéticos móviles se movilizan en un
cromosoma y se insertan en otra región de este cromosoma u otro, pudiendo
producir una mutación o alteración de sus genes.
• Otras causas. Ambientales, causas del propio individuo (elevada edad), por
enfermedades, o por cualquier otro tipo de alteraciones.

CLASIFICACIÓN DE MUTACIÓN GÉNICA

1. Según el tipo de modificación encontrada en la secuencia.
o Microinversión. Cambio en la orientación de nucleótidos concretos.
ATCGTA→ ATGCTA. Esta mutación es rara, las menos frecuentes.
o Sustitución. Se cambia un nucleótido por otro sin cambiar el número de
nucleótidos.
- Transición. Se produce un cambio de nucleótidos por otros que poseen
la misma naturaleza. Es decir, se cambia una base púrica por una púrica
o una pirimidínica por una pirimidínica. ATCGTA→ ACCGTA.
- Transversión. Se produce un cambio de nucleótidos por otros de distinta
naturaleza, es decir, púrica por pirimidínica o viceversa.
ATCGTA→ AACGTA.
o INDEL. Inserción y deleción, en este caso si se producen modificaciones en el
número de nucleótidos, aumentando o disminuyendo su número. Estas son el
caso más frecuente.
- Inserción. ATCGTA→ ATTCGTA. Se añade un nucleótido.
- Deleción. ATCGTA→ ACGTA. Se elimina un nucleótido.
2. Según consecuencias o efecto de la mutación.
32
o Mutación silenciosa. En este tipo de mutación no se produce un efecto
fenotípico, es decir, produce el mismo producto génico. Por ejemplo, CCC y
CCA, en ambos casos codifican para el aminoácido prolina.
o Polimorfismo. La mutación puede modificar el producto génico, y por lo tanto
generar una variedad poblacional normal, y el producto génico nuevo sigue
siendo funcional.
También puede afectar a una zona no codificante del ADN.
En cualquier caso, el polimorfismo es una mutación que produce una variedad
normal poblacional.
o Producto génico erróneo. Es una missense mutation, es decir, una mutación
en la que el producto génico es diferente que el producto génico nativo, una
mutación con cambio de sentido. Este tipo de mutaciones pueden ser deletéreas
o incluso pueden llegar a ser letales para el paciente. Algún ejemplo es:
- Anemia falciforme. Los hematíes presentan forma de oz. Lo que ocurre
es que en lugar de generarse hemoglobina A, como consecuencia de
una mutación se genera hemoglobina S. Es debido a que en el gen en
lugar de aparecer el triplete GAG que codifica para el aminoácido
glutamina (siendo muy importante en la función de la hemoglobina), se
forma el triplete GTG que codifica para el aminoácido valina, de manera
que por un cambio de nucleótido se ha generado un producto distinto
que ocasiona una enfermedad.
- Fibrosis quística. Ocurre por una deleción de tres nucleótidos en el gen
de la enfermedad que hace que la proteína tenga 1 aminoácido menos,
siendo además dicho aminoácido fundamental para el funcionamiento
de la proteína.
o Truncamiento o mutación sin sentido. La mutación ocasiona una rotura del
producto génico, es por lo tanto una mutación sin sentido, ya que el producto
génico está roto, truncado. Suele ser una clase de mutación más problemática
que la anterior, y se desencadena normalmente debido a que un nucleótido es
modificado y da lugar a un triplete o codón de parada (UAA, UGA, UAG a nivel
de ARN, en el caso de ADN serían TAA, TGA, TAG), a partir del cual, el resto
del mensaje no es leído y se genera como consecuencia una proteína más corta,
correspondiendo a la primera parte de la proteína.
o Mutación con sentido. Son aquellas mutaciones en las que donde existía un
condón de terminación, como consecuencia de un cambio de nucleótido, se
genera un nuevo aminoácido. Como resultado de ella la nueva proteína formada
es más larga que la proteína original. En el caso de que la nueva proteína más
larga sea problemática puede generar una enfermedad.
o Mutación con cambio en el marco de lectura. En el ARNm el ribosoma
comienza a leer los codones, generando aminoácidos, de tres en tres
nucleótidos. En cambio, si ocurre una INDEL (inserción o deleción de un número
de nucleótidos no múltiplos de tres) se ocasiona el corrimiento en el marco de
lectura, de manera que a partir de dicha INDEL se formarán aminoácidos
totalmente distintos a los originales. Es muy grave porque ello hace que la nueva
proteína sea distinta a la nativa, y para ello solamente basta con un cambio.
o Expansión génica. Ocurre en genes que tienen determinadas zonas calientes,
tienden al error debido a que normalmente estos genes tienen repetidos muchas
veces un aminoácido. Lo que ocurre es que la enzima polimerasa puede sufrir
un error a la hora de sintetizar estos genes como consecuencia de la presencia
de estas regiones especiales, pudiéndose formar bucles de ADN. Es decir que
en fase S como consecuencia del error de la polimerasa en las zonas calientes,
33
 se generan más copias del gen de las que debería. Así, se ocasiona una proteína
más larga y que por lo tanto tiende a precipitar. Se trata de una expansión génica
ya que es una mutación por repetición de trinucleótidos.
Se tratan de enfermedades dinámicas, lo que quiere decir que cuanto mayor
número de repeticiones se produzcan aumentará la probabilidad a su vez de que
se repita y se vuelva a generar el problema. De manera, que de generación a
generación suele ir agravándose ocasionando cada vez mayor número de
repeticiones, y unos efectos más tempranos y graves para el paciente. Se dice
en estos casos que la enfermedad tiene anticipación, ya que se manifiesta más
tempranamente y puede llegar a ser mortal, extinguiéndose la enfermedad. Un
ejemplo de este tipo de enfermedades es la corea de Huntington.

TEMA 7. DETERMINACIÓN GENÉTICA DEL SEXO

La determinación del sexo depende del sistema de determinación sexual, conjunto de factores y
de mecanismos que determinan los caracteres sexuales. Este sistema de determinación sexual
podrá ser de tipo ambiental o genético, en el caso del ser humano es de tipo genético.

En los seres humanos existen los cromosomas homomórficos o autosomas, que son iguales
en forma en ambos sexos y los cromosomas heteromórficos o sexuales que tienen distinta
forma entre los propios cromosomas X e Y, y además son distintos entre el sexo masculino y
femenino.

En el ser humano existen el sexo homogamético, es decir, que genera gametos iguales en
cuanto a la forma del cromosoma (en caso del sexo femenino, que siempre genera gametos
23,X) y el sexo heterogamético, que genera gametos distintos en cuanto a la forma del
cromosoma (en el caso del sexo masculino o varón, que genera dos gametos distintos 23,X o
23,Y).

La determinación genética del sexo ocurre por genes que se encuentran localizados en los
cromosomas sexuales y también en los autosomas.

PROCESO DE DETERMINACIÓN DEL SEXO EN EL DESARROLLO

1. Tiempo 0, cigoto. El sexo es indiferenciado. Únicamente desde el punto de vista genético

si se puede conocer el sexo genético o cromosómico, es decir, que, si tiene
cromosoma Y, se trata de un varón y si no lo tiene será una mujer.
2. Tiempo 15 días. Se forma la cromatina de Barr y se puede conocer el sexo cromatínico.
o Sexo cromátinico +. Presencia de cromatina de Barr, será una mujer, salvo
excepciones.
o Sexo cromatínico -. No presente cromatina de Barr, y por lo tanto se tratará de
un varón, salvo excepciones.
3. Tiempo 30 días. Presencia de un rudimento de aparato urinario cervical, el pronefros,
otro rudimento de aparato urinario toracoabdominal que es el mesonefros, y uno
abdominal final, metanefros. Los conductos urinarios y genitales desembocarán en la
cavidad hueca seno urogenital. También se aprecia la presencia de una gónada
indiferenciada pegada a la parte interna del mesonefros, siendo el órgano que producirá
los gametos, posteriormente será en el hombre, los testículos y en la mujer los ovarios.
El metanefros se terminará desarrollando en un riñón. Desde el metanefros se
desarrollará un conducto que dará lugar al uréter para drenar la orina. Desde el
mesonefros también se desarrolla un conducto que lo une al seno urogenital, es el
conducto de Wolff o mesonéfrico, más adelante darán lugar al desarrollo de estructuras

34
 sexuales masculinas. Además, el conducto paramesonéfrico o de Muller dará lugar al
sistema de reproducción femenina.
Desde un punto de vista fenotípico en este momento del estado embrionario no se puede
distinguir ningún tipo de sexo.

4. Tiempo 7 semanas (2 meses). Si hay cromosoma Y, expresa el gen SRY, región

determinante del sexo o región determinante de testículo, localizado en la región no
homóloga o holándrica de dicho cromosoma.
A partir de este gen SRY la gónada
indiferenciada se diferencia en un testículo.
En el caso de no haber gen SRY la gónada
indiferenciada se diferenciará a ovario. De
manera que por defecto la gónada
indiferenciada se diferencia a ovario a no ser
que se produzca la presencia del gen SRY.
Por defecto somos mujeres.
o Así, de haber gen SRY la gónada indiferenciada se convierte en testículo y se
diferencia en los principales tipos de células que existen en el testículo que son
las Sertoly y las Leydig.
La célula de Sertoly comenzará a expresar grandes cantidades del gen SOX 9,
siendo un factor muy importante para que el testículo termine de diferenciarse
correctamente.
o En el caso de que no haya SRY la gónada indiferenciada se convierte en ovario
y se diferenciará en las células de granulosa. Estas células de granulosa
expresarán el gen DAX 1 que es un potente inhibidor de la diferenciación
testicular.

En este tiempo se podrá determinar el sexo gonadal.

5. Tiempo 3-4 mes. Las células de Leydig empiezan a expresar la hormona testosterona
(andrógenos) y las céluals de Sertoly empezarán a expresar la hormona antimuleriana
AMH, que promueve la desaparición o inhibición de los conductos paramesonéfricos o
de Muller. En el caso de la testosterona es un potente agente del desarrollo de los
conductos de Wolff o mesonéfricos (darán lugar a los órganos masculinos). Además, la
tetosterona es fundamental para el desarrollo de los genitales externos masculinos.
En el caso de las mujeres por defecto se desarrollarán los conductos de Muller y
desaparecerán los conductos de Wolff.
Los conductos de Muller o paramesonéfricos darán lugar a trompas de Falopio, útero,
parte superior de la vagina, etc, mientras que en el caso del varón los conductos de Wolff
o mesonéfricos van a desarrollar el conducto deferente, epidimo, vesículas seminales,
etc.
Por lo tanto, a partir de este tiempo se podrá determinar el sexo genital.
35
 6. Para terminar, cuando una persona nace, y crece, en la pubertad aparecerán los
caracteres sexuales secundarios.

PATOLOGÍAS DE LA D IFERENCIACIÓN SEXUAL

• Alteración del sexo cromosómico o genético, cuando se produce ganancias o pérdidas

en cromosomas sexuales, como en el caso de patologías como el síndrome de Turner o
el síndrome de Klinnelfelter, que suelen ser muy bien tolerados, pero generan algunos
problemas como infertilidad o intersexualidad.
• Alteración en el sexo cromatínico. Cuando se produce ganancias o pérdidas en
cromosomas sexuales, con la presencia o no de cromatinas de Barr, por ejemplo, por la
presencia de cromosomas X de más.
• Alteraciones en el gen SRY. O mutaciones que afectan a este gen.
o Cuando no funciona el gen SRY, la gónada indiferenciada se diferenciará en
ovario y no en testículo, teniendo cromosomas XY.
o Cuando el gen SRY funciona, pero lo hace mal, se formará una gónada mixta
entre ovario y testículo. Se pueden dar dos casos:
- Ovotestes, gónadas con parte de testículo y con parte de ovario.
- Ovario + testículo, la persona posee un testículo y posee un ovario.

Estas personas se denominan hermafroditas, es decir, que existe un

hermafroditismo verdadero, es una situación patológica en la cual una
persona posee al mismo tiempo ovario y espermatozoide o una gónada
mixta, un ovotestes.

XXSRY. Hombre con sexo cromosómico femenino.

XYNO SRY. Mujer con sexo cromosómico masculino.
• Alteración de genes SOX9 y DAX1, también conducirán a hermafroditismo verdadero,
ya que no se diferencia del todo la gónada.
• Alteración de hormonas AMH antimuleriana o testosterona. Teniendo un testículo o un
ovario los genitales externos estarán mal formados o mal diferenciados, es lo que se
denomina pseudohermafroditismo.
Cuando la testosterona no funciona la persona se desarrollará casi 100% femenino,
porque esta hormona es la responsable de que se desarrollen los productos femeninos
y que los genitales masculinos externos también se desarrollen. Se denomina síndrome
de Morris o síndrome de feminización testicular cuando siendo hombre y teniendo
testículos se desarrolla externamente como mujer, ya que ha desarrollado resistencia a
la testosterona.

TEMA 8. IMPRONTA
Fenómeno epigenético por el cual la expresión de ciertos genes depende del sexo del progenitor
que nos trasmite dichos genes. Ocurre en únicamente el 1% de todos los genes, habiendo por
lo tanto alrededor 250 genes humanos con improntas, siendo siempre los mismos, constantes.
Existiendo por lo tanto genes con impronta paterna, lo que quiere decir que nuestro padre nos
dará un alelo inactivado epigenéticamente, y genes con impronta materna, siendo la madre la
que da el alelo inactivo. Por lo tanto, para dichos alelos seremos homocigóticos funcionales.

Puede darse el caso que en una misma enfermedad halla distintos síntomas y consecuencias,
en función de si ha sido trasmitida la enfermedad desde la madre o el padre. Un ejemplo es el
del cromosoma 15, existen distintas regiones con genes con impronta materna y con impronta
paterna. De manera que una deleción en un cromosoma de origen materna que posee impronta,

36
no tendrá las mismas consecuencias que una deleción en un cromosoma paterno que posee
otros genes improntados, debido a que poseen distintos alelos inactivados epigenéticamente.

Por ejemplo, en el caso del gen IGF 2, factor de crecimiento derivado de insulina, todos los seres
humanos tenemos inactivo el alelo de este gen procedente de nuestro progenitor materno, siendo
por lo tanto hemicigóticos funcionales para el gen IGM 2. El caso de un ejemplo de impronta
paterna es el del gen UBE 3A.

CONSECUENCIAS

• Si un individuo posee dos cromosomas maternos, es decir, una misomía parental. El gen
IGF2 está anulado, ya que se encuentran los dos alelos inactivos del gen. En este caso,
se produce un aborto temprano ya que el embrión necesita el gen IGF2 para crecer y
desarrollarse.
• Si un individuo posee 2 cromosomas paternos, posee dos genes IGF2 activos, este es
el síndrome de BW, en el cual el niño tendrá un enorme tamaño al poseer los alelos del
gen activos.

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