Manejo nutricional en Enfermedad Orina

Olor a Jarabe de Arce en período agudo y

crónico
María Florencia Salazar S.
Msc. en Nutrición
Laboratorio de Genética y Enfermedades
Metabólicas
INTA, U. de Chile

04 de Mayo 2022
 Introducción
• Descrito en el año 1954 por Menkes.
• Deficiencia del complejo enzimático de α -cetoácido deshidrogenasa de
cadena ramificada (BCKAD): Acumulación de BCAA (VIL)
– 3 componentes catalíticos: E1 (α y β), E2 y E3
– Cofactor: Tiamina
– Enzimas reguladoras: kinasa y fosfatasa.
• Incidencia general 1:150.000 RNV
– Mayor en población menonita, gallega y asquenazíes.
• Herencia autosómico recesivo.
• Se han descrito mutaciones en 5 de lo 6 genes del BCKAD.

Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes,
2020; 193–206
 Introducción

1er paso: Transaminación reversible.

2do paso: Descarboxilación oxidativa

irreversible.

Blackburn PR, Gass JM, Vairo FPE, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, Klee EW, Atwal PS. Maple syrup urine disease: mechanisms and
management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66. doi: 10.2147/TACG.S125962. eCollection 2017.
 Fisiopatología
1. Disminución AA neutros a nivel de cerebro:

J Clin Invest. 2013;123(4):1809-1820. https://doi.org/10.1172/JCI67217.

 Fisiopatología
2. Compromiso energético celular: 3. Desregulación osmótica:

Zinnanti et al. Dual mechanism of brain injury and novel treatment strategy in maple syrup urine disease. Brain. 2009 Apr;132(Pt 4):903-18. doi:
10.1093/brain/awp024.
 Fisiopatología
4. Estrés Oxidativo:

Zinnanti et al. Dual mechanism of brain injury and novel treatment strategy in maple syrup urine disease. Brain. 2009 Apr;132(Pt 4):903-18. doi:
10.1093/brain/awp024.
 Presentaciones clínicas
<3 % AER

Blackburn PR, Gass JM, Vairo FPE, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, Klee EW, Atwal PS. Maple syrup urine disease: mechanisms and
management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66. doi: 10.2147/TACG.S125962. eCollection 2017.
 Diagnóstico
• Exámenes:
– Cuantificación de aminoácidos
– Perfil de aminoácidos y acilcarnitina
– AO en orina.
• La aloisoleucina es un derivado químico de la isoleucina y representa el
marcador de diagnóstico más sensible y específico para todas las formas
de MSUD.
• La pesquisa neonatal mediante MS/MS tiene el potencial de una detección
temprana, lo que permite el inicio temprano del tratamiento para la MSUD.
• El análisis de mutaciones y las pruebas enzimáticas, aunque no son
necesarias para el diagnóstico, pueden ayudar a predecir la gravedad del
trastorno o la respuesta a la tiamina.

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet
Metab. 2014 Jul;112(3):210-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.05.006. Epub 2014 May 17.
Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes,
2020; 193–206
 Manejo médico en la fase aguda
• Iniciar terapia intensiva para control de edema cerebral.
• Considerar método extracorpóreo para detoxificar:
– Considerar diálisis en pacientes con síntomas muy graves, edema
cerebral y/o coma.
– Esta se debe combinar con el manejo nutricional para que sea eficaz.

O´Reilly et al. Maple Syrup Urine Disease (MSUD): Clinical outcomes, metabolic control and genotypes in a screened population after four
decades of newborn bloodspot screening in the Republic of Ireland.Journal of Inherited Metabolic Disease. 2020
 Manejo nutricional agudo
• Fluidos 150 ml/kg.
• Energía 150-300% GER.
• Suspender proteína AVB (máx. de 48 hr).
• Nutrición parenteral:
– Glucosa 15 - 20% + Lípidos 1-2 gr/kg (20%)
– AA sin VIL
– Infusión continua de insulina: 0.02–0.15 U/kg/hr (lograr glicemia 100–
160 mg/dL).
• Nutrición enteral: tratamiento de emergencia.

Frazier DM et al. Mol Genet Metab. 2014 Jul;112(3):210-7. Rodan LH et al.. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67. Strauss et al. Molecular Genetics and
Metabolis. 2020; 193–206
 Manejo nutricional agudo
• Fluidos 150 ml/kg.
• Energía 150-300%.
• Disminuir aporte de leucina en un 50 -100%.
• Nutrición enteral:
– Fórmula especial libre de VIL: 2-3,5 g/kg

Frazier DM et al. Mol Genet Metab. 2014 Jul;112(3):210-7. Rodan LH et al.. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67. Strauss et al. Molecular Genetics and
Metabolis. 2020; 193–206
 Manejo nutricional agudo
• Suplementos:
– Valina 20-120 mg/kg/d (lograr niveles 400-800 umol/L).
– Isoleucina 20-120 mg/kg/d (lograr niveles 400-800 umol/L).
– Tiamina 50-200 mg/día.
– L-carnitina 100 mg/kg.

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014
Jul;112(3):210-7.
Rodan LH et al. Acute Illness Protocol for Maple Syrup Urine Disease. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67.
Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes, 2020; 193–206
El rol de los suplementos:
• es el cofactor del complejo enzimático BCAA, por lo que puede
Tiamina mejorar la actividad enzimática.

• Período agudo: tienen un efecto de competencia en el transportador LAT – 1

en la BBB con la leucina. Permiten reestablecer el balance de aminoácidos
L-valina neutros.
• Período crónico: La leucina se encuentra en mayor concentración en las
L-isoleucina proteínas de los alimentos por lo que al restringirlo de la dieta, se convierte en
un aminoácido limitante y no permite cubrir el requerimiento de valina e
isoleucina.

• Rol energético: Favorece el metabolismo de las grasas

L-carnitina • Rol antioxidante: Que protege contra la peroxidación lipídica
contrarrestando el estrés oxidativo y su implicancia en el daño neurológico.
Hauschild TC et al. DNA damage induced by alloisoleucine and other metabolites in maple syrup urine disease and protective effect of L-
carnitine. Toxicology in Vitro 57 (2019) 194–202.
 Manejo nutricional agudo
• ¿Cuándo y cuanto
reintegramos aporte de
leucina?

Scott et al. Correction of hyperleucinemia in MSUD patients on leucine-free dietary therapy. Molecular Genetics and Metabolism. 2017.
Blackburn PR, Gass JM, Vairo FPE, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, Klee EW, Atwal PS. Maple syrup urine disease: mechanisms and
management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66. doi: 10.2147/TACG.S125962. eCollection 2017.
 Manejo nutricional crónico
• Dieta restringida en leucina.

• Fórmula especial libre de VIL.

• Suplementos.

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014
Jul;112(3):210-7.
Rodan LH et al. Acute Illness Protocol for Maple Syrup Urine Disease. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67.
Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes, 2020; 193–206
 Manejo nutricional crónico

Blackburn PR at al. Maple syrup urine disease: mechanisms and management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66.
 Manejo nutricional crónico
• Dieta restringida en leucina.

• Fórmula especial libre de VIL.

• Suplementos.

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014
Jul;112(3):210-7.
Rodan LH et al. Acute Illness Protocol for Maple Syrup Urine Disease. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67.
Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes, 2020; 193–206
 Osmolaridad
• Lactante <450 mmosm/L.
• Escolares <750 mosm/L.
• Adultos <1000 mosm/L.

• Si la osmolaridad es mayor podemos contribuir a un

riesgo de descompensación del paciente.
Vómitos→ Ayuno → Catabolismo
 Manejo nutricional crónico
• Dieta restringida en leucina

• Fórmula especial libre de VIL

• Suplementos.

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014
Jul;112(3):210-7.
Rodan LH et al. Acute Illness Protocol for Maple Syrup Urine Disease. Pediatr Emerg Care. 2018 Jan;34(1):64-67.
Strauss et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes, 2020; 193–206
 Control metabólico
• Niveles de leucina:
75 – 200 umol/L (≤ 5 años) Semanal hasta los 6 meses, luego
75- 300 umol/L (>5 años) cada 15 días o mensual

• Niveles de isoleucina y valina:

Evaluar niveles cada 3 meses
200-400 umol/L
• Monitoreo con reactivo 2-4 DNPH en MSUD

Frazier DM et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014
Jul;112(3):210-7.
 Control metabólico
• Deficiencia isoleucina < 50 umol/L: pérdida de peso, decoloración
mucosa bucal, fisuras en la comisura en los labios, temblor en las
extremidades, disminución colesterol, aumento LIS, FA, SER, TIR,
VAL, descamación de la piel.
• Deficiencia valina <150 umol/L: anorexia, mareos, irritabilidad,
llanto persistente, pérdida de peso, disminución de albúmina.
• Deficiencia de leucina <50umol/L: catabolismo.

Raimann E, Castro G, Hamilton V, Campo K, Cornejo V. Aproximación al diagnóstico y tratamiento de los errores innatos del
metabolismo. En: Errores innatos en el metabolismo del niño / Marta Colombo C., Verónica Cornejo E., Erna Raimann B., editoras. 4ª ed.
Actualizada. Santiago: Editorial Universitaria; 2017.
 Situaciones especiales
Vacunas Estrés fisiológico/Cirugía
• Deben aplicarse cuando el valor • Evitar el ayuno, indicar suero
de LEU este bajo o igual a glucosado al 10%.
200/300 umol/L + niveles post • Reducción en la ingesta de LEU +
vacuna. aumentó aporte calórico +
• Si el valor de LEU es superior se suplementos, depende de la
debe bajar aporte de LEU y magnitud del cuadro.
evaluar niveles para poder • Adecuar indicación nutricional:
autorizar. fraccionamiento y concentración
de volúmenes → tratamiento de
emergencia.
• Solicitar muestra crítica.
 Seguimiento en MSUD
• Exámenes de rutina cada 6-12 meses: hemograma,
perfil bioquímico, perfil lípidos.
 Conclusión
• Deficiencia del complejo enzimático de α -cetoácido deshidrogenasa de
cadena ramificada (BCKAD): Acumulación de BCAA (VIL).
• La pesquisa neonatal tiene el potencial de una detección temprana, lo que
permite el inicio temprano del tratamiento para evitar secuelas
neurológicas.
• Iniciar manejo agudo combinado tratamiento nutrición con otras técnicas
detoxificadoras.
• Manejo crónico: dieta restringida en leu + fórmula especial libre de VIL +
suplementos.
• Vigilar el control metabólico: VIL.
• El pronóstico del paciente también depende de evitar futuras
descompensaciones metabólicas
Muchas Gracias