Rutas centrales del

metabolismo intermediario
Ciclo de Krebs, cadena transportadora de
electrones y fosforilación oxidativa
 Objetivos
• Comprender las diferentes rutas del metabolismo
intermediario.

• Describir los procesos oxidativos y de respiración

celular que producen energía.

• Describir el papel de interconexión que presenta

el ciclo de Krebs entre los distintos
metabolismos.
 Rutas del metabolismo
intermediario
• Ciclo de Krebs, cadena transportadora de electrones
y fosforilación oxidativa.

• En organismos aerobios.
• El oxígeno es un compuesto altamente oxidante.
• Es un aceptor de electrones lo que lleva a la oxidación de
biomoléculas hasta CO2 y H2O.

• Mayor rendimiento energético (ventaja evolutiva).

 Descarboxilación
oxidativa del
piruvato
• Se produce en condiciones aerobias.
• Es una reacción irreversible.
• Catalizada por la piruvato deshidrogenasa
(complejo multi enzimático).
Piruvato deshidrogenasa
(PDH)
 Piruvato deshidrogenasa
(PDH)

Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate

Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism
Diabetes Metab J. 2018 Aug;42(4):270-281.
 Mecanismo de la
PDH

1. Pyr + TPP →Acetil-TPP + CO2

2. Acetil-TPP + Lipoamida →
Acetil-Lipoamida + TPP
3. Acetil-Lipoamida + CoA → Acetil-CoA +
Dihidrolipoamida
Etapas del metabolismo oxidativo
 Ciclo de Krebs
• Hans Adolf Krebs (1973)
• También llamado ciclo del ácido cítrico o
ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

• Forma parte de la respiración celular de los

organismos aerobios.

• Se considera una vía anfibólica (catabólica y

anabólica).
 Ciclo de Krebs
• Interconexión entre principales rutas metabólicas
de carbohidratos, lípidos, y aminoácidos.

• Seda en la matriz mitocondrial de las células

eucariotas.

• Secuencia de reacciones que oxidan los dos

átomos de carbono de una molécula de acetil CoA
hasta rendir CO2.
Reacciones del ciclo de Krebs
Rendimiento del ciclo de Krebs
Acetil CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O
⇓
2 CO2 + 3 NADH + 3 H+ + FADH2 + GTP + CoASH
Regulación del ciclo de Krebs
• Disponibilidad de sustrato:
• Concentración de acetil CoA y oxalacetato es baja en
la mitocondria.

• Modulación de enzimas clave:

• Citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa, y
alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
• Regulación indirecta por acople obligatorio con
la fosforilación oxidativa
 Disponibilidad de sustrato

Piruvato
Piruvato Biotina,
carboxilasa HCO3-, ATP
Piruvato
deshidrogenasa
Oxalocetato

Estas enzimas determinan el

grado de utilización del piruvato
 Modulación de enzimas
citrato sintasa
malato
deshidrogenasa

isocitrato
deshidrogenasa

alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa
Regulación del
ciclo de Krebs
Inhibidores del ciclo de Krebs

• Arsénico (acumulación de alfa-cetoglutarato)

• Mercurio (acumulación de alfa-cetoglutarato)

• Fluoracetato de sodio (acumulación de citrato)

• Malonato (inhibe succinato deshidrogenasa)

Reacciones anapleróticas

Rutas que convergen en

el ciclo de Krebs y
permiten reponer los
intermediarios del ciclo,
permiten que éste
continúe funcionando
Reacciones anapleróticas
Reacciones anapleróticas
Intermediarios de ciclo de Krebs
que actúan como precursores
Intermediarios de ciclo de Krebs
que actúan como precursores
• Citrato: lípidos
• Alfa-cetoglutarato: AA
• Succinil CoA: porfirinas (hemo y citocromos)
• Oxalacetato: gluconeogénesis, AA (bases púricas y
pirimídicas)
Transporte de acetil CoA al citoplasma a través de citrato
Cadena transportadora de
electrones
y
fosforilación oxidativa
 Contenido

• Reacciones de transferencia de electrones

en la mitocondria

• Síntesis de ATP
• Regulación de la fosforilación oxidativa
Reacciones de transferencia
de electrones
• 1948, Eugene Kennedy y Albert Lehninger
propusieron que el sitio donde se lleva a cabo la
fosforilación oxidativa en células eucariotas es la
mitocondria.
Mitocondria
Una de las funciones más importantes
es la respiración celular.
Está rodeada por dos membranas.
La membrana externa es lisa,
permeable.
La membrana interna forma
plegamientos o crestas que aumentan
su superficie y es muy impermeable.
Espacio intermembrana y matriz
mitocondrial.
 Reacciones de
oxidación reducción
• Definir oxidación, reducción, agente reductor y
agente oxidante.
Fe+2 + Cu+2 ⇆ Fe+3 + Cu+

• Siempre que ocurre la oxidación de un compuesto,

ocurre la reducción de otro.
Par redox conjugado o par de oxidación-reducción.
Potencial de reducción (E)

• Parámetro que proporciona una noción de la

tendencia que tiene un par redox, ya sea a
oxidarse o a reducirse.

• Valores positivos: pares redox que tienden a

ganar electrones.

• Valores negativos: pares redox que tienden a

perder electrones.
 Potencial de reducción (E)

Tendencia a oxidarse

Tendencia a reducirse

El par NAD/NADH y el par FAD/FADH2 se oxidan muy

fácilmente (moléculas con poder reductor).
 Cadena transportadora
de electrones
• Secuencia de proteínas que se ubican en la
membrana interna de la mitocondria, y que se
ordenan de acuerdo con su potencial de reducción
(E) y permiten el transporte de electrones
unidireccionalmente hasta el oxígeno.

• La mayoría son proteínas integrales con grupos

prostéticos capaces de aceptar o donar uno o 2
electrones.
 Componentes de la cadena
transportadora de electrones

Dos grandes familias:

1. Transportadores de H completos (protones con sus electrones)
2. Transportadores exclusivos de electrones
 Componentes de la cadena
transportadora de electrones

NADH DH

Succinato DH
Complejo I
Complejo II
Complejo III
Complejo IV
 Equivalentes reductores
• La cadena transportadora comienza con la entrada
de electrones.

• La mayoría de estos electrones provienen de la

acción de deshidrogenasas que colectan
electrones de las vías catabólicas y los canalizan a:

• Nucleótidos de nicotinamida (NAD+ o NADP+)

• Nucleótidos de flavina (FMN o FAD)
Transferencia de electrones
• Tres tipos de transferencia de electrones ocurre en
la cadena transportadora:
1. Transferencia directa de electrones
2. Transferencia de un átomo de H
3. Transferencia de un ion hidrido (:H-)

• El término equivalente reductor es usado para

designar la transferencia de un electrón en una
reacción redox.
 Entrada de equivalentes
reductores a la mitocondria

• La membrana interna mitocondrial es

impermeable al NADH. Para que los electrones
puedan atravesarla tienen que emplear un
mecanismo indirecto denominado lanzaderas.
 Lanzadera de glicerol-3-fosfato

La lanzadera de
glicerol-3-fosfato transfiere
los electrones del NADH
citosólico a una molécula de
FADH2 mitocondrial

Transferencia de equivalentes reductores

desde el citosol a la mitocondria
 Lanzadera de malato

La lanzadera malato-aspartato transfiere los electrones del NADH

citosólico a una molécula de NADH mitocondrial
El NADH como agente reductor
en la cadena transportadora
• De la molécula de NADH, provienen dos electrones, los cuales
son transportados por diferencia de potencial.

• Complejo I→III→IV Produce 2.5 ATP

4 H+ 4 H+ 2 H+
El FADH2 como agente reductor
en la cadena transportadora
• De la molécula de FADH2, provienen dos electrones, los cuales
son transportados por diferencia de potencial.

• Complejo II→III→IV H Produce 1.5 ATP

4 H+ 2 H+

HH
Flujo de electrones en la cadena
transportadora

A partir de una A partir de una

Evento
molécula de NADH molécula de FADH2

Electrones transportados
2 2
hasta el oxígeno
Cant de protones liberados al
10 6
espacio intermembrana
Moléculas de oxígeno
1/2 1/2
consumidas

Moléculas de agua producidas 1 1

 Cadena transportadora de
electrones y formación de ROS
ROS: especies reactivas de oxígeno

• La utilización de la cadena transportadora de

electrones y del oxígeno implica una serie de
riesgos para la célula; estos riesgos son
consecuencia de la capacidad oxidante del oxígeno y
de la formación de radicales libres que pueden
originar daño oxidativo a las biomolécula.

• La célula posee mecanismos de defensa antioxidante

enzimática y no enzimática. ¿Cuáles?
Formación de radicales libres y
ROS
Fosforilación oxidativa
(Síntesis de ATP)
 Síntesis de ATP
• En las células, la síntesis de ATP puede ocurrir de dos
formas:

1. Síntesis de ATP a partir de un sustrato

• El ATP se sintetiza a partir de un compuesto más energético.

• En presencia o ausencia de oxígeno

• En citoplasma o mitocondria

2. Síntesis de ATP en la cadena respiratoria

 Síntesis de ATP

• Síntesis de ATP en la cadena respiratoria

• Depende solo de procesos de
oxidación-reducción.

• Se efectúa exclusivamente en presencia de

oxígeno y en la mitocondria.
 Síntesis de ATP
• Creación del gradiente de
protones por la cadena
respiratoria entre la matriz
mitocondrial y el espacio
intermembrana.

• Presencia de un complejo
proteico en la membrana
interna que permite la síntesis
de ATP (ATP sintasa o
 Teoría quimiosmótica de la
síntesis de ATP

• Peter Mitchell, en 1973 formuló esta teoría:

La síntesis de ATP en la cadena respiratoria se da
gracias a la creación de un gradiente electroquímico,
creado por la diferencia en la concentración de
protones entre la matriz mitocondrial y el espacio
intermembrana.
Teoría quimiosmótica de la
síntesis de ATP
 Condiciones que limitan la
velocidad de la respiración celular

• Disponibilidad de ADP
• Disponibilidad de sustratos
• Capacidad de la cadena respiratoria, cuando todos
los sustratos y componentes están presentes
• Disponibilidad de oxígeno
 Fosforilación oxidativa
• Es la culminación del metabolismo energético en
organismos aerobios.

• La degradación de carbohidratos, grasas, y AA

convergen en esta etapa final de la respiración
celular.

• Síntesis de ATP.
• En células eucariotas, ocurre en la mitocondria.
Fosforilación oxidativa
 Fosforilación oxidativa
• Acople entre el transporte de electrones y la
síntesis de ATP en la cadena respiratoria, a partir
de ADP y Pi.

• Debe existir un gradiente electroquímico creado

en la cadena respiratoria (teoría quimiosmótica).

• En resumen, se necesita:
Fosforilación oxidativa
•La membrana interna es
muy impermeable, dificulta
entrada de ADP y salida de
ATP.
•Colaboración de
transportadores:
1. ATP-sintasa
2. Antiporte ADP/ATP
3. Simporte H+/Pi
 ATP sintasa
• Posee dos subunidades
funcionales:
matriz
• Fo: atraviesa la membrana
interna.
espacio
• F1: posee actividad
intermembrana

catalítica
ATP sintasa o complejo V

H+
 Regulación de la
fosforilación oxidativa
Dependencia entre transporte de
electrones y síntesis de ATP
• Importancia de la relación ADP/ATP en la velocidad con
que ocurre la cadena respiratoria.

Citoplasma Matriz mitocondrial

Aumenta síntesis de
ATP
ATP

Aumenta actividad celular Aumenta gradiente de protones

Gasto de Aumenta vel de la cadena respiratoria

ATP Aumenta relación
ADP/ATP
Producción de Aumenta
ADP ADP
Regulación de las vías
que producen ATP
• Glucólisis
• Ciclo de Krebs
• Fosforilación oxidativa

AMP, ADP, ATP, Pi, NADH, NAD,

FAD, FADH2
Pueden actuar como
estimuladores o inhibidores
Agentes que afectan la fosforilación
oxidativa
• Desacoplantes: evitan el acople entre el transporte
de electrones y la fosforilación del ADP.

• Inhibidores del transporte de electrones: evitan

creación del gradiente electroquímico.

• Inhibidores de la ATP-sintasa (Fo/F1):

• Inhibidores de la ATP translocasa
Agentes que afectan la fosforilación
oxidativa
Malonato, carboxina, antimicina A,
oligomicina, amobarbital, rotenona,
piericidina A, TTFA, BAL, monóxido de
carbono, cianuro, ácido sulfhídrico,
Agentes que afectan la fosforilación
oxidativa
 Integración hormonal
del metabolismo
1. Qué es una hormona?
2. Cómo se lleva a cabo la comunicación
endocrina?
3. Qué es una glándula endocrina?
4. Describa los tipos de hormonas