Anfotericina B
Química: La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el
espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos disponibles en la
actualidad. Los compuestos de polieno macrólido comparten las características de cuatro a
siete enlaces dobles conjugados, un éster cíclico interno, baja solubilidad acuosa, toxicidad
sustancial cuando se administran por vía sistémica y un mecanismo común de acción
antimicótica. La anfotericina B, un macrólido heptaeno, contiene siete enlaces transdobles
conjugados y una 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) conectada al anillo macrólido a
través de un enlace glucosídico (figura 61-2). Las propiedades anfóteras del fármaco, del que
deriva su nombre, se deben a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un
grupo amino primario en la micosamina; estos grupos confieren solubilidad acuosa a valores
extremos de pH.
Mecanismo de acción:
La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para
unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Desde hace tiempo, se considera que
la anfotericina B forma poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana y
permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos, lo que conlleva a la pérdida de la integridad
de la membrana. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la anfotericina B forma
agregados que se apoderan del ergosterol de las bicapas lipídicas de manera similar a una
esponja, lo que resulta en la muerte de las células fúngicas (Anderson et al., 2014) (figura 61-
2). Formulaciones Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente:
C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC. La tabla 61-2 resume las propiedades farmacocinéticas de las
preparaciones de anfotericina B disponibles, revisadas con exhaustividad en fecha reciente
(véase Hamill, 2013). C-AMB. La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula
con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intravenosa. El complejo se
comercializa como un polvo liofilizado para inyección. La C-AMB forma un coloide en el agua,
con partículas en gran parte de menos de 0.4 µm de diámetro. Como resultado, los filtros en
las líneas de infusión intravenosa que atrapan partículas de más de 0.22 µm de diámetro
eliminarán cantidades significativas de fármaco. Además, la adición de electrolitos a soluciones
de infusión hará que el coloide se agregue y complique la administración.
ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente
equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo formuladas para inyección. Al igual que la
C-AMB, la ABCD forma una solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La
ABCD proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en humanos. En un
estudio practicado en pacientes con fiebre neutropénica, en el cual se comparó ABCD diaria (4
mg/kg) con C-AMB (0.8 mg/kg), los escalofríos y la hipoxia fueron significativamente más
frecuentes en pacientes con ABCD que con C-AMB (White et al., 1998). La hipoxia se asoció con
reacciones febriles graves. En un estudio que comparó la ABCD (6 mg/kg) con la C-AMB (1-1.5
mg/kg) en pacientes con aspergilosis invasiva, la ABCD fue menos nefrotóxica que la C-AMB
(15% vs. 49%) pero causó más fiebre (27% vs. 16%) y escalofríos (53% vs. 30%) (Bowden et al.,
2002). En la actualidad, la ABCD no está disponible comercialmente en Estados Unidos. L-AMB.
La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB se incorpora dentro de una
formulación de vesícula liposómica unilaminar pequeña. El fármaco se suministra como un
polvo liofilizado y se reconstituye con agua estéril para inyección (Boswell et al., 1998). Los
niveles sanguíneos después de la infusión intravenosa son casi equivalentes a los obtenidos
con la C-AMB, y debido a que la L-AMB puede administrarse en dosis más altas, se han logrado
niveles sanguíneos que superan los obtenidos con la C-AMB (Boswell et al., 1998) (tabla 61-2).
ABLC. El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con dos
fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol (Slain, 1999). El ABLC se
administra en dosis de 5 mg/kg en dextrosa al 5% en agua, infundida por vía intravenosa una
vez al día durante 2 h. los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC que con
la misma dosis de la C-AMB. El ABLC es efectivo en una variedad de micosis, con la posible
excepción de la meningitis criptococócica. El medicamento está aprobado para terapia de
rescate de micosis profundas.
Comparaciones En comparación con la C-AMB, las tres formulaciones lipídicas de anfotericina B
parecen reducir el riesgo de lesión renal aguda (definida como una duplicación de la creatinina
sérica del paciente) durante la terapia en un 58% (Barrett et al., 2003). En pacientes con alto
riesgo de nefrotoxicidad, se ha observado que el ABLC es más nefrotóxico que la L-AMB
(Wingard et al., 2000). Las reacciones asociadas con la infusión no se reducen
consistentemente con el uso de preparaciones de lípidos. La ABCD causa más reacciones
relacionadas con la infusión que la C-AMB. Aunque, según los informes, la L-AMB provoca
menos reacciones asociadas con la infusión que el ABLC durante la primera dosis (Wingard et
al., 2000), la diferencia depende de si la premedicación se administra y ello varía de forma
significativa entre los pacientes. Las reacciones asociadas con la infusión disminuyen
típicamente con infusiones posteriores. Si bien son menos tóxicas, las formulaciones de lípidos
son mucho más costosas que la C-AMB, haciéndolas no disponibles en muchos países y
disponiendo un uso prudente en Estados Unidos y otras áreas ricas en recursos. De manera
curiosa, los neonatos prematuros toleran el C-AMB mucho mejor que los niños mayores y los
adultos; como resultado, sigue siendo una parte importante del formulario antimicóticos en la
sala de cuidados intensivos (Autmizguine et al., 2014).
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) De todas las formulaciones de
anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa
está indicada para uso sistémico. En el plasma, la anfotericina B está unida en más del 90% a
las proteínas. Las propiedades farmacocinéticas difieren entre las preparaciones (tabla 61-2).
La azotemia, la insuficiencia hepática y la hemodiálisis no tienen un impacto mensurable en las
concentraciones plasmáticas. La concentración de anfotericina B (a través de la C-AMB) en
fluidos de pleura inflamada, peritoneo, sinovial y humor acuoso es aproximadamente dos
tercios de las concentraciones en plasma. Con independencia de la formulación, muy poca
anfotericina B penetra en el líquido cefalorraquídeo, el humor vítreo o el líquido amniótico
normal.
Actividad antimicótica: La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro
de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces
dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides
brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina
B tiene actividad limitada contra el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El
medicamento no tiene actividad antibacteriana.
Resistencia a los hongos: Los aislamientos de Candida lusitaniae son con frecuencia resistentes
a la anfotericina B. Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans parecen ser menos susceptibles a
la anfotericina B que otras especies de aspergillus (Steinbach et al., 2004). Los mutantes
seleccionados in vitro para la resistencia a la nistatina (un polieno antimicótico afín usado de
forma tópica) o la anfotericina B reemplazan el ergosterol con ciertos esteroles precursores. Las
mutaciones en los genes de biosíntesis de ergosterol ERG2, ERG3, ERG5, ERG6 y ERG11
reducen la susceptibilidad a la anfotericina B, probablemente como resultado de la reducción
del ergosterol en la membrana celular de estos aislados (Geber et al., 1995; Hull et al., 2012;
Martel et al., 2010). Se supone que la resistencia entre los aislados clínicos de cualquier
especie de hongo es muy rara porque la anfotericina B es fungicida y las mutaciones que
afectan a este esterol de membrana crítico están asociadas con costos significativos de
disposición física.
Usos terapéuticos: Las dosis típicas en adultos para cada formulación de anfotericina B se
resumen en la tabla 61-2. La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las
micosis profundamente invasivas. La infusión intratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes
con meningitis causada por Coccidioides. Se pueden inyectar pequeñas dosis de C-AMB (de
0.01 a 1.5 mg, una a tres veces por semana) en el CSF de la columna lumbar, en la cisterna
magna o en el ventrículo cerebral lateral. La fiebre y el dolor de cabeza son reacciones
comunes que pueden disminuir mediante la administración intratecal de 10-15 mg de
hidrocortisona. Sin embargo, el uso general de la administración intratecal de C-AMB no puede
recomendarse debido a la falta de datos clínicos. Las inyecciones locales de anfotericina B, en
un líquido de dializado articular o peritoneal, comúnmente producen irritación y dolor. La
inyección intraocular después de la vitrectomía de la porción plana se ha usado para tratar la
endoftalmitis fúngica.
La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de elección para la
mucormicosis invasiva y en combinación con 5-flucitosina es el estándar de oro para el
tratamiento de inducción de la meningitis criptococócica. La anfotericina B también está
indicada para el tratamiento de la histoplasmosis grave o rápidamente progresiva, la
blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis. La anfotericina B es una terapia de rescate
para pacientes que no responden al tratamiento con azoles para la aspergilosis invasiva, la
esporotricosis extracutánea, la fusariosis, la alternariosis o la tricosporonosis. La anfotericina B
(C-AMB o L-AMB) también puede administrarse a pacientes seleccionados con neutropenia
profunda con fiebre que no responden a los agentes antibacterianos de amplio espectro
durante 5-7 días. Sin embargo, los azoles y las equinocandinas, desarrollados más
recientemente, por lo general son los fármacos de elección para tales pacientes debido a su
toxicidad reducida.
Efectos adversos: Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B
intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. Esto se debe a la inducción
de una respuesta proinflamatoria en las células del sistema inmune innato que señaliza a través
de TLR2 y CD14 (Rogers et al., 1998; Sau et al., 2003). Las reacciones asociadas con la infusión
son más prominentes con ABCD mientras que la administración de L-AMB parece asociarse con
menos frecuencia a este evento adverso. La taquipnea, el estridor respiratorio o la hipotensión
moderada también pueden ocurrir, pero el broncoespasmo y la anafilaxia son raros. Los
pacientes con enfermedad cardiaca o pulmonar preexistente pueden tolerar escasamente las
demandas metabólicas de la reacción y desarrollar hipoxia o hipotensión. La reacción termina
de forma espontánea en 30-45 minutos; el tratamiento con meperidina puede acortarlo. El
tratamiento previo con acetaminofén o ibuprofeno oral o el uso del succinato sódico de
hidrocortisona intravenosa (hemisuccinato), 0.7 mg/kg al inicio de la infusión, disminuye las
reacciones. Con las infusiones posteriores, las reacciones febriles tienden a disminuir. La
azotemia ocurre en el 80% de los pacientes que reciben la C-AMB para micosis profundas
(Carlson y Condon, 1994). Las formulaciones de lípidos son significativamente menos
nefrotóxicas que la C-AMB. La toxicidad es dependiente de la dosis, por lo general transitoria, y
es incrementada mediante terapia concurrente con otros agentes nefrotóxicos, como
aminoglucósidos o ciclosporina. Aunque los cambios histológicos permanentes en los túbulos
renales ocurren incluso durante cursos cortos de C-AMB, el deterioro funcional permanente es
poco común en adultos con función renal normal antes del tratamiento, a menos que la dosis
acumulada exceda los 3-4 g. La acidosis tubular renal y el desgaste renal de K+ y Mg2+ también
se pueden ver durante y varias semanas después del tratamiento. Se requiere K+
suplementario en un tercio de los pacientes con terapia prolongada. La carga de solución salina
ha disminuido la nefrotoxicidad, incluso en ausencia de agua o privación de sal. La
administración de 1 L de solución salina normal por vía intravenosa el día que se va a
administrar la C-AMB ha sido recomendada para adultos que pueden tolerar la carga de Na+ .
La anemia hipocrómica y normocítica suele ocurrir durante el tratamiento con C-AMB. La
anemia es menor con las formulaciones de lípidos y, por lo general, no se ve en las primeras
dos semanas. La anemia probablemente se deba a la disminución de la producción de
eritropoyetina y a menudo responde a la administración de eritropoyetina recombinante. El
dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, el malestar general, la pérdida de peso y la flebitis en
sitios de infusión periférica son comunes. La aracnoiditis se ha observado como una
complicación de la administración intratecal de C-AMB.
