REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS

1. Conceptos generales y terminología

Todo fármaco tiene la capacidad de generar efectos tóxicos que pueden dañar tanto a la persona como a la
sociedad. Esto implica que es necesario administrarlos con responsabilidad y bajo vigilancia. Un problema
importante es que las manifestaciones de un efecto adverso por medicamentos se pueden confundir con
enfermedades comunes, lo que dificulta su diagnóstico. Por ello, resulta fundamental mantener una historia
farmacológica actualizada del paciente, registrando qué medicamentos utiliza o ha suspendido, para poder
relacionar la aparición de síntomas con un posible efecto adverso.

Las reacciones adversas pueden surgir al iniciar, durante o después del tratamiento; pueden ser frecuentes o raras;
evitarse ajustando la dosis o ser inevitables; presentarse con dosis terapéuticas o por sobredosificación; y variar
desde leves hasta mortales.

Terminología:

 Efecto colateral: efecto no deseado, pero que es esperado por la acción farmacológica del medicamento, (ej., la
sequedad de boca en el tratamiento con anticolinérgicos)
 Efecto secundario: efecto no deseado, pero que no se espera de la acción principal del medicamento. Ejemplo:
Ciertos diuréticos eliminan agua y sal (efecto deseado), pero en ese proceso también se pierde potasio, lo que
provoca hipopotasemia
 Reacción alérgica: respuesta del sistema inmunológico frente a la acción terapéutica de un fármaco
 Reacción idiosincrásica: respuesta anormal e impredecible, ya que no depende de la dosis terapéutica sino de
las características del individuo. (genéticas, metabólicas o inmunológicas)
 Reacción adversa: efecto dañino, no deseado y no intencional que aparece cuando una persona recibe un
medicamento en las dosis habituales
- Tipo A (respuesta exagerada): son las más frecuentes y predecibles porque se relacionan con el mismo
efecto que produce el medicamento. Ocurren cuando la dosis es demasiado alta o el organismo responde
con más intensidad de lo esperado. Normalmente no son muy graves y se solucionan ajustando la dosis.
Ejemplo: un anticoagulante que causa sangrado si la dosis es excesiva.
- Tipo B (respuesta peculiar): son raras, impredecibles y no dependen de la dosis. Suelen ser más graves y
peligrosas, incluso con pequeñas cantidades del fármaco. En estos casos, la única solución es suspender el
medicamento.
Ejemplo: una reacción alérgica severa (anafilaxia) por penicilina.
 Índice terapéutico: El índice terapéutico indica qué tan seguro es un medicamento, comparando la dosis que
cura con la que causa daño. Cuanto más alto es, más seguro resulta, porque hay más margen para aumentar la
dosis sin riesgo.
2. Mecanismos generales de producción

La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos son del tipo A, es decir, exageraciones de su acción normal
sobre las dianas. Sin embargo, algunos fármacos o sus metabolitos reactivos pueden unirse a moléculas del cuerpo y
desencadenar reacciones tóxicas. El organismo intenta neutralizar estos compuestos con mecanismos de
desintoxicación, pero si falla, pueden producirse daños como muerte celular, alergias o incluso cáncer.

Patogenia de las reacciones adversas:

 Consecuencia de la acción del fármaco, que ocurrirá con dosis terapéuticas y aumentará con la dosis
 Efecto exagerado del mismo medicamento en el órgano donde debería actuar. Puede ser por una dosis alta o
cambios en la farmacocinética o características genéticas o interacción con otros medicamentos
 Efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad creciente según la dosis suministrada
 No relacionadas con la dosis, que aparecen en casos esporádicos y dependen de características peculiares de los
pacientes. Tenemos reacciones alérgicas o, por factores genéticos
  Reacciones adversar que aparecen cuando un paciente tiene una infección viral al mismo tiempo que recibe el
medicamento
 Consecuencia de un contacto prolongado.
 Que aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento
 Toxicidad celular directa, donde el medicamento provoca una lesión grave que puede llevar a la muerte celular.
3. Reacciones adversas relacionadas con la dosis

Son predecibles y evitables. También pueden afectar el órgano diana u otros órganos. Sus causas son

 Modificaciones farmacocinéticas

La cantidad de un fármaco que llega a su lugar de acción puede variar micho entre personas, aunque todos reciban
la misma dosis. Esto ocurre porque hay factores que cambian como el cuerpo absorbe, distribuye, metaboliza y
elimina el medicamento, los factores son: fisiológicos, interacción con otros fármacos o procesos patológicos. Por
ello, se debe prestar atención a la aparición de reacciones adversas en los siguientes tipos de pacientes

a. Enfermedad hepática: se requiere un alto índice de lesión parenquimatosa. Se disminuye la capacidad de

extracción y de metabolización de los fármacos
b. Enfermedad renal: se debe a un fallo en los mecanismos de secreción o de filtración, o de ambos
c. Enfermedad cardiaca: la insuficiencia cardiaca congestiva puede modificar la absorción gastrointestinal a causa
del edema de la mucosa
d. Variaciones farmacogenéticas

 Modificaciones farmacodinámicas

Los estados fisiológicos (como la edad) y patológicos (como ciertas enfermedades) pueden aumentar la sensibilidad
a los medicamentos y causar reacciones adversas. Los ancianos son más vulnerables a fármacos que afectan el
sistema nervioso. Además, enfermedades que alteran la coagulación o los electrolitos incrementan el riesgo de
toxicidad y complicaciones con ciertos fármacos como anticoagulantes, digitálicos o antiarrítmicos.

4. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos inmunológicos

Características:

 No tiene relación con los efectos farmacológicos+

 Hay un periodo de latencia entre la primera vez que el paciente se expone al fármaco y la aparición de la
reacción
 No está relacionado con la dosis
 La reacción desaparece al suspender la medicación
 Presenta uno o varios de los síntomas de una reacción inmunológica: fiebre, erupciones cutáneas, alteraciones
sanguíneas, angioedema, shock anafiláctico, alteraciones respiratorias

- Factores condicionantes

Algunos medicamentos pueden causar alergias directamente, mientras que otros solo lo hacen al unirse a proteínas del
cuerpo. La sensibilidad varía entre pacientes por factores genéticos, lo que a veces hace difícil diferenciar entre alergia
medicamentosa y farmacogenética.

Hay personas que desarrollan alergia a un solo fármaco o a fármacos de estructura molecular parecida, o a fármacos
múltiples de estructura muy diferente

- Mecanismos y tipos

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos pueden ocurrir porque el medicamento actúa como hapteno o interactúa
directamente con receptores inmunitarios. Se clasifican en:
 1. Tipo I (inmediata/anafiláctica): mediada por IgE → urticaria, broncoespasmo, shock.
2. Tipo II (citotóxica): anticuerpos + complemento → lisis celular (hemólisis, trombocitopenia).
3. Tipo III (inmunocomplejos): depósitos en vasos → enfermedad del suero.
4. Tipo IV (tardía/celular): linfocitos T → exantema, Stevens-Johnson, Lyell, lesiones inflamatorias.

5. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos farmacogenéticos

La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre las respuestas a los fármacos; esta influencia actúa sobre
mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos.

 Alteraciones farmacocinéticas

Algunos efectos adversos de los medicamentos dependen de cómo el cuerpo los metaboliza, lo cual está determinado
por los genes. En la mayoría de personas, la capacidad de metabolizar un fármaco sigue una distribución “normal”. Pero
en ciertos fármacos, hay grupos separados de metabolizadores: unos lo procesan rápido, otros lento, e incluso algunos
intermedios. Esto ocurre porque falta una enzima o porque existen versiones diferentes de la misma enzima.

 Alteraciones farmacodinámicas

No se deben a que el fármaco se metabolice más lento o más rápido, sino a que el organismo responde de manera
anormal por una alteración genética en las células o enzimas sobre las que actúa el fármaco. Eso quiere decir que el
problema está en la sensibilidad o respuesta del organismo al medicamento

6. Reacciones adversas causadas por la interacción fármaco-infección vírica

Cuando un paciente tiene una infección viral, su organismo cambia a nivel celular y metabólico, lo que puede aumentar
la toxicidad de los fármacos o disminuir su eliminación. Esto genera más riesgo de efectos adversos.

 Alteraciones farmacodinámicas

El virus cambia la biología celular, aumentando la sensibilidad a los medicamentos.

EJEMPLO: Cuando una persona tiene una infección por el virus de Epstein–Barr (VEB), su sistema inmunológico ya está
activado y las células inmunitarias están muy sensibles.

Si a ese paciente se le administra ampicilina (un antibiótico), el organismo reacciona de forma exagerada: en lugar de
tolerar normalmente el medicamento, el sistema inmune lo reconoce como “extraño” y genera una reacción cutánea
(exantema o sarpullido) en hasta el 95% de los casos.

 Alteraciones farmacocinéticas

Los virus pueden afectar el hígado y las enzimas que metabolizan los fármacos.

EJEMPLO: Cuando una persona es portadora del virus de la hepatitis B, su hígado ya tiene algún grado de daño o
alteración funcional. Recordemos que el hígado es el principal órgano encargado de metabolizar los fármacos.

El metamizol (dipirona) se transforma en metabolitos activos gracias a enzimas hepáticas. Pero en portadores de
hepatitis B, el hígado funciona con menor eficiencia, por lo que el metabolismo del metamizol se enlentece.

Esto provoca que el fármaco (o sus metabolitos) se acumulen más tiempo en la sangre.

7. Reacciones adversas por uso prolongado de fármacos

Ocurren porque el medicamento está actuando mucho tiempo sobre sus órganos diana (donde ejerce su efecto).

Algunas aparecen por adaptaciones celulares al fármaco, como:

  Farmacodependencia (el cuerpo se acostumbra y depende de la droga).
 Discinesia tardía con neurolépticos (movimientos involuntarios).
 Alteraciones motoras por levodopa.

Otras se deben a fenómenos de rebote cuando se suspende bruscamente el tratamiento:

 Síndrome de abstinencia con opioides, alcohol o ansiolíticos.

 Hipertensión de rebote al dejar clonidina de forma súbita.
 Espasmo coronario tras suspender nitratos.

También existen reacciones adversas específicas que solo aparecen si el tratamiento es crónico, como:

 Nefrotoxicidad por analgésicos-antitérmicos.

 Retinopatía pigmentaria por cloroquina.
 Depósitos corneales por amiodarona.

8. Reacciones adversas como fenómenos diferidos (que sucede más adelante)

1. Carcinogénesis

Es difícil predecir con las pruebas de precomercialización el potencial carcinógeno de un fármaco, ya que se requiere un
contacto muy prolongado con la sustancia para que se manifiesten efectos tumorales. Solo los estudios epidemiológicos
pueden determinar el riesgo carcinógeno de un fármaco

Para el desarrollo de la carcinogénesis deben intervenir múltiples mecanismos, siendo relevantes la genotoxicidad
(sustancia que daña el ADN) y de inmunotoxicidad (sustancia que debilita el sistema inmune). Un ejemplo claro de
agentes genotóxicos son los agentes alquilantes utilizados como anticancerosos, pueden dañar las células sanas, lo que
incrementa el riesgo de mutaciones no deseadas. De hecho, la utilización de estos fármacos se ha asociado al desarrollo
de una segunda neoplasia años después de alcanzada la curación de la neoplasia original.

Si los sistemas de reparación del ADN funcionan, los genes alterados pueden recuperar sus características normales. No
obstante, si este sistema falla o se ve superado por el daño, pueden acumularse errores genéticos. Además, un estado
de inmunosupresión se ha asociado a un aumento significativo en la incidencia del cáncer, debido a la disminución en la
capacidad del organismo para eliminar células alteradas.

Otro grupo de fármacos al que se responsabiliza de ocasionar cáncer, es el de las hormonas, en especial los estrógenos y
la hormona del crecimiento

2. Toxicología prenatal y teratogénesis

La toxicología prenatal estudia los efectos tóxicos que interfieren en el normal desarrollo prenatal y, el termino
teratogénesis es el proceso mediante el cual una sustancia, agente físico o biológico produce malformaciones congénitas
o anomalías en el desarrollo del embrión o feto durante el embarazo.

La talidomida fue un fármaco usado en los años 50 para tratar las náuseas en el embarazo, causó malformaciones en
más de 10 mil niños, evidenciando el potencial teratógeno de los fármacos. Los estudios in vitro o en animales, durante
la fase preclínica no siempre predicen estos efectos en humanos

El riesgo de producir alteraciones mayores se centra en el primer trimestre de embarazo, en especial entre la segunda y
la octava semana

9. Reacciones tóxicas directas

Se pueden producir reacciones adversas a fármacos que se caracterizan por la acción tóxica lesiva sobre un órgano o
grupo de células dentro de un órgano determinado. Esta acción tóxica afecta la función celular, que puede llegar a la
eliminación progresiva (por apoptosis o necrosis), que puede ser de gravedad variable, de carácter reversible o
irreversible, o, incluso, letal.

Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecer con dosis supraterapéuticas o después de dosis terapéuticas (si el índice
terapéutico de un fármaco es pequeño, la probabilidad de que se produzca una acción tóxica es elevada). Los órganos
que con más frecuencia son lesionados, se destacan aquellos en los que el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayores
concentraciones, muy en particular el hígado, el riñón y el pulmón. Aunque algunos fármacos muestran tropismo por
determinados órganos