Tema 33
Patología del páncreas exocrino
Pediatría
Pedro Cortés Mora
Medicina
Índice de contenidos
1. Introducción ................................................................... 1
2. Anomalías congénitas................................................... 2
3. Pancreatitis .................................................................... 3
4. Fibrosis quística ............................................................ 6
5. Otras causas de insuficiencia pancreática .................. 9
6. Déficits aislados de enzimas pancreáticas ............... 11
7. Referencias bibliográficas .......................................... 12
Patología del páncreas exocrino
1. Introducción
El páncreas es una glándula mixta que realiza funciones tanto del sistema endocrino
como del exocrino. La mayor parte del páncreas está constituida por un tejido exocrino
compuesto de glándulas tubuloacinares (acini) que secretan albumina, globulina, aniones,
cationes y enzimas digestivas a una red de conductos que confluyen en el conducto
pancreático y desembocan en el duodeno a través de la ampolla de Vater.
El jugo pancreático es un líquido rico en sodio y bicarbonato, secretados por las células
de los pequeños conductos y que neutraliza el ácido que entra en el duodeno desde el
estómago, que además contiene enzimas digestivas (lipasa, amilasa, tripsina,
quimiotripsina y carboxipeptidasa), producidas por las células acinares y secretadas de
forma inactiva para evitar la autodigestión, que se activan en el duodeno y participan en
la digestión de proteínas, grasas e hidratos de carbono.
El proceso de activación de las proenzimas pancreaticas ocurre en el doudeno y
comienza con la activación del tripsinógeno por la enzima enteroquinasa, que está
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presente en el revestimiento del intestino delgado. La enteroquinasa convierte el
tripsinógeno en tripsina, una enzima activa. La tripsina, a su vez, activa otras proenzimas
como quimotripsinógeno, procarboxipeptidasa y proelastasa, transformándolas en sus
formas activas (quimotripsina, carboxipeptidasa y elastasa, respectivamente). Este
sistema de activación en cascada asegura que las enzimas digestivas sean activadas
solo en el lugar adecuado, evitando la autodigestión del páncreas (pancreatitis)
La cantidad y composición del jugo pancreático son variables y están reguladas por
diversas hormonas y estímulos nerviosos generados en diferentes fases del proceso
digestivo. Las principales hormonas son la secretina, que se produce en respuesta a la
presencia de ácido en la luz duodenal y estimula la secreción de líquido rico en
bicarbonato, y la colecistocinina, que se produce en respuesta a la presencia de
aminoácidos, péptidos y ácidos grasos y que actúa sobre las células acinares para
estimular la producción de enzimas. El estímulo vagal es también esencial para una
adecuada producción de jugo pancreático.
2. Anomalías congénitas
El páncreas se origina a partir de dos yemas (dorsal y ventral) de revestimiento
endodérmico del duodeno, que durante su desarrollo se fusionan. Cuando no se produce
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esta fusión da lugar a un páncreas divisum, que presenta dos sistemas ductales que
drenan en una papila mayor y otra menor y que podría predisponer a la pancreatitis o
dolor pancreático. En otras ocasiones la migración de la yema ventral es incompleta o su
porción izquierda y derecha migran en direcciones opuestas, dando lugar a un páncreas
anular, que rodea el duodeno descendente y puede producir una obstrucción intestinal.
Pueden encontrarse restos ectópicos de páncreas en la curvatura mayor del estómago
o en el duodeno, constituidos por tejido pancreático normal y que generalmente no
producen síntomas ni requieren intervenciones específicas. Solo en raras ocasiones,
cuando se localizan a nivel pilórico, pueden producir una obstrucción gástrica
intermitente.
3. Pancreatitis
La pancreatitis es un cuadro poco frecuente en la infancia y a diferencia del adulto suele
tratarse de un cuadro único y autolimitado.
La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo del páncreas que puede
extenderse a tejido locales y a órganos a distancia, siendo las causas más comunes en
la infancia, las contusiones abdominales, las anomalías congénitas, las enfermedades
biliares, las infecciones, los tóxicos y los fármacos.
Aunque no se conoce bien su patogenia, el hecho fundamental es la activación de las
proenzimas pancreáticas que provocan la autodigestión del órgano con un edema
intersticial inicial, seguido de necrosis localizada, ruptura de vasos sanguíneos,
hemorragia e inflamación peritoneal.
Las manifestaciones clínicas pueden ser poco específicas, pero suelen incluir un dolor
continuo, a nivel epigástrico que provoca una postura antiálgica con flexión de caderas y
rodillas, con vómitos persistentes y en ocasiones aspecto de gravedad.
En la práctica se acepta que el diagnóstico de pancreatitis aguda requiere, al menos, dos
de los siguientes tres criterios:
• Dolor abdominal característico.
• Amilasa y/o lipasa (triacilglicerol acilhidrolasa) plasmáticas > 3 veces su valor de
referencia máximo
• Evidencia radiológica de pancreatitis
Sin embargo, cualquier combinación de estos criterios merece sus consideraciones.
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El dolor característico es epigástrico, de inicio agudo, intenso, persistente y, a menudo,
irradiado a dorso, pero en algunos pacientes el dolor puede no ser típico.
A veces se pueden ver equimosis alrededor del ombligo (Signo de Cullen) (fig 1) o en los
flancos (signo de Grey Turner) (fig 2)
Figura 1 Figura 2
Signo de Cullen. Signo de Grey Turner
El diagnostico puede resultar difícil al ser los signos clínicos poco específicos y no existir
exámenes complementarios de referencia, siendo las pruebas más utilizadas la
determinación de la amilasa y lipasa séricas. En la pancreatitis las cifras de amilasa sérica
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se elevan en las primeras horas y permanecen elevadas durante 4-5 días, presentando
falsos positivos (cetoacidosis diabética, parotiditis y otras enfermedades que aumenten
la amilasa salival, insuficiencia renal, macroamilasemia) y falsos negativos y
considerándose más específica cuando su concentración es tres veces el valor normal.
La lipasa es más específica, se eleva en las primeras horas, es más sensible que la
amilasa pasadas las 24 h y se mantiene elevada durante más tiempo (8-14 días).
Otros hallazgos de laboratorio pueden ser leucocitosis, hemoconcentración, alteración de
la coagulación, hiperglucemia, glucosuria, elevación de GGT e hiperbilirrubinemia.
La radiografía simple de abdomen puede mostrar un asa centinela, dilatación del colon
transverso, burbujas peripancreáticas, pseudoquiste, calcificaciones, borramiento de
psoas izquierdo u opacidad abdominal difusa por ascitis.
En la radiografía de tórax se puede observar atelectasias laminares, infiltrados basales,
elevación del diafragma o derrame pleural izquierdo.
La ecografía, aunque puede ser normal al inicio del cuadro en un 20% de los casos, es
de gran ayuda para el diagnóstico y seguimiento, pudiendo mostrar aumento del tamaño
e hipoecogenicidad pancreáticas, masas, colecciones y abscesos. El TAC, la RMN, la
colangioresonancia y la CPRE pueden ayudar a completar el diagnóstico.
El tratamiento generalmente es de sostén y persigue aliviar el dolor, para lo cual se suele
utilizar meperidina, y normalizar las alteraciones hidroelectrolíticas. Los vómitos pueden
mejorar mediante aspiración nasogástrica y se mantiene reposo pancreático mediante
dieta absoluta con nutrición parenteral, reiniciándose la alimentación oral cuando se
normaliza la amilasemia y mejora la clínica. Suele tener una evolución favorable con una
recuperación completa en 2-5 días.
La pancreatitis crónica recidivante o recurrente suele deberse a anomalías congénitas
de vías biliares y páncreas, ascaridiasis, hipelipemia (I, IV y V), fibrosis quística o ser
hereditarias (Autosómico dominantes). La clínica suele iniciarse en los primeros diez
años, inicialmente de forma leve y autolimitada en 2-6 días, pero con episodios cada vez
más intensos, presentando progresivamente calcificaciones, pseudoquistes y perdida de
la función pancreática exocrina y endocrina. En el estudio diagnostico hay que incluir la
determinación de calcio, fosforo y lípidos en sangre, parásitos en heces, test de sudor y
estudio genético de mutaciones en el gen del tripsinogeno (R117H y N211) o en su
inhibidor intracelular específico (SPINK-1).
El tratamiento de las recidivas es como en la pancreatitis aguda. La insuficiencia
pancreática crónica se trata mediante el aporte de enzimas sustitutivos y en algunos
casos pueden ser necesarios tratamientos quirúrgicos de drenaje y derivación.
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4. Fibrosis quística
La fibrosis quística continúa siendo la enfermedad genética letal más frecuente en la
raza blanca, es una enfermedad multiorgánica causada por la alteración de un único
gen, localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica una proteína
reguladora de la conducción a través de las membranas (CFTR), cuya función es el
transporte de aniones de cloro (fig 3). Esta proteína se encuentra en la membrana
apical de las células epiteliales de pulmón, páncreas, intestino, conductos biliares,
glándulas sudoríparas y conductos deferentes en varones. Su alteración produce
disminución del transporte de cloro y agua hacia los conductos y aumento de la
reabsorción de sodio y agua, dando lugar a la formación de secreciones espesas y
viscosas, que obstruyen los conductos del órgano donde se localiza e impiden su correcto
funcionamiento.
Figura 3
Proteína reguladora de la conducción a través de las membranas (CFTR)
El patrón de herencia de la FQ es autosómico recesivo y aunque es más frecuente en
la raza blanca (1:3500-1:5000 RN/1:5376 en la Región de Murcia), afecta a todos los
grupos étnicos. Se han descrito más de 1900 mutaciones de este gen que pueden dar
lugar a desde formas asintomáticas a formas muy severas y que se pueden clasificar en
6 tipos o clases según la terminología de la Human Genome Variation Society:
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Las mutaciones de clase I (codifican una proteína corta y no funcionante, al existir un
codón de parada prematuro en el ARN mensajero), de clase II (codifican una proteína mal
plegada y que es eliminada en el retículo endoplasmático antes de llegar a la superficie.
A este tipo pertenece la mutación más frecuente, ΔF508, que supone el 50-60% de los
afectados en España), de clase III (codifican una mala activación del canal, que
permanece cerrado) y de clase VI (codifican una proteína con vida media acortada por
disminución de la estabilidad), producen una afectación severa con insuficiencia
pancreática.
Las mutaciones de clase IV (codifican una disminución de la conducción de los iones a
través del canal) y de clase V (codifican una producción reducida de proteínas), producen
una afectación leve sin insuficiencia pancreática.
La enfermedad suele manifestarse por problemas respiratorios, que pueden ser la
primera manifestación en el periodo de lactante, asociados con manifestaciones
digestivas, secundarias a insuficiencia pancreática, como diarrea crónica con presencia
de heces voluminosas, brillantes, adherentes y de olor fétido, que reflejan la presencia de
esteatorrea y que se asocian a mala ganancia ponderal y distensión abdominal. También
puede manifestarse con obstrucción biliar o pancreática con colestasis o pancreatitis y en
el periodo neonatal puede haber retraso en la evacuación del meconio, íleo y peritonitis
meconial. Otras manifestaciones pueden ser alcalosis metabólica pérdida aguda de sal,
diabetes mellitus y azoospermia obstructiva.
El diagnostico se basa en la presencia de características fenotípicas compatibles con
fibrosis quística, antecedentes familiares de enfermedad en hermanos o un cribado
neonatal positivo, que se basa en la presencia de niveles elevados de tripsina en sangre
por técnicas de radioinmunoensayo (en la fibrosis quística los niveles permanecen
elevados durante las primeras 4 semanas y luego disminuyen hasta cifras inferiores a las
normales). La confirmación se realiza posteriormente mediante pruebas de laboratorio
que evidencien la disfunción de la proteína CFTR como:
a) Test de Sudor: Continúa siendo hoy en día el método de diagnóstico principal
y se basa en el hecho de que, en las personas sanas, las células secretoras de
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las glándulas sudoríparas producen una secreción isotónica que, al pasar por el
conducto excretor impermeable al agua, va perdiendo cloro y sodio por
reabsorción ductal, transformándose en una solución hipotónica que constituye el
sudor. Sin embargo, en la fibrosis quística al estar alterado el transporte de cloro
no se produce esta reabsorción ductal de cloro y sodio (que no se reabsorbe por
la alteración del gradiente electroquímico) y podremos encontrar una elevación de
ambos electrolitos, aunque mayor de cloro, en el sudor. En general, el cloro
distingue mejor entre fibróticos quísticos y normales y no se recomienda la
determinación aislada de sodio, considerándose concentraciones de cloro iguales
o superiores a 60 mmol/L como diagnosticas de la enfermedad cuando se repiten
en 2 ocasiones, por un método validado e interpretadas siempre en el contexto de
cada paciente por un médico experto en fibrosis quística. Cifras entre 40 y 60
mmol/L se consideran como casos dudosos. Aun realizado en condiciones
idóneas, puede tener un 10% de falsos positivos y en el periodo neonatal la
recogida de sudor puede ser laboriosa y difícil de interpretar.
b) Estudio genético: En el momento actual se considera obligatorio, para emitir el
diagnostico de fibrosis quística, la demostración de 2 mutaciones responsables de
la alteración de la proteína CFTR. También está recomendado para el estudio
familiar.
c) Diferencia de potencial nasal: Todos los pacientes, independientemente de su
edad y situación clínica, tienen una diferencia de potencial de su epitelio
respiratorio mayor o más negativa que los sujetos normales, por lo que puede ser
una herramienta útil sólo en casos de dudas diagnósticas. Para su realización
se coloca un electrodo entre el cornete inferior y el suelo de la cavidad nasal y otro
de referencia sobre la piel del antebrazo a la que se ha realizado una pequeña
abrasión, necesita personal experto, consume mucho tiempo y precisa controles
de calidad frecuentes, por lo que es poco práctica. Una diferencia de potencial
menor de -30 mV se considera normal y una mayor de -36 mV apoya el
diagnóstico.
Para determinar el estado funcional del páncreas exocrino se utiliza fundamentalmente la
determinación de elastasa en heces, pues tiene una alta especificidad y sensibilidad,
considerándose normal un valor > 200 µg/g de heces e insuficiencia pancreática grave
cuando es < 100 µg/g de heces. Una forma indirecta de conocer la funcionalidad
pancreática es la determinación de grasa en heces que se puede hacer de forma fácil y
económica mediante un frotis teñido con Sudan, aunque esto no permite la cuantificación
de la grasa, que puede ayudarnos a controlar el tratamiento enzimático. Para ello
podemos, en heces recogidas durante 3 días, realizar el test de Van de Kamer o, más
recientemente, analizarlas mediante infrarrojo próximo (FENIR) que nos permite, además,
determinar la excreción de nitrógeno y agua.
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El tratamiento debe realizarse en unidades multidisciplinares especializadas y se basa en
la utilización de enzimas pancreáticas, soporte nutricional, tratamiento antibiótico agresivo
de las infecciones respiratorias y fisioterapia para limpiar de secreciones del árbol
respiratorio. Los pacientes con insuficiencia pancreática precisan suplementación
enzimática para mejorar la digestión y absorción de nutrientes. Para ello se administran
junto a las tomas, extractos pancreáticos gastroprotegidos, para evitar la inactivación por
la secreción gástrica, ajustando las dosis según la ingesta y el grado de esteatorrea y sin
sobrepasar las 10000 U/kg/día de lipasa. Además, deben administrase vitaminas
liposolubles A, D, E, K, según las necesidades del paciente controladas mediante la
determinación de sus niveles séricos.
Un aspecto esencial en el tratamiento de la fibrosis quística, por su influencia en la calidad
de vida y en la supervivencia, es mantener un estado nutricional adecuado. Por ello es
muy importante una monitorización continua y una adecuada educación nutricional de
paciente y familia que permita proporcionar un balance positivo de energía tanto en
periodos de remisión como en exacerbaciones. Lo ideal sería que el paciente pudiera
cubrir sus necesidades habituales (120-150% de las recomendaciones de ingesta diaria)
mediante una dieta normal, equilibrada, agradable y adecuada a su edad y conocer como
aumentar el aporte calórico en las situaciones de requerimientos aumentados mediante
el uso de alimentos naturales más calóricos y suplementos, evitando utilizar sondas de
alimentación y otras formas de soporte nutricional artificial. Cuando a pesar de esto, el
estado nutritivo se deteriora o el índice peso/talla es < 85% del peso ideal se recomienda
rehabilitación nutricional agresiva mediante nutrición enteral continua o nutrición
parenteral. Es importante valorar, también, el aporte de proteínas, en especial en épocas
de crecimiento acelerado como los dos primeros años de vida y la adolescencia.
Aunque la mediana de esperanza de vida ha crecido sustancialmente en los últimos años
aun es necesario encontrar tratamientos que disminuyan la morbilidad y aumenten la
supervivencia de estos pacientes. Con esta intención se está investigando en terapia
génica y en terapia con moléculas cuya misión es corregir el defecto funcional a nivel de
la proteína. En este último campo ya se han obtenido resultados que permiten corregir el
defecto en algunas mutaciones como el ivacaftor y el lumacaftor, potenciadores de la
proteína CFTR y el ataluren frente a las mutaciones de clase I.
5. Otras causas de insuficiencia pancreática
El Síndrome de Shwachman-Diamond es un trastorno genético autosómico recesivo,
poco frecuente, que se caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina, disfunción de
la medula ósea, talla baja y anomalías esqueléticas.
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La primera manifestación es la insuficiencia pancreática, que se puede presentar desde
los primeros días de vida (aunque habitualmente lo hace a los 6-7 meses), que provoca
maldigestión con diarrea crónica, esteatorrea y creatorrea y que da lugar a un retraso del
crecimiento con un hábito celiaquiforme. Se diagnostica mediante la demostración de la
esteatorrea con cuantificación de grasa en heces y disminución de los niveles de
quimiotripsina y elastasa en heces y de los niveles de tripsinogeno, isoamilasa y lipasa
en suero.
La alteración hematológica más frecuente es la neutropenia (95%) persistente o cíclica,
que junto a la alteración de la quimiotaxis predispone a las infecciones recurrentes.
También pueden observarse anemia normocítica y normocrómica, trombopenia y una
elevación de la hemoglobina fetal (75%).
Las anomalías esqueléticas se manifiestan habitualmente a partir de los 6 meses y la más
frecuente es la disostosis metafisaria de cadera con tendencia a la coxa vara. También
puede presentar pobre desarrollo dentario.
El tratamiento se basa como en el caso de la fibrosis quística en la suplementación
enzimática, vitamínica y nutricional junto con el tratamiento específico de las alteraciones
hematológicas y el tratamiento ortopédico de las anomalías esqueléticas.
El síndrome de Johanson-Blizzard es una entidad poco frecuente, de patogenia poco
clara pero relacionada con un déficit de proteína URB1, que se caracteriza por rasgos
fenotípicos característicos donde destaca una hipoplasia o aplasia de aleta nasal que
produce una nariz de pico junto con engrosamiento o aplasia de línea media de cuero
cabelludo, pelo ralo y escaso, remolino frontal, dientes de leche anormalmente pequeños
y malformados, ausencia o deformidad de dientes permanentes, anomalías en uñas y
glándulas sudoríparas y estatura corta. Asocia insuficiencia pancreática, sordera
congénita (neurosensorial), retaso mental (60%), malformaciones urogenitales (40-60%),
hipotiroidismo (30%), anomalías cardiacas y manchas café con leche. Su pronóstico
dependerá de la expresividad clínica, pero es frecuentemente fatal durante la infancia.
El síndrome de Pearson es una entidad rara, debida a una deleción del ADN mitocondrial
que suele aparecer en individuos de forma esporádica (el estudio de familiares no suele
mostrar alteraciones), siendo la más frecuente (80%) una deleción localizada entre los
nucleótidos 8488 y13460.
Se manifiesta, en la mitad de los casos, en lactantes menores de un año con desnutrición
secundaria a malabsorción por insuficiencia pancreática y en las pruebas de función
pancreática se observa, a diferencia del síndrome de Shwachman-Diamond, disminución
de la secreción de fluidos y electrolitos debida a la atrofia acinar y a la fibrosis. Es
característico que además presenten una anemia macrocítica grave con grados variables
de trombocitopenia, celularidad normal de la medula ósea, sideroblastos en anillo y
vacuolización característica de los precursores mieliodes y eritroides. La afectación
neurológica es variable, yendo inicialmente desde la normalidad hasta un retraso
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psicomotor con hipotonía leve, que puede empeorar de forma progresiva y evolucionar
hacia un síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejía, degeneración pigmentaria de la retina
y cardiomiopatía), por lo que está indicada una evaluación neurológica y del fondo de ojo
periódica.
El diagnostico se basa en la clínica, pudiendo encontrar en la analítica ordinaria una
acidosis láctica, en ocasiones grave. Se ha propuesto como marcador bioquímico en el
diagnostico la detección del ácido 3-Metil-glutacónico en orina, que se encuentra elevado
en la mayoría de los pacientes. La confirmación se hace mediante el estudio del ADN
mitocondrial en leucocitos, biopsia muscular o hepática.
Los pacientes suelen requerir transfusiones frecuentes, factores de crecimiento mieloide
y suplementos de enzimas pancreáticas. Sin embargo, la evolución suele ser fatal,
falleciendo de sepsis, acidosis o fallo hepático a una edad temprana.
6. Déficits aislados de enzimas pancreáticas
La deficiencia aislada de lipasa es una entidad extraordinariamente rara, como el resto
de estos cuadros, de herencia, se cree, autosómica recesiva y que se caracteriza por una
esteatorrea grave en la infancia, habitualmente sin desnutrición ni fallo de medro y que
precisa para su diagnóstico realizar sondaje duodenal y determinación de lipasa. Su
tratamiento consiste en la administración de enzimas pancreáticas. La colipasa es una
pequeña proteína que actúa como cofactor para contrarrestar los efectos inhibitorios de
las sales biliares sobre la lipasa, el déficit aislado de colipasa y el déficit combinado
de lipasa-colipasa son aún más raros y no producen desnutrición.
El déficit de tripsinogeno se manifiesta con un cuadro malabsortivo grave y precisa para
su diagnóstico la obtención de fluido duodenal por sondaje y una biopsia duodenal para
descartar un déficit de enteroquinasa intestinal. Se han descrito también casos de
deficiencia de amilasa, cuyo diagnóstico podría venir sugerido por una ausencia de la
isoenzima pancreática de la amilasa en suero.
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7. Referencias bibliográficas
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