18

Biopsicología
de los trastornos
psiquiátricos
El cerebro trastornado

18.1 Esquizofrenia
18.2 Trastornos afectivos:
depresión y manía
18.3 Trastornos de ansiedad
18.4 Síndrome de Gilles de la
Tourette
18.5 Ensayos clínicos: elaboración
de nuevos psicofármacos
502 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

E
ste capítulo versa sobre la biopsicología de los tras- cerebros disfuncionales, y por lo tanto ya no existe la razón
tornos psiquiátricos. Antes de comenzar, considere- principal para distinguir entre trastornos psiquiátricos y
mos las respuestas a dos preguntas fundamentales: trastornos neuropsicológicos (véase Hyman, 2000).
¿Qué son los trastornos psiquiátricos? ¿En qué difieren de Aun así, las categorías convencionales de trastorno psi-
los trastornos neuropsicológicos, que se estudiaron en el quiátrico y trastorno neuropsicológico persisten y suele
Capítulo 10? haber ciertas diferencias entre ellos. Por ejemplo, los tras-
Definir los trastornos psiquiátricos es bastante senci- tornos psiquiátricos suelen estar más influidos por facto-
llo: un trastorno psiquiátrico (o trastorno psicológico) es res de la experiencia (p. ej., el estrés), suelen ser resultado
un trastorno de la función psicológica lo suficientemente de formas más sutiles de patología cerebral, y suelen ser
grave como para requerir tratamiento por parte de un psi- menos conocidos.
quiatra o un psicólogo clínico. Explicar en qué difieren los Este capítulo comienza con un análisis de la investiga-
trastornos neuropsicológicos de los trastornos psiquiátri- ción biopsicológica de cuatro trastornos psiquiátricos: la
cos es mas difícil porque realmente no hay diferencias cla- esquizofrenia, los trastornos afectivos (emocionales), los
ras entre ambos tipos de trastornos. trastornos de ansiedad y el síndrome de Gilles de la Tou-
La idea convencional de considerar a los trastornos rette. En cada caso, se aprenderá cómo los avances en el co-
psicológicos fundamentalmente de dos tipos diferentes — nocimiento de los mecanismos neurales del trastorno han
psiquiátricos o neuropsicológicos— es producto de la ido de la mano de la puesta a punto de fármacos para su
dicotomía arcaica mente-cerebro (psi- tratamiento. En cada uno de los cuatro trastornos, el gran
Reflexión
crítica cología-biología) sobre la que se dis- avance inicial ha sido el descubrimiento fortuito de un
cutió en el Capítulo 2. Los trastornos fármaco eficaz; así, el estudio de los mecanismos de acción
neuropsicológicos son aquellos que se asumía eran el re- del fármaco llevó a desarrollar teorías sobre los mecanis-
sultado de cerebros disfuncionales; los trastornos psi- mos neurales del trastorno y la elaboración de fármacos
quiátricos son aquellos que se asumía eran el resultado de aún más eficaces. El capítulo finaliza con una exposición
mentes disfuncionales, sin que hubiera patología cerebral. de los pasos que se han de seguir para demostrar la efica-
Como se verá en este capítulo, ahora existen muchos datos cia de un fármaco psicoterapéutico nuevo.
empíricos de que los trastornos psiquiátricos son fruto de

18.1 Esquizofrenia

El término esquizofrenia significa división de las funcio-

nes psíquicas. Este término fue acuñado a principios del cunstancias extrañas; se sospechó que había sido un
siglo XX para describir aquello que se consideraba en aquel suicidio. Cuando era niña, Lena tuvo periodos de hi-
momento como el síntoma principal del trastorno: la rup- peractividad, y durante la adolescencia los demás la
tura en la integración de la emoción, el pensamiento y la veían como un chica extraña. Aunque le gustaba ir a
acción. clase y sacaba buenas notas, raras veces se relacionaba
La esquizofrenia es la enfermedad que comúnmente se con sus compañeros de clase, ni solía tener citas. Sin
asocia con la locura. La sufre aproximadamente un 1% de embargo, se casó con su marido al poco tiempo de co-
personas de todas las razas y grupos culturales, y por lo ge- nocerle. Él era un hombre tranquilo que intentaba
neral se manifiesta en la adolescencia o en los primeros años evitar a toda costa los problemas y el estrés; Lena le
de la edad adulta. La esquizofrenia se puede adoptar mu- atraía porque era callada y retraída.
chas formas, pero el caso de Lena aproximará al lector a al- Al poco tiempo de casarse, su marido se percató de
gunas de sus características más frecuentes. que cada vez era más retraída. Lena podía sentarse en
una silla durante horas sin apenas mover un músculo.
Además se la encontró teniendo largas discusiones
con personas que no existían.
El caso de Lena, la paciente con Unos dos años más tarde de que el marido de Lena
esquizofrenia catatónica notase sus primeros comportamientos extraños, se la
encontró sentada en el suelo en una extraña postura
Cuando Lena tenía 2 años su madre y mirando al vacío. Lena se mostraba completamente
Implicaciones indiferente. Cuando intentaba moverla parecía tener
clínicas fue hospitalizada por tener esquizo-
frenia. Murió en el hospital en cir- una flexibilidad de cera —es decir, reaccionaba como
 18.1 ⬃ Esquizofrenia 503

Comportamiento extravagante. Períodos largos sin mo-

un maniquí, sin resistirse al movimiento pero que- vimiento (catatonía), falta de higiene personal, ha-
dándose en la nueva postura hasta que se le volviese a blar con rimas, evitar la interacción social.
mover. En ese momento, se la llevó al hospital donde
rápidamente la diagnosticaron de esquizofrenia cata-
tónica estuporosa (un tipo de esquizofrenia caracteri- Factores causales de la esquizofrenia
zado por largos periodos de inmovilidad y flexibilidad
En la primera mitad del siglo veinte, comenzó a disiparse
de cera).
el velo de misticismo de las enfermedades mentales en
En el hospital, Lena comenzó hablar en una forma
una serie de estudios en los que se estableció el fundamento
muy característica de las personas con esquizofrenia:
genético de la esquizofrenia. En primer lugar, se descubrió
la ecolalia (un patrón verbal caracterizado por la re-
que si bien la esquizofrenia afecta solamente al 1% de la po-
petición de algunas o todas las palabras de lo que aca-
blación, la probabilidad de que un pariente biológico cer-
ban de oir).
cano de un paciente con esquizofrenia tenga esquizofrenia
Doctor: ¿Cómo te sientes hoy?
(es decir, un padre, un hijo o un hermano) es de alrede-
Lena: Me siento hoy, sintiendo los sentimientos
dor del 10%, incluso si el familiar fue adoptado poco des-
hoy.
pués de nacer en una familia sana (p. ej., Kendler y
Doctor: ¿Sigues oyendo hoy las voces?
Gruenberg, 1984; Rosenthal et al., 1980). Posteriormente,
Lena: Sigo oyendo las voces, ¿voces?
se descubrió que el índice de concordancia de la esquizo-
(Meyer y Salmon, 1988) frenia era superior en los gemelos univitelinos [monoci-
góticos] (45%) que en los gemelos bivitelinos [dicigóticos]
(10%) —véase Holzman y Matthyse (1990) y Kallman
¿Qué es la esquizofrenia? (1946)—. Finalmente, los estudios sobre adopción de-
muestran que el riesgo de esquizofrenia aumenta si los
La principal dificultad para el estudio y el tratamiento de
padres biológicos presentan el trastorno, pero no si lo pre-
la esquizofrenia es su definición precisa (Andreasen, 2000;
sentan los padres adoptivos (Gottesman y Shields, 1982)
Peralta y Cuesta, 2000). Sus síntomas
Implicaciones El hecho de que el índice de concordancia de la esqui-
son complejos y variados; se solapan en
clínicas zofrenia en gemelos univitelinos sea sustancialmente
gran medida con los síntomas de otros
menor del 100% indica que las diferencias en la experien-
trastornos psiquiátricos, y frecuentemente cambian según
cia contribuyen de forma importante a las diferencias entre
avanza el trastorno (véase Andreasen, 1994; Heinrichs,
1993). El resultado es que ha habido muchos intentos por
dividir el diagnóstico de esquizofrenia en diferentes tras-
tornos, si bien ninguno de estos intentos ha tenido éxito.
A continuación, se presentan los síntomas más comu-
nes de la esquizofrenia, aunque ninguno de ellos aparece
en todos los casos. De hecho, la repetición de uno de ellos
durante ocho meses ya sirve de fundamento para el diag-
nóstico de esquizofrenia:

Ideas delirantes extrañas. Delirios de estar controlado

(p. ej., «los marcianos me obligan a pensar cosas
malvadas»), delirios de persecución (p. ej., «mi
madre trata de envenenarme»), delirios de grandeza
(p. ej., «Michael Jordan admira mis zapatillas de
deporte»).
Afecto inadecuado. Incapacidad de reaccionar con un
nivel de emotividad adecuado ante los aconte-
cimientos positivos o negativos (Keltner, Kring y
Bonano, 1999; Kring, 1999).
Alucinaciones. Voces imaginarias que dicen a la persona
lo que debe hacer o que hacen comentarios nega-
tivos de la conducta de la persona.
Pensamiento incoherente. Pensamiento ilógico, asocia-
ciones peculiares entre ideas, o creencia en fuerzas
sobrenaturales.
504 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

las personas a la hora de desarrollar la esquizofrenia. El des mentales. Administró reserpina —el ingrediente activo
punto de vista actual es que algunas personas heredan la de la serpentaria— a sus pacientes con esquizofrenia y
posibilidad de desarrollar la esquizofrenia, que puede ac- confirmó su acción antiesquizofrénica. La reserpina se ha
tivarse por la experiencia. En apoyo a esta idea hay una dejado de emplear para el tratamiento de la esquizofrenia,
comparación reciente de los hijos de una muestra grande debido a que produce descensos peligrosos en la tensión
de gemelos univitelinos discordantes para la esquizofrenia arterial en dosis antipsicóticas.
(es decir, uno padecía el trastorno y el otro no): la inci- Si bien la estructura química de la clorpromacina y la
dencia de la esquizofrenia era tan grande en los hijos de los reserpina son diferentes, sus efectos antipsicóticos son pa-
gemelos sin esquizofrenia como en los hijos de los geme- recidos en dos aspectos importantes. En primer lugar, el
los con esquizofrenia (Gottesman y Bertelsen, 1989). efecto antipsicótico de ambos fármacos se manifiesta des-
Está claro que la esquizofrenia tiene múltiples causas. pués de que el paciente se haya medicado durante dos o
Se ha demostrado que varias regiones de diferentes cro- tres semanas. En segundo lugar, el inicio del efecto anti-
mosomas están implicadas en la vulnerabilidad a la es- psicótico de la medicación normalmente se relaciona con
quizofrenia (véase Cowan, Kopnisky y Hyman, 2002; efectos motores parecidos a los síntomas de la enfermedad
Kennedy et al., 2003; Torrey y Yoken, 2000). Además, se ha de Parkinson: temblores durante el descanso, rigidez mus-
mostrado que una serie de factores de la experiencia están cular y una disminución general de los movimientos vo-
implicados en la evolución de la esquizofrenia —p. ej., in- luntarios. Estas semejanzas sugirieron a los investigadores
fecciones tempranas, reacciones autoinmunitarias, toxi- que la clorpromacina y la reserpina actuaban a través del
nas, lesiones traumáticas y estrés. Se piensa que estas mismo mecanismo, un mecanismo que estaba relacio-
experiencias tempranas alteran el curso normal del des- nado con la enfermedad de Parkinson.
arrollo neural, desembocando en esquizofrenia en perso-
nas con predisposición genética (véase Conklin y Iacono,
2002; Lewis y Levitt, 2002) Teoría dopaminérgica
de la esquizofrenia
Descubrimiento de los primeros Paradójicamente, el siguiente gran avance importante en
el estudio de la esquizofrenia provino de la investigación
fármacos antipsicóticos de la enfermedad de Parkinson. En
El primer gran avance importante en el estudio de la bio- 1960, se informó de que el neoestriado Implicaciones
clínicas
química de la esquizofrenia fue el descubrimiento acci- (caudado y putamen) de personas que
dental del primer fármaco antipsicótico, la clorpromacina, habían muerto de la enfermedad de Parkinson carecía to-
a principios de la década de los cin- talmente de dopamina (Ehringer y Hornykiewicz, 1960).
Implicaciones cuenta. La clorpromacina fue creada Este descubrimiento sugería que la enfermedad de Par-
clínicas
por unos laboratorios farmacéuticos kinson podía estar producida por la alteración de la trans-
franceses como antihistamínico. Posteriormente, en 1950, misión dopaminérgica: además, debido a la relación que
un cirujano francés se dio cuenta de que la administración existía entre la enfermedad de Parkinson y los efectos an-
de clorpromacina antes de la operación, con el fin de con- tipsicóticos de la clorpromacina y la reserpina, sugería que
trarrestar la hinchazón, tenía un efecto calmante en algu- los efectos de los fármacos antipsicóticos podrían produ-
nos pacientes y propuso que podría tener un efecto cirse de la misma forma. Así pues, nació la teoría dopami-
calmante en pacientes psicóticos de trato difícil. Se de- nérgica de la esquizofrenia —teoría que plantea que la
mostró que su propuesta era incorrecta, pero los ensayos esquizofrenia está causada por un exceso de dopamina y,
clínicos a los que dio lugar llevaron al descubrimiento de a la inversa, que los fármacos antipsicóticos ejercen sus
que la clorpromacina alivia los síntomas esquizofrénicos: efectos disminuyendo los niveles de dopamina.
la clorpromacina calmaba a los pacientes con esquizofre- Había dos hechos bien fundados que proporcionaban
nia nerviosos, y activaba a los pacientes con esquizofrenia un apoyo inmediato a la teoría dopaminérgica de la es-
embotados. No hay que hacerse la idea de que la clorpro- quizofrenia. Primero, se sabía que la reserpina, fármaco an-
macina cura la esquizofrenia, ya que no es así; pero en tipsicótico, disminuía la dopamina y otras monoaminas en
muchos casos reduce suficientemente la gravedad de los el cerebro al romper sus vesículas sinápticas. Segundo, se
síntomas esquizofrénicos como para permitir dar de alta sabía que fármacos como la anfetamina y la cocaína, que
a pacientes internados. pueden provocar episodios esquizofrénicos en sujetos nor-
Poco después de documentarse por vez primera la ac- males, aumentaban los niveles extracelulares de dopamina
ción antiesquizofrénica de la clorpromacina, un psiquia- y de otras monoaminas en el cerebro.
tra estadounidense se interesó por los informes de que la En 1963 se dio un paso importante en la evolución de
raíz de la serpentaria se había utilizado durante mucho la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia cuando Carls-
tiempo en la India para el tratamiento de las enfermeda- son y Lindqvist comprobaron los efectos de la clorpro-
 18.1 ⬃ Esquizofrenia 505

macina en los niveles extracelulares de dopamina y de sus mantenían más o menos los niveles extracelulares de do-
metabolitos (moléculas que se originan cuando se des- pamina y aumentaban los niveles extracelulares de sus
compone otra molécula). Esperaban encontrar que la metabolitos. Los descubrimientos de Carlsson y Lindqvist
clorpromacina, como la reserpina, agotara la dopamina llevaron a una revisión importante de la teoría dopami-
del cerebro: pero no hallaron esto. Los niveles extracelu- nérgica de la esquizofrenia: se suponía que el factor prin-
lares de dopamina no cambiaron con la clorpromacina y cipal en la esquizofrenia era un elevado nivel de actividad
aumentaron los niveles extracelulares de sus metabolitos. en los receptores dopaminérgicos, en lugar de un nivel
Llegaron a la conclusión de que tanto la clorpromacina alto de dopamina en sí mismo.
como la reserpina antagonizaban la transmisión en las si- A mediados de los años setenta, Snyder y sus colabo-
napsis dopaminérgicas, pero que lo hacían de diferentes radores (Creese, Burt y Snyder, 1976) comprobaron el
modos —la reserpina, al reducir la dopamina del cerebro, grado en que los diferentes fármacos antipsicóticos exis-
y la clorpromacina, al unirse a los receptores dopaminér- tentes en aquel momento se unían a los receptores dopa-
gicos—. Sostuvieron que la clorpromacina era un blo- minérgicos. En primer lugar, agregaron dopamina marcada
queante del receptor (bloqueaba los receptores) en las si- radioactivamente a muestras de membrana neuronal ricas
napsis dopaminérgicas —es decir, que se unía a los en receptores de dopamina, que obtuvieron del neoes-
receptores dopaminérgicos sin activarlos y, al hacer esto, triado de becerros. Posteriormente, enjuagaron de las
impedía que la dopamina los activase (véase la Figura muestras las moléculas de dopamina que no se habían
18.1). Ahora sabemos que muchos psicofármacos son unido y midieron la cantidad de radioactividad que que-
bloqueantes del receptor (bloquean los receptores de daba, con el fin de obtener una medida del número de re-
membrana) pero la clorpromacina fue el primero en ceptores de dopamina. Después, en otras muestras,
identificarse como tal. midieron la capacidad de cada fármaco de impedir la
Más tarde, Carlsson y Lindqvist, postularon que la falta unión de dopamina radioactiva a la muestra, basándose en
de actividad en los receptores dopaminérgicos postsináp- el supuesto de que los fármacos con gran afinidad por los
ticos enviaba una señal de retroalimentación a las células receptores dopaminérgicos dejarían menos lugares de
presinápticas que aumentaba su liberación de dopamina, unión libres para la dopamina. En general, hallaron que la
la cual era degradada en las sinapsis. Esto explicaba por- clorpromacina y otros fármacos antipsicóticos eficaces te-
qué disminuía la actividad dopaminérgica, a la vez que se nían una gran afinidad por los receptores dopaminérgicos,

1 La clorpromacina se une
a los receptores postsinápticos
dopaminérgicos; no los activa
y bloquea la capacidad de la
dopamina para activarlos.

Clorpromacina
Receptor
de dopamina

2 El bloqueo
de los receptores
dopaminérgicos por la
clorpromacina envía una
señal de retroalimentación
a la neurona presináptica,
lo cual aumenta la FIGURA 18.1 La
liberación de dopamina. clorpromacina es un bloqueante de

3 La señal de retroalimentación los receptores en las sinapsis

aumenta la liberación de dopamina, Metabolitos dopaminérgicas. La clorpromacina
la cual es degradada en la sinapsis y como de la fue el primer bloqueante del
resultado se da una elevación de los niveles Dopamina dopamina receptor que se identificó y su
de los metabolitos de dopamina. descubrimiento cambió la
psicofarmacología.
506 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

mientras que los fármacos antipsicóticos no eficaces tenían Investigaciones actuales sobre la base
una baja afinidad. No obstante, había varias excepciones neural de la esquizofrenia
importantes: una de ellas era el haloperidol. Aunque el
haloperidol era uno de los fármacos antipsicóticos más Si bien los datos apoyan de manera firme la intervención
potentes en su momento, tenía una baja afinidad relativa de los receptores D2 en la esquizofrenia, la teoría dopami-
por los receptores dopaminérgicos. nérgica, tal como está planteada actualmente implicando
Una solución al enigma del haloperidol llegó con el des- a los receptores D2, no permite explicar varios hallazgos
cubrimiento de que la dopamina se une a más de un sub- clave. La apreciación de estas limitaciones ha levado a la
tipo de receptor —en la actualidad se han identificado versión actual de dicha teoría. Ésta mantiene que la acti-
cinco— (Hartmann y Civelli, 1997). Resultó que la clor- vidad excesiva en los receptores D2 está implicada en la es-
promacina y los otros fármacos antipsicóticos de la misma quizofrenia, pero que existen otros factores causales no
categoría química (las fenotiacinas) se unían de forma identificados todavía. Los acontecimientos más impor-
efectiva con los receptores D1 y D2, mientras que el halo- tantes en la evolución de la teoría dopaminérgica se pre-
peridol y otros fármacos antipsicóticos de su categoría sentan en la Tabla 18.1.
química (las butirofenonas) se unían de forma efectiva a
los receptores D2, pero no a los receptores D1 TABLA 18.1 Principales acontecimientos
Este descubrimiento de la unión selectiva de las buti- que llevaron al desarrollo
rofenonas a los receptores D2 llevó a una revisión subs- y perfeccionamiento de la teoría
tancial de la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia. Su- dopaminérgica de la esquizofrenia
gería que la esquizofrenia se debe a una hiperactividad
específicamente en los receptores D2, más que en los re- Principios Se comprobaron los efectos
ceptores dopaminérgicos en general. de la década antiesquizofrénicos tanto de la
Snyder y colaboradores (véase Snyder, EN EL CD de los cincuenta clorpromacina como de la reserpina y
1978) confirmaron posteriormente En el módulo se relacionaron con sus efectos
que el grado en que los neurolépticos Teoría parkinsonianos.
—fármacos antipsicóticos— se unen a dopaminérgica se Finales Se encontró que en los cerebros de
los receptores D2 se relaciona estrecha- explica el principal
fundamento de de la década pacientes con Parkinson recién
mente con su eficacia para suprimir esta teoría, de los cincuenta fallecidos había una baja cantidad de
los síntomas esquizofrénicos (véase la mostrando cómo dopamina.
Figura 18.2). Por ejemplo, la butife- los neurolépticos
Principios Se sugirió que la esquizofrenia se
rona espiroperidol tenía la mayor afini- típicos bloquean la
de la década asocia con un exceso de actividad en
dad por los receptores D2 y el efecto actividad de los
receptores D2. de los sesenta las sinapsis dopaminérgicas.
antipsicótico más potente.
Década Se halló que la clorpromacina y otros
de los sesenta neurolépticos clínicamente eficaces
y principios actúan como bloqueantes de los
de la década receptores en las sinapsis
de los setenta dopaminérgicas.
Potencia antiesquizofrénica

Haloperidol
Mediados Se descubrió que la afinidad de los
de los setenta neurolépticos por los receptores
Espiroperidol
dopaminérgicos sólo tenía una débil
relación con su potencia
antiesquizofrénica.
Finales Se encontró que la unión de los
de los setenta fármacos antiesquizofrénicos existentes
con los receptores D2 se relacionaba
Clorpromacina estrechamente con su potencia
antiesquizofrénica.

Potencia de fijación a los receptores D2 Décadas Se hizo evidente que una interpretación
de los ochenta estricta de la versión D2 de la teoría
y los noventa dopaminérgica de la esquizofrenia no
FIGURA 18.2 La correlación positiva que existe entre puede explicar todos los hallazgos de
la capacidad de varios neurolépticos para unirse a los
las investigaciones.
receptores D2 y su potencia clínica. (Modificado de Snyder, 1978.)
 18.1 ⬃ Esquizofrenia 507

Se presentan a continuación cuatro descubrimientos El tratamiento con neurolépticos tarda varias se-
clave sobre la esquizofrenia que no se pueden explicar manas en aliviar los síntomas de esquizofrenia
mediante una interpretación estricta de la versión D2 de Como ese ha visto, el tratamiento con neurolépticos tarda
la teoría dopaminérgica. Estos cuatro descubrimientos son varias semanas en aliviar los síntomas de la esquizofrenia.
clave en el punto de vista actual de que, aunque la hipe- No obstante, los neurolépticos bloquean de forma efectiva
ractividad en los receptores D2 desempeñe un papel prin- la actividad de los receptores D2 en unas horas. Este lapso
cipal en la esquizofrenia, han de identificarse otros factores de tiempo indica que el bloqueo de los receptores D2 no
causales. es el mecanismo específico por el cual tiene efecto el tra-
tamiento con neurolépticos. Parece que el bloqueo de los
Otros receptores distintos de los receptores D2 receptores D2 desencadena algún tipo de cambio lento y
están implicados en la esquizofrenia La investi- compensatorio en el cerebro que sería el factor clave de su
gación actual ha señalado la implicación en la esquizo- efecto terapéutico. Una teoría reciente sostiene que el cam-
frenia de otros neurotransmisores distintos de la bio lento y crítico es el bloqueo de la despolarización de las
dopamina (véase Tallman, 2000). Éstos incluyen al gluta- células dopaminérgicas (Grace et al., 1997). Inicialmente los
mato (Javitt y Coyle, 2004; Konradi y Heckers, 2003; Mog- neurolépticos incrementan el disparo de las neuronas do-
haddam, 2003), el GABA (Benes y Berretta, 2001) y la paminérgicas, pero al final, cerca del momento en que se
serotonina (Sawa y Snyder, 2002). La puesta a punto de manifiestan los efectos terapéuticos, se produce una dis-
neurolépticos atípicos (fármacos antiesquizofrénicos que minución general de su frecuencia de disparo. Este des-
no son básicamente bloqueantes de los receptores D2) ha censo es el bloqueo de la despolarización de las células
sido la prueba más convincente de que los receptores D2 dopaminérgicas.
no son el único mecanismo que subyace a la esquizofre-
nia. Por ejemplo, la clozapina —que es el neuroléptico atí- La esquizofrenia se asocia con un daño cerebral di-
pico más eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia—, fuso Los estudios de neuroimagen de pacientes con es-
tiene afinidad por los receptores D1, D4 y varios recepto- quizofrenia por lo general ponen de manifiesto anomalías
res serotoninérgicos; pero sólo una ligera afinidad por dispersas, incluyendo una corteza cerebral desacostum-
los receptores D2. bradamente reducida y unos ventrículos cerebrales des-
La efectividad de la clozapina y de otros neurolépticos acostumbradamente grandes (véase Frith y Dolan, 1998).
atípicos sugiere, por lo tanto, que los receptores D2 no Sin embargo, aunque el daño cerebral es difuso, no se dis-
son los únicos receptores que inter- tribuye de modo uniforme. Por ejemplo, las lesiones cor-
Implicaciones vienen en la esquizofrenia; la cloza- ticales predominan en las áreas prefrontales, cinguladas y
clínicas
pina tiene una gran afinidad por los temporales mediales. Dos aspectos del patrón de daño ce-
receptores D1, los receptores D4 y diversos receptores se- rebral observado en personas con esquizofrenia resultan
rotoninérgicos. problemáticos para la teoría dopaminérgica: uno es que
La clozapina tiene unas propiedades terapéuticas muy hay pocas pruebas de que existan daños estructurales en
prometedoras. Suele ser eficaz en personas con esqui- los circuitos dopaminérgicos (véase Egan y Weinberger,
zofrenia cuyo tratamiento no ha respondido a neuro- 1997; Nopoulis et al., 2001), y el otro es que la teoría do-
lépticos típicos y además no presenta efectos secunda- paminérgica no proporciona un fundamento sólido para
rios de parkinsonismo. Desafortunadamente, la utilidad de el tipo de daño cerebral difuso que suele observarse.
la clozapina es limitada ya que produce graves trastornos Una pregunta fundamental sobre la patología cerebral
sanguíneos en aproximadamente un 1% de pacientes que en la esquizofrenia es si consiste en un trastorno evolutivo
la utilizan (véase Wong y Van Tol, 2003). o no: ¿Se desarrollan anormalmente los cerebros de las
El descubrimiento de los neurolépticos atípicos hizo personas con esquizofrenia, o se desarrollan normalmente
que la teoría dopaminérgica de los receptores D2 se esta- y luego sufren algún tipo de daño? Un hallazgo importante
bleciese en lugar de que se abandonase por dos razones. sugiere que la esquizofrenia se debe a una alteración tem-
Primera, todos los neurolépticos atípicos presentan una prana del desarrollo cerebral: la patología cerebral que se
débil afinidad por los receptores D2. Segunda, la implica- asocia con la esquizofrenia suele ser extensa cuando la en-
ción de los receptores D2 en la esquizofrenia no reside fermedad se diagnostica por primera vez, y hay pocas
únicamente en la eficacia terapéutica de lo fármacos o en pruebas de que se de una lesión posterior (véase Wong,
la fuerza con la que éstos se unen a los receptores D2. Por Buckle y Van Tol, 2000).
ejemplo, las personas con esquizofrenia que han sido diag- Varios estudios han sugerido que la lateralización ce-
nosticadas precozmente y que nunca han recibido neuro- rebral no se desarrolla de forma normal en las personas con
lépticos tienen más receptores D2 y mayores niveles de esquizofrenia (Rockstroh et al., 1998; Shapleske et al.,
dopamina extracelular que las personas sin esquizofrenia 2001). De nuevo, la teoría dopaminérgica no proporciona
(Abi-Dargham et al., 2000). una explicación para este efecto.
508 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

Los neurolépticos sólo ayudan a algunos pacien- La cuestión es que si la esquizofrenia fuese resultado de
tes con esquizofrenia Los neurolépticos típicos (p. una actividad excesiva en los receptores D2, entonces los
ej., los bloqueantes del receptor D2) no ayudan a todas las bloqueantes de esos receptores deberían aliviar todos los
personas con esquizofrenia (véase Wong y Van Tol, 2003): síntomas en todas las personas con esquizofrenia. El hecho
aproximadamente al 30% no le ayudan en absoluto, y al de que estos fármacos no hagan esto, supone un desafío a
porcentaje restante sólo le mejoran algunos síntomas. En la estricta interpretación de la versión D2 de la teoría do-
general, los neurolépticos son más efi- paminérgica de la esquizofrenia.
Implicaciones El hecho de que los neurolépticos sólo ayuden a algu-
clínicas caces para el tratamiento de los sínto-
mas esquizofrénicos positivos (como la nos pacientes sugiere que el diagnóstico de esquizofrenia
incoherencia, las alucinaciones y los delirios), los cuales se actualmente incluye a personas con distintos trastornos.
supone están provocados por un aumento de la actividad De hecho, muchos investigadores de este campo prefieren
neural, que para el tratamiento de los síntomas esquizo- utilizar el término «las esquizofrenias»
para reconocer que la categoría diag- Reflexión
frénicos negativos (como el embotamiento afectivo y la crítica
pobreza expresiva), los cuales se supone están provocados nóstica actual sin ninguna duda incluye
por una disminución de la actividad neural. Muchos pa- varios trastornos relacionados. Hasta que no se solucione
cientes a los que el tratamiento con neurolépticos les este problema diagnóstico, será difícil desarrollar una teoría
ayuda inicialmente desarrollan una rápida tolerancia al explicativa más adecuada y unos tratamientos más eficaces
efecto terapéutico y recaen. para quienes han sido diagnosticados de esquizofrenia.

18.2 Trastornos afectivos: depresión y manía

Todos hemos experimentado depresión. La depresión es

una reacción normal ante una pérdida dolorosa, como la Sin razón aparente, su vida empezó a cambiar. De
de una persona amada, la autoestima, posesiones persona- repente parecía estar más fatigada, menos alegre, y
les o la salud. No obstante, hay personas cuya tendencia a más displicente con el trabajo de la casa. A las sema-
la depresión es desproporcionada. Estas personas caen de nas siguientes dejó de ir a misa y canceló todas sus citas
forma repetida en lo más hondo de la desesperación, per- sociales, incluida la cena familiar semanal, de la que
diendo la capacidad de experimentar placer, a menudo sin siempre se había encargado ella. Comenzó a pasar
una razón aparente; su depresión puede ser tan extrema que mucho tiempo durmiendo, meciéndose y sollozando
casi les resulta imposible satisfacer los requisitos básicos de en su silla favorita. No comía, ni se bañaba, ni se cam-
la vida cotidiana —conservar un trabajo, mantener con- biaba de ropa. Su casa se convirtió enseguida en un
tactos sociales o incluso mantener un nivel aceptable de hi- vertedero. Se despertaba todas las noches a las 3:00
giene personal—. Son estas personas de quienes se dice a.m. y no podía volver a dormirse.
que sufren depresión clínica. El caso de P. S. presenta al lec- Las cosas empezaron a ir tan mal que los dos hijos
tor las principales características de la depresión clínica. que aún vivían con ella avisaron al mayor. Éste se
acercó desde la población cercana en la que vivía. Se
encontró con algo que le recordaba a un episodio de
hacía 10 años, cuando su madre intentó suicidarse
El caso de P. S., la viuda cortándose las venas de las muñecas.
que lloraba En el hospital P. S. contestó a varias preguntas. Llo-
raba durante toda la entrevista de ingreso, se balan-
P. S. era viuda, tenía 57 años de edad y cuatro hijos. Era ceaba en la silla, se retorcía las manos y miraba al
una mujer alegre y amistosa, conocida por cuidar me- techo. Cuando se le preguntaba qué es lo que la preo-
ticulosamente de su casa y sus hijos. cupaba, simplemente negaba con la cabeza.
Implicaciones Siempre estuvo orgullosa de haber Se le prescribió un tratamiento con antidepresivos.
clínicas
criado a sus hijos sola tras la muerte Unas semanas más tarde, se le dio el alta, bastante me-
de su marido, 14 años antes. jorada (Spitzer et al., 1983)
 18.2 ⬃ Trastornos afectivos: depresión y manía 509

Principales categorías de trastornos menos en la tendencia a buscar ayuda para su tratamiento.

afectivos Así, por ejemplo, en Chile y en China, las mujeres piden
ayuda para el tratamiento de la depresión muchas más
La depresión no es el único trastorno afectivo (trastorno veces que los hombres (véase Kleinmann y Cohen, 1997).
psicótico de la emoción). El otro tipo principal es la manía,
que en muchos aspectos es lo contrario
Implicaciones a la depresión. La manía es un tras- Factores causales de los trastornos
clínicas
torno afectivo caracterizado por una afectivos
elevada confianza en sí mismo, impulsividad, falta de aten- Los factores genéticos contribuyen a las diferencias entre
ción y alto nivel de energía. las personas en cuanto a que lleguen a padecer un trastorno
Durante los periodos de manía leve, la persona habla afectivo (véase MacKinnon, Jamison y
bastante, se siente llena de energía, es impulsiva, positiva DePaulo, 1997). Los estudios de tras- Implicaciones
y con mucha confianza en sí misma. En este estado, en al- clínicas
tornos afectivos entre gemelos indican
gunos trabajos puede resultar muy eficaz y puede ser muy
un índice de concordancia de alrededor del 70% en ge-
divertido estar con ella. Pero cuando la manía es extrema
melos univitelinos y del 15% en gemelos bivitelinos, ya se
constituye un problema clínico muy serio. La persona con
críen juntos o separados. Si bien existen muchas excep-
manía exuberante suele despertarse en un estado de en-
ciones, hay una tendencia a que los gemelos afectados su-
tusiasmo desenfrenado, con una verborrea incesante que
fran el mismo trastorno, unipolar o bipolar; y los índices
le hace cambiar de tema a tema. Ninguna tarea les resulta
de concordancia para los trastornos bipolares suelen ser su-
difícil. Ningún objetivo es inalcanzable. Esta confianza en
periores a los de los trastornos unipolares.
sí mismo y grandiosidad, unida a una elevada energía,
La mayor parte de la investigación sobre el papel cau-
falta de atención e impulsividad del tipo «actuar antes de
sal de la experiencia en los trastornos afectivos se ha cen-
pensar» llevan a desastres continuos. La manía deja tras de
trado en el papel del estrés en la etiología de la depresión.
sí proyectos sin terminar, facturas sin pagar, y relaciones
En varios estudios se ha demostrado que las experiencias
rotas.
estresantes pueden producir crisis de depresión en sujetos
Muchas personas que sufren de- EN EL CD
presión clínica también experimentan El módulo ya deprimidos. Por ejemplo, Brown (1993) halló que más
períodos de manía, aquellos que han o titulado Reconocer
dicen haber sufrido trastorno afectivo los trastornos del
bipolar. Aquellas personas con depre- estado de ánimo
sión que no han tenido periodos de (trastornos
afectivos) incluye
manía se dice que sufren de trastorno una panorámica
afectivo unipolar. general de los
A menudo, la depresión se divide en trastornos afectivos
dos categorías. La depresión provocada y un audio-clip de
por una experiencia negativa (p. ej., la 45 segundos de un
paciente
muerte de un amigo, pérdida de un tra- describiendo uno
bajo) se denomina depresión reactiva. de estos trastornos.
La depresión que parece no tener una
causa aparente se denomina depresión endógena.
La alta incidencia de los trastornos afectivos en la so-
ciedad industrializada occidental está muy bien docu-
mentada. Alrededor del 6% de la población sufre un
trastorno afectivo unipolar en algún momento de su vida
y alrededor del 1% sufre un trastorno afectivo bipolar. El
trastorno afectivo unipolar suele ser el doble de preva-
lente en las mujeres que en los hombres; no existen dife-
rencias de sexo en la incidencia del trastorno afectivo
bipolar. Además, alrededor del 10% de quienes sufren
trastornos afectivos se suicida (véase Culbertson, 1997;
Weissman y Olfson, 1995).
Aunque hay menos información sobre la incidencia
de los trastornos afectivos en las sociedades no industria-
lizadas, hay datos que indican que la cultura puede des-
empeñar un papel fundamental en estos trastornos —o al
510 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

del 84% de una amplia muestra de pacientes que habían ción de la serotonina y la noradrenalina, lo que por lo
solicitado tratamiento para la depresión había sufrido un tanto da lugar a un aumento de sus niveles en el cerebro.
estrés grave durante el año anterior, en comparación con Suponen una alternativa más segura a los inhibidores de
el 32% de un grupo de sujetos de referencia. Sin embargo, la MAO.
ha sido más difícil confirmar la hipótesis de que la expo-
sición al estrés durante las primeras fases de la vida au- Litio El descubrimiento de la capacidad del litio —un
menta la probabilidad de desarrollar la depresión en la simple ión metálico— para frenar la manía constituye
vida adulta (Kessler, 1997). otro importante avance farmacológico que se produjo por
accidente. John Cade, psiquiatra australiano, mezcló la
Descubrimiento de los fármacos orina de pacientes que sufrían manía con litio para formar
antidepresivos una sal soluble; posteriormente inyectó esta sal a un grupo
de cobayas para ver si producía manía. Utilizándolo como
Se suelen utilizar cuatro tipos de grupo de referencia, inyectó litio a otro grupo. En lugar de
Implicaciones fármacos para tratar los trastornos
clínicas producir manía la solución de orina pareció calmar a los
afectivos: los inhibidores de la mono- cobayas; y debido a que las inyecciones de litio en el grupo
aminoxidasa, los antidepresivos tricíclicos, el litio y los in- de referencia tuvieron los mismos efectos, Cade llegó a la
hibidores selectivos de la recaptación de las monoaminas. conclusión de que era el litio, y no el ácido úrico, el agente
calmante. Vista retrospectivamente, la conclusión de Cade
Inhibidores de la monoaminoxidasa La ipronia- era increíblemente insensata. Ahora sabemos que, a las
cida, primer fármaco antidepresivo, se creó originalmente dosis que utilizó Cade, las sales de litio producen una náu-
para el tratamiento de la tuberculosis, y, como tal, de- sea extrema. A los ojos del inexperto Cade, la inactividad
mostró ser un fracaso estrepitoso. Sin embargo, se despertó de sus sujetos podía parecerse a la tranquilidad. Sin em-
el interés por las posibilidades antidepresivas del fármaco
bargo, los sujetos no estaban tranquilos; estaban enfer-
al observar que la iproniacida dejaba a los pacientes tu-
mos. Sea como fuere, exaltado por lo que pensaba era un
berculosos menos deprimidos respecto de su enfermedad.
éxito en sus experimentos con los cobayas, Cade probó en
Como resultado, se puso a prueba la iproniacida en un
1954 el litio en un grupo de diez pacientes con manía y
grupo variado de pacientes psiquiátricos, y se halló que era
comprobó que era extraordinariamente eficaz.
eficaz contra la depresión. Se comercializó por primera vez
como fármaco antidepresivo en 1957. El informe de Cade apenas produjo una reacción in-
La iproniacida es un agonista de las monoaminas: pro- mediata. Fueron muy pocos los científicos impresionados
duce un aumento del nivel de monoaminas (p. ej., nor- por la trayectoria científica de Cade y muy pocos los la-
adrenalina y serotonina) al inhibir la actividad de la boratorios farmacéuticos que estaban interesados en gas-
monoaminoxidasa (MAO), enzima que descompone los tar millones de dólares para evaluar las posibilidades
neurotransmisores monoaminérgicos en el citoplasma de terapéuticas de un ión metálico que no podría patentarse.
la neurona. Los inhibidores de la MAO tienen varios efec- Por consiguiente, las posibilidades terapéuticas del litio
tos secundarios: el más peligroso se conoce como efecto no se reconocieron completamente hasta finales de la dé-
queso. Alimentos como el queso, el vino y las conservas cada de los sesenta, cuando se descubrió que el litio es efi-
contienen una amina, denominada tiramina, la cual eleva caz contra la depresión, al igual que contra la manía, de
potentemente la tensión arterial. Normalmente, estos ali- algunos pacientes con trastorno bipolar.
mentos apenas tienen efecto sobre la tensión arterial, de- Se considera que el litio es un estabilizador del estado
bido a que la MAO metaboliza rápidamente la tiramina en de ánimo, un fármaco que bloquea la transición rápida
el hígado. Sin embargo, las personas que toman inhibido- entre la depresión y la manía en lugar de tratar la depre-
res de la MAO y consumen alimentos ricos en tiramina co- sión. Hasta hace poco, el litio era el tratamiento de elec-
rren el riesgo de sufrir derrames cerebrales producidos ción para el trastorno afectivo bipolar, pero se ha sustituido
por aumentos repentinos de la tensión arterial. por otros estabilizadores del estado de ánimo que son
también eficaces contra la depresión.
Antidepresivos tricíclicos Los antidepresivos tricí-
clicos reciben su nombre por su acción antidepresiva y Inhibidores selectivos de la recaptación de las mo-
porque su estructura química incluye una cadena de tres noaminas A final de la década de los ochenta se des-
anillos. Inicialmente, se pensó que la imipramina, primer arrolló un nuevo tipo de fármacos para el tratamiento de
antidepresivo tricíclico, era un fármaco antipsicótico. Sin la depresión: los inhibidores selectivos de la recaptación de
embargo, cuando se comprobaron sus efectos en una la serotonina (ISRS). Los inhibidores selectivos de la re-
muestra de pacientes psiquiátricos con distintos trastornos, captación de la serotonina tienen efectos agonistas sobre
se puso de manifiesto inmediatamente su efecto antide- la transimisión serotoninérgica al bloquear la recaptación
presivo. Los antidepresivos tricíclicos impiden la recapta- de la serotonina de la sinapsis —véase la Figura 18.3—.
 18.2 ⬃ Trastornos afectivos: depresión y manía 511

Serotonin
Serotonin
receptor

Prozac

Serotonin is Prozac blocks

deactivated in the the reuptake of serotonin,
synapse by reuptake thus increasing the
into the presynaptic activation

FIGURA 18.3 Falta traducción.

La fluoxetina, comercializada con el nombre de Prozac, para la depresión. Los resultados fueron similares para los
fue el primer ISRS que se desarrolló. En la actualidad hay inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos y los
muchos más (p. ej., Paxil, Zoloft, Luvox, Remeron). La es- inhibidores selectivos de la recaptación de las monoami-
tructura del Prozac consiste en una pequeña variación de nas: aproximadamente el cincuenta por ciento de los su-
la de la imipramina y otros antidepresivos tricíclicos; jetos con depresión mejoraron, en comparación con el
de hecho, el Prozac no es más eficaz que la imipramina para grupo de referencia, en el que mejoraron el 25%. Aunque
tratar la depresión. Sin embargo, fue inmediatamente las tres categorías de fármacos beneficiaron a algunos pa-
adoptado por la comunidad psiquiátrica y se ha prescrito cientes que experimentaban crisis de depresión, parece
a muchos millones de personas. que tuvieron poco o ningún efecto en la prevención de la
La extraordinaria popularidad del Prozac y otros ISRS recurrencia de dichas crisis.
puede atribuirse a dos hechos: uno, que tienen pocos efec-
tos secundarios; otro, que son eficaces en un amplio aba- Teorías sobre la depresión
nico de trastornos psicológicos además de la depresión. Ya
La búsqueda de los mecanismos neurales de los trastornos
que los ISRS han demostrado su eficacia en trastornos
afectivos se ha centrado en la depresión. No obstante, el
que tradicionalmente pertenecían al área de la psicotera-
hecho de que la depresión y la manía se suelan dar en
pia (p. ej., la falta de autoestima, el miedo al fracaso, la sen- el mismo paciente —es decir, en aque-
sibilidad excesiva a la crítica y la poca capacidad para llos con un trastorno afectivo bipolar— Implicaciones
experimentar placer), han tenido un impacto importante clínicas
junto con el de que algunos fármacos
en la psiquiatría y la psicología clínica. actúen contra ambos trastornos, sugieren que los meca-
El éxito de los ISRS sembró la semilla para la elabo- nismos de ambos están muy relacionados.
ración de un tipo de fármaco similar: los inhibidores se-
lectivos de la recaptación de la noradrenalina (ISRN). Éstos Teoría monoaminérgica de la depresión La teoría
(p. ej., la Reboxetina) han demostrado ser igual de eficaces más aceptada de la depresión es la teoría monoaminérgica.
que los ISRS en el tratamiento de la depresión. También La teoría monoamínérgica de la depresión sostiene que la
son eficaces en el tratamiento de la depresión fármacos que depresión se relaciona con una hipoactividad de las si-
bloquean la recaptación de más de un neurotransmisor napsis serotoninérgicas y noradrenérgicas. Se basa en el
monoaminérgico (p. ej., Wellbutrin, Effexor). hecho de que los inhibidores de la monoaminoxidasa, los
antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la re-
Eficacia de los fármacos en el tratamiento de la de- captación de la serotonina y los inhibidores selectivos de
presión Hollon, Thase y Markowitz (2002) compara- la recaptación de la noradrenalina, son todos agonistas
ron la eficacia de los distintos tratamientos farmacológicos de la serotonina, de la noradrenalina o de ambas.
512 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

La teoría monoamínérgica de la depresión ha recibido Efectos antidepresivos de la privación

apoyo de los resultados de estudios de autopsias (véase de sueño
Nemeroff, 1998). Se ha encontrado un mayor número de
determinados tipos de receptores serotoninérgicos y nor- Cometeríamos una negligencia si no
adrenérgicos en sujetos deprimidos que no han recibido resaltásemos uno de los hallazgos más Implicaciones clínicas
tratamiento farmacológico. Esto supone una disminución extraños en el tratamiento de la de-
de la liberación de monoaminas: cuando no se libera su- presión: más del 50% de los pacientes con depresión ma-
ficiente neurotransmisor en las sinapsis, normalmente se nifiestan una mejoría espectacular tras una noche de
producen aumentos compensatorios en el número de re- privación de sueño (Dement et al., 1999). La acción anti-
ceptores para dicho neurotransmisor. Este proceso de pro- depresiva de la privación de sueño no puede explicarse me-
liferación compensatoria de receptores se denomina diante las teorías actuales de la depresión. Además, este
regulación al alza («up-regulation»). hallazgo tiene poca relevancia terapéutica, ya que en cuanto
En general, el respaldo a la teoría monoaminérgica de el paciente vuelve a su patrón de sueño normal, reaparece
la depresión es débil. El principal problema es que se basa la depresión. No obstante, el estudio de cómo la privación
en el hecho de que los agonistas de las monoaminas se uti- de sueño reduce la depresión puede llevar a un mejor co-
lizan para tratar a pacientes con depresión, pero esta evi- nocimiento de sus mecanismos neurales y a la elaboración
dencia no es tan convincente cuando consideramos que tan de nuevos fármacos antidepresivos.
solo aproximadamente el 25% de los pacientes mejoran
con estos tratamientos. Patología cerebral y trastornos afectivos
Las personas diagnosticadas de depresión presentan le-
Modelo diátesis-estrés de la depresión Una se- siones en varias zonas del cerebro (véase Kaufman et al.,
gunda teoría de la depresión es el modelo diátesis-estrés. 2001); pero ese daño suele observarse en tres áreas (véase
Según el modelo de diátesis-estrés de la depresión (véase Drevets, 2001). Dos de estas tres áreas son la amígdala y la
Nemeroff, 1998), algunas personas heredan la diátesis corteza prefrontal, las cuales, como se aprendió en el Ca-
(predisposición genética) a desarrollar la depresión la cual pítulo 17, desempeñan un papel fundamenta en la per-
no es capaz de producir por sí misma el trastorno. La idea cepción y la experiencia de la emoción.
central del modelo de diátesis-estrés es que si las personas La tercera área abarca varios de los Neurociencia
cognitiva
con predisposición son expuestas al estrés en etapas tem- puntos terminales del sistema dopa-
pranas de la vida, sus sistemas se sensibilizarán perma- minérgico mesotelencefálico de la dopamina, el cual, como
nentemente y reaccionarán de forma excesiva ante se explicó en el Capítulo 15, está involucrado en la expe-
estímulos estresantes el resto de su vida. riencia del placer. No es de sorprender que los pacientes
El apoyo que ha recibido el modelo de diátesis–estrés con depresión presenten anomalías en las estructuras es-
de la depresión es indirecto: se basa en el hallazgo de que triadas y límbicas del sistema dopaminérgico mesotelen-
las personas con depresión tienden a secretar más hor- cefálico, ya que muchos de ellos sufren de anhedonia, la
monas de estrés (véase Brown, Rus y McEwen, 1999; Hols- incapacidad para experimentar placer.
boer, 2000; Young et al., 2000). En los sujetos con depresión El descubrimiento de cambios estructurales en el cere-
se produce una mayor síntesis de corticoliberina [cortico- bro de personas con un trastorno afectivo unipolar
tropin-releasing hormone] por el hipotálamo, una mayor li- —hecho posible gracias a la tecnología de neuroimagen—
beración de corticotropina [adrenocorticotropic hormone o está cambiando el punto de vista sobre dicho trastorno
ACTH] por la hipófisis anterior así como una mayor li- (véase Drevets, 2001). Desde hace tiempo se ha asumido que
beración de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. los trastornos afectivos se asocian con una actividad ce-
Además, las inyecciones de dexametasona, glucocorticoide rebral anómala sin que haya daño en las estructuras cere-
sintético, no reducen la liberación de glucocorticoides me- brales. Pero, a medida que se van acumulando pruebas de
diante retroalimentación negativa en muchos de los pa- anomalías estructurales en el cerebro de las personas con
cientes deprimidos, como lo hace en los sujetos normales. depresión, cada vez es más difícil mantener esta opinión.

18.3 Trastornos de ansiedad

La ansiedad —miedo crónico que se mantiene en ausen- conductas de afrontamiento efectivas; sin embargo, cuando
cia de una amenaza directa— es un correlato psicológico se vuelve tan grave que altera el funcionamiento normal,
habitual del estrés. La ansiedad es adaptativa si motiva se conoce como trastorno de ansiedad. Todos los trastor-
 18.3 ⬃ Trastornos de ansiedad 513

nos de ansiedad se relacionan con sentimientos de ansie-

dad (p. ej., miedo, preocupación, abatimiento), así como
con diversas reacciones fisiológicas de estrés —p. ej., ta-
quicardia (aceleración del ritmo cardiaco), hipertensión
(tensión arterial alta), náusea, dificultades de respiración,
alteraciones del sueño y niveles elevados de glucocorti-
coides—.
Los trastornos de ansiedad son los trastornos psiquiá-
tricos con mayor prevalencia; p. ej., en el Reino Unido una
de cada cinco mujeres y uno de cada diez hombres toman
cada año medicación ansiolítica (Dunbar, Perera y Jenner,
1989). Aproximadamente el veinticinco por ciento de las
personas sufre un trastorno de ansiedad en algún mo-
mento de su vida.
El caso de M. R., una mujer que tenía miedo a salir de
casa, sirve para presentar la ansiedad.

El caso de M. R., la mujer

que tenía miedo de salir de casa
M. R. era una mujer de 35 años de
Implicaciones edad que desarrolló miedo patoló-
clínicas
gico a salir de casa. El inicio del pro-
blema fue abrupto. Tras una discusión con su marido,
salió a echar una carta al buzón y a calmarse, pero antes El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza
de poder hacer todo esto se sintió abrumada por el vér- por respuestas de estrés y sensaciones extremas de ansie-
tigo y el miedo. Inmediatamente volvió como pudo a dad, que se producen en ausencia de
su casa y rara vez volvió a salir de ella durante los 2 cualquier estímulo precipitante obvio. Implicaciones
años siguientes. Después, empezó a mejorar poco a clínicas
Los trastornos fóbicos de ansiedad se
poco. parecen al trastorno de ansiedad generalizada, excepto en
No obstante, su recuperación se vio interrumpida que están provocados por la exposición a objetos deter-
abruptamente por la muerte de su hermana y otra minados (p. ej., aves, arañas) o situaciones (p. ej., muche-
discusión con su marido. Tras la discusión, intentó ir dumbres. oscuridad). Los trastornos de pánico se
de compras pero sintió pánico y tuvo que ser ayudada caracterizan por crisis de miedo extremo que se inician rá-
por un extraño para volver a casa. Tras este episodio, pidamente y síntomas graves de estrés (p. ej., ahogo, pal-
no fue capaz de salir de casa sola sin experimentar un pitaciones del corazón, falta de aliento); a menudo forman
ataque de ansiedad. Al poco tiempo de salir sola de casa parte de los trastornos de ansiedad generalizada y fóbicos,
se sentía mareada y sudorosa, y su corazón empezaba pero también se producen como trastornos independien-
a latir fuertemente; en ese momento, huía a casa para tes. Los trastornos obsesivo-compulsivos se caracterizan
evitar que se desarrollase un ataque de pánico. por pensamientos recurrentes, incontrolables, que produ-
Aunque M. R. sí podía salir de casa si iba acompa- cen ansiedad (obsesiones) e impulsos (compulsiones).
ñada por su marido o sus hijos, sentía ansiedad la Responder a estos pensamientos e impulsos —p. ej., lavarse
mayor parte del tiempo. Incluso acompañada, le daban compulsivamente las manos repetidamente— es un medio
terror las aglomeraciones. Ir a tiendas, restaurantes o de disipar la ansiedad que se relaciona con ellos. El tras-
cines llenos de gente era impensable para ella. torno por estrés postraumático consiste en un cuadro de
malestar psicológico persistente tras haber estado sometido
a una situación de excesivo estrés (McNally, 2003; McNally,
Cinco tipos de trastornos de ansiedad Bryant y Ehlers, 2003; Newport y Nemeroff, 2000)
Los cinco trastornos de ansiedad principales son: el tras- M. R., la mujer que tenía miedo a salir de casa, sufría
torno de ansiedad generalizada, los trastornos fóbicos de un trastorno fóbico de ansiedad muy común: la agorafo-
ansiedad, los trastornos de pánico, los trastornos obse- bia. La agorafobia es el miedo patológico a los espacios pú-
sivo-compulsivos y el trastorno por estrés postraumático. blicos y a los espacios abiertos.
514 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

Etiología de los trastornos de ansiedad aumentan la unión de las moléculas de GABA con el re-
ceptor (véase la Figura 4.18). Los receptores GABAA se
El papel de las experiencias que se han distribuyen ampliamente por todo el encéfalo.
Implicaciones
clínicas tenido a la hora de determinar la evo-
lución de los trastornos de ansiedad es Agonistas de la serotonina Los agonistas de la se-
bastante evidente ya que los trastornos de ansiedad suelen rotonina son también muy utilizados para tratar los tras-
desencadenarse a raíz de acontecimientos estresantes iden- tornos de ansiedad. Por ejemplo, la buspirona, otro fármaco
tificables y porque la ansiedad se suele centrar en deter- disponible para el tratamiento de los trastornos de ansie-
minados objetos o situaciones (véase Anagnostaras, Craske dad, es un agonista de la serotonina y actúa selectivamente
y Fanselow, 1999). Por ejemplo, además de tener agorafo- sobre un subtipo de receptores serotoninérgicos: el recep-
bia, M. R. estaba obsesionada con su salud —en especial tor 5-HT1A. La principal ventaja de la buspirona sobre las
por la tensión arterial alta, auque la suya era normal. El benzodiacepinas es su especificidad: produce efectos an-
hecho de que tanto su abuelo como su padre tuvieran la siolíticos (antiansiedad) sin producir ataxia, relajación
tensión arterial alta y murieran por un ataque al corazón muscular o sedación —efectos secundarios habituales de
claramente contribuyó al desarrollo de dicho componente las benzodiacepinas—. No obstante, la buspirona tiene
de su trastorno. otros efectos secundarios —como, p. ej., mareos, náuseas,
Como otros trastornos psiquiátricos, los trastornos de dolor de cabeza e insomnio—.
ansiedad tienen un componente genético importante. Las Los agonistas de la serotonina que se suelen emplear
tasas de concordancia para varios trastornos de ansiedad para tratar la depresión (p. ej., los inhibidores de la mo-
son más elevadas entre gemelos univitelinos que entre ge- noaminoxidasa, los antidepresivos tricíclicos y los inhibi-
melos bivitelinos. Aun así, aunque los gemelos univiteli- dores selectivos de la recaptación de la serotonina) tienen
nos tengan la misma predisposición genética para los asimismo efectos ansiolíticos. De hecho, los ISRS se utili-
trastornos de ansiedad, cuándo se dan y en qué se centran zan habitualmente para el tratamiento de los trastornos de
sus crisis suele reflejar las experiencias individuales (véase ansiedad.
Gross y Hen, 2004)
Modelos animales de ansiedad
Tratamiento farmacológico Los modelos animales de ansiedad han desempeñado un
de los trastornos de ansiedad papel importante en el estudio de la ansiedad, así como en
Hay dos clases de fármacos que son efi- la evaluación de las posibilidades ansiolíticas de nuevos fár-
Implicaciones macos (véase Gray y McNaughton,
clínicas caces contra los trastornos de ansie-
2000; Green, 1991; Treit, 1985). Estos Perspectiva
dad: las benzodiacepinas y los agonistas evolutiva
serotoninérgicos. modelos normalmente incluyen con-
ductas defensivas de los animales, basándose en el su-
Benzodiacepinas Las benzodiacepinas, como el clor- puesto implícito de que las conductas defensivas están
diacepóxido (Librium) y el diacepam (Valium), se recetan motivadas por el miedo, y que el miedo y la ansiedad son
generalmente para el tratamiento de los trastornos de estados parecidos. Tres conductas animales que sirven de
ansiedad. También se recetan como hipnóticos (fárma- modelo de ansiedad son la ejecución en el laberinto en cruz
cos inductores del sueño), anticonvulsivos y relajantes elevado, el enterramiento defensivo y la comprobación
musculares. Efectivamente, las benzodiacepinas son los del riesgo.
psicofármacos que con más frecuencia se recetan: aproxi- En la prueba del laberinto en cruz elevado, se coloca a
madamente el 10% de los adultos norteamericanos los las ratas en un laberinto de cuatro brazos con forma de
consume en la actualidad. Las benzodiacepinas tienen va- cruz, situado a 50 centímetros del suelo. Dos de los brazos
rios efectos secundarios adversos: sedación, ataxia (alte- tienen costados y los otros dos no. La medida de ansiedad
raciones de la conducta motora), temblores, náuseas, es la proporción de tiempo que pasan las ratas en los bra-
adicción y un síndrome de abstinencia que incluye un zos cerrados, sin aventurarse en los brazos abiertos (véase
rebote de ansiedad. Otro problema serio de las benzo. Pellow et al., 1985).
diacepinas es que son muy adictivas. Por ello, deben ser En la prueba del enterramiento defensivo (véase la Figura
prescritas solo por un tiempo corto y limitado de tiempo 5.24), las ratas reciben una descarga de una estaquilla de
(véase Gray y McNaughton, 2000) madera envuelta en alambre, montada sobre una de las pa-
Se piensa que los efectos comportamentales de las ben- redes de una caja de prueba ya conocida. La medida de la
zodiacepinas están mediados por su acción agonista sobre ansiedad es la cantidad de tiempo que las ratas dedican a
los receptores GABAA. Las benzodiacepinas se unen a los lanzar el material del suelo de la caja hacia la fuente de des-
receptores GABAA en un punto de unión diferente de cargas con movimientos de empuje hacia adelante con su
dónde lo hacen las moléculas de GABA, y al hacer esto cabeza y garras delanteras (véase Treit et al., 1993).
 18.4 ⬃ Síndrome de Gilles de la Tourette 515

En la prueba de comprobación del riesgo, tras una única bases neurales de los trastornos de ansiedad se basan en
exposición breve de un gato sobre la superficie de una gran medida en el análisis de los efec-
madriguera de laboratorio, las ratas huyen a sus madri- tos de los fármacos terapéuticos. El Implicaciones clínicas
gueras y se quedan inmóviles. Posteriormente, comienzan hecho de que muchos fármacos ansio-
a realizar diversas conductas de comprobación del riesgo líticos sean agonistas en los receptores de GABAA (p. ej., las
(p. ej., explorar la superficie desde la boca de la madriguera, benzodiacepinas) o en los receptores de serotonina (p. ej.,
o explorar la superficie en una postura estirada y cautelosa) la buspirona y el Prozac) ha centrado la atención en el po-
antes de que su conducta se normalice (véase Blanchard, sible papel en los trastornos de ansiedad de una alteración
Blanchard y Rogers, 1991; Blanchard et al., 1990). La me- en ambas transmisiones, GABAérgica y serotoninérgica.
dida de ansiedad es la cantidad de tiempo que pasan las Recientemente, las especulaciones sobre las estructuras
ratas inmóviles y evaluando el riesgo. encefálicas que intervienen en los trastornos de ansiedad
Los modelos de ansiedad del laberinto en cruz elevado, se han centrado en la amígdala, debido al papel funda-
de enterramiento defensivo y de comprobación del riesgo mental que desempeña en el miedo y en la conducta de-
se han validado con la demostración de que las benzodia- fensiva (véase LeDoux, 1995). Hay varios hechos que
cepinas reducen los diversos índices de ansiedad de estos apoyan la intervención de la amígdala en los trastornos de
modelos, mientras que los fármacos no ansiolíticos nor- ansiedad: la amígdala tiene una concentración elevada de
malmente no lo hacen. Sin embargo, podría haber un pro- receptores GABAA; la infusión local de benzodiacepinas en
blema con esta línea de datos. Este problema surge del la amígdala produce efectos ansiolíticos en los animales de
hecho de que muchos casos de ansiedad no responden laboratorio; y las inyecciones locales de antagonistas del
bien a la terapia con benzodiacepinas. Por consiguiente, los GABA en la amígdala pueden impedir los efectos ansiolí-
modelos animales de ansiedad existentes podrían ser mo- ticos de inyecciones sistémicas (en la circulación general)
delos de ansiedad sensible a las benzodiacepinas, en lugar de benzodiacepinas (véase Davis, Rainnie y Cassell, 1994).
de modelos generales de ansiedad y, por tanto, estos mo- Los estudios de neuroimagen en
delos podrían no ser sensibles a fármacos ansiolíticos que casos de trastorno de ansiedad no han Neurociencia
cognitiva
actúan a través de un mecanismo diferente (es decir, no ga- revelado una patología estructural
baérgico). Por ejemplo, el ansiolítico atípico buspirona no obvia, ya sea en la amígdala o en otra estructura cerebral.
tiene un efecto ansiolítico fiable en la prueba del laberinto Por lo contrario, se ha informado de muchos cambios
en cruz elevado. funcionales, pero hasta el momento ninguno se ha repli-
cado sistemáticamente. El problema posiblemente sea que
la categoría diagnóstica de trastorno de ansiedad es tan am-
Bases neurales de los trastornos
plia que las imágenes cerebrales que se obtienen prome-
de ansiedad diando las observaciones de varios sujetos están
Al igual que las teorías actuales de las bases neurales de la inevitablemente oscurecidas por la alta variabilidad inter-
esquizofrenia y la depresión, las teorías actuales de las sujeto (Reiman et al., 2000).

18.4 Síndrome de Gilles de la Tourette

El síndrome de Gilles de la Tourette es el cuarto de los tras-

tornos psiquiátricos que se tratan en este capítulo. Difiere reotipadas). Durante la primera se-
de los tres primeros (la esquizofrenia, los trastornos afec- mana, los tics consistían en parpa- Implicaciones
clínicas
tivos y la ansiedad) en la especificidad de sus característi- deos involuntarios, pero más tarde
cas. Y es tan interesante como específico. El caso de R. G. empezaron a incluir otras partes de su cuerpo, como
presenta el síndrome de Gilles de la Tourette. los brazos y las piernas.
R. G. y su familia eran religiosos, así que cuando sus
tics empezaron a ser verbales comenzaron a ser muy
molestos. Empezó a decir palabrotas repetidamente, de
El caso de R. G., el loco de remate forma involuntaria. Las palabrotas involuntarias son
un síntoma común del síndrome de Gilles de la Tou-
rette y de otros trastornos psiquiátricos y neurológi-
A los 15 años de edad, R. G. presentó tics (movimien- cos (Van Lancke y Cummings, 1999). También R. G.
tos o vocalizaciones involuntarias, repetitivas y este- empezó a ladrar como los perros. Por último, pre-
516 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

sentó ecolalia: cuando su madre decía «La cena está

lista», él contestaba «Está lista, está lista».
Antes del inicio de los síntomas, R. G. era un estu-
diante de primera, aparentemente feliz y con una per-
sonalidad agradable y extrovertida. Cuando comen-
zaron los síntomas, se mofaban de él, le imitaban y
ridiculizaban sus compañeros de colegio. Así, respon-
dió con ansiedad, depresión y retraimiento. Sus notas
cayeron en picado.
Cuando sus padres le llevaron al psiquiatra en se-
guida le dieron el diagnóstico: los síntomas del sín-
drome de Gilles de la Tourette son inconfundibles. La
medicación eliminó el 99% de los síntomas y una vez
que se le explicó lo que le pasaba y comprendió que no
estaba loco, volvió a su forma de ser extrovertida.

Mucha gente con síndrome de Gilles de la Tourette

sólo presentan tics y ningún otro síntoma. Por consi-
guiente, si sus amigos, familiares y colegas les entienden y
apoyan, pueden vivir tranquila y productivamente. Por
ejemplo, Tim Howard (en la foto) fue portero del Man-
chester United, uno de los mejores equipos de fútbol del
mundo.

¿Qué es el síndrome de Gilles

de la Tourette?
El síndrome de Gilles de la Tourette es un trastorno de tics
(movimientos o vocalizaciones involuntarias, repetitivas y Aunque los tics presentes en el síndrome de Gilles de
estereotipadas) (Jankovic, 2001; Leckman et al., 2001). la Tourette son involuntarios, el paciente puede contro-
Habitualmente comienza durante la niñez con tics moto- larlos con gran concentración y esfuerzo durante un breve
res simples, como parpadear o mover la cabeza, pero estos periodo de tiempo. No obstante, si los suprime, le sobre-
síntomas se van desarrollando a lo largo del tiempo siendo viene una sensación de tensión e incomodidad, que nor-
cada vez más complejos y severos. Los malmente desencadena otra serie de tics particularmente
Implicaciones frecuentes e intensos.
clínicas tics motores complejos más comunes
son: hacer gestos lascivos, golpear, tocar Imagine el lector cuán difícil le sería la vida cotidiana
objetos, sentare en cuclillas, ponerse furioso y dar vueltas. si sufriese un síndrome de Gilles de la Tourette grave —por
Los tics verbales mas comunes son: sonidos inarticulados ejemplo, si frecuentemente se agarrase los genitales y la-
(p. ej., ladrar, toser, gruñir), coprolalia (lanzar obscenida- drase como un perro—. Sin importar cuán inteligente,
des), ecolalia (repetir las palabras de la otra persona) y pa- capaz y agradable fuese usted, no mucha gente estaría dis-
lilalia (repetir las palabras de uno mismo). puesta a relacionarse con usted o a emplearle (véase Kus-
El síndrome de Gilles de la Tourette se manifiesta en un hner, 1999).
0,7% de los niños y es tres veces más frecuente en los va-
rones que en las mujeres. Existe un componente genético Impedimentos para el estudio
importante: las tasas de concordancia son de un 55% para de la neuropatología del síndrome
gemelos univitelinos y de un 8% para gemelos bivitelinos
(véase Pauls, 2001).
de Gilles de la Tourette
Algunos pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette Se sabe poco acerca de los mecanismos neurales del sín-
también presentan signos de trastorno de déficit de aten- drome de Gilles de la Tourette, en parte porque existen mu-
ción/hiperactividad, de trastorno obsesivo-compulsivo, o chos impedimentos importantes que hacen difícil su
de ambos (Sheppard et al., 1999). Por ejemplo, R. G. tenía estudio (véase Swerdlow y Young, 2001). Presentemos tres
obsesiones por lo números impares y se negaba a sentarse de estos impedimentos. En primer lugar, no existen mo-
en butacas numeradas que fuesen pares. delos animales para el síndrome de Gilles de la Tourette;
 18.4 ⬃ Síndrome de Gilles de la Tourette 517

en consecuencia, son difíciles los experimentos controla- neuroimagen funcional sugieren que la neuropatología
dos, y los estudios que impliquen una manipulación di- del Síndrome de Gilles de la Tourette reside en este circuito.
recta del cerebro son imposibles. En segundo lugar, todavía
no se han descubierto genes concretos que estén implica- Tratamiento del síndrome de Gilles
dos en la evolución del trastorno, y por tanto se carece de de la Tourette
un área importante que proporcione claves sobre sus bases
neuroquímicas. En tercer lugar, dados los movimien- Aunque los tics son la característica definitoria del sín-
tos involuntarios que caracterizan al trastorno, es muy drome de Gilles de la Tourette, habitualmente su trata-
difícil realizar estudios de neuroimagen y éstos solo se miento comienza centrándose en otros
pueden realizar durante periodos breves en los que el pa- aspectos del trastorno. En primer lugar, Implicaciones
clínicas
ciente sea capaz de controlar sus tics. se informa al paciente, a su familia,
amigos y profesores sobre la naturaleza del síndrome. En
segundo lugar, el tratamiento se centra en los problemas
Mecanismos cerebrales del síndrome emocionales asociados (p. ej., ansiedad y depresión). Una
de Gilles de la Tourette vez que se han dado estos dos primeros pasos, la atención
Poco se puede deducir sobre el sín- se centra en el tratamiento de los síntomas.
Implicaciones drome de Gilles de la Tourette de las Los tics del síndrome de Gilles de la Tourette se tratan
clínicas por lo general con neurolépticos (los bloqueantes del re-
investigaciones neuropatológicas post-
mortem publicadas. Curiosamente, en estas publicaciones ceptor D2 que se utilizan para tratar la esquizofrenia). Sin
se han descrito tan solo siete casos y todos ellas resultan li- embargo, hay pocos estudios que demuestren la eficacia de
mitadas por ambigüedades del diagnóstico y coexistencia estos fármacos en el tratamiento del síndrome de Gilles de
de otros trastornos, como la epilepsia (véase Swerdlow y la Tourette (Lang, 2001; Riddle y Carlson, 2001).
Young, 2001). El aparente éxito de los bloqueantes del receptor D2 en
Esta escasez de estudios cerebrales postmortem en pa- el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette es co-
cientes con síndrome de Gilles de la Tourette no se ha de- herente con la hipótesis de que el trastorno se relaciona con
bido al azar. Los pacientes con síndrome de Gilles de la una alteración del circuito de retroalimentación entre nú-
Tourette por lo general reciben la mayor parte de su tra- cleos basales, tálamo y corteza. En particular, la eficacia de
tamiento médico durante la niñez, estos fármacos implicaría al neoestriado, que es el órgano
Reflexión cuando manifiestan por primera vez de actuación de muchas proyecciones dopaminérgicas a los
crítica núcleos basales. La hipótesis actual es que el síndrome de
signos del trastorno y los síntomas son
más graves. Así pues, cuando mueren han pasado mucho Gilles de la Tourette es un trastorno del desarrollo neural,
tiempo sin contacto con el médico que les trató cuando resultado de una inervación dopaminérgica excesiva del
eran niños, y por tanto raramente se examina su cere- neoestriado y las áreas de corteza límbica asociadas (véase
bro para hallar vínculos con el síndrome de Gilles de la Jankovic, 2001)
Tourette. Por consiguiente, los pocos cerebros que se han
examinado en estudios postmortem han sido cerebros de
pacientes atípicos con síndrome de Gilles de la Tourette que El caso de P. H.,el neurocientífico
recibían tratamiento neurológico cerca del momento de su
muerte.
con síndrome de Gilles
Mediante neuroimagen funcional, se han observado de la Tourette
muchas anomalías en pacientes con síndrome de Gilles de
la Tourette que controlan de modo activo sus tics. No obs- El síndrome de Gilles de la Tourette ha sido el pro-
tante, la mayor parte de estas anomalías no se han repli- blema de P. H. desde hace más de tres décadas (Ho-
cado en otros estudios —con dos excepciones (Peterson, llenbeck, 2001). Dada su situación de profesor de la
2001)—. En primer lugar, las anoma- facultad de medicina suele dar clases sobre este tema.
Neurociencia Junto a sus alumnos, muchas otras personas con sín-
cognitiva lías se han observando casi siempre en
los núcleos de la base. En segundo drome de Gilles de la Tourette y sus familiares acudían
lugar, estas anomalías se observan habitualmente en la a sus clases. Encontrarse con personas de su misma ge-
corteza, especialmente en áreas de la corteza límbica y aso- neración con dicho síndrome le dio una gran lección.
ciativa. Se recordará que los núcleos de la base forman Se quedó asombrado al descubrir que muchos de ellos
parte de un circuito principal de retroalimentación: reci- no se habían hecho tan duros como él. Aproximada-
ben input de muchas áreas de la corteza y gran parte de su mente la mitad de ellos seguían recibiendo tratamiento
output va al tálamo, que a su vez lo proyecta de vuelta a a cauda de las heridas psicológicas sufridas durante su
muchas áreas corticales. Los resultados de los estudios de niñez.
518 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

En la mayoría de ellos, el dolor y la ansiedad tan pero en realidad este es un trastorno más del obser-
arraigados no se debía a los tics en sí mismos. Prove- vador que del paciente.
nía de haber sido ridiculizados y atormentados por los No existe personalidad, por buena y excelente que sea,
demás y de las advertencias santurronas que constan- que no pueda ser destrozada por el ridículo, por pobre
temente les hacían los «colegas» bienintencionados. La y sin ingenio que sea.
disfunción podría localizarse en los núcleos de la base, MARK TWAIN

18.5 Ensayos clínicos: elaboración de nuevos psicofármacos

Casi a diario se dan noticias sobre descubrimientos pro- bado. Este proceso al completo se muestra resumido en la
metedores que parecen resaltar la eficacia de nuevos fár- Tabla 18.2.
macos o tratamientos. Pero muy a menudo la promesa no En este último apartado del capítulo nos centraremos
se materializa. Por ejemplo, aproximadamente 50 años en el proceso para realizar un ensayo clínico, pero antes de
más tarde de que empezó la revolu- comenzar debemos resaltar el papel fundamental que des-
Implicaciones empeña la investigación en sujetos no humanos en la ela-
clínicas ción de la biología molecular no se uti-
liza ni una sola terapia genética. La boración de fármacos terapéuticos
razón reside en que la trayectoria de un fármaco u otro tipo eficaces para pacientes humanos. Sin Perspectiva
evolutiva
de tratamiento desde la prometedora investigación básica unas sólidas bases en investigación
hasta su utilización real es insoportablemente complejo, comparada es extremadamente difícil conseguir permiso
consume mucho tiempo y resulta muy caro. gubernamental para comenzar un ensayo clínico.
Tras leer los apartados anteriores de este capítulo, el lec-
tor no ha podido apreciar realmente las dificultades para Ensayos clínicos: tres fases
elaborar nuevos fármacos psicoterapéuticos ya que nos
hemos centrado en descubrimientos farmacológicos muy Los ensayos clínicos de nuevos fár-
macos potencialmente terapéuticos Implicaciones
iniciales y sus implicaciones para el desarrollo de teorías clínicas
pueden comenzar una vez que se ha
de la disfunción psiquiátrica. Durante los primeros años,
obtenido el visto bueno por parte de los organismos gu-
la obtención de nuevos fármacos psicoterapéuticos fue un
bernamentales apropiados. Los ensayos clínicos se realizan
proceso aleatorio. Los nuevos fármacos se probaban en
en tres fases separadas: (1) detección de toxicidad, (2) es-
muestras de pacientes con poca justificación y rápida-
tablecimiento del protocolo de evaluación, y (3) pruebas
mente se ponían en el mercado al alcance de un público finales (véase Zivin, 2000).
confiado, en muchas ocasiones antes de que se demos-
trara que no eran eficaces en el tratamiento de lo que pro- Detección de toxicidad El objetivo de la primera fase
ponía originalmente. de un ensayo clínico es determinar si el fármaco es seguro
Las cosas han cambiado. Los estudios experimentales para el consumo humano y, si lo es, determinar qué can-
sobre fármacos en seres humanos y su consiguiente puesta tidad de fármaco es tolerable por el ser humano. Admi-
en el mercado se regulan actualmente de forma estricta nistrar el fármaco a seres humanos por primera vez es
mediante organismos gubernamentales. siempre un proceso muy arriesgado, ya que no hay ma-
El proceso para poder obtener permiso del gobierno nera de saber cómo responderán. Los sujetos en la fase 1
para poner en el mercado un nuevo fármaco psicotera- son habitualmente voluntarios sanos, a quienes se les
péutico comienza con la síntesis del fármaco, el desarro- paga. La fase 1 de los ensayos clínicos siempre comienza
llo de procedimientos económicos para sintetizarlo y la con pequeñas inyecciones que se van aumentando según
recolección de datos fiables en sujetos no humanos que avanza la prueba. Las reacciones de los sujetos se monito-
muestren que el fármaco es seguro para el consumo hu- rizan meticulosamente, y en el momento en que se obser-
mano y tiene efectos terapéuticos potencialmente bene- van reacciones adversas fuertes, se detiene esta fase. Apro-
ficiosos. Estos pasos iniciales duran mucho tiempo, al ximadamente se requiere un año y medio de duración y
menos 5 años, y sólo si la evidencia es suficientemente unos 10 millones de dólares para completarla.
prometedora se le concede permiso para proceder con
los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos son estudios Establecimiento del protocolo de evaluación El
llevados a cabo en seres humanos para evaluar la eficacia objetivo de la segunda fase de un ensayo clínico es esta-
terapéutica de un fármaco u otro tratamiento no pro- blecer el protocolo (las condiciones) por el cual las pruebas
 18.5 ⬃ Ensayos clínicos: elaboración de nuevos psicofármacos 519

TABLA 18.2 Fases de la puesta a punto de un fármaco

TIEMPO INVESTIGACIÓN BÁSICA

Al menos Descubrimiento del fármaco, elaboración de métodos eficaces

5 años de síntesis, y pruebas con modelos animales

Aproximada- Solicitud para comenzar los ensayos clínicos y revisión de la investigación básica
mente 1 año por organismos gubernamentales

ENSAYOS CLÍNICOS CON SERES HUMANOS COSTE

Aproximada- Fase I Detección sistemática de inocuidad Aproximadamente

mente 1,5 años y determinación de la dosis máxima inocua 10 millones de dólares

Aproximada- Fase II Establecimiento de las dosis y el horario Aproximadamente

mente 2 años de administración del tratamiento más eficaces 20 millones de dólares
Aproximada- Fase III Pruebas claras de que el fármaco es terapeútico Aproximadamente
mente 3,5 años 45 millones de dólares

Aproximada- Solicitud para empezar la comercialización y revisiones de los resultados de los ensayos
mente 1,5 años clínicos por organismos gubernamentales

VENTA AL PÚBLICO
Recuperación de los gastos de la puesta a punto y continuación del control
Continuo de la inocuidad del fármaco

finales deben arrojar resultados claros. Por ejemplo, en la cluyente, pero si es prometedora se realiza una segunda
fase 2 los investigadores esperan descubrir qué dosis pue- prueba basada en un protocolo rediseñado. En la mayoría
den ser efectivas, con qué frecuencia deben ser adminis- de los casos, suelen ser necesarias dos pruebas indepen-
tradas, durante cuánto tiempo deben administrarse para dientes y satisfactorias para convencer a los organismos
que tengan un efecto terapéutico eficaz, qué beneficios se gubernamentales. Una prueba satisfactoria es aquella en la
deberían obtener, y qué pacientes deberían beneficiarse que los efectos beneficiosos son considerablemente ma-
de dicho fármaco. Las pruebas de la fase 2 se realizan con yores que los efectos secundarios adversos. La duración tí-
pacientes que sufren el trastorno al que está destinado el pica de la fase de pruebas finales suele ser de 3 años y
fármaco; las pruebas suelen incluir grupos de referencia medio y el coste típico de uno 45 millones de dólares.
tratados con placebo (grupos de sujetos que reciben una
sustancia de control en vez del fármaco), y diseños de Aspectos polémicos de los ensayos
doble anonimato, es decir, las pruebas se realizan de forma
que ni los pacientes ni los médicos que se relacionan con
clínicos
ellos conozcan qué tratamiento (fármaco o placebo) ha re- El proceso del ensayo clínico no está exento de controver-
cibido cada paciente. Para completar la fase 2, habitual- sias, como queda reflejado en las críticas y debates que se
mente se requieren 2 años y unos 20 millones de dólares. presentan a continuación (Zivin, 2000).

Pruebas finales La fase 3 de los ensayos clínicos con- Requisito de un diseño de doble anonimato y de
siste normalmente en un estudio con un grupo de refe- un grupo de referencia tratado con placebo En la
rencia tratado con placebo, de doble anonimato, realizado mayoría de los ensayos clínicos, los pacientes son asigna-
en una gran cantidad de pacientes —a menudo, varios dos al azar al grupo tratado con fármaco o al grupo tra-
miles— que sufren del trastorno que se está estudiando. tado con placebo, y no saben exactamente qué tratamiento
El diseño de las pruebas de la fase 3 se realiza en base a los están recibiendo (véase Woods et al.,
Reflexión
resultados de la fase 2, de manera que las pruebas finales 2001). Según esto, algunos pacientes crítica
puedan demostrar efectos terapéuticos positivos, si es que cuya única esperanza de recuperación
se dan. La primera prueba de la fase final no suele ser con- sería este último tratamiento experimental, pueden, sin sa-
520 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

berlo, recibir placebo. Las compañías farmacéuticas y los en numerosas ocasiones de que las compañías farmacéu-
organismos gubernamentales coinciden en reconocer que ticas les obligan a firmar acuerdos que les prohíben pu-
esto es verdad, pero argumentan que no puede haber prue- blicar resultados negativos sin el consentimiento de la
bas convincentes de que el tratamiento experimental es efi- compañía que lo financia.
caz hasta que se lleve a cabo el ensayo de grupo de Otro aspecto financiero es el hecho de que las compa-
referencia tratado con placebo, de doble anonimato. Ya ñías farmacéuticas rara vez elaboran fármacos para tratar
que los trastornos psiquiátricos en ocasiones mejoran con enfermedades poco frecuentes, ya que dichos tratamien-
la sustancia placebo, el procedimiento de grupo de refe- tos no darían muchos beneficios. Aquellos fármacos para
rencia tratado con placebo, de doble anonimato, es esen- los que el mercado es demasiado pequeño como para pro-
cial para evaluar cualquier fármaco psicoterapéutico. ducir grandes beneficios se denominan medicamentos sin
interés comercial («orphan drugs»). Los gobiernos de Eu-
Necesidad de placebos activos El procedimiento ropa y Norte América han aprobado decretos para pro-
de estudio con grupo de referencia tratado con placebo y mover la elaboración de estos fármacos (véase Maeder,
de doble anonimato parece ser el idóneo para las pruebas 2003)
clínicas, pero no lo es (véase Salamone, 2000). A dosis te-
rapéuticas, muchos fármacos tienen
Reflexión efectos secundarios que suelen ser evi- Efectividad de los ensayos clínicos
crítica
dentes para las personas que los están A pesar de toda la controversia que rodea al proceso de en-
tomando y, por lo tanto, los sujetos de los estudios con sayo clínico, no hay duda de que funciona.
grupo de referencia tratado con placebo y de doble ano-
nimato que reciben el fármaco pueden estar seguros de que Una triste y larga historia nos ha hablado de charlatanes que
no están en el grupo tratado con placebo. Saber esto puede realizan promesas infundadas y se aprovechan de las perso-
contribuir enormemente a los efectos positivos del fár- nas en los momentos en los que son menos capaces de cui-
maco, independientemente de que no tenga ningún efecto dar de sí mismos. El proceso del ensayo clínico es el método
más objetivo y mejor ideado para evaluar la eficacia de un tra-
terapéutico real. Conforme a ello, en la actualidad se re- tamiento. Es caro y lento, y necesita continuas mejoras, y pre-
conoce generalmente que siempre es mejor un placebo senta descuidos; pero el proceso es digno de confianza.
activo que un placebo inerte como fármaco de referencia. (Zivin, 2000, p. 75)
Los placebos activos son fármacos de referencia que no tie-
nen ningún efecto terapéutico, pero que producen efectos Sin duda, el proceso del ensayo clínico no es perfecto.
secundarios similares a los del fármaco que se está pro- Por ejemplo, las preocupaciones que generan los aspectos
bando. éticos de los estudios aleatorios con grupo de referencia
tratado con placebo, de doble anonimato, suelen estar jus-
Duración requerida Los pacientes que buscan deses- tificados. Aun así, la gran mayoría de los profesionales de
peradamente nuevos tratamientos se suelen sentir frus- la medicina y de la investigación aceptan que estos estu-
trados por la cantidad de tiempo que dios son las pruebas esenciales y críticas para evaluar un
Reflexión requieren lo ensayo clínicos. Por ello, nuevo tratamiento. Esto es especialmente cierto en los fár-
crítica
tanto los investigadores como las com- macos psicoterapéuticos ya que los trastornos psiquiátri-
pañías farmacéuticas y los organismos gubernamentales se cos suelen responder a los tratamientos con placebo y
están esforzando en acelerar el proceso de evaluación sin porque la evaluación de su gravedad es subjetiva y las ex-
sacrificar la calidad de los procedimientos diseñados para pectativas del terapeuta pueden influirla enormemente.
proteger a los pacientes de tratamientos ineficaces. Todo el mundo está de acuerdo en que los ensayos clí-
nicos son demasiado caros y largos. Pero un experto res-
Aspectos financieros Las compañías farmacéuticas ponde a esta preocupación de la siguiente manera: los
pagan a los científicos, médicos, técnicos, asistentes y pa- ensayos clínicos pueden ser fidedignos, rápidos o baratos;
cientes involucrados en los ensayos clí- pero en un ensayo sólo pueden darse dos de estos tres as-
Reflexión nicos. Si consideramos la cantidad de
crítica pectos (Zivin, 2000). Piense en ello.
millones que se gastan y el hecho de Es importante comprender que todo ensayo clínico se
que tan solo el 20% de los fármacos candidatos que em- controla cuidadosamente desde el inicio. Una vez que los
piezan las pruebas en la fase 1 acaban recibiendo final- resultados lo avalan, se realizan cambios en el protocolo de
mente la aprobación (Zivin, 2000), no es sorprendente investigación a fin de reducir los costes y el tiempo reque-
que las compañías farmacéuticas estén ansiosas por recu- rido para desarrollar un tratamiento eficaz para los pa-
perar sus costes. En vista de estas presiones, muchos han cientes que lo necesiten; especialmente para los pacientes
puesto en duda la imparcialidad de aquellos que dirigen que participaron en el ensayo clínico y que recibieron pla-
los ensayos clínicos. Los propios científicos se han quejado cebo.
 18.5 ⬃ Ensayos clínicos: elaboración de nuevos psicofármacos 521

Conclusión Este capítulo, y de hecho todo el libro, fi- cedencia, cosa que hice. Regresé unos meses más tarde,
naliza con el caso de S. B., que sufre un trastorno afectivo atiborrado de antipsicóticos y antidepresivos, casi in-
bipolar. El caso de S. B. es apropiado en este momento por- capaz de mantener las cosas en orden.
que se benefició mucho de un ensayo clínico y porque de- Puede imaginar lo bien que me sentí 2 años más
muestra el valor de la educación en biopsicología, la cual tarde, cuando comencé a salir de esa situación. Ocu-
hace hincapié en una reflexión crítica y en la importancia rrió que me sentía mejor que nunca. Aumentó mi pro-
de tomar la responsabilidad de la salud de uno mismo. ductividad y creatividad. Leía, escribía, dibuja y nuevas
Como verá, S. B. realizó un curso similar al que usted está ideas para futuros experimentos inundaban mi ca-
siguiendo, y las cosas que él aprendió le permitieron llevar beza. Las cosas iban tan bien que de pronto me di
cuenta de que estaba durmiendo tan solo 2 ó 3 horas
su propio tratamiento hacia resultados positivos.
por noche. Además, mi cerebro tenía tanta energía que
a veces mis amigos me rogaban que hablase más lento
porque a veces no podían ni seguir mi diálogo.
Pero la euforia se acabó de golpe. Seguía teniendo
El caso de S. B., el estudiante energía y seguía siendo creativo, pero el contenido de
de biopsicología que asumió mis ideas cambió. Mi conciencia volvió a estar domi-
nada por sentimientos de inferioridad, estupidez, y
el control persecución. Las ideas de suicidio eran una compañía
constante.
Conocí a S. B. cuando él estudiaba su tercer año de li- Como último recurso, llamé a mi psiquiatra y en-
cenciatura. Ese año fue alumno en mi clase de biopsi- seguida me ingresó. El diagnostico que recibí fue tras-
cología y además trabajó como voluntario en mi torno afectivo bipolar con episodio mixto. Según me
laboratorio. S. B. es una persona callada, agradable y explicaron, los episodios mixtos son estados de tran-
tímida; tiene unos modales sin pretensiones, pero es sición entre la manía y la depresión y suelen asociares
amable, erudito e inteligente, con una gran diversidad con altos índices de suicidio.
de intereses. Por ejemplo, me sorprendió saber que era Durante la primera semana, pasé la mayor parte del
tiempo durmiendo ya que estaba muy sedado. Cuando
un buen artista, interesado en la ilustración en médica,
salí del estupor, dos residentes de psiquiatría me in-
así que hablamos mucho sobre las ilustraciones y di- formaron que me iban a administrar un estabilizador
bujos de este libro. del estado de ánimo y que probablemente tendría que
Me agradó descubrir que las notas de S. B. confir- tomarlo durante el resto de mi vida. Hubo dos cosas
maban mis impresiones positivas sobre él. Tenías las que me hicieron sentir mal respecto a ello. La primera,
mejores notas de la carrera. Además, en seguida se que muchos pacientes de la sala del hospital estaban to-
hizo evidente que tenía un toque especial para la in- mando ese fármaco y parecían zombis hinchados. La
vestigación, así que le ofrecí ser mi becario ya licen- segunda, que los médicos parecían saber menos sobre
ciado. Él aceptó y su rendimiento ha sido realmente ese fármaco y sus mecanismos de lo que yo sabía. Así
excepcional. Como puede comprobar estoy muy or- que pedí tener acceso a la biblioteca del hospital para
gulloso de él. poder aprender sobre mi trastorno y ese fármaco. En
efecto, estaba escogiendo un «Pinel».
S .B. le va a describir su caso con sus propias pala-
Me asombró lo que encontré. Hacía varios meses
bras. Quería hablarle yo mismo sobre él para poder que se había demostrado que el fármaco que me re-
darle una descripción clara de su situación. Como está comendaban los residentes no era más eficaz para tra-
a punto de descubrir, la visión que tiene S. B. de sí tar el trastorno afectivo bipolar que un placebo activo.
mismo, oscurecida por una negra nube de depresión, Además, recientemente se había realizado un ensayo
en ocasiones no se ajusta a la realidad. clínico con un nuevo fármaco, que había demostrado
ser muy eficaz y tener pocos efectos secundarios.
Durante los estudios de licenciatura he sufrido depre- Cuando confronté a mis psiquiatras con la evi-
sión. Aunque la medicación mejoró un poco algunas dencia, quedaron sorprendidos y estuvieron de
cosas, seguí sintiéndome estúpido, antipático y perse- acuerdo en prescribirme el nuevo fármaco. Hoy en día
guido. Hubo algunas cosas positivas en mis años de ca- me encuentro bien y continúo con mis estudios de
rrera. El Dr. Pinel fue muy bueno conmigo, y me posgrado. Sigo encontrando difícil creer que tuve el
gustaron sus clases. Él siempre insistía en que el aspecto suficiente carácter para cuestionar a mis médicos y
más importante de sus clases era aprender a pensar por prescribir el fármaco por mí mismo. Nunca pensé que
sí mismo. Me impresionó como fue capaz de diagnos- las lecciones que se aprenden en este libro podrían
ticarse un tumor cerebral. En aquel momento no me tener un efecto tan positivo en mi vida. Estoy contento
di cuenta de cuán importantes iban a ser esas clases. de poder contarle mi historia y espero que se benefi-
A los pocos meses de terminar la carrera, la de- cie de ella.
presión empeoró tanto que apenas podía hacer algo.
Mi psiquiatra me recomendó que me tomase una ex- (Utilizado con el permiso de Steven Barnes.)
522 Capítulo 18 ⬃ Biopsicología de los trastornos psiquiátricos

Revisión de los temas

El capítulo entero se ha centrado en trastornos afectivos, trastornos de an-
Implicaciones Neurociencia
clínicas los trastornos psiquiátricos, así que no siedad y el síndrome de Gilles de la cognitiva
debe resultar sorprendente que el tema Tourette. Los estudios de neuroimagen
de las implicaciones clínicas haya sido el predominante. Sin funcional han sido importantes en el estudio de estos tras-
embargo, los otros tres temas del libro también han reci- tornos en concreto, ya que no se han identificado correla-
bido una cobertura substancial. tos estructurales.
El tema de la reflexión crítica sobre El tema de la perspectiva evolutiva
Reflexión Perspectiva
crítica la biopsicología ha surgido en la ex- ha aparecido en dos ocasiones: en el evolutiva
posición de las diferencias entre los apartado de los modelos animales de la
trastornos psiquiátricos y neuropsicológicos, el diagnóstico ansiedad y en el análisis del impor-
de esquizofrenia, y las razones por las cuales los estudios tante papel que ha jugado la investiga-
postmortem de pacientes con síndrome de Gilles de la Tou- ción con sujetos no humanos en EN EL CD
rette son poco frecuentes. Este tema además ha aparecido conseguir la autorizaron oficial para Para lecturas
varias veces durante la descripción de los ensayos clínicos. comenzar ensayos clínicos en seres hu- relacionadas con el
El tema de la neurociencia cognitiva ha sido obvio en manos. Capítulo 18, véase
el análisis de los estudios de neuroimagen funcional en los la copia impresa.

Cuestiones para reflexionar

1. Los traspiés a menudo juegan un papel importante en 4. Hay que juzgar a la gente por lo que EN EL CD
el progreso científico. Razónese este tema en relación hace, no por lo que dice. Razónese ¿Estudiando
con la elaboración de fármacos para el tratamiento de esta recomendación con relación al para un examen?
los trastornos psiquiátricos. síndrome de Gilles de la Tourette. Intente hacer los
2. El mecanismo por el que se alivia un trastorno no es ne- 5. El síndrome de Gilles de la Tourette ejercicios de
cesariamente opuesto al mecanismo por el que se ha es un trastorno del espectador. Ex- práctica del
Capítulo 18.
causado. Razónese esto respecto a las pruebas que apo- plíquese y razónese esto.
yan las teorías actuales de la esquizofrenia, la depresión 6. Los ensayos clínicos no son más que un exceso de bu-
y la ansiedad. rocracia gubernamental. La prescripción de fármacos
3. Discútase el modelo de diátesis-estrés de la depresión. debería dejarse enteramente en manos de los médicos.
Diséñese un experimento para poner a prueba el mo- Razónese esto.
delo.

Palabras clave
Agorafobia, 513 Ensayos clínicos, 518 Regulación al alza, 512 Trastornos fóbicos de
Anhedonia, 512 Estabilizador del estado de Reserpina, 504 ansiedad, 513
Ansiedad, 512 ánimo, 510 Tics, 516 Trastornos obsesivo-
Antidepresivos tricíclicos, 510 Fenotiacinas, 506 Trastorno afectivo bipolar, 509 compulsivos, 513
Benzodiacepinas, 514 Haloperidol, 506 Trastorno afectivo unipolar,
Butirofenonas, 506 Imipramina, 510 509 EN EL CD
Clorpromacina, 504 Inhibidores de la MAO, 510 Trastorno de ansiedad, 512 ¿Necesita
Clozapina, 507 Iproniacida, 510 Trastorno de ansiedad ayuda para estudiar
Depresión, 508 Litio, 510 generalizada, 513 las palabras clave
Depresión endógena, 509 Manía, 509 Trastorno de pánico, 513 de este capítulo?
Depresión reactiva, 509 Neurolépticos, 506 Trastorno por estrés Revise las fichas
Diátesis, 512 Placebos activos, 520 postraumático, 513 electrónicas breves
Efecto queso, 510 Prozac, 511 Trastorno psiquiátrico, 502 del Capítulo 18.