23/02/2015 Guías de Inspección > Validación de Procesos de Limpieza (7/93)

Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Proteger y Promover Tu Salud

Validación de Procesos de Limpieza

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GUÍA PARA INSPECCIONES VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LIMPIEZA
Nota: Este documento es material de referencia para investigadores y otro personal de la FDA.
El documento no obliga a la FDA y no confiere derechos, privilegios, beneficios, o
inmunidades para o en cualquier persona(s).

I. INTRODUCCIÓN
La validación de los procedimientos de limpieza ha generado considerable discusión desde la agencia
documentos, incluyendo la Guía de Inspección para Productos Químicos Farmacéuticos a Granel y el
Guía de Inspección de Biotecnología, ha abordado brevemente este tema. Esta Agencia
los documentos establecen claramente la expectativa de que los procedimientos de limpieza (procesos) sean
validado.

Esta guía está diseñada para establecer consistencia y uniformidad en las inspecciones al discutir
prácticas que han sido consideradas aceptables (o inaceptables). Al mismo tiempo, uno debe
reconocer que para la validación de limpieza, al igual que con la validación de otros procesos, puede haber
más de una manera de validar un proceso. Al final, la prueba de cualquier proceso de validación es
si los datos científicos muestran que el sistema hace consistentemente lo que se espera y produce
un resultado que cumple consistentemente con las especificaciones predeterminadas.

Esta guía está destinada a cubrir la limpieza de equipos para residuos químicos únicamente.

[Link]
Que la FDA exija que el equipo esté limpio antes de su uso no es nada nuevo, las GMP de 1963
Las regulaciones (Parte 133.4) establecen lo siguiente: "El equipo *** debe mantenerse limpio"
y de manera ordenada ***." Una sección muy similar sobre la limpieza de equipos (211.67) fue
incluido en las regulaciones CGMP de 1978. Por supuesto, la principal razón para exigir limpieza
el equipo es para prevenir la contaminación o adulteración de productos farmacéuticos. Históricamente, la FDA
los investigadores han buscado una insalubridad grave debido a una limpieza inadecuada y
mantenimiento de equipos y/o sistemas de control de polvo deficientes. También, hablando históricamente,
La FDA estaba más preocupada por la contaminación de productos farmacéuticos no penicilina con
penicilinas o la contaminación cruzada de productos farmacéuticos con esteroides o hormonas potentes. A
el número de productos que han sido retirados en la última década debido a problemas reales o potenciales
contaminación cruzada de penicilina.

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Un evento que aumentó la conciencia de la FDA sobre el potencial de contaminación cruzada debido a
los procedimientos inadecuados fueron el retiro de un producto farmacéutico terminado en 1988, Colestiramina
Resina USP. El producto químico farmacéutico a granel utilizado para producir el producto se había convertido en

contaminado con bajos niveles de intermedios y degradantes de la producción de

pesticidas agrícolas. Se cree que la contaminación cruzada en ese caso se debió a
a la reutilización de solventes recuperados. Los solventes recuperados habían sido contaminados
debido a la falta de control sobre la reutilización de los tambores de solvente. Tambores que se habían utilizado para
los disolventes recuperados de un proceso de producción de pesticidas se utilizaron posteriormente para almacenar
solventes recuperados utilizados para el proceso de fabricación de resinas. La empresa no tenía
controles adecuados sobre estos tambores de solvente, no se realizaron pruebas adecuadas de los tambores
disolventes, y no tenían procedimientos de limpieza validados para los tambores.

Algunos envíos de este pesticida contaminado con productos farmacéuticos a granel fueron suministrados a un
segunda instalación en un lugar diferente para el acabado. Esto resultó en la contaminación del
bolsas utilizadas en los secadores de lecho fluidizado de esa instalación con contaminación por pesticidas. Esto a su vez llevó a
contaminación cruzada de lotes producidos en ese sitio, un sitio donde normalmente no se utilizaban pesticidas
producido.

La FDA instituyó una alerta de importación en 1992 sobre un fabricante extranjero de productos farmacéuticos a granel que
productos de esteroides potentes manufacturados así como productos no esteroides utilizando comunes
equipos. Esta empresa era una instalación farmacéutica a granel de múltiples usos. La FDA consideró el
potencial de contaminación cruzada que puede ser significativo y representar un grave riesgo para la salud
público. La empresa apenas había comenzado recientemente un programa de validación de limpieza en el momento de la
inspección y fue considerada inadecuada por la FDA. Una de las razones por las que fue considerada
inadecuado fue que la empresa solo estaba buscando evidencia de la ausencia de lo anterior
compuesto. La empresa tenía evidencia, de las pruebas de TLC en el agua de enjuague, de la presencia de
residuos de subproductos de reacción y degradantes del proceso anterior.

III. REQUISITOS GENERALES

La FDA espera que las empresas tengan procedimientos escritos (POEs) que detallen los procesos de limpieza.
utilizado para diversas piezas de equipo. Si las empresas tienen un proceso de limpieza para limpiar
entre diferentes lotes del mismo producto y usar un proceso diferente para la limpieza
entre los cambios de producto, esperamos que los procedimientos escritos aborden estas diferencias
escenario. De manera similar, si las empresas tienen un proceso para eliminar residuos solubles en agua y
otro proceso para residuos no solubles en agua, el procedimiento escrito debe abordar ambos
escenarios y dejar claro cuándo se debe seguir un procedimiento determinado. Productos farmacéuticos a granel
las empresas pueden decidir dedicar ciertos equipos para ciertos procesos de fabricación química
pasos que producen residuos de alquitrán o gomosos que son difíciles de eliminar del equipo.
Las bolsas de secadora de lecho fluidizado son otro ejemplo de equipo que es difícil de limpiar y que a menudo
dedicado a un producto específico. Cualquier residuo del proceso de limpieza en sí (detergentes,
los disolventes, etc.) también tienen que ser eliminados del equipo.

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La FDA espera que las empresas tengan procedimientos generales escritos sobre cómo se llevarán a cabo los procesos de limpieza.

validado.

La FDA espera que los procedimientos de validación general aborden quién es responsable de
realizando y aprobando el estudio de validación, los criterios de aceptación y cuándo
se requerirá revalidación.

La FDA espera que las empresas preparen protocolos de validación escritos específicos con anticipación para los estudios.
que se debe realizar en cada sistema de fabricación o pieza de equipo que debe
abordar cuestiones tales como procedimientos de muestreo y métodos analíticos que se utilizarán, incluyendo
la sensibilidad de esos métodos.

La FDA espera que las empresas realicen los estudios de validación de acuerdo con los protocolos y que
documentar los resultados de los estudios.

La FDA espera un informe de validación final que sea aprobado por la dirección y que declare
si el proceso de limpieza es válido o no. Los datos deberían apoyar una conclusión de que
los residuos se han reducido a un "nivel aceptable."

[Link]ÓN DE LA VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

El primer paso es centrarse en el objetivo del proceso de validación, y hemos visto que
algunas empresas no han logrado desarrollar tales objetivos. No es inusual ver
los fabricantes utilizan extensos programas de muestreo y pruebas después del proceso de limpieza
sin nunca realmente evaluar la efectividad de los pasos utilizados para limpiar el equipo.
Se deben abordar varias preguntas al evaluar el proceso de limpieza. Para
ejemplo, ¿en qué punto una pieza de equipo o sistema se considera limpia? ¿Tiene?
¿ser limpiado a mano? ¿Qué se logra al fregar a mano en lugar de simplemente un
¿lavado con solvente? ¿Qué tan variables son los procesos de limpieza manual de un lote a otro y
producto a producto? Las respuestas a estas preguntas son obviamente importantes para el
inspección y evaluación del proceso de limpieza ya que se debe determinar el resultado general
efectividad del proceso. Las respuestas a estas preguntas también pueden identificar pasos que pueden
ser eliminados para medidas más efectivas y resultar en ahorros de recursos para la empresa.

Determine el número de procesos de limpieza para cada equipo. Idealmente, una pieza
del equipo o sistema tendrá un proceso para la limpieza, sin embargo, esto dependerá de la
productos que se están produciendo y si la limpieza ocurre entre lotes del mismo
producto (como en una gran campaña) o entre lotes de diferentes productos. Cuando el
el proceso de limpieza se utiliza solo entre lotes del mismo producto (o lotes diferentes del
mismo intermedio en un proceso a granel) la empresa solo necesita cumplir con un criterio de 'visiblemente limpio' para
el equipo. Tales procesos de limpieza entre lotes no requieren validación.

1. Diseño de Equipos

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Examine el diseño del equipo, particularmente en aquellos sistemas grandes que pueden emplear
sistemas de limpieza en su lugar (CIP) semiautomáticos o completamente automáticos, ya que representan
preocupación significativa. Por ejemplo, tuberías de tipo sanitario sin válvulas de bola deberían ser
usado. Cuando se utilizan válvulas de bola no sanitarias, como es común en el fármaco a granel
la industria, el proceso de limpieza es más difícil.

Cuando se identifican tales sistemas, es importante que los operadores que realizan la limpieza
las operaciones deben estar al tanto de los problemas y tener una capacitación especial en la limpieza de estos sistemas

y válvulas. Determine si los operadores de limpieza tienen conocimiento de estos

sistemas y el nivel de capacitación y experiencia en la limpieza de estos sistemas. También verifique
el proceso de limpieza escrito y validado para determinar si estos sistemas han sido
correctamente identificados y validados.

En sistemas más grandes, como aquellos que emplean líneas de transferencia largas o tuberías, verifica el flujo
gráficos y diagramas de tuberías para la identificación de válvulas y limpieza escrita
Los procedimientos. Las tuberías y válvulas deben estar etiquetadas y ser fácilmente identificables por el operador.

realizando la función de limpieza. A veces, las válvulas mal identificadas, tanto en

las impresiones y físicamente, han llevado a prácticas de limpieza incorrectas.

Siempre verifique la presencia de un elemento a menudo crítico en la documentación de la

procesos de limpieza; identificando y controlando la duración del tiempo entre el final de
el procesamiento y cada paso de limpieza. Esto es especialmente importante para tópicos,
suspensiones y operaciones de medicamentos a granel. En tales operaciones, el secado de los residuos se realizará
afectan directamente la eficiencia de un proceso de limpieza.

Ya sea que se utilicen sistemas CIP para la limpieza de equipos de procesamiento,

Los aspectos microbiológicos de la limpieza de equipos deben ser considerados. Esto consiste
en gran medida de medidas preventivas en lugar de la eliminación de la contaminación una vez que ha ocurrido
ocurrió. Debería haber alguna evidencia de que la limpieza y el almacenamiento rutinarios de
el equipo no permite la proliferación microbiana. Por ejemplo, el equipo debe ser
secuentar antes del almacenamiento, y bajo ninguna circunstancia se debe permitir el agua estancada
permanecer en el equipo después de las operaciones de limpieza.

Después del proceso de limpieza, el equipo puede estar sujeto a esterilización o

procedimientos de desinfección donde se utiliza dicho equipo para el procesamiento estéril, o para
procesamiento no estéril donde los productos pueden favorecer el crecimiento microbiano. Mientras que tal
los procedimientos de esterilización o desinfección están más allá del alcance de esta guía, es
es importante tener en cuenta que el control de la carga biológica a través de una limpieza y almacenamiento adecuados

de equipo es importante para garantizar que la posterior esterilización o desinfección

los procedimientos logran la garantía necesaria de esterilidad. Esto también es particularmente

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importante desde el punto de vista del control de pirógenos en el procesamiento estéril ya que
los procesos de esterilización de equipos pueden no ser adecuados para lograr una reducción significativa

inactivación o eliminación de pirógenos.

2. Proceso de Limpieza Escrito

Procedimiento y Documentación

Examine el detalle y la especificidad del procedimiento para el proceso de (limpieza) que se está realizando
validado, y la cantidad de documentación requerida. Hemos visto SOPs generales,
mientras que otros utilizan un registro por lotes o un sistema de hojas de registro que requiere algún tipo de específico

documentación para realizar cada paso. Dependiendo de la complejidad del sistema

y el proceso de limpieza y la capacidad y capacitación de los operadores, la cantidad de
La documentación necesaria para ejecutar varios pasos o procedimientos de limpieza variará.

Cuando se requieren procedimientos de limpieza más complejos, es importante documentar el

pasos de limpieza crítica (por ejemplo, ciertos procesos de síntesis de medicamentos a granel). En este
concerniente, documentación específica sobre el equipo en sí que incluye información
sobre quién lo limpió y cuándo es valioso. Sin embargo, para limpiezas relativamente simples
operaciones, la mera documentación de que se realizó el proceso de limpieza general
podría ser suficiente.

Otros factores como el historial de limpieza, los niveles de residuos encontrados después de la limpieza, y
la variabilidad de los resultados de las pruebas también puede dictar la cantidad de documentación requerida. Para
ejemplo, cuando se detectan niveles variables de residuos después de la limpieza, particularmente para
un proceso que se cree que es aceptable, se debe establecer la efectividad de la
el rendimiento del proceso y del operador. Se deben realizar evaluaciones apropiadas y cuándo
se considera que el rendimiento del operario es un problema, documentación más extensa (orientación)
y puede ser necesario entrenamiento.

3. Métodos Analíticos
Determina la especificidad y la sensibilidad del método analítico utilizado para detectar
residuos o contaminantes. Con los avances en la tecnología analítica, los residuos de la
los procesos de fabricación y limpieza se pueden detectar a niveles muy bajos. Si los niveles de
la contaminación o los residuos no se detectan, no significa que no haya residuos
contaminante presente después de la limpieza. Solo significa que los niveles de contaminante son mayores.
que la sensibilidad o el límite de detección del método analítico no están presentes en el
muestra. La empresa debería desafiar el método analítico en combinación con el
método(s) de muestreo utilizados para demostrar que los contaminantes pueden ser recuperados de
superficie del equipo y a qué nivel, es decir, 50% de recuperación, 90%, etc. Esto es necesario
antes de que se puedan hacer conclusiones basadas en los resultados de la muestra. Una prueba negativa puede
también puede ser el resultado de una mala técnica de muestreo (ver más abajo).

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4. Muestreo
Hay dos tipos generales de muestreo que se han considerado aceptables. El más
deseable es el método directo de muestreo de la superficie del equipo. Otro
el método es el uso de soluciones de enjuague.

a. Muestreo de Superficie Directa - Determinar el tipo de material de muestreo utilizado y su

impacto en los datos de la prueba ya que el material de muestreo puede interferir con la prueba. Para
ejemplo, se ha encontrado que el adhesivo utilizado en los hisopos interfiere con el análisis
de muestras. Por lo tanto, al principio del programa de validación, es importante asegurar que
el medio de muestreo y el disolvente (utilizado para la extracción del medio) son
satisfactorio y se puede utilizar fácilmente.

Las ventajas del muestreo directo son que las áreas más difíciles de limpiar y que son
razonablemente accesible puede ser evaluado, lo que lleva a establecer un nivel de
contaminación o residuo por área de superficie dada. Además, los residuos que son

b. Muestras de enjuague - Dos ventajas de utilizar muestras de enjuague son que una superficie mayor
el área puede ser muestreada, y sistemas inaccesibles o que no pueden ser rutinariamente
el desensamblado se puede muestrear y evaluar.

Una desventaja de las muestras de enjuague es que el residuo o contaminante puede no estar presente.
soluble o puede estar físicamente ocluida en el equipo. Una analogía que puede ser
se utiliza la "olla sucia". En la evaluación de la limpieza de una olla sucia, particularmente con
residuo seco, uno no mira el agua de enjuague para ver que está limpia; uno
mira la olla.

Verifique si se ha realizado una medición directa del residuo o contaminante.

hecho para el agua de enjuague cuando se utiliza para validar el proceso de limpieza. Para
ejemplo, no es aceptable simplemente probar el agua de enjuague por la calidad del agua (¿lo hace
conocer las pruebas de compendio) en lugar de probarlo por contaminantes potenciales.

c. Control de Proceso de Producción de Rutina

Monitoreo - Las pruebas indirectas, como las pruebas de conductividad, pueden tener algún valor
para el monitoreo rutinario una vez que se ha validado un proceso de limpieza. Esto sería
particularmente cierto para el fabricante de sustancia activa a granel donde los reactores y
las centrífugas y las tuberías entre equipos tan grandes solo se pueden muestrear utilizando
muestras de solución de enjuague. Cualquier método de prueba indirecto debe haber demostrado que

correlacionar con el estado del equipo. Durante la validación, la empresa debería

el documento que prueba que el equipo no limpio da un resultado no aceptable para
la prueba indirecta.

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V. ESTABLECIMIENTO DE LÍMITES
La FDA no tiene la intención de establecer especificaciones de aceptación o métodos para determinar si un
el proceso de limpieza está validado. No es práctico para la FDA hacerlo debido a la amplia variación en
equipos y productos utilizados en toda la industria de formas farmacéuticas a granel y terminadas. El
la justificación de la empresa para los límites de residuos establecidos debería ser lógica basada en el
el conocimiento del fabricante sobre los materiales involucrados y ser práctico, alcanzable, y
verificable. Es importante definir la sensibilidad de los métodos analíticos para establecer
límites razonables. Algunos límites que han sido mencionados por representantes de la industria en el
literatura o en presentaciones incluyen niveles de detección analítica como 10 PPM, biológicos
niveles de actividad como 1/1000 de la dosis terapéutica normal, y niveles organolépticos
sin residuos visibles.

Verifique la manera en que se establecen los límites. A diferencia de los productos farmacéuticos terminados, donde
la identidad química de los residuos es conocida (es decir, de activos, inactivos, detergentes) a granel
los procesos pueden tener reactivos parciales y subproductos no deseados que pueden nunca haber
ha sido identificado químicamente. Al establecer límites residuales, puede no ser suficiente centrarse
solo en el reactante principal ya que otras variaciones químicas pueden ser más difíciles de
eliminar. Hay circunstancias en las que el cribado TLC, además de los análisis químicos,
puede ser necesario. En un proceso a granel, particularmente para productos químicos muy potentes como algunos
los esteroides, el tema de los subproductos debe ser considerado si el equipo no es dedicado.
El objetivo de la inspección es garantizar que la base para cualquier límite sea científica.
justificable.

[Link] ASUNTOS

Producto Placebo
Para evaluar y validar los procesos de limpieza, algunos fabricantes han
procesó un lote de placebo en el equipo bajo condiciones de operación esencialmente las mismas
parámetros utilizados para el procesamiento del producto. Luego se prueba una muestra del lote de placebo.
por contaminación residual. Sin embargo, hemos documentado varios problemas significativos
que necesitan ser abordados al utilizar un producto placebo para validar los procesos de limpieza.

No se puede asegurar que el contaminante estará distribuido uniformemente en todo el

sistema. Por ejemplo, si la válvula de descarga o la tolva de una mezcladora están contaminadas,
el contaminante probablemente no estaría disperso de manera uniforme en el placebo; se
lo más probable es que se concentre en la parte de descarga inicial del lote. Además, si
el contaminante o residuo es de un tamaño de partícula mayor, puede que no esté uniformemente disperso
en el placebo.

Algunas empresas han hecho la suposición de que un contaminante residual se desgastaría.

la superficie del equipo uniformemente; esta también es una conclusión inválida. Finalmente, el
el poder analítico puede verse muy reducido por la dilución del contaminante. Debido a

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se deben usar muestras enjuagadas y/o hisopadas junto con el

método placebo.

b. Detergente
Si se utiliza un detergente o jabón para la limpieza, determina y considera la dificultad que
pueden surgir al intentar probar residuos. Un problema común asociado con
el uso de detergente es su composición. Muchos proveedores de detergentes no proporcionarán detalles específicos

composición, lo que dificulta al usuario evaluar los residuos. Al igual que con el producto
residuos, es importante y se espera que el fabricante evalúe la eficiencia
del proceso de limpieza para la eliminación de residuos. Sin embargo, a diferencia de los residuos de productos,
se espera que no haya (o para métodos de análisis ultra sensibles - muy bajo) detergente
los niveles permanecen después de la limpieza. Los detergentes no son parte del proceso de fabricación y
solo se añaden para facilitar la limpieza durante el proceso de limpieza. Así, deberían ser
fácilmente removible. De lo contrario, se debe seleccionar un detergente diferente.

c. Prueba hasta limpiar

Examine y evalúe el nivel de pruebas y los resultados de las re-pruebas desde las pruebas hasta que esté limpio.
es un concepto utilizado por algunos fabricantes. Ellos prueban, vuelven a muestrear y vuelven a probar

equipo o sistemas hasta que se alcance un nivel de residuo "aceptable". Para el sistema o
el equipo con un proceso de limpieza validado, esta práctica de muestreo adicional no debería ser
utilizado y es aceptable solo en casos raros. La re-prueba constante y el nuevo muestreo pueden
demuestra que el proceso de limpieza no está validado ya que estas revalidaciones en realidad documentan
la presencia de residuos inaceptables y contaminantes de una limpieza ineficaz
proceso.

VII. REFERENCIAS

1. J. Rodehamel, "Limpieza y Mantenimiento," Pgs 82-87, Universidad de Wisconsin

Seminario sobre Procedimientos de Control en la Producción de Drogas, del 17 al 22 de julio de 1966, William Blockstein.

Editor, Publicado por la Universidad de Wisconsin, L.O.C.#66-64234.

2. J.A. Constance, "Por qué algunos sistemas de extracción de control de polvo no funcionan," Pharm. Eng.
Enero-Febrero, 24-26 (1983).
3. S.W. Harder, "La Validación de los Procedimientos de Limpieza," Pharm. Technol. 8 (5), 29-34
(1984)
4. W.J. Mead, "Mantenimiento: Su Interrelación con la Calidad de los Medicamentos," Pharm. Eng. 7(3),
29-33 (1987).
5. J.A. Smith, "Una técnica de swabbing modificada para la validación de residuos de detergente en
Sistemas de limpieza en el lugar," Pharm. Technol. 16(1), 60-66 (1992).

6. Fourman, G.L. y Mullen, M.V., "Determinación de límites de aceptación de validación de limpieza

para Operaciones de Fabricación Farmacéutica," Pharm. Technol. 17(4), 54-60 (1993).

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7. McCormick, P.Y. y Cullen, L.F., en Validación de Procesos Farmacéuticos, 2ª Ed.

editado por I.R. Berry y R.A. Nash, 319-349 (1993)

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