Aterogénesis
❖ La principal causa de Isquemia Cardiovascular es la Aterogénesis.
Aterosclerosis
Se caracteriza por la formación de Placas de Ateroma, que son lesiones fibrolipidicas que
se desarrollan en el Subendotelio de las Arterias Elásticas y Musculares. Las Placas de Mayor
tamaño reducen la Luz Arterial, favorecen la formación de Trombos, y aumentan el riesgo
de Sangrados.
❖ Las Placas de Ateroma se localizan preferentemente en las Bifurcaciones y en Zonas de
Curvatura donde puede haber Flujo Turbulento.
❖ Los vasos mas afectados son las Arterias Coronarias Epicárdicas.
❖ Su localización en las Carótidas y el Polígono de Willis se asocia a ACVs y a la Demencia
Vascular.
❖ En los Miembros Inferiores disminuyen el Flujo Sanguíneo, pudiendo provocar
Claudicación Intermitente, Necrosis y Gangrena.
Histología de las Arterias
❖ En la Túnica Intima de las Arterias se encuentra el Endotelio y Subendotelio, compuesto
por Matriz Extracelular. Se separa de la Túnica Media por una Lámina Elástica Interna.
❖ La Túnica Media se compone principalmente por Células Musculares Lisas.
Función del Endotelio Vascular
❖ El Endotelio Sano secreta factores que evitan la adherencia de las Células y es
Antitrombótico.
Inicio de la Aterosclerosis
❖ Las Lipoproteínas con Apo-B son las implicadas en la Aterogénesis, principalmente las
LDL, ya que pueden atravesar el Endotelio Vascular y acumularse en la Túnica Intima,
donde quedan secuestrados por Proteoglicanos de la MEC.
❖ Al encontrarse mas expuestas al Metabolismo Celular, se favorece su Oxidación por
Especies Reactivas del Oxígeno.
❖ Las LDL Oxidadas desencadenan una Respuesta Inflamatoria
❖ Las Células Endoteliales expresan Factores de Adhesión para Monocitos, provocando
que estos Migren hacia la Túnica Intima de las Arterias.
❖ Los Monocitos se activan, convirtiéndose en Macrófagos.
❖ La actividad de estas Células Inflamatorias produce Especies Reactivas del Oxígeno,
como Peróxido de Hidrogeno, aumentando el grado de Oxidación de las LDL.
❖ Estas son Oxidadas en sus Componentes Lipídicos y Proteicos, generando
Hidroperóxidos, Lisofosfolipidos, y Ruptura de las Cadenas Peptídicas, entre otros.
❖ Las LDL Modificadas y Oxidadas son reconocidas por el Receptor Scavenger de los
Macrófagos, e internalizadas.
❖ Algunos Macrófagos pueden volver a la circulación, exportando los Lípidos Captados y
participando del Transporte Reverso del Colesterol.
❖ Las Lipoproteínas son degradadas por los Macrófagos, y el Colesterol Liberado puede ser
transportado a las HDL Nacientes por el Transportador ABC-A1.
➢ Luego este será Esterificado por la LCAT
❖ Al Tomar el Colesterol de los Macrófagos y Tejidos, las HDL Maduran.
❖ Las HDL Maduras pueden tomar Colesterol Libre de los Macrófagos por el Transportador
SR-B1, el cual transporta el Colesterol a favor de su Gradiente de Concentración.
❖ Cuando se acumulan Lípidos en la Túnica Intima, se genera una Lesión Incipiente
denominada Estría Grasa.
❖ Al no tener Feedback Negativo los Receptores Scavenger, los Macrófagos pueden
ingresar grandes cantidades de Lípidos, transformándose en Espumocitos
❖ Estas C.M. Lisas migran hacia la Túnica Intima
❖ De esta forma, las Células Musculares proliferan y generan una Cicatriz Fibrosa.
❖ Se forma entonces una Lesión Hidrolipídica.
❖ Esta Fibrosis estabiliza la Placa de Ateroma Creciente.
❖ Si el Estrés Oxidativo y el Estimulo Inflamatorio persisten, los Macrófagos liberan estas
Metaloproteasas que Degradan la MEC.
❖ La Placa de Ateroma se vuelve más frágil y susceptible a nuevas Rupturas. Esto provoca
un Ciclo con formación de nuevos Trombos, y mayor Fibrosis, manteniéndose la
Acumulación de Lípidos, y la Respuesta Inflamatoria, todo lo cual lleva al crecimiento de
la Placa de Ateroma.
❖ Al principio, su crecimiento es Excéntrico, pero a medida que aumenta de tamaño, va
Estrechando la Luz Arterial.
Entonces:
Daños del Endotelio → Lipoproteínas son atrapadas en la Intima. → Migran los Macrófagos y
las Captan → Se vuelven Espumocitos → Se forma la Estría Grasa → Su crecimiento provoca
la Ruptura del Endotelio → Se forma un Trombo → Este puede resolverse espontáneamente,
ó crecer y formar un Trombo Oclusivo, o también romperse y generar una Tromboembolia
[Obstrucción de vasos sanguíneos distales mas pequeños]
❖ Las ABC-A1 y SR-B1 están implicadas en el Transporte Reverso del Colesterol.
Lipoproteínas Aterogénicas
❖ Son aquellas que pueden atravesar el Endotelio Vascular, acumulándose en el
Subendotelio y siendo reconocidas por los Receptores Scavenger de los Macrófagos.
❖ Tienen Apoproteína B.
❖ La LDL es considerada la principal Lipoproteína Aterogénica, debido a su tamaño y su
mayor concentración en Plasma respecto a las otras.
❖ Entre las LDL encontramos 2 grupos, una Población mas grande y menos Densa, y otra
Población más pequeña, más Densa y más Aterogénica, conocidas como LDL Pequeñas
y Densas o LDLpd.
Las LDL modificadas presentan diversas alteraciones
que modifican su Estructura, pudiendo afectar el
Reconocimiento por sus Receptores aumentando así su
vida Media, y aumentando su Potencial Aterogénico.
Dentro de las LDL Modificadas encontramos:
❖ LDLpd [pequeñas y densas]
❖ LDL Ricos en TAG
❖ LDL Glicosiladas / Oxidadas
❖ LDL Carboamiladas.
❖ También contribuyen a la aterogénesis las Lipoproteínas Remanentes: Qm Remanentes,
VLDL Remanentes o IDL.
❖ NO contribuyen de forma directa las VLDL Nacientes ni los Quilomicrones Nacientes.
➢ Esto sugiere que el tamaño de la lipoproteína es crucial en su Potencial Aterogénico.
➢ Las Lipoproteínas Nacientes tienen mayor tamaño, y no pueden atravesar la Pared
Arterial.
➢ A medida que se depletan de Triglicéridos y se cargan de Colesterol, disminuye su
Tamaño y aumenta su Densidad.
❖ Normalmente, las Lipoproteínas Remanentes son metabolizadas y su vida media baja,
pero en algunos casos puede aumentar como en una Hipertrigliceridemia o
Disbetalipoproteinemia.
La Lipoproteína A también posee una Apo-B Modificada.
LDL Pequeñas y Densas
❖ En ambos casos la cantidad de Colesterol Total es la misma, pero cambian la cantidad
de partículas de LDL, por lo tanto cambia el Número total de Apo-B100.
❖ Además, por ser más pequeñas, son más Aterogénicas. Por esto a veces se recomienda
obtener la cantidad total de Apo-B100 en vez del Colesterol LDL.
❖ Al perder la afinidad por el Rc de LDL se aumenta su vida Media → Aterogénesis.
❖ Las VLDL ricas en TAGs, sintetizadas en el Hígado, originarán a las IDL, y estas a las LDL.
❖ Por la Proteína Transportadora de Colesterol Esterificado [CETP], las LDL se cargan de
TAGs provenientes de las VLDL, mientras que el Colesterol se transfiere de las LDL a las
VLDL.
❖ Estas LDL Ricas en TAGs podrán ser metabolizadas por la Lipasa Hepática, que hidroliza
sus TAGs, resultando en una Lipoproteína más pequeña y densa.
❖ Un aumento del contenido de TAGs de la VLDL así como una disminución de su
Catabolismo por la Lipoproteinlipasa, aumenta la actividad de la CETP, originando más
LDL Ricas en TAGs → Lipasa Hepática → LDLpd.
❖ Los Bajos Niveles de HDL junto con altos niveles de LDL contribuye a la Aterogénesis, ya
que disminuye la posibilidad de transportar Triglicéridos desde las LDL hacia las HDL.
❖ También se propone como causa de un aumento, el aumento en la actividad de la
Lipasa Hepática como ocurre en la Hiperinsulinemia en pacientes con resistencia a la
Insulina o Diabetes Mellitus Tipo 2.
Las LDL ricas en TAGs son consideradas
LDL Modificadas.
Estas pierden la afinidad por el Receptor
de LDL, contribuyen a la Aterogénesis, y
pueden formar LDLpd.
Su cantidad puede aumentar por una
deficiencia en la actividad de la Lipasa
Hepática, como ocurre en la Diabetes
Mellitus Tipo 1, ya que esta enzima es
inducida por Insulina.
❖ Las Glicosiladas pierden su Afinidad por el Rc de LDL.
❖ Debido a su alta susceptibilidad a la Oxidación, las LDL Glicosiladas suelen encontrarse
como LDL Glico-oxidadas.
❖ Su Oxidación es proinflamatoria, clave en la aterogénesis.
Lipoproteína A
❖ Es una Lipoproteína Aterogénica.
Al ser Procoagulante, estimula la Trombogénesis,
aumentando la Aterogénesis.
Generalmente, su Síntesis Hepática es menor, pero existen
predisposiciones Genéticas que aumentan su Síntesis.
Regulación de la Colesterolemia
❖ Colesterolemia: Colesterol Total en sangre, contenido en todas las Lipoproteínas.
❖ Se obtiene sumando el LDL, el HDL y 1/5 de TAGs. [Esto ultimo representa el contenido de
colesterol de las VLDL en condiciones normales, luego de un ayuno de 12hs.]
❖ Esta formula se puede utilizar siempre que los TAGs no sean muy altos, ni haya
Lipoproteínas Remanentes.
❖ Es entonces un equilibrio entre el Colesterol ingerido en la dieta y el sintetizado de forma
Endógena, con su grado de Utilización de los Tejidos y su eliminación como Ácidos
Biliares.
❖ Las Grasas de origen animal aportan un valor significativo de Colesterol.
Las dietas Bajas en Colesterol, controladas en Glúcidos y
abundante en alimentos que tengan AGs Poliinsaturados
Omega-3 pueden reducir hasta un 20% los valores de
Colesterol Basal en Sangre.
Esto se puede ver potenciado si diariamente se practica
ejercicio Aeróbico durante 30 a 40 minutos con una
intensidad moderada.
Mas aun si se acompaña de otros hábitos como el dejar
de fumar.
❖ La Síntesis Endógena de Colesterol también puede ser regulada.
❖ El Deposito de Colesterol Libre Intracelular inhibe la Enzima Hidroxi-Metil-Glutaril CoA
Reductasa, inhibiendo así su propia síntesis.
También se regula Hormonalmente:
❖ La Insulina induce y estimula a la HMG-CoA Reductasa,
favoreciendo la síntesis de colesterol luego de una ingesta rica
en glúcidos.
❖ La Tri-iodo Tironina también induce a la HMG-CoA R, además de
inducir la expresión de Receptores de LDL favoreciendo su
captación por los tejidos.
❖ Por otro lado, el Cortisol y el Glucagón reprimen su Síntesis y
además inhiben su Actividad. Por lo tanto, en ayuno, disminuye
la síntesis de colesterol.
❖ Además, esta enzima puede ser Fosforilada e inhibida por la AMPKinasa, la cual se
activa con altas concentraciones de AMP. Por lo tanto, cuando la Célula se encuentre
con alta demanda de ATP la síntesis de Colesterol se verá inhibida.
Estatinas
❖ En algunos casos, a pesar de seguir una dieta adecuada y hábitos saludables, presentan
niveles de Colesterol Altos. Esto puede deberse a Factores Ambientales, Genéticos,
Hormonales o por alteraciones en el Metabolismo.
❖ En estos casos, se puede utilizar la Estatina, un inhibidor de la HMG-CoA Reductasa, paso
limitante de la Síntesis de Colesterol.
➢ Además disminuye el Pool de Colesterol Intracelular y aumenta así su depuración
plasmática, debido a la Expresión del Receptor de LDL.
❖ Otro punto importante en la Regulación de la Colesterolemia es su Eliminación Biliar,
proceso que puede modificarse por el tipo de dieta.
❖ Existen Resinas de Intercambio Iónico como la
Colestiramina.
❖ Estas presentan Cargas Positivas y secuestran Ácidos
Biliares en el Intestino Delgado, impidiendo su
Reabsorción y Circulación Enterohepática.
❖ De esta forma, aumenta su Eliminación.
