Farmacocinetica II

Área bajo la curva

El área bajo la curva (AUC) es una medida que indica cuánto fármaco llega a la
circulación sanguínea en un período de tiempo. Se representa en un gráfico
donde el eje X es el tiempo y el eje Y es la concentración del fármaco en sangre.

Cuando administras un fármaco por vía oral, se toman muestras de sangre en

distintos momentos para medir su concentración. Al graficar estos datos, se
forma una curva con:

Fase ascendente: el fármaco se absorbe y su concentración aumenta.

Punto máximo (Cmax): la concentración más alta alcanzada.

Fase descendente: el fármaco se elimina (metabolismo y excreción).

El área bajo la curva representa la cantidad total de fármaco que llegó a la

sangre. Al inicio (punto 0:0), hay un tiempo de latencia donde no se detecta el
fármaco, ya que necesita tiempo para disgregarse de la forma farmaceutica en la
que venia preparada, absorberse y la concentración mínima que necesita el
método que utilizamos para detectar la droga

En este gráfico del área bajo la curva (AUC) de una droga hipotética,
comenzamos desde el punto 0-0 (tiempo 0, concentración 0). Sin embargo, en la
práctica, a veces hay un tiempo de latencia antes de detectar el fármaco,
debido a procesos como la disgregación, liberación y absorción, o por la
sensibilidad del método de detección.

En la curva se distinguen tres partes clave:

Fase ascendente: el fármaco se absorbe y su concentración aumenta.

Pico plasmático (Cmax): la concentración máxima alcanzada en un tiempo

específico (Tmax).

Fase descendente: el fármaco se elimina (metabolismo y excreción).

El pico plasmático (Cmax) es importante porque algunos efectos adversos
dependen de la concentración máxima del fármaco. Por eso, en algunos casos,
se usan estrategias para mantener el AUC en dosis terapéuticas sin alcanzar
picos demasiado altos, reduciendo así los efectos adversos.

En el gráfico también se marcan dos valores clave:

Concentración mínima efectiva (CME): la cantidad mínima necesaria para que

el fármaco tenga efecto terapéutico.

Concentración mínima tóxica (CMT): el nivel a partir del cual el fármaco puede
causar toxicidad.

El espacio entre la CME y la CMT se llama ventana terapéutica. Dentro de

este rango, el fármaco es efectivo y seguro. Fuera de ella, puede ser ineficaz
(por debajo de la CME) o tóxico (por encima de la CMT).

Además, los efectos adversos pueden aparecer incluso antes de alcanzar la

CME, ya que no siempre están ligados a la acción terapéutica del fármaco. Por
eso, es crucial diseñar estrategias que mantengan el fármaco dentro de su
ventana terapéutica el mayor tiempo posible, especialmente para drogas
dosis-dependientes, que necesitan una concentración mínima para ser efectivas.
Del gráfico del área bajo la curva (AUC) podemos extraer información valiosa
sobre el comportamiento de diferentes fármacos o preparados farmacéuticos. Si
comparamos las curvas de distintas drogas (representadas por líneas de
colores), podemos observar lo siguiente:

Línea naranja (pendiente ascendente pronunciada): Indica una absorción

más rápida del fármaco. Esto significa que el fármaco llega rápidamente a la
circulación sistémica, lo que puede ser útil cuando se necesita un efecto rápido.

Línea roja (pendiente descendente pronunciada): Indica una eliminación más

rápida. Esto sugiere que el fármaco se metaboliza y excreta rápidamente, lo que
puede requerir dosis más frecuentes para mantener su efecto.

Línea azul (curva más extendida): Muestra una duración de acción más
prolongada. Esto ocurre cuando el fármaco se libera lentamente o se elimina
más lentamente, lo que permite mantener concentraciones terapéuticas por más
tiempo con menos dosis.
Al comparar las curvas de diferentes fármacos o formulaciones, podemos
entender:
❖​ Velocidad de absorción (pendiente ascendente).
❖​ Velocidad de eliminación (pendiente descendente).
❖​ Duración de acción (extensión de la curva).

Vía oral:
Tiene una fase de absorción (pendiente ascendente), ya que el fármaco debe
ser absorbido desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica.
Luego alcanza un pico máximo (Cmax) en un tiempo determinado (Tmax),
seguido de una fase de eliminación (pendiente descendente).
El área bajo la curva (AUC) incluye absorción, distribución y eliminación.

Vía endovenosa (IV):

No tiene fase de absorción, porque el fármaco se administra directamente en la
circulación sistémica.
Comienza en la concentración máxima (Cmax) en el tiempo cero (Tmax = 0).
Toda la curva representa la fase de eliminación (metabolismo y excreción).
El AUC refleja principalmente la eliminación del fármaco.
En resumen:
Oral: Absorción → Cmax/Tmax → Eliminación.
Endovenosa: Cmax en Tmax = 0 → Eliminación.

La latencia de acción terapéutica es el tiempo que tarda un fármaco en producir

su efecto terapéutico después de alcanzar la concentración mínima efectiva
(CME). Esto no es igual para todos los fármacos:

Algunos fármacos actúan rápidamente:

Ni bien superan la CME, comienzan a producir su efecto terapéutico.
Esto ocurre en fármacos que actúan directamente sobre receptores o enzimas,
como los analgésicos o los antihipertensivos.

Otros fármacos tienen una latencia de acción más prolongada (incluso

días):
Aunque alcancen la CME, su mecanismo de acción requiere tiempo para
manifestarse.
Esto sucede en fármacos que actúan a nivel genómico, como aquellos que
modifican la expresión de genes, la producción de proteínas o la síntesis de
ARN mensajero.
Ejemplos: algunos antidepresivos, antipsicóticos o fármacos que regulan
procesos celulares complejos.
Biodisponibilidad y fracción disponible
La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que llega a la circulación
sistémica en su forma activa, lista para producir su efecto terapéutico. No toda
la dosis administrada llega a la circulación, ya que una parte se pierde por
procesos como:
❖​ Metabolismo presistémico (en el hígado o intestino).
❖​ Degradación química.
❖​ Mala absorción.

Por ejemplo:
Si tomas 500 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) y 100 mg se pierden por
metabolismo presistémico o no se absorben, solo 400 mg llegan a la circulación
sistémica.
En este caso, la biodisponibilidad sería de 400 mg.

Fracción biodisponible es la proporción de la dosis administrada que llega a la

circulación sistémica.
Se expresa como un porcentaje (multiplicando por 100).
Fórmula:
Diferencia clave:
Fracción biodisponible: Es un porcentaje (ej: 80%).
Biodisponibilidad: Es una cantidad (ej: 400 mg).

Se puede hacer la relación entre el área bajo la curva de un fármaco

administrado por vía oral vs mismo fármaco en la misma dosis administrado por
vía endovenosa, y esta relación nos va a dar la fracción biodisponible

Bioequivalencia
La bioequivalencia es un concepto clave que permite asegurar que un
medicamento genérico sea tan efectivo y seguro como el medicamento
original.

Cuando un fármaco original pierde su patente, otros laboratorios pueden

producir versiones genéricas, pero estas solo serán útiles si son bioequivalentes
al original.
Para que un medicamento sea bioequivalente, debe cumplir dos condiciones:
Misma magnitud de biodisponibilidad:
La cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica (AUC, área bajo la
curva) debe ser similar a la del medicamento original.
Misma velocidad de biodisponibilidad:
El tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmax) y la concentración
máxima misma (Cmax) deben ser similares a los del medicamento original

La bioequivalencia es la comparación del área bajo la curva (AUC) y los

parámetros de velocidad (Cmax y Tmax) de un medicamento genérico (o
copia) con respecto al medicamento original. Para que un fármaco se
considere bioequivalente, debe cumplir lo siguiente:

Magnitud (AUC):
El área bajo la curva del fármaco genérico debe estar dentro del 75-125% del
AUC del fármaco original.
Esto significa que la cantidad total de fármaco disponible en el cuerpo no puede
ser menor al 75% ni mayor al 125% de la original.

Velocidad (Cmax y Tmax):

La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en alcanzarla (Tmax) deben ser
similares a los del fármaco original.
Generalmente, se acepta un margen del 80-120% para el Cmax y un Tmax
comparable.

Fármacos con margen terapéutico estrecho:

Para fármacos con una ventana terapéutica estrecha (donde pequeñas
variaciones en la concentración pueden causar toxicidad o falta de efecto), los
márgenes de bioequivalencia son más estrictos.
En estos casos, el AUC y el Cmax deben estar dentro de rangos más reducidos
Volumen aparente de distribución (Vd)

No es un volumen real, sino una forma de entender cómo se distribuye el

fármaco en el cuerpo.
Interpretación del volumen de distribución:
Vd similar al volumen de líquido corporal:
Indica que el fármaco está distribuido de manera homogénea en el plasma y
líquidos extracelulares.
Ejemplo: Fármacos hidrofílicos (que no atraviesan membranas fácilmente).

Vd mucho mayor que el volumen de líquido corporal:

Indica que el fármaco se acumula en tejidos o se une a estructuras fuera del
plasma.
Ejemplo: Fármacos lipofílicos (que se distribuyen en tejidos grasos o se unen a
proteínas).

El Vd es clave para calcular la dosis necesaria para alcanzar una concentración

terapéutica
El volumen de distribución (Vd) es un valor teórico que nos ayuda a entender en
qué compartimentos del cuerpo se distribuye un fármaco. Para interpretarlo, lo
comparamos con los volúmenes aproximados de los líquidos corporales:

Aclaramiento (clearance) de una droga

El clearence va ser contraste cuando los mecanismos de eliminación de una

droga no estén saturados

Pj: La edad, alteraciones renales, alteración hepáticas.

Si no se calcula la dosis de acuerdo al clearance de esa droga el paciente puede
sufrir una intoxicación
Cinética de eliminación
Habla de como se elimina una droga en función del tiempo

1. Cinética de eliminación de primer orden (orden uno):

Características:
❖​ Los mecanismos de eliminación (metabolismo, excreción) no están
saturados.
❖​ El organismo elimina un porcentaje de la droga por unidad de tiempo.
❖​ Ejemplo: Si yo aumento la concentración de la droga el organismo puede
seguir eliminando más droga

Importancia:
En la su cinética vamos a tener un % de droga que se elimina en función del
tiempo y esto es INDEPENDIENTE de la dosis
2. Cinética de eliminación de orden cero:
Características:
❖​ Los mecanismos de eliminación están saturados.
❖​ El organismo elimina una cantidad fija de droga por unidad de tiempo,
independientemente de la concentración.
❖​ Ejemplo: Si se eliminan 10 mg por hora, siempre se eliminarán 10 mg, sin
importar si la concentración es alta o baja.

Importancia:
La velocidad de eliminación es constante y no depende de la concentración
del fármaco.
Si aumentas la dosis, la cantidad eliminada no cambia, lo que puede llevar a un
rápido aumento de la concentración plasmática y riesgo de toxicidad.

Se elimina un % de droga en función del tiempo

Si vemos la tasa de eliminación de la droga (clearance) en función de la
concentración en una cinética de orden 1 va ser una función lineal que
aumenta a medida que nosotros aumentamos la concentración de la droga

En el caso del gráfico de orden 0 los mecanismos de eliminación están

saturados
En lugar de eliminarse un % de droga en función del tiempo (como en los de
cinética de orden 1) se elimina una cantidad fija de droga en función del tiempo.
Mientras en cinética de orden 1 tenemos una droga que se elimina un 20% por
hora y nos da una curva. En el caso de cinética de orden 0 nos da una linea
recta ya que es una eliminación fija

Es una linea recta por que los mecanismos ya están saturados, entonces sí
aumentó las dosis del fármaco no va ver un aumento de la tasa de eliminación
Vida media

Por lo general se habla de la vida media plasmática

Es decir la K de eliminación solo va ser constante cuando estamos en una

cinética de orden 1
Gráfico 1: Cinética de primer orden
Comportamiento:
❖​ La concentración del fármaco disminuye de manera exponencial con el
tiempo.
❖​ Se elimina un porcentaje constante de la droga por unidad de tiempo (por
ejemplo, el 10% por hora).

Vida media (t1/2):

Es el tiempo que tarda la concentración del fármaco en reducirse a la mitad.
En este caso, la vida media es constante:
❖​ En 3 horas y 20 minutos, la concentración se reduce del 100% al 50%.
❖​ En otras 3 horas y 20 minutos, se reduce del 50% al 25%, y así
sucesivamente.

Importancia: La vida media no depende de la concentración inicial del fármaco.

Gráfico 2: Cinética de orden cero (derecha)

Comportamiento:
❖​ La concentración del fármaco disminuye de manera lineal con el tiempo.
❖​ Se elimina una cantidad fija de droga por unidad de tiempo (por ejemplo,
10 mg por hora), independientemente de la concentración.

Vida media (t1/2):

No es constante, sino que depende de la concentración inicial del fármaco.
En este caso:
❖​ Para reducir la concentración de 0.2 mg/L a 0.1 mg/L, se necesitan 12
horas.
❖​ Para reducirla de 0.1 mg/L a 0.05 mg/L, se necesitan menos horas
(porque la cantidad eliminada es fija)

Importancia: A mayor concentración, mayor es la vida media. Esto es crítico en

casos de sobredosis, donde la vida media puede aumentar significativamente.
Cinética de eliminación no lineal

Algunas drogas no siguen una cinética de eliminación constante en todo su

rango de dosis. En lugar de eso, su comportamiento cambia según la
concentración del fármaco:
1.​ Dosis bajas:
○​ Los mecanismos de eliminación no están saturados.
○​ La eliminación sigue una cinética de primer orden (orden uno):
■​ Se elimina un porcentaje constante de la droga por unidad
de tiempo.
■​ La vida media (t1/2) es constante.
2.​ Dosis altas:
○​ Los mecanismos de eliminación se saturan.
○​ La eliminación sigue una cinética de orden cero:
■​ Se elimina una cantidad fija de droga por unidad de tiempo.
■​ La vida media (t1/2) aumenta con la concentración.
3.​ Zona de transición:
○​ Entre las dosis bajas y altas, hay un rango en el que la cinética de
eliminación es difícil de predecir, ya que los mecanismos están
parcialmente saturados.
Importancia clínica:

1.​ Dosis bajas:

○​ La vida media es constante, lo que permite un ajuste predecible de
la dosis.
○​ Ejemplo: En dosis terapéuticas, la aspirina sigue una cinética de
primer orden.
2.​ Dosis altas:
○​ La vida media aumenta, lo que puede llevar a una acumulación del
fármaco y un mayor riesgo de toxicidad.
○​ Ejemplo: En dosis altas, la aspirina sigue una cinética de orden
cero.

Cinetica de acumulacion
En todos los casos anteriores se estaba hablando de administrar un farmaco en
una sola dosis, es decir si administro un farmaco una sola vez no va ver
acumulacion
En este caso se va a administrar un fármaco repetidas veces en un
intervalo/interdosis estable
Cinética de acumulación:

Un fármaco sufre acumulación en el organismo cuando se administra

repetidamente en intervalos de tiempo menores o iguales a tres vidas medias
(t1/2). Esto ocurre porque el fármaco no se elimina completamente antes de que
se administre la siguiente dosis.

Relación entre vidas medias y acumulación:

1.​ Menos de 3 vidas medias entre dosis:

○​ El fármaco se acumula en el organismo porque no se elimina
completamente antes de la siguiente dosis.
○​ Ejemplo: Si un fármaco tiene una vida media de 6 horas y se
administra cada 12 horas (2 vidas medias), habrá acumulación.
2.​ Entre 3 y 4 vidas medias entre dosis:
○​ La acumulación es variable y depende de las propiedades
farmacocinéticas del fármaco.
○​ Puede haber algo de acumulación, pero no es tan predecible.
3.​ 4 a 5 vidas medias entre dosis:
○​ El fármaco no se acumula, ya que se elimina casi completamente
antes de la siguiente dosis.
○​ Ejemplo: Si un fármaco tiene una vida media de 6 horas y se
administra cada 24 horas (4 vidas medias), no habrá acumulación.

Después de 4-5 vidas medias, se considera que el fármaco está prácticamente

eliminado del organismo (menos del 10% restante).

Importancia clínica:

1.​ Acumulación:
○​ Si el intervalo entre dosis es menor a 3 vidas medias, el fármaco se
acumula, lo que puede llevar a un aumento progresivo de su
concentración plasmática y riesgo de toxicidad.
2.​ Eliminación:
○​ Si el intervalo entre dosis es mayor a 4-5 vidas medias, el fármaco
se elimina casi por completo antes de la siguiente dosis, evitando la
acumulación.
Ejemplo práctico:

●​ Un fármaco con una vida media de 6 horas:

○​ Si se administra cada 6 horas (1 vida media), habrá acumulación.
○​ Si se administra cada 24 horas (4 vidas medias), no habrá
acumulación.

Estado estable:

Cuando un fármaco se administra en intervalos regulares, su concentración en

el organismo pasa por varias fases:
1.​ Fase de acumulación:
○​ En las primeras dosis, el fármaco se acumula porque no se elimina
completamente antes de la siguiente administración.
○​ Esto ocurre cuando el intervalo entre dosis es menor a 4-5 vidas
medias.
2.​ Estado estable:
 ○​ Después de aproximadamente 4-5 vidas medias, se alcanza un
equilibrio donde la cantidad de fármaco administrada es igual a la
cantidad eliminada.
○​ En este punto, las concentraciones plasmáticas oscilan entre un
pico (máxima concentración) y un valle (mínima concentración),
pero se mantienen dentro de un rango estable

Picos y valles:

●​ Pico: La concentración máxima del fármaco después de cada dosis.

●​ Valle: La concentración mínima del fármaco antes de la siguiente dosis.
La amplitud entre picos y valles depende de:
1.​ Dosis: A mayor dosis, mayores picos.
2.​ Intervalo entre dosis: A menor intervalo, menor diferencia entre picos y
valles (pero mayor riesgo de acumulación).

Infusión venosa continua: (Es la línea azul)

●​ En una infusión continua, el fármaco se administra de manera constante,

lo que evita los picos y valles.
●​ La concentración plasmática se mantiene estable en el tiempo, lo que
reduce el riesgo de efectos adversos por picos altos o falta de efecto por
valles bajos.

Importancia clínica:

1.​ Evitar picos tóxicos:

○​ Si los picos superan la concentración mínima tóxica (CMT),
pueden producirse efectos adversos o toxicidad.
2.​ Evitar valles subterapéuticos:
○​ Si los valles caen por debajo de la concentración mínima efectiva
(CME), el fármaco no tendrá efecto terapéutico.
3.​ Diseño de la posología:
○​ La dosis y el intervalo entre dosis deben ajustarse para mantener
las concentraciones dentro de la ventana terapéutica (entre la
CME y la CMT).
○​ Esto es especialmente importante en fármacos con un margen
terapéutico estrecho.
Fijarse que en la 4ta vida media empieza la fase estable, los valores son muy
parecidos donde se elimina casi la misma dosis que se administra, esto termina
haciendo que la concentración sea estable
En una situación de urgencia donde no podemos esperar que pasen las 4 vidas
medias se utiliza esta dosis de carga
La fórmula de FA no es necesario saberla

Cineticas multicompartimentales
En el organismo hay muchos compartimentos diferentes en los cuales las drogas
tienen concentraciones diferentes y esto produce acciones diferentes

Puede ver uno o múltiples

compartimentos periféricos
Para poder comprender los gráficos de las cinéticas multicompartimentales se
transforma al gráfico de concentración en función del tiempo de las drogas de
cinética de eliminación de orden 1. Para poder transformar la curva en una recta
que es más fácil para trabajar se aplica a la concentración el Ln de esta forma se
transforma en un gráfico semilogarítmico

Modelo bicompartimental: Tenemos una pendiente más pronunciada (vida

media alfa o de distribución) y una pendiente menos pronunciada (vida
media beta o de eliminación)
¿Por qué tenemos 2 líneas rectas?
Por que en un primer momento cuando administramos el fármaco este va tratar
de distribuirse primero homogéneamente en el mismo compartimento pero
luego se va ir distribuyendo a los compartimentos periféricos por lo que va a
bajar rápidamente la concentración del fármaco en el compartimento central
Una vez en equilibrio entre el compartimento periférico y el central vamos a ver
verdaderamente la vida media beta que es la vida media de eliminación del
fármaco por que ya está en concentración estable