CITOCINAS Y QUIMIOCINAS

CITOCINAS
Proteínas redundantes secretadas que participan:

• En las céluas: Crecimiento, Diferenciación y Activación

• Regulan y Determinan la naturaleza de la respuesta inmune y del

control del tráfico de las células de la Respuesta inmune celular

IL-4 TNF

IL-4R TNFR

Las citocinas están involucradas la activación y mantenimiento Acción

de la RESPUESTA INMUNE e INFLAMACIÓN
Mediadores de la respuesta inmune innata
o Inmunidad Innata vInflamación-antiinflamación
o Presentación de Antígeno
o Diferenciación de las células de la médula ósea vQuimiotaxis
o Reclutamiento de las células hacia los sitios de
vActivación de macrófagos
inflamación
o Activación celular vActivación de células NK)
o Expresión de moléculas de adhesión

Mediadores de la respuesta inmune adquirida:

Son proteínas de bajo PM (≈ 15-30KDa) v Balance Th1-Th2
formadas por 120-180 aa.
 El término citocina se refiere a factores solubles producidos
CITOCINAS PUEDEN ACTUAR por cualquier tipo de célula.

ØLas producidas por los linfocitos se denominaron

inicialmente LINFOCINAS
Ø Reguladores de la activación, proliferación y
diferenciación de los linfocitos.
ØLas producidas por los monocitos y Mf: MONOCINAS

ØLas producidas por ambos tipos celulares: CITOCINAS

Ø Estimuladoras del crecimiento de los
precursores hematopoyéticos

Características de las citocinas

ØLa misma citocina puede ser producida por diferentes tipos celulares
Las INTERLEUCINAS se refieren a las citocinas que median
la comunicación entre células blancas de la sangre (inter- ØLa misma citocina puede tener diferentes funciones en diferentes
leucocitos), ej. IL1, IL2, IL3, etc. circunstancias (PLEIOTROPÍA)

La designación de una molécula como citocina implica:

ØQue la molécula se purifique bioquímicamente y que el

gene que codifica a la citocina sea clonado y expresado

ØQue la moléculas esté involucrada en mediar funciones

inmunológicas y/o hematopoyéticas.
 ØDiferentes citocinas pueden tener la misma actividad dependiendo de la
situación (REDUNDANCIA) Pueden tener funciones PARACRINAS, AUTOCRINAS, ENDÓCRINAS

v AUTOCRINA: la función de la citocina recae sobre la misma célula

que la sintetizó (IL-2)
v PARACRINA: la citocina actúa sobre células que están muy cerca
en contacto con la célula que la sintetizó (IL-5)
v ENDÓCRINA: la células actúa a distancia (IL-1 que actúa en el
hipotálamo)

ØPueden actuar junto con otra (s) incrementado su función (SINERGISMO)

o pueden ser ANTAGÓNICAS

Clasificación de las citocinas Citocinas producidas por las células presentadoras de antígeno

A Por el tipo celular que las produce Son muy efectivas en promover la infiltración celular hacia los sitios de
inflamación y de daño
Citocinas producidas por células presentadoras de Ag (fagocitos
mononucleares) A través del sistema inmune innato, (PARM-TLR) los monocitos son inducidos a la
Citocinas producidas por Linfocitos T producción de un diverso grupo de citocinas

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

IL-1-a y b
B Por su función IL-6
IL-8 (quimiocina CXCL8)
Citocinas que regulan la hematopoyesis IL-12
IL-15
Citocinas que afectan la respuesta inflamatoria IL-18
IL-23
Citocinas que participan y regulan la respuesta inmune
Citotoxicidad
RI celular
RI humoral Esta foto de Autor
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Inmunosupresión Esta foto de Autor desconocido está
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Por el tipo celular que las produce Por el tipo celular que las produce

Citocinas producidas por fagocitos mononucleares Citocinas producidas por macrófagos activados

Citocinas implicadas en el crecimiento y

Citocinas producidas por linfocitos T
diferenciación hematopoyético

ØCitocinas que promueven el crecimiento y diferenciación de

células sanguíneas maduras a partir de células del estroma de
la Médula Osea

ØSon producidas principalmente por células del estroma de

la médula ósea o por linfocitos maduros activados

TNF-a y b IL-2 IL-6 IL-2 IL-9

IFN-g IL-3 IL-3 IL-13
IL-2 TNF-a y b IL-4 IL-21
IL-16 IFN-g IL-5 IL-10
GM-CSF IL-15
 IL-3, GM-CSF, IL-6

IL-5 IL-5 G-CSF IL-5 M-CSF

IL-11
Nombre de la citocina o quimiocina
Receptor
Th1 o Th2 o Th3 o Th17….
Célula que la secreta
Célula que estimula
Acción

Al menos 3 referencias (APA)

Citocinas implicadas en el crecimiento y diferenciación hematopoyético

IL-3: ü Producida por LTh activados, mastocitos, keratinocitos, NK, células IL-5: ü Secretada en forma glicosilada por Th2 activados
endoteliales, monocitos. ü Esencial para la proliferación y diferenciación de células
ü Induce la proliferación y diferenciación de progenitores precursoras de eosinófilos
hematopoyéticos tempranos
ü Mantiene la actividad de los eosinófilos maduros
ü También se le conoce como Factor estimulante de colonias
(responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias
múltiples (multi-CSF)
ü Induce hematopoyesis en situaciones de stress (respuesta rápida) üInduce la proliferación de LB estimulando la producción
de IgA
ü Receptores: Macrófagos, mastocitos, eosinófilos, megakariocitos,
basofilos, células progenitoras de médula ósea, ü Receptores: Macrófagos, mastocitos, eosinófilos,
megakariocitos, basofilos, células progenitoras de
. médula ósea, Linfocitos B
ü Otras funciones:
Factor de crecimiento.
Quimioatrayente de eosinófilos hacia el sitio de infección.
Activa a los basófilos maduros.
 IL-11: ü Producida por fibroblastos del estroma de la MO
IL-7: ü Producida por células estromales de la MO.
principalmente

ü Promueve la maduración de linfocitos B maduros en la MO ü Sinergiza con otras citocinas para estimular el crecimiento de
ü Promueve la maduración de Linfocitos T inmaduros en el otros precursores hemáticos (IL-9)
timo fetal y adulto ü Induce la producción de proteínas de fase aguda (al igual que
ü Factor de crecimiento para linfocitos T y B la IL-6)
ü Estimula la producción de Ig’s por LB en respuestas timo-
independientes.

IL-9: ü Producida por Th2 activados

ü Participa en la proliferación de precursores

eritroides
ü Induce proliferación de LT
ü Estimula la producción de Ig’s por LB

GM-CSF ü Producido por Th1 activados, monocitos, fibroblastos

y células endoteliales.

ü Induce la proliferación de progenitores de granulocitos y Mf G-CSF ü Producido por fibroblastos, células endoteliales y monocitos
endoteliales.
CÉLULAS ACCIÓN BIOLÓGICA EFECTO DEL GM-CSF ü Actúa sobre precursores hematopoyéticos de granulocitos
Neutrófilos Expresión de CD11b/CD18 (integrina Mac1) + ü Actúa sobre granulocitos maduras
Quimiotaxis +
Fagocitosis – degranulación + ü Estimula la fagocitosis y la citotoxicidad mediada por Ac’s
Reacciones microbicidas +
Actividad NADPH Oxidasa: O-2 +
Secreción de citoquinas +
Apoptosis -

Monocitos Sobrevida - Proliferación +

Producción de óxido nítrico + M-CSF ü Producido por monocitos y MÆ
Moléculas CMH clase II, CD1 a,b,c. +
Actividad celular dependiente de Acs + ü Facilita el desarrollo de la placenta al ser producido por el
Expresión de genes: IL-1, TNF, IL-6
Liberación de IL-1, TNF, IL-6, G-CSF, M-CSF
+
+
epitelio uterino en respuesta a estrógenos.
Eosinófilos Sobrevida +
Actividad celular dependiente de Acs +
Síntesis de Leucotrienos +

Liberación de histamina +
Basófilos
 Citocinas producidas en la respuesta inmune innata.

IL-1
ü Promueve la síntesis de proteínas de la fase aguda en hígado
IL-1 ü Producida por Monocitos y Mf principalmente y en menor
grado por CD, Células endoteliales y células NK
ü Existen dos formas, a y b que actúan sobre el mismo receptor Proteína C reactiva
y ejercen funciones similares (aunque solo tienen 25% Se pega a los polisacáridos de las paredes bacterianas fijando C’ (C1)
homologas)
MBL (mannose binding lectin)
ü CITOCINA PROINFLAMATORIA
Fija la tercera vía del C’ MBP)
ü Induce liberación de histamina en los mastocitos generando
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular
ü Pirógeno endógeno (induce fiebre a través de la producción
de prostaglandinas)
ü Actúa en el SNC induciendo sueño y anorexia en procesos
infecciosos

IL-6 IL-6
ü Producida por monocitos y Mf principalmente y en menor grado por fibroblastos, Células Th-2 activadas
Células endoteliales, LT y células del estroma de la MO APC
Células endoteliales
fibroblastos
ü Inductora de proteínas de fase aguda en hígado junto con IL-1 Efectos sinérgicos
§ Coestimulador de cél. T
Media la activación de cT con IL-1 ó TNF-a
§Coinduce caquexia
CITOCINA PROINFLAMATORIA en respuesta innata §Induce secreción de
fiebre IL-6* glucocorticoides
§Incrementa la resorción
Respuesta de fase aguda ósea
ü Promueve la diferenciación de linfocitos B hacia Células §Promueve el crecimiento
plasmáticas Ig’s de queratinocitos
Crecimiento de células B
ü Coadyuva en la producción de IL-2 (producción de Ig)
ü Aumenta la producción de precursores hematopoyéticos
dependientes de IL-3 hematopóyesis
ü Inhibe la sintesis de IL-1 y TNF Crecimiento de células endoteliales
CITOCINA Th2 en respuesta adaptativa ANTI-INFLAMATORIA Actividad neurotrófica
*(IFN-b2, BSF-2, BCDF) Crecimiento de células leucémicas
184 monómeros
TNF-a
ü Producida por monocitos y Mf en respuesta a Ag’s bacterianos (LPS) TNF-b

üEs la principal responsable del Shock Séptico

üTambién se le conoce como Linfotoxina a (citotoxicidad ¢)
ü Producida en menor grado por ¢ T, B y NK, fibroblastos y mastocitos.
ü Producida exclusivamente por LT activados Th1
ü CITOCINA PROINFLAMATORIA
ü Se une a los mismos receptores que TNF a TNFR I (p55)
TNFR II (p75)
ü TNF a + IL-1 Fiebre, Caquexia y sueño (SNC)
üFunciones similares a TNF-a
ü Muy importante en la inducción de moléculas de adhesión:
ICAM-1 (intracelular) , VCAM (vascular) y E-Selectina

ü Estimula IL-8 por las células del Endotelio vascular

IL-10
TNF-b
ü Producida por ¢ Th2, monocitos/Mf, LB, queratinocios.

ü Producida en menor grado por T, B y NK, fibroblastos y

mastocitos.

ü CITOCINA ANTIINFLAMATORIA (supresora) Y celular

ü Inhibe la producción de citocinas Th-1: IL-2, IL-4, TNF, IFN-g y

GM-CSF

ü Inhibe la expresión de MHC-II y moléculas de adhesión

IL-10 IL-12
üProducida por:
üInhibe la expresión de moléculas coestimuladoras: CD80, CD86 (CPA) Células dendríticas
Macrófagos
üCoestimula la proliferación y diferenciación de células B Monocitos
Neutrofilos
üInduce la síntesis de IgG (LB) Linfocitos B

üActividades Biológicas:
ü Influye en el desarrollo de los linfocitos T
Estimula la producción de IFN-g por NK y linfocitos T
Estimula la diferenciación de CD4+ a Th1
üTiene relación estructural y funcional con IL-19, IL-20 e IL-22.
Incrementa las funciones citotóxicas de NK y CTL activadas
CITOCINA QUE COMUNICA LA INMUNIDAD INNATA CON LA
ü Sinergiza con TGF-b para estimular la producción de IgA (Mucosas). ADAPTATIVA.
PROPIEDADES PRO Y ANTI-INFLAMATORIAS
ü PROMUEVE UNA RESPUESTA TH2

IL-12 family IL-12

üEstructura
La forma madura tiene dos dimeros:

p35 (IL-12R b 1) + p40 (IL-12R b2)

p28 p19

IL-27 IL-23
I
Propiedades pro y anti-inflamatorias
 IL-12
IL-18
üTiene funciones muy similares a IL-12 induce IFNg en LT, Mf
y NK
üCITOCINA PROINFLAMATORIA
üProducida por macrófagos activados (LPS) y por células dendríticas
üProducción de IL-5 e IL-13 en basófilos y células cebadas.
IL-12
LPS IFN-g
NK
IFN-a
IL-18
T IFN-g
Mc

Mc IFN-g

IL-12

INTERFERONES DE TIPO 1 INTERFERONES DE TIPO 1

IFN-a IFN- b
üProducido principalmente por Monocitos, Mf, LB y ¢NK üProducido principalmente por Fibroblastos.

üIMPORTANTE ACTIVIDAD ANTIVIRAL, üIMPORTANTE ACTIVIDAD ANTIVIRAL,

vInhibe la replicación viral de ¢ infectadas con virus vInhibe la replicación viral de ¢ infectadas con virus
vProtege a las células no infectadas de la infección vProtege a las células no infectadas de la infección
vEstimula la inmunidad antiviral por LTc vEstimula la inmunidad antiviral por LTc
vActiva ribonucleasas, que degradan al RNA viral vActiva ribonucleasas, que degradan al RNA viral
vInhiben la replicación Viral a través de bloquear la vInhiben la replicación Viral a través de bloquear la
síntesis de proteínas. síntesis de proteínas.

üIncrementa la expresión de MHC-I üIncrementa la expresión de MHC-I

üMedia la actividad antitumoral üMedia la actividad antitumoral

 Citocinas que participan en la respuesta inmune adaptativa.

Ag

TNF-a y b IL-2 IL-6 IL-2 IL-9

IFN-g IL-3 IL-10 IL-3 IL-13
TNF-a y b IL-4 IL-21
IFN-g IL-5
GM-CSF

IL- 2
IL- 2
üFactor de desarrollo para linfocitos T estimulados por antígenos y es
responsable de la proliferación clonal de las células T después del ü También ejerce efecto sobre células B, macrófagos y células NK.
reconocimiento del antígeno.

üEn un principio se llamo: Factor de desarrollo de células T. ü El receptor de la IL-2 consiste de tres proteínas asociadas no
covalentemente, llamadas a (CD25), b (CD122) y g (CD132).
üEs producida por células T CD4+, y en menor cantidad por células T
CD8+.

üLa activación de las células T por antígenos y co-estimuladores, estimula

la transcripción del gen de IL-2 y la síntesis y secreción de la proteína.

üEl pico máximo de producción de IL-2 ocurre aproximadamente a las 8-

12 hrs después de la activación de las células T.
IL- 2
IL- 2
ü También actúa de forma parácrina estimulando la proliferación
de algunas células T adyacentes,
ü
IL-2 incrementa la producción de otras citocinas, tales como INF-
g e IL-4, por las células T.

IL-2 actúa de una manera autocrina para estimular la proliferación de

células T, y también potencia la muerte celular por apoptosis de las
ü células T activadas por antígenos.
La IL-2 es requerida por las células T para ambos casos, INDUCCIÓN Y
ü
AUTOREGULACIÓN.

IFN-g
IL- 15

üSecretada por muchas células: Células epiteliales, monocitos, üProducido por L Th1, LTc y ¢NK
músculo esquelético, hígado, pulmón, placenta
üImportante actividad inmunomoduladora
üPERO NO ¢T
üIncrementa la expresión de MHC I y II  activación de Mf
üTiene una similitud funcional estrecha con IL-2

üProliferación y diferenciación linfocitaria (LB y NK)

üEstimulación de células NK  Actividad tumoricida y Microbicida

 IFN-g
IFN-g

üActúa en forma autócrina sobre cNK  actividad citolítica

(antitumoral)

üInhibe la proliferación de linfocitos TH2

üFavorece respuestas TH1

üFavorece respuesta inflamatorias.

üEn Mf activados  fagocitosis, estallido respiratorio, producción de NO,

etc.

üEstimula la adherencia de granulocitos al endotelio vascular (inducción

de ICAM-I)

IL-4 IL-4

üProducida por linfocitos TH2, mastocitos, basófilos,

células del estroma de la MO y algunas subpo. de NK

üPromueve la diferenciación de LT hacia TH2

üInhibe la generación de ¢TH1

üEFECTOS ANTIINFLAMATORIOS (induce la producción del IL-1Ra

bloqueando la acción de IL-1

üPromueve la diferenciación de LB Cambio de Isotipo IgG4

e IgE
 IL-13
IL-4
üProducida por L Th2
üComparte muchas funciones con la IL-4
üACTIVIDAD INMUNOSUPRESORA.

Junto con la IL-4 e IL-10 inhiben la producción de

citocinas inflamatorias (IL-1b, TNF a, IL-8 e IL-6)

üIncrementa la proliferación y diferenciación de monocitos y ¢B

üIncrementa la expresión de CD23 (Fcx RII) receptor para la IgE
üPromueve el cambio de Isotipo hacia IgE

TFG
IL-16 (Factores transformadores del crecimiento)

üProducida por L CD8 üHay dos tipos: a y b

üNo tienen ninguna similitud ni estructural ni funcional
üSe secreta en respuesta a la estimulación con serotonina o Inmunológicamente el más importante es el TGF-b
histamina
üTGF tiene funciones inmunomoduladoras
üEn un principio se le conocio como Linfotactina por sus propiedad üProducida por L CD4, plaquetas, etc.
quimiotácticas de CD4+, eosinófilos, monocitos. üEfectos inmunosupresores: inhibe la síntesis y efecto de IFN-g
TNF-a y b
üUtilizan a CD4 como receptor. IL-1
IL-2
üSu producción es favorecida por TNF a,TNF b, IL-4, IL-9, IL-13 IL-3
üInhibe la citotoxicidad celular.
üInduce el la producción de IgA
üInhibe la activación de Macrófagos
 CITOCINAS PROINFLAMATORIAS E
INMUSUPRESORAS

CITOCINAS CON ACTIVIDAD ANTI-INFLAMATORIA E CITOCINAS CON ACTIVIDAD PRO-INFLAMATORIA

INMUNOSUPRESORA
ØSe incluyen en este grupo las citocinas producidas por monocitos y Mf
ØCitocinas que inhiben el crecimiento celular o suprimen la secreción de otras durante la respuesta innata, y la producidas por LTh1 y LTc.
citocinas.
ØIL-1
ØIL-4 ØIL-6
ØIL-13 Activan las acciones de linfocitos B ØIFN-g
ØIL-10 Inhiben Respuesta Inflamatoria ØTNFa
ØIFN tipo I (a, b)
ØTGF-b
ØIL-19
ØIL-20
ØIL-22
ØIL-24

El desarrollo de Th1 y Th2 se determina por el tipo de citocinas

CITOCINAS Y SUBCLASES DE LINFOCITOS T

IL-12

TIPO DE LT CITOCINAS PRODUCIDAS

IFN-g IL-4 Th2
TH0 IL-2

TH1 IFN-g, TNF-b

TNF-a, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-10, IL-13
Stat 1 Stat 6

TH2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-25

TNF-a, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-10, IL-13 + IFN-g -
Los perfiles de citocinas
- IL-4 + se regulan entre sí
TH3 (Tr1) TGF- b, IL-10
- IL-5 +

Promotes Promotes
IFN-g, IL-2, TNF-b Th1 response Th2 response
IL-4, IL-5, IL-10 IL-13
RECEPTORES DE CITOCINAS.

§ Receptores de alta afinidad (10-9 – 10-11)

§ Se expresan de cientos a miles por células (pocos)
§ Muchos receptores son complejos multicatenarios:
Cadena Específica + Cadena común

§Los receptores se clasifican en 5 familias según su estructura:

o R. de la superfamilia de las superIg’s

o R. de la Familia del Factor de necrosis tumoral (TNFR)
o R. de la Familia de las citocinas.
Clase I : R. de la Familia del Factor de crecimiento
hematopoyético (HGFR)
Clase II: R. de la familia de IFN
Secuencias de Tirosin cinasa
o R. de la Familia de Quimiocinas Tranducción de señales

Para la trasducción de señales Región extracelular corta con 7 dominios

se necesita de los factores asociados Asociados a guanina (proteinaG)
La señalización se media por las familias de tirosin cinasas: sl receptor del TNF (TRAF)
Jaks (Janus cinasas)
Transducción de señales
Factores de transcripción: Stat (tranductores de señal y activadores de la transcripción)
 Implicaciones funcionales de los receptores de citocinas: LA REDUNDANCIA
Receptores solubles
Ruptura proteolítica del receptor membranal
Inducen proliferación de eosinófilos Los receptores de citocinas
Degranulación de basófilos histamina
que comparten una Generación por splicing alternativo del mRNA
subunidad común, tienen
funciones similares.
Mecanismos de formación de receptores solubles
Rotura proteolítica Procesamiento alternativo del ARNm
Inducen maduación de megacariocitos
IL-1RI, IL-RII
Producción de plaquetas. GM-CSFR, IL-4R, IL-5R, IL-7R, IL-9R G-
M-CSFR, TNFRI, TNFRII
CSFR, IFNRI
IFNRI, IL-2Ra

Proliferación de células T (IL-2/IL-15/IL-7)

Cambio de Isotipo para Ig’s (IL-4/IL-7/IL-9
 Receptores solubles Antagonistas de citocinas

Función: ü Receptores solubles

❖Antogonistas de su receptor equivalente: IL-1, IL-4, TNF-a
ü Citocinas-Like producidas por virus

❖Facilitar la señalización inducida por la unión con su citocina en Mecanismos de

células que no expresen el receptor funcional completo evasión de la
respuesta inmune