Farmacocinética
La farmacocinética estudia el movimiento de los fármacos dentro del organismo, abarcando
su absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).
La intensidad de la respuesta está relacionada con la concentración del fármaco en el sitio
de acción, la cual, a su vez, depende de sus propiedades farmacocinéticas. Por lo tanto, las
consideraciones farmacocinéticas determinan la vía o las vías de administración, la dosis, la
latencia del comienzo de acción, el momento de la acción pico, la duración de la acción y la
frecuencia de administración de un fármaco. Todos los procesos farmacocinéticos implican
transporte del fármaco a través de membranas biológicas.
La membrana biológica es la bicapa lipídica semipermeable que envuelve a las células,
actuando como barrera entre el interior y el exterior celular, y cuyas funciones en el
transporte de sustancias son clave para la absorción, distribución, metabolismo y excreción
de fármacos.
Los fármacos son transportados a través de las membranas por:
a) Difusión pasiva y filtración.
b) Transporte especializado.
La difusión pasiva de fármacos es el mecanismo principal por el cual muchos medicamentos
atraviesan las membranas celulares, como las del intestino o del cerebro, y se desplazan de
una zona de alta concentración a una de baja concentración sin necesidad de energía y sin
la intervención de proteínas transportadoras.
Los fármacos liposolubles difunden por disolución en la matriz Influencia del pH
lipídica de la membrana y la velocidad de transporte es La mayoría de los fármacos
proporcional al coeficiente de partición lípido: agua del fármaco. son electrolitos débiles; es
Un fármaco más liposoluble alcanza una concentración más alta decir, su ionización depende
en la membrana y difunde con rapidez. del pH.
La filtración es el paso de fármacos a través de poros acuosos de la membrana o espacios
paracelulares. Esto se puede acelerar si el flujo hidrodinámico del solvente tiene lugar bajo
un gradiente hidrostático o de presión osmótica, p. ej., a través de la mayoría de los
capilares, incluidos los glomérulos. Los fármacos no liposolubles atraviesan las membranas
biológicas por filtración si su tamaño molecular es inferior al diámetro de los poros.
El transporte especializado puede ser mediado por transportadores o por pinocitosis.
El fármaco se combina con un transportador presente en la membrana y después el
complejo es translocado de una cara de la membrana a la otra. Las sustancias que permiten
el tránsito de iones a través de las membranas se denominan ionóforos. El transporte por
transportadores es específico, es saturable y es inhibido competitivamente por análogos
que utilizan el mismo transportador. Hay dos tipos:
a) Transporte activo: El movimiento tiene lugar contra el gradiente de concentración,
requiere energía y es inhibido por tóxicos metabólicos. Determina la acumulación selectiva
de la sustancia de un lado de la membrana. Los fármacos relacionados con metabolitos
normales, como levodopa y metildopa, se absorben activamente en el intestino mediante
un proceso de transporte para aminoácidos aromáticos.
b) Difusión facilitada: Ésta es más rápida que la difusión simple y transloca también
sustratos sin capacidad de difusión, pero a favor de su gradiente de concentración; por lo
tanto, no requiere energía.
ABSORCIÓN
La absorción es el movimiento del fármaco desde su sitio de administración hasta la
circulación. No sólo reviste importancia qué fracción de la dosis administrada es absorbida,
sino también la velocidad de absorción. Excepto cuando la administración es IV, el fármaco
tiene que atravesar membranas biológicas; la absorción está regida por los principios
mencionados antes. Otros factores que influyen en la absorción son:
Hidrosolubilidad Los fármacos administrados en forma sólida se deben disolver en la
biofase acuosa antes de ser absorbidos. En el caso de fármacos poco hidrosolubles (ácido
acetilsalicílico, griseofulvina), la velocidad de absorción depende de la velocidad de
disolución.
Concentración El transporte pasivo depende del gradiente de concentración; el fármaco
administrado en solución concentrada se absorbe más rápido que si la solución es diluida.
Superficie de absorción Cuanto más grande es, más rápida es la absorción.
Vascularización de la superficie de absorción La circulación sanguínea elimina el fármaco
del sitio de absorción y mantiene el gradiente de concentración a lo largo de la superficie de
absorción. El mayor flujo sanguíneo acelera la absorción del fármaco, así como el viento
hace que la ropa se seque más rápido.
Vía de administración Ésta afecta la absorción del fármaco, pues cada vía tiene sus propias
peculiaridades.
La biodisponibilidad se define como la velocidad y el grado de absorción de un fármaco a
partir de una forma farmacéutica, determinados por su curva de concentración-tiempo en
la sangre o por su excreción urinaria. La biodisponibilidad de un fármaco inyectado por vía
IV es del 100%, pero suele ser más baja después de la ingestión oral porque:
a) el fármaco puede ser absorbido de manera incompleta;
b) el fármaco absorbido puede sufrir metabolismo de primer paso en la pared intestinal o
el hígado o ser excretado por la bilis.
DISTRIBUCIÓN
Una vez que un fármaco ha alcanzado el torrente sanguíneo, se distribuye en otros tejidos
que al principio no lo tenían, y el gradiente de concentración se dirige del plasma a los
tejidos. El grado de distribución de un fármaco depende de su liposolubilidad, la ionización
a pH fisiológico (que depende del pKa), el grado de unión a proteínas plasmáticas y tisulares,
y las diferencias del flujo sanguíneoо regional. Él fármaco se desplaza hasta que se establece
un equilibrio entre el compuesto libre en el plasma y el de los líquidos tisulares.
Posteriormente hay una disminución paralela de ambos debido a la eliminación.
Redistribución Los fármacos muy liposolubles se distribuyen inicialmente en órganos con
alto flujo sanguíneo: cerebro, corazón, riñón, etc. Después, los tejidos menos vascularizados,
pero más voluminosos (músculo, grasa) captan el fármaco, su concentración plasmática
desciende y es eliminado de esos sitios.
BIOTRANSFORMACIÓN (Metabolismo) Biotransformación significa alteración química del
fármaco en el organismo. Es necesaria para convertir compuestos no polares (liposolubles)
en polares (no liposolubles), de manera que no sean reabsorbidos por los túbulos renales y
puedan ser excretados. La mayoría de los fármacos hidrófilos, como gentamicina,
neostigmina, decametonio, etc., no son biotransformados y se excretan sin modificaciones.
El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado; otros lugares son: riñón,
intestino, pulmones y plasma. La biotransformación puede tener los siguientes resultados.
1. Inactivación
La mayoría de los fármacos y sus metabolitos activos se vuelven inactivos o menos activos;
p. ej., lidocaína, ibuprofeno, paracetamol, cloranfenicol, propranolol y su metabolito activo
4-hidroxipropranolol.
2. Metabolito activo de un fármaco activo
Se ha visto que muchos fármacos son convertidos parcialmente en uno o más metabolitos
activos (véase recuadro); los efectos observados son la suma total de los del fármaco madre
y su metabolito o sus metabolitos activos. 3. Activación de un fármaco inactivo Algunos
fármacos son inactivos como tales y requieren conversión en el organismo a uno o más
metabolitos activos. Un fármaco de este tipo se denomina profármaco. El profármaco puede
brindar ventajas respecto de la forma activa por el hecho de ser más estable, tener mejor
biodisponibilidad u otras propiedades farmacocinéticas convenientes, o presentar menos
efectos colaterales y toxicidad. Algunos profármacos son activados selectivamente en el sitio
de acción.
EXCRECIÓN
La excreción es la eliminación del fármaco absorbido sistémicamente. Los fármacos у sus
metabolitos se excretan por:
1. Orina A través del riñón. Es la vía de excreción más importante para la mayoría de los
fármacos (véase más adelante).
2. Materia fecal Aparte de la fracción no absorbida, la mayor parte del fármaco presente en
la materia fecal proviene de la bilis. El hígado transporta activamente hacia la bilis ácidos
orgánicos (sobre todo glucurónidos de fármacos), bases orgánicas y esteroides, por distintos
mecanismos de transporte activo inespecíficos.
3. Aire espirado Los gases y los líquidos volátiles (anestésicos generales, alcohol) son
eliminados por los pulmones, independientemente de su liposolubilidad. El transporte
alveolar del gas depende de su presión parcial en la sangre. Los pulmones también actúan
atrapando y expulsando cualquier partícula inyectada por vía IV.
4. Saliva y sudor Son de menor importancia para la excreción de fármacos. El litio, el yoduro
de potasio, la rifampicina y los metales pesados están presentes en estas secreciones.
EXCRECIÓN RENAL
El riñón es responsable de la excreción de todas las sustancias hidrosolubles. La cantidad de
fármaco o sus metabolitos presentes finalmente en la orina es la suma total de la filtración
glomerular, la reabsorción tubular y la secreción tubular
Secreción tubular
Es el transporte activo de ácidos y bases orgánicos por dos mecanismos inespecíficos
distintos, que actúan en los túbulos proximales. Los transportadores de salida P-
glucoproteína y MRP2 están localizados en la membrana luminal de las células de los túbulos
proximales. Si el aclaramiento renal de un fármaco es mayor de 120 mL/min (filtración
glomerular), se puede presumir que hay secreción tubular adicional.
PROLONGAÇIÓN DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA
A veces es ventajoso modificar un fármaco de manera tal que actúe por un período más
prolongado. Al hacerlo:
a) Se reduce la frecuencia de administración: es más cómodo.
b) Se obtiene un mejor cumplimiento por parte del paciente: es menos probable olvidar u
omitir una sola dosis matutina que un régimen cada 6-8 horas.
c) Se evitan grandes fluctuaciones de la concentración plasmática: se reducirán los efectos
colaterales relacionados con un alto nivel plasmático pico inmediatamente después de una
dosis (p. ej., nifedipina); mejor control de la glucemia durante las 24 horas, etcétera.
d) El efecto del fármaco se podría mantener durante toda la noche sin alterar el sueño; p.
ej., antiasmáticos, anticonvulsivantes, etcétera.
