Tema 22

INTRODUCCIÓN

1. ¿Qué es un sedante?

Un fármaco sedante es aquel que:

• Reduce la actividad general del sistema nervioso central (SNC),

• Modera la excitación, es decir, calma un estado de agitación o ansiedad,

• Calma al sujeto, sin necesariamente inducir sueño.

Es decir, un sedante no busca inducir el sueño directamente, sino calmar al paciente, haciéndolo menos reactivo a estímulos.

2. ¿Qué es un hipnótico?

Un hipnótico es un fármaco que:

• Produce somnolencia, es decir, favorece el deseo de dormir,

• Facilita el inicio del sueño (conciliación del sueño),

• Ayuda a mantener el sueño, una vez que se ha iniciado,

• El sueño inducido se asemeja al sueño natural:

o En características electroencefalográficas (EEG) (es decir, en las ondas cerebrales registradas durante el sueño),

o El sujeto puede despertarse con facilidad, por lo tanto no induce un estado de coma ni de anestesia profunda.

Esto es muy importante: hipnótico ≠ anestésico. El sueño inducido por hipnóticos es reversible fácilmente con estímulos sensoriales.

3. Sedación como efecto colateral de otros fármacos

Algunos medicamentos que no están clasificados como depresores generales del SNC, también pueden causar sedación como efecto
secundario. Por ejemplo:

• Antihistamínicos,

• Antipsicóticos.

Estos fármacos pueden:

• Potenciar los efectos de otros depresores del SNC, aunque no son hipnóticos-sedantes en sí mismos,

• Producir efectos terapéuticos deseados a concentraciones menores a las que causan depresión general del SNC.

Es decir, pueden usarse a dosis que no causan sedación profunda, pero cuando se combinan con otros depresores, deben manejarse
con cuidado.

4. Ejemplo: Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas hipnóticas-sedantes:

• No causan depresión generalizada del SNC a dosis terapéuticas,

• Aunque pueden inducir coma en dosis muy altas,

 • No causan anestesia quirúrgica ni muerte por sobredosis, a menos que se combinen con otros depresores del SNC, como:

o Alcohol (etanol),

o Barbitúricos,

o Opiáceos.

Una excepción importante: midazolam.

• El midazolam sí puede causar:

o Disminución del volumen ventilatorio (hipoventilación),

o Disminución de la frecuencia respiratoria (bradipnea),

• Esto implica un riesgo respiratorio, sobre todo en dosis elevadas o en combinación con otros depresores.

5. Antagonista específico: flumacenilo

Existe un antagonista específico de las benzodiacepinas: el flumacenilo.

• Se utiliza para revertir la sobredosis de benzodiacepinas,

• Bloquea específicamente los efectos de las benzodiacepinas en el receptor.

6. Importancia clínica de estas propiedades

Estas características hacen que los agonistas de los receptores de benzodiacepinas:

• Sean más seguros que los hipnóticos-sedantes antiguos,

• Se hayan vuelto los fármacos preferidos para:

o El tratamiento del insomnio,

o El manejo de la ansiedad.

Los nuevos agonistas de los receptores de benzodiacepinas, llamados "compuestos Z" (como el zolpidem y el zaleplón), ya casi han
reemplazado a los fármacos antiguos en estas indicaciones.

DEPRESORES DEL SNC en este capítulo

Este capítulo incluye fármacos como:

1. Benzodiacepinas,

2. Compuestos Z:

o Zolpidem,

o Zaleplón,

3. Barbitúricos,

4. Otros fármacos hipnóticos-sedantes con estructuras químicas diversas.

Los compuestos que no actúan sobre receptores de benzodiacepinas suelen ser más antiguos y menos seguros.

¿Qué los hace menos seguros?

• Actúan con depresión del SNC dependiente de la dosis,

 • Producen un espectro continuo de efectos que va desde:

o Sedación leve →

o Sueño →

o Anestesia →

o Coma →

o Muerte.

Este patrón de espectro continuo dependiente de dosis no se observa con las benzodiacepinas ni con los compuestos Z.

¿Qué fármacos comparten este riesgo de depresión continua del SNC?

• Los hipnóticos-sedantes antiguos,

• Los anestésicos generales (ver capítulo 24),

• El etanol (alcohol) (ver capítulo 27).

Conclusión de esta sección:

Los nuevos hipnóticos-sedantes (benzodiacepinas y compuestos Z) tienen un perfil de seguridad mucho mayor en comparación con
los compuestos antiguos, por lo que han reemplazado a estos últimos en la práctica clínica moderna.

BENZODIACEPINAS

Todas las benzodiacepinas fomentan la unión del principal neurotransmisor inhibitorio del SNC, que es el:

• GABA (ácido γ-aminobutírico)

Lo hacen mediante su acción sobre:

• El receptor GABAA,

• Este es un canal de aniones (principalmente cloruro, Cl⁻),

• Es un receptor pentamérico activado por ligando, es decir:

o Tiene cinco subunidades que forman un canal,

o Se abre cuando se une un ligando, en este caso el GABA,

o Permite la entrada de aniones (como Cl⁻) → hiperpolarización → efecto inhibitorio.

Las benzodiacepinas no abren el canal directamente, sino que aumentan la afinidad del GABA por su receptor → modulación
alostérica positiva.

Heterogeneidad del receptor GABAA

El receptor GABAA:

• Tiene muchas variantes estructurales (heterogeneidad),

• Existen 19 isoformas de subunidades,

• Se pueden ensamblar en múltiples combinaciones → gran variedad de receptores GABAA en el SNC,

• Esta variabilidad explica por qué distintas benzodiacepinas tienen efectos distintos:

o Hipnóticos,
 o Sedantes,

o Anticonvulsivos,

o Relajantes musculares,

o Amnésicos.

Subunidades y selectividad

• El tipo de subunidades determina:

o La respuesta farmacológica,

o La afinidad por distintos moduladores alostéricos,

• Se han diseñado fármacos que selectivamente modulan ciertos subtipos de receptores GABAA → búsqueda de efectos
terapéuticos más específicos con menos efectos adversos.

Efectos clínicos

Aunque las benzodiacepinas tienen efectos similares (hipnóticos, ansiolíticos, etc.), hay diferencias cuantitativas en:

• Potencia.

• Duración de acción.

• Inicio del efecto.

• Metabolismo y eliminación.

Estas diferencias explican su uso diferencial en clínica.

I. OBJETIVO MOLECULAR DE LAS BENZODIACEPINAS

Sitio de acción

• Las benzodiacepinas actúan directamente sobre los receptores GABAA.

• Se unen a un sitio específico de unión distinto del sitio de unión del ácido γ-aminobutírico (GABA).

• Este sitio se encuentra en la interfaz entre las subunidades α y γ del receptor GABAA.

II. EL RECEPTOR GABAA

Estructura general

• Es el principal receptor inhibidor del sistema nervioso central (SNC).

• Es una proteína transmembrana compuesta por cinco subunidades organizadas en forma de pentámero.

• Estas subunidades rodean un poro central conductor de aniones (específicamente cloruro, Cl⁻).

Composición de cada subunidad

Cada subunidad consta de:

1. Dominio amino terminal extracelular (grande).

2. Cuatro segmentos transmembrana (denominados M1 a M4).

3. Dominio intracelular formado por aminoácidos que conectan M3 y M4.

 4. Extremo carboxilo corto.

El segmento M2 de cada subunidad forma parte del poro central de Cl⁻ del receptor.

Sitios de unión

• GABA se une en las interfaces entre subunidades α y β.

• Benzodiacepinas se unen en las interfaces α/γ.

• El receptor contiene también otros sitios alostéricos donde actúan diversos anestésicos hipnóticos y sedantes.

Isoformas y diversidad

• Existen 19 isoformas de subunidades GABAA.

• El número de posibles combinaciones pentaméricas es muy alto, aunque solo se expresan decenas en la naturaleza.

• Esta diversidad estructura-función explica la variabilidad farmacológica de las benzodiacepinas y compuestos Z (como
zolpidem).

Superfamilia estructural

• El receptor GABAA pertenece a la superfamilia de receptores de asa cis, que también incluye:

o Receptores de glicina

o Receptores 5-HT3 (serotonina tipo 3)

o Receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs)

o Proteínas de unión a acetilcolina

III. EFECTOS DE LAS BENZODIACEPINAS EN EL RECEPTOR GABAA

Mecanismo molecular

• Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA.

• Aumentan la afinidad del receptor por GABA, lo que incrementa la entrada de Cl⁻ cuando GABA está presente.

• Esto se traduce en inhibición neuronal aumentada.

Cinética del canal

• Las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal de Cl⁻, pero solo en presencia de GABA.

• No abren el canal de forma directa, sino que potencian la acción de GABA.

Agonistas inversos y antagonistas

• Agonistas inversos del sitio benzodiacepínico disminuyen la unión de GABA y la frecuencia de apertura del canal.

• Antagonistas benzodiacepínicos como el flumacenilo:

o Bloquean competitivamente tanto a agonistas como a agonistas inversos.

o No tienen efecto propio si se aplican solos.

o No afectan la acción de GABA directamente.

IV. EFECTOS FARMACODINÁMICOS

 Curvas concentración-respuesta

• Los agonistas benzodiacepínicos desplazan la curva de GABA a la izquierda → mayor sensibilidad.

• Los agonistas inversos desplazan la curva a la derecha → menor sensibilidad.

• Ambos efectos son bloqueados por antagonistas como flumacenilo.

Relación con GABA y seguridad

• Los efectos de las benzodiacepinas requieren la presencia de GABA.

• No activan el receptor por sí solas → esto explica su perfil de seguridad más alto en comparación con barbitúricos.

V. EFECTOS CONDUCTUALES Y NEURONALES

Acciones inhibidoras centrales

• Actúan sobre vías gabérgicas que modulan la actividad de:

o Neuronas monoaminérgicas (excitadoras conductuales).

o Circuitos de temor y castigo (efectos ansiolíticos).

o Circuitos motores (efectos relajantes musculares).

o Vías anticonvulsivas.

Efecto en la excitabilidad neuronal

• Prolongan el periodo refractario inhibidor tras la activación breve de vías GABA.

• Este efecto se revierte con bicuculina, un antagonista del sitio de unión del GABA.

VI. COMPARACIÓN CON BARBITÚRICOS

Similitudes

• Ambos son moduladores alostéricos del receptor GABAA.

• Ambos intensifican la función del canal de Cl⁻ inducido por GABA.

Diferencias clave

Característica Benzodiacepinas Barbitúricos

Potencia Muy alta (afinidad nanomolar) Menor (afinidad micromolar)

Activación directa del canal No Sí, a altas concentraciones

Potenciación máxima Menor Mayor

Seguridad Alta Baja (riesgo de depresión letal del SNC)

VII. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Efectos terapéuticos en SNC

1. Sedación
 2. Hipnosis (inducen el sueño)

3. Ansiolisis (disminuyen la ansiedad)

4. Relajación muscular

5. Amnesia anterógrada

6. Actividad anticonvulsiva

Efectos periféricos (rara vez observados)

• Vasodilatación coronaria (algunas benzodiacepinas IV).

• Bloqueo neuromuscular (solo en dosis muy altas).

Depresión de estructuras específicas del SNC

• Dependen de la dosis y propiedades farmacocinéticas.

• La sedación progresa a:

o Hipnosis

o Estupor

o Pero no inducen anestesia general completa.

• En dosis preanestésicas → se induce amnesia.

VIII. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA

Tolerancia

• Somnolencia desaparece en pocos días.

• La tolerancia a:

o Ansiolisis es debatida.

o Relajación muscular y ataxia sí ocurre.

o Desempeño psicomotor no mejora en todos los pacientes.

Dependencia

• Algunos pacientes ajustan dosis según el estrés.

• Otros la aumentan progresivamente → indicación de farmacodependencia.

IX. EFECTOS EN TONO MUSCULAR Y CONVULSIONES

• Algunas benzodiacepinas (ej. clonazepam) inducen relajación muscular sin sedación.

• Inhiben convulsiones inducidas por pentilenetetrazol y picrotoxina.

• Menos efectivas contra convulsiones por estricnina o electrochoque, a menos que se usen dosis que también afectan la
locomoción.

• Ej. clonazepam, nitrazepam y nordazepam tienen actividad anticonvulsiva selectiva.

 EFECTOS EN EL ELECTROENCEFALOGRAMA (EEG) Y EN LAS ETAPAS DEL SUEÑO

En vigilia (estado despierto):

• Las benzodiacepinas, al igual que otros fármacos hipnóticos sedantes, modifican el patrón del EEG.

o Disminuyen la actividad del ritmo alfa (α), que normalmente se asocia con un estado relajado pero despierto.

o Aumentan la actividad rápida de bajo voltaje. Esta actividad se caracteriza por ondas rápidas y de bajo voltaje,
similares a las que se observan en sueño superficial.

o Se desarrolla tolerancia a estos efectos con el uso continuado, lo que significa que con el tiempo estas alteraciones
en el EEG se reducen o desaparecen con la misma dosis.

En el sueño:

• Aunque distintas benzodiacepinas pueden tener patrones de efecto levemente diferentes, los usuarios suelen referir que
su sueño es más profundo y reparador.

Efectos específicos:

1. Reducción de la latencia del sueño:

o Disminuye el tiempo que tarda el individuo en quedarse dormido, especialmente cuando el medicamento se utiliza por
primera vez.

2. Disminución de despertares nocturnos y del tiempo en etapa 0 (vigilia):

o Se reduce la frecuencia de los despertares durante la noche y el tiempo que el individuo permanece despierto mientras
intenta dormir.

3. Elevación del umbral para el despertar:

o Aumenta la dificultad para despertarse ante estímulos externos.

4. Reducción de la etapa 1 (somnolencia descendente):

o Esta etapa es superficial y breve; las benzodiacepinas tienden a reducirla aún más.

5. Disminución del sueño de ondas lentas (etapas 3 y 4):

o El sueño profundo (no REM) disminuye de forma prominente, lo cual puede afectar la recuperación física y fisiológica.

6. Alteraciones en el sueño REM:

o Se aumenta la latencia entre el inicio del sueño y el primer episodio REM (movimientos oculares rápidos).

o El tiempo total en sueño REM disminuye, pero

o Aumenta el número de ciclos REM, especialmente hacia el final del sueño nocturno.

Nota: El zolpidem y el zaleplón suprimen menos el sueño REM que las benzodiacepinas, y por ello pueden considerarse mejores
hipnóticos.

Compensaciones:

• Aunque se reduce la duración del sueño profundo (etapa 4) y del REM, el tiempo total de sueño suele aumentar, gracias a un
incremento en:

o La duración de la etapa 2 del sueño no REM, que es la más larga en adultos.

• Este aumento es más notable en personas que inicialmente dormían poco (con baja cantidad basal de sueño).
 • A pesar del incremento en los ciclos REM, se observa:

o Menor número de cambios a etapas ligeras (etapas 1 y 0),

o Menor cantidad de movimientos corporales.

Efectos endocrinos:

• Las benzodiacepinas no afectan los picos nocturnos en la secreción de:

o Hormona del crecimiento

o Prolactina

o Hormona luteinizante (LH)

Efectos por uso prolongado y retiro:

• Con el uso crónico nocturno, los efectos sobre las fases del sueño se atenúan tras unas cuantas noches (tolerancia).

• Al suspender el fármaco, puede presentarse un efecto rebote:

o Aumento prominente en cantidad y densidad del sueño REM.

o Si la dosis no era excesiva, los pacientes solo notan una reducción en la duración total del sueño, no un insomnio
exacerbado.

EFECTOS SISTÉMICOS

Respiración:

• Dosis hipnóticas (dosis usadas para inducir el sueño):

o No afectan significativamente la respiración en personas sanas.

o Sin embargo, se debe tener especial cuidado en:

▪ Niños

▪ Personas con enfermedades hepáticas o pulmonares

• Dosis altas (como en preanestesia o endoscopia):

o Depresión de la ventilación alveolar

o Causa acidosis respiratoria (por disminución del impulso hipóxico más que del hipercápnico).

o Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD):

▪ Riesgo de hipoxia alveolar y narcosis por dióxido de carbono (CO₂).

• Apnea:

o Puede producirse durante anestesia o al combinarse con opioides.

o En intoxicación grave, la asistencia respiratoria es necesaria solo si hay consumo adicional de depresores del SNC,
como etanol.

• Las benzodiacepinas pueden:

o Empeorar trastornos respiratorios durante el sueño, como:

▪ Apnea obstructiva del sueño (OSA):

 ▪ Por disminución del tono muscular en vías respiratorias altas

▪ Puede intensificar:

▪ Hipoxia alveolar

▪ Hipertensión pulmonar

▪ Sobrecarga del ventrículo derecho

o Inducir episodios apneicos durante sueño REM, con descenso en la saturación de O₂, especialmente en pacientes
post-infarto de miocardio.

Importante: No se ha demostrado que estas alteraciones afecten la supervivencia en personas con enfermedad cardíaca.

Aparato cardiovascular:

• En sujetos sanos, los efectos son mínimos, salvo en intoxicaciones graves.

• En dosis preanestésicas:

o Todas las benzodiacepinas:

▪ Disminuyen la presión arterial

▪ Aumentan la frecuencia cardíaca

• Midazolam:

o Disminución secundaria a la reducción de la resistencia periférica

• Diazepam:

o Disminución por reducción del:

▪ Trabajo ventricular izquierdo

▪ Gasto cardíaco

• Diazepam también:

o Aumenta el flujo coronario, probablemente por acumulación de adenosina, lo cual:

▪ Explica su efecto inotrópico negativo

• En dosis altas, midazolam:

o Reduce significativamente el flujo sanguíneo cerebral

o Disminuye la captación de oxígeno cerebral

Aparato digestivo:

• Aunque algunos médicos creen que mejoran trastornos gastrointestinales relacionados con la ansiedad, no hay suficiente
evidencia de acciones directas.

• El diazepam:

o Disminuye la secreción gástrica nocturna en humanos,

o Pero no es el tratamiento de elección para trastornos ácido-pépticos, donde existen fármacos más eficaces (cap. 53
del G&G).
FARMACOCINÉTICA: ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN

Absorción:

• Todas las benzodiacepinas se absorben bien por vía oral, excepto el clorazepato:

o Se descarboxila rápidamente en el jugo gástrico a nordiazepam (N-desmetildiazepam), que sí se absorbe

completamente.

Clasificación según semivida de eliminación (t½):

1. Ultracorta:

o Midazolam, remimazolam

2. Corta (t½ < 6 h):

o Triazolam, zolpidem (≈2 h), eszopiclona (5-6 h)

3. Intermedia (6–24 h):

o Estazolam, temazepam

4. Prolongada (>24 h):

o Flurazepam, diazepam, quazepam

o Nota: Flurazepam tiene t½ corta (≈2.3 h), pero su metabolito activo (N-desalquilflurazepam) tiene t½ de 47–100 h,
lo que complica su clasificación.

Distribución:

• Se unen a proteínas plasmáticas en proporción al coeficiente de reparto aceite:agua:

o Alprazolam: ~70%

o Diazepam: ~99%

• Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo reflejan las concentraciones libres en plasma.

• Se distribuyen rápido en:

o Cerebro

o Órganos con alta perfusión

• Luego se redistribuyen a:

o Músculo

o Tejido graso

o Esta redistribución es más rápida en fármacos más lipofílicos.

• Algunas tienen circulación enterohepática, como el diazepam.

• Atraviesan la placenta y se excretan en leche materna.

Metabolismo:

• La mayoría se metaboliza extensamente por citocromos P450 (CYP), especialmente CYP3A4 y CYP2C19.

• Algunas (oxazepam, lorazepam, temazepam) no requieren fase 1 y se conjugan directamente (fase 2).
Interacciones:

• Inhibidores de CYP3A4 (ralentizan el metabolismo):

o Eritromicina, claritromicina, ritonavir, ketoconazol, nefazodona, jugo de toronja.

• Cimetidina y anticonceptivos orales: inhiben la N-desalquilación y 3-hidroxilación

• El metabolismo disminuye en geriátricos y con enfermedad hepática crónica

Eliminación:

• Metabolitos activos (como los del flurazepam) pueden tener semividas más largas que el compuesto original.

• La biotransformación inicial determina la duración del efecto en compuestos como:

o Oxazepam

o Lorazepam

o Temazepam

o Triazolam

o Midazolam

USOS TERAPÉUTICOS DE LAS BENZODIACEPINAS

Versatilidad terapéutica

• Muchas benzodiacepinas tienen usos clínicos intercambiables debido a su mecanismo de acción común sobre los
receptores GABAA, aunque hay diferencias farmacocinéticas importantes.

• Por ejemplo:

o Diazepam puede emplearse tanto como:

▪ Ansiolítico

▪ Hipnótico

▪ Anticonvulsivo

▪ Tratamiento de los síntomas de abstinencia alcohólica

Vida media (t1/2) y elección clínica

• El perfil farmacocinético del fármaco (especialmente la vida media) influye en su uso clínico óptimo:

Uso clínico Características farmacocinéticas requeridas

Anticonvulsivo (estado epiléptico) Vida media larga + entrada cerebral ráida

Ansiolítico Vida media prolongada (aunque puede causar acumulación)

Hipnótico Inicio rápido + duración intermedia + sin efecto residual matutino

USO COMO HIPNÓTICOS Y PROBLEMAS ASOCIADOS

Triazolam (vida media corta)

• Inicio rápido, pero:

o Puede causar insomnio de rebote

o Posible insomnio matutino temprano

• Es útil si se selecciona cuidadosamente la dosis.

Flurazepam (vida media larga)

• Aunque tiene eliminación lenta, puede ser eficaz en mantener el sueño con dosis ajustadas.

Remimazolam

• Aprobado por la FDA en 2020.

• Uso: Sedación durante procedimientos cortos (<30 minutos).

• Ventajas frente al midazolam:

o Inicio más rápido.

o Duración más corta (por metabolismo acelerado).

o Menor tiempo de recuperación para el paciente.

• Reversible con flumacenilo.

• Efectos adversos: hipoxia, hipotensión/hipertensión diastólica o sistólica.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS BENZODIACEPINAS

Efectos sobre SNC (dosis hipnóticas)

• Somnolencia

• Lasitud (sensación general de fatiga)

• Tiempo de reacción prolongado

• Incoordinación motora

• Confusión mental

• Amnesia anterógrada

• Disminución de funciones mentales y psicomotoras

• Interferencia con la conducción u otras tareas peligrosas

Más sensibles:

• Ancianos (mayor toxicidad del SNC con la edad)

• Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o apnea del sueño

En combinación con etanol (alcohol), los efectos se potencian y pueden ser peligrosos.

Efectos residuales y sobre el sueño

• Si se toman por la noche, pueden persistir durante el día siguiente, produciendo:

o Somnolencia diurna

o Reducción inadvertida de capacidades

• Pueden ayudar en insomnio crónico reduciendo la somnolencia matutina, pero el riesgo de efectos colaterales sigue presente

Efectos físicos no centrales

• Debilidad

• Cefalea

• Visión borrosa

• Vértigo

• Náuseas, vómitos

• Dolor epigástrico, diarrea

• (menos frecuente) Dolores articulares, dolor torácico, incontinencia urinaria

Efectos adversos anticonvulsivos

• Aunque algunas se usan como anticonvulsivos, pueden aumentar la frecuencia de convulsiones en ciertos pacientes con
epilepsia.

Reacciones alérgicas, hepáticas y hematológicas

• Graves pero raras.

• Asociadas a:

o Flurazepam

o Triazolam

o Temazepam

Efectos perinatales

• Dosis altas durante el parto:

o Hipotonía

o Hipotermia

o Depresión respiratoria en el recién nacido

• Abuso crónico en el embarazo: puede inducir síndrome de abstinencia neonatal

EFECTOS PSICOLÓGICOS ADVERSOS

Reacciones paradójicas o de desinhibición

 • Contrarios a los efectos sedantes esperados:

o Ansiedad

o Verborrea (hablar en exceso)

o Irritabilidad

o Pesadillas (especialmente con flurazepam en la primera semana)

o Inquietud, alucinaciones

o Sonambulismo

o Conductas hipomaníacas

o Conductas extrañas, hostilidad, ira

Estas reacciones son raras, dosis-dependientes y más comunes con triazolam, que incluso fue prohibido en el Reino Unido por
ello.
La FDA lo considera seguro a dosis bajas (0.125–0.25 mg).

Dependencia y abstinencia

• Posible incluso con dosis terapéuticas regulares.

• Los síntomas de abstinencia pueden incluir:

o Retorno intensificado de insomnio o ansiedad

o Disforia

o Irritabilidad

o Diaforesis

o Temblores

o Anorexia

o Mareos, sensación de desmayo

Evitar interrupción abrupta. Debe realizarse una reducción gradual de dosis.

Toxicidad grave y sobredosis

• Las muertes son poco frecuentes, salvo si se combinan con:

o Etanol

o Otros depresores del SNC

• Rara vez causan depresión respiratoria o cardiovascular por sí solas.

• Mayor riesgo en pacientes con problemas respiratorios preexistentes.

• El flunitrazepam (no aprobado en EE.UU.) ha sido usado ilícitamente como droga para violación ("date rape drug").

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Interacciones farmacodinámicas
• Poco frecuentes, pero efectos aditivos con otros sedantes o hipnóticos.

• Útiles en premedicación quirúrgica u odontológica, por:

o Ansiólisis

o Amnesia anterógrada (deseable en estos contextos)

Midazolam:

• Ansiólitico preoperatorio de elección.

• Inicio de acción rápido.

• Metabolitos inactivos → menor efecto residual.

Combinación peligrosa:

• Valproato + benzodiacepinas → puede provocar episodios psicóticos.

Interacciones farmacocinéticas:

• Etanol aumenta la absorción de las benzodiacepinas → mayor depresión del SNC.

NUEVOS AGONISTAS DEL SITIO BENZODIACEPÍNICO (“COMPUESTOS Z”)

Incluyen:

• Zolpidem

• Zaleplón

• Zopiclona (no en EE.UU.)

• Eszopiclona (enantiómero S(+) de la zopiclona)

No son estructuralmente benzodiacepinas, pero actúan como agonistas en el mismo sitio del receptor GABAA.

Tienen mayor afinidad por receptores GABAA con subunidad α1, lo que explica su:

• Potente efecto hipnótico

• Débil acción anticonvulsiva o relajante muscular

ZALEPLÓN

Propiedades farmacológicas

• Clase química: pirazolopirimidina

• Unión preferencial: receptores GABAA con subunidad α1

• Absorción: rápida

• Tmáx: ≈ 1 hora

• Biodisponibilidad oral: 30% (por metabolismo presistémico)

Metabolismo y eliminación

• Enzimas:
 o Principal: aldehído oxidasa

o Menor: CYP3A4

• Vida media (t1/2): ≈ 1 hora

• Excreción:

o Metabolitos inactivos → glucurónidos → orina

o <1% excretado sin cambios

Dosis usuales: 5, 10 o 20 mg

Zolpidem

1. Naturaleza química y farmacológica

• Zolpidem es una imidazopiridina (no es una benzodiacepina estructuralmente, pero actúa de manera similar).

• Es un fármaco hipnótico sedante, utilizado en el tratamiento del insomnio.

2. Mecanismo de acción

• Actúa como agonista del sitio de unión de benzodiacepinas en el receptor GABA tipo A (GABAA).

• Aunque no es una benzodiacepina, sus efectos farmacológicos se asemejan a los de estas:

o Potencia la inhibición mediada por GABA.

o Incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro, lo que hiperpolariza la neurona y genera un efecto sedante.

3. Efectos sobre el sueño

• En personas sanas, no altera significativamente las fases del sueño.

• En pacientes con insomnio:

o Acorta la latencia del sueño (tiempo que se tarda en quedarse dormido).

o Prolonga la duración total del sueño.

o Sus efectos positivos sobre el sueño pueden persistir hasta una semana después de suspenderlo, aunque se puede
presentar insomnio de rebote la primera noche tras la suspensión.

4. Uso clínico

• Aprobado solo para tratamiento a corto plazo del insomnio.

• Tiene bajo riesgo de desarrollar tolerancia o dependencia física, lo cual es poco común (según Morselli, 1993).

5. Efectos adversos

• A dosis terapéuticas (5–10 mg):

o Rara vez causa sedación diurna residual o amnesia.

o La incidencia de otros efectos adversos es baja.

• No produce depresión respiratoria severa en sobredosis, excepto si se combina con otros depresores del SNC, como etanol.

6. Efectos en apnea obstructiva del sueño

 • Las dosis hipnóticas pueden aumentar la hipoxia (déficit de oxígeno) e hipercarbia (aumento de CO₂) en pacientes con
apnea obstructiva del sueño.

7. Farmacocinética

• Buena absorción gastrointestinal.

• Metabolismo hepático de primer paso, lo que da una biodisponibilidad oral de ~70% (menor si se toma con alimentos).

• Metabolismo hepático:

o Se convierte en metabolitos inactivos.

o Principal vía: oxidación de grupos metilo en los anillos fenilo e imidazopiridina → ácidos carboxílicos.

• Vida media plasmática (t1/2): ~2 h.

o En pacientes con cirrosis: puede aumentar a más del doble.

o En adultos mayores (geriátricos): también aumenta → se requiere ajuste de dosis.

• Eliminación renal:

o En insuficiencia renal crónica: disminuye la eliminación, no por alteración renal, sino por aumento del volumen
aparente de distribución.

o El fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos; el zolpidem sin modificar no aparece en la orina.

Comparación entre zaleplón y zolpidem

1. Eficacia clínica

• Ambos son efectivos para el insomnio de inicio del sueño (dificultad para conciliar el sueño).

• Aprobados por la FDA para uso de 7 a 10 días por episodio.

• No generan insomnio de rebote al suspenderlos abruptamente.

2. Farmacocinética comparativa

Parámetro Zolpidem Zaleplón

Vida media (t1/2) Aproximadamente 2 h Aproximadamente 1 h

Administración Solo al acostarse Puede tomarse hasta 4 h antes de despertar

3. Efectos adversos residuales

• Zolpidem, si se toma tarde en la noche:

o Puede causar sedación matutina.

o Retrasa el tiempo de reacción.

o Amnesia anterógrada.

• Zaleplón:

o No se distingue del placebo en estos efectos.

Eszopiclona
1. Naturaleza química

• Es el enantiómero S(+) activo de la zopiclona (racemato utilizado fuera de EE. UU.).

2. Mecanismo de acción

• Potencia la función del receptor GABAA, actuando en el sitio de unión de las benzodiacepinas.

• Promotor del sueño:

o Aumenta mantenimiento del sueño.

o Disminuye latencia para conciliar el sueño.

3. Uso clínico

• Aprobada para uso prolongado (hasta 12 meses) en el insomnio.

4. Seguridad y tolerancia

• No se observaron

o Tolerancia significativa.

o Abstinencia grave (como convulsiones o insomnio de rebote).

• Se han reportado síntomas leves de abstinencia:

o Sueños anormales, ansiedad, náusea, molestias gástricas (≤ 2%).

5. Efectos adversos

• Efecto menor común: regusto amargo.

6. Farmacocinética

• Absorción rápida por vía oral.

• Biodisponibilidad: ~80%.

• Unión a proteínas plasmáticas: 50–60%.

• Metabolismo hepático: CYP3A4 y CYP2E1.

• Vida media (t1/2): ~6 h.

Tratamiento tras uso prolongado de benzodiacepinas

1. Reducción gradual

• Si una benzodiacepina se ha usado por más de 2 semanas, debe suspenderse de manera gradual.

• No se recomienda interrupción abrupta.

2. Cambio a vida media larga

• Si se usa una benzodiacepina de vida media corta, puede cambiarse a una de vida media larga antes de reducir la dosis.

3. Síntomas de abstinencia

• Pueden ser tardíos con benzodiacepinas de t1/2 larga.

• Es importante advertir al paciente sobre estos síntomas.

 Flumacenilo

1. Naturaleza y acción

• Es una imidazobenzodiacepina.

• Antagonista competitivo en el sitio de benzodiacepinas del receptor GABAA.

• Bloquea efectos:

o De benzodiacepinas (agonistas).

o Agonistas inversos.

o Carbolinas β (sustancias experimentales).

2. Vía de administración

• Solo intravenosa (IV).

• Se prefiere dosis pequeñas repetidas en lugar de bolo único.

3. Dosis típica

• 1 mg IV en 1–3 minutos suele ser suficiente.

• Puede requerir repetición cada 20–30 minutos.

• Efectos clínicos duran 30 a 60 minutos.

4. Farmacocinética

• Oral: rápida absorción, pero <25% de biodisponibilidad por extenso metabolismo hepático de primer paso.

• Eliminación hepática con vida media de ~1 h.

• Vía oral puede causar cefalea y mareo.

5. Usos clínicos

• Tratamiento de sobredosis de benzodiacepinas.

• Reversión de sedación por benzodiacepinas en anestesia o procedimientos.

• Combinación con otros sedantes (p. ej., etanol), si al menos uno actúa en el sitio de benzodiacepinas.

6. Limitaciones y riesgos

• No es eficaz en sobredosis aisladas de:

o Barbitúricos.

o Etanol.

o Opioides.

o Antidepresivos tricíclicos.

• En estas situaciones, puede causar convulsiones, especialmente con antidepresivos tricíclicos.

• También puede provocar síntomas de abstinencia (como convulsiones) en pacientes dependientes a benzodiacepinas.

Melatonina y análogos
1. Melatonina

• Indolamina secretada por la glándula pineal.

• Participa en la regulación del ritmo circadiano.

• No debe confundirse con la melanina (pigmento).

• Se sintetiza a partir de serotonina mediante:

o N-acetilación.

o O-metilación.

2. Funciones

• En humanos:

o Regula ciclos sueño-vigilia.

o Ha sido estudiada para jet lag y trastornos del sueño.

• En otros animales:

o Regula pigmentación y reproducción.

Ramelteón

1. Naturaleza y uso

• Análogo tricíclico sintético de melatonina.

• Aprobado para dificultad en iniciar el sueño.

2. Mecanismo de acción

• Se une a los receptores de melatonina MT1 y MT2 en el núcleo supraquiasmático:

o MT1: favorece inicio del sueño.

o MT2: modula el ritmo circadiano.

• No se une al receptor MT3 (quinona reductasa 2).

• No interactúa con otros receptores: nicotínicos, dopaminérgicos, opioides, etc.

3. Farmacología clínica

• Dosis recomendada: 8 mg, 30 minutos antes de dormir.

• Absorción: rápida por vía oral.

• Baja biodisponibilidad debido al intenso metabolismo de primer paso hepático.

Fármacos agonistas de receptores de melatonina

Ramelteón

1. Indicaciones y dosis

o Las guías clínicas sugieren tomar una tableta de 8 mg 30 minutos antes de acostarse. Está indicado en insomnio
(tanto transitorio como crónico).
 2. Absorción y biodisponibilidad

o El ramelteón se absorbe rápidamente en el tracto digestivo.

o Sin embargo, sufre un metabolismo de primer paso hepático intenso, lo que reduce considerablemente su
biodisponibilidad a menos del 2% (es decir, muy poco del fármaco llega intacto a la circulación sistémica).

3. Metabolismo

o El metabolismo hepático ocurre principalmente a través de los citocromos P450 (isoenzimas CYP1A2, CYP2C y
CYP3A4).

o Tiene una vida media (t₁/₂) de aproximadamente 2 horas.

4. Metabolitos activos

o Se generan cuatro metabolitos. Entre ellos, el metabolito MII tiene actividad agonista sobre los receptores MT1 y
MT2 de melatonina y puede contribuir a los efectos sedantes y promotores del sueño del ramelteón.

5. Eficacia y tolerancia

o Es eficaz para reducir la latencia hasta el inicio del sueño (es decir, el tiempo que tarda una persona en dormirse).

o No se desarrolla tolerancia a este efecto, ni siquiera tras seis meses de uso continuo.

o No afecta la función cognitiva al día siguiente.

6. Comparación con placebo

o Los pacientes tratados con ramelteón experimentan menor latencia para conciliar el sueño que aquellos que reciben
placebo.

7. Síndrome de abstinencia y rebote

o No se ha observado insomnio de rebote (empeoramiento del insomnio tras suspender el fármaco).

o Tampoco se han observado síntomas de abstinencia.

8. Seguridad y potencial de abuso

o A diferencia de muchas otras sustancias hipnóticas, no es una sustancia controlada (por ejemplo, no está clasificada
como C-IV en EE.UU.), ya que no hay evidencia de potencial de abuso o dependencia.

9. Efectos adversos

o Incluyen: mareo, náusea, somnolencia y cefalea.

o Estos efectos se presentan solo en una minoría de pacientes.

Tasimelteón

1. Mecanismo de acción

o Es un agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2 de melatonina.

2. Indicaciones aprobadas

o Inicialmente aprobado por la FDA solo para el síndrome de sueño y vigilia con ritmo distinto a 24 h (Non-24-Hour
Sleep-Wake Disorder o N24HSWD) en pacientes ciegos con trastorno del ritmo circadiano.

o En 2020, la FDA amplió la indicación para tratar trastornos del sueño nocturno en pacientes con síndrome de
Smith-Magenis, un raro trastorno del neurodesarrollo con inversión del ritmo circadiano.
 3. Uso en pacientes videntes

o Aunque aprobado también en pacientes no ciegos, no se realizaron estudios clínicos formales en ese grupo.

4. Suspensión del tratamiento

o Al interrumpir su uso, en aproximadamente un mes se revierte el efecto terapéutico y se invierten los parámetros del
sueño hacia los valores basales.

Barbitúricos

Historia y uso clínico actual

• Antiguamente muy utilizados como hipnóticos sedantes, actualmente han sido sustituidos por fármacos más seguros como
las benzodiacepinas y compuestos Z.

• Solo se mantienen para usos especializados.

Estructura química

• El ácido barbitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina) es la base, pero no tiene efecto depresor del sistema nervioso central
por sí solo.

• La adición de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le confiere actividad hipnótica y sedante, y en algunos casos, otras
propiedades.

• Cuando el oxígeno en la posición 2 es reemplazado por azufre, se obtienen tiobarbitúricos, que son más liposolubles que
los oxibarbitúricos.

• El incremento en liposolubilidad:

o Reduce la duración de la acción.

o Disminuye la latencia al inicio del efecto.

o Aumenta la degradación metabólica.

o Eleva la potencia hipnótica.

Propiedades farmacológicas

1. Acción general

• Deprimen reversiblemente todos los tejidos excitables.

• El sistema nervioso central (SNC) es particularmente sensible.

• En casos de intoxicación, pueden presentarse alteraciones graves cardiovasculares y periféricas.

2. Farmacocinética

Absorción

• Casi siempre por vía oral.

• Las sales de sodio se absorben más rápido que los ácidos libres, especialmente en forma líquida.

• El inicio de acción varía entre 10 a 60 minutos, pero puede retrasarse con alimentos.

Vías parenterales

• Intramuscular: deben inyectarse en músculos profundos, ya que pueden producir necrosis si se inyectan superficialmente.
 • Intravenosa: reservada para:

o Estado epiléptico (fenobarbital sódico).

o Inducción o mantenimiento de anestesia general (tiopental o metohexital).

Distribución

• Se distribuyen ampliamente, cruzan la placenta fácilmente.

• Los muy liposolubles (tiopental, metohexital) se redistribuyen rápidamente, primero al cerebro y luego a tejidos menos
vascularizados (músculo, grasa), provocando que el paciente despierte en 5-15 minutos.

Metabolismo y excreción

• La mayoría son metabolizados o conjugados en el hígado antes de la excreción renal.

• La oxidación de radicales en C5 es la principal vía de inactivación.

• Otros procesos:

o N-glucosilación (fenobarbital).

o N-hidroxilación, desulfuración, apertura de anillo, N-desalquilación.

• Parte del fenobarbital (~25%) y todo el aprobarbital se excretan sin cambios.

• La alcalinización de orina o diuresis osmótica puede aumentar su eliminación renal.

Variaciones en metabolismo

• Metabolismo es más rápido en jóvenes, más lento en ancianos y lactantes.

• Embarazo: prolonga la semivida por aumento del volumen de distribución.

• Hepatopatía crónica: puede alargar la t₁/₂.

• Administración repetida, sobre todo de fenobarbital, induce enzimas hepáticas microsomales, lo que acorta la t₁/₂.

Acumulación

• Muchos barbitúricos tienen una vida media larga y no se eliminan completamente en 24 h, por lo que se acumulan con el uso
diario, salvo que se ajusten las dosis.

• Esto favorece la tolerancia y el potencial de abuso.

Efectos en el sistema nervioso central

Receptor GABAA

• Aumentan la inhibición mediada por GABA.

• Se unen a un sitio alostérico diferente al de las benzodiacepinas.

• Aumentan el tiempo de apertura del canal de Cl⁻ activado por GABA (las benzodiacepinas aumentan la frecuencia, no el
tiempo).

• A dosis altas: pueden abrir el canal de Cl⁻ sin necesidad de GABA.

• También:

o Inhiben receptores AMPA/kainato.

 o Inhiben liberación de glutamato (por bloqueo de canales de Ca²⁺).

Depresión del SNC

• Suprimen principalmente las respuestas polisinápticas.

• El efecto puede ser:

o Postsináptico (corteza, cerebelo, núcleo cuneiforme, sustancia negra, tálamo).

o Presináptico (médula espinal).

• Efecto dependiente de la dosis: desde sedación hasta anestesia general.

• Algunos tienen propiedades anticonvulsivas selectivas (fenobarbital, mefobarbital).

• No son eficaces como ansiolíticos comparados con benzodiacepinas.

• No alteran la percepción del dolor hasta la inconsciencia. De hecho, en dosis pequeñas pueden aumentar la sensibilidad al
dolor.

Efectos sobre el sueño

• Incrementan el tiempo total de sueño.

• Acortan:

o Latencia del sueño.

o Despertares nocturnos.

o Sueño REM y de ondas lentas.

• Con uso repetido: se desarrolla tolerancia en pocos días.

• Tras 2 semanas: efecto sobre el sueño puede disminuir hasta 50%.

• La suspensión produce efecto rebote en todas las fases del sueño.

Tolerancia, abuso y dependencia

(Última sección que el texto corta, pero da pie a explicar lo siguiente:)

• La tolerancia farmacodinámica se desarrolla con uso crónico y dosis crecientes.

• El riesgo de dependencia física y psicológica es alto con uso prolongado.

• Su uso ha sido reemplazado por fármacos más seguros por estos riesgos.

Tolerancia, abuso y dependencia

• Tolerancia farmacodinámica: Es la disminución progresiva del efecto de un fármaco debido a adaptaciones en los sistemas
celulares blanco. En el caso de los barbitúricos, se desarrolla durante un periodo de semanas a meses, dependiendo del
régimen de dosificación. Esto significa que, aunque el paciente reciba la misma dosis, el efecto deseado (por ejemplo, sedación)
será menor con el tiempo.

• Tolerancia farmacocinética: Se refiere a una aceleración en el metabolismo del fármaco debido a inducción enzimática,
principalmente en el hígado. Esta forma de tolerancia alcanza su máximo nivel en pocos días a una semana, ya que el cuerpo
incrementa la producción de enzimas que degradan el barbitúrico, reduciendo su concentración plasmática.

• Tolerancia diferencial: Se observa que la tolerancia se desarrolla más fácilmente y en mayor grado frente a efectos como:
 o Euforia

o Sedación

o Hipnosis (inducción del sueño)

Mientras que la tolerancia a efectos como:

o Anticonvulsivo

o Letalidad (muerte por sobredosis)

Es menor o se desarrolla más lentamente.
Conclusión: Al incrementarse la tolerancia a los efectos "útiles" pero no a los peligrosos, el índice terapéutico
(margen de seguridad) se reduce, aumentando el riesgo de toxicidad o muerte.

• Tolerancia cruzada: La tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos también se extiende a otros depresores del sistema
nervioso central (SNC), como el etanol (alcohol etílico), lo que significa que los pacientes tolerantes a barbitúricos
probablemente requerirán dosis mayores de otros depresores para obtener efectos similares.

• Abuso y dependencia física: Los barbitúricos pueden inducir uso compulsivo (abuso) y síntomas de abstinencia
(dependencia física) cuando se suspenden, un fenómeno similar al de otros depresores del SNC. La dependencia puede
manifestarse en síntomas graves al dejar de tomarlos.

Efectos en las estructuras nerviosas periféricas

• Ganglios del sistema nervioso autónomo (SNA): Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión sináptica en los
ganglios autonómicos, particularmente inhibiendo la activación nicotínica mediada por ésteres de colina (como la
acetilcolina sobre receptores nicotínicos ganglionares).

• Consecuencias clínicas: Esto podría contribuir a la disminución de la presión arterial observada con barbitúricos
intravenosos (por ejemplo, oxibarbitúricos) o en intoxicación grave, al bloquear reflejos vasomotores ganglionares.

• Uniones neuromusculares (placa motora del músculo estriado):

o Potenciación del bloqueo neuromuscular: Durante la anestesia con barbitúricos, se intensifican los efectos
bloqueadores de fármacos como:

▪ Tubocurarina (bloqueador no despolarizante)

▪ Decametonio (bloqueador despolarizante)

o Este efecto puede deberse a la inhibición del flujo de iones a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina.

• Estereoselectividad: Se observan diferencias en la acción según la conformación espacial (estereoisomería) del barbitúrico,
lo que sugiere que actúan sobre sitios específicos.

Efectos sistémicos

Respiració

• Los barbitúricos deprimen tanto el estímulo respiratorio como los mecanismos que generan el ritmo respiratorio, al actuar
sobre centros respiratorios del bulbo raquídeo.

• Una dosis que triplica la usada para inducir el sueño elimina el impulso respiratorio de origen nervioso.

• Suprimen el estímulo hipóxico (respuesta a la baja concentración de oxígeno) y, en menor grado, el estímulo a través de
quimiorreceptores periféricos (carótidas y aorta).

• Manejo clínico: Aunque existe un margen de seguridad, debe usarse precaución en la administración de barbitúricos de
acción ultracorta como anestésicos, para evitar depresión respiratoria.
• Reflejos protectores respiratorios: No se ven muy afectados hasta que se alcanza un nivel tóxico. Sin embargo, pueden
aparecer reflejos como tos, estornudos, hipo o laringoespasmo con su uso intravenoso.

Aparato cardiovascular

• En dosis sedantes o hipnóticas orales, no hay efectos cardiovasculares evidentes.

• Durante la anestesia con tiopental, los efectos cardiovasculares suelen ser benignos en comparación con anestésicos
volátiles.

• Inhibición parcial de la transmisión ganglionar: Puede amortiguar reflejos cardiovasculares, algo más notorio en:

o Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva

o Choque hipovolémico

• Precaución con ventilación mecánica: Ya que los barbitúricos afectan los reflejos cardiovasculares a la inflación pulmonar,
se debe usar la respiración con presión positiva con cuidado para evitar hipotensión.

• Otros efectos cardiovasculares

o Disminución del flujo sanguíneo cerebral y renal

o Reducción de la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR)

o Posible aumento de arritmias ventriculares, sobre todo si se administra epinefrina junto con halotano

• Canales iónicos: Se deprimen canales de sodio (Na⁺) y al menos dos tipos de potasio (K⁺), pero la contractilidad miocárdica
solo disminuye con dosis muy altas.

Aparato digestivo

• Los oxibarbitúricos reducen el tono y la fuerza de contracción del tracto gastrointestinal.

• Este efecto es central (SNC) y también periférico (músculo liso).

• Una dosis hipnótica no altera significativamente el vaciamiento gástrico.

• El alivio sintomático gastrointestinal con barbitúricos se debe principalmente a su efecto central depresor.

Hígado

• Fase aguda: Inhiben algunas enzimas CYP (citocromo P450) y dificultan el metabolismo de:

o Fármacos

o Esteroides

o Otros sustratos endógenos

• Fase crónica: Inducen:

o Síntesis de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico liso

o CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4

o Glucuronil transferasa

o Ácido δ-aminolevulínico sintasa (ALA sintasa) → relacionada con síntesis de porfirinas

o Aldehído deshidrogenasa
→ Esto incrementa el metabolismo de:

o Barbitúricos (autoinducción)

o Hormonas esteroides

o Colesterol, sales biliares, vitaminas K y D

• En personas con porfiria intermitente aguda o porfiria variegata, los barbitúricos pueden desencadenar crisis graves.

Riñones

• En intoxicación aguda, puede presentarse:

o Oliguria (disminución del volumen urinario)

o Anuria (ausencia de producción urinaria)

o Principalmente por hipotensión grave inducida por barbitúricos

Usos terapéuticos

• La selección de un barbitúrico para un uso específico se basa principalmente en su perfil farmacocinético (inicio, duración,
metabolismo).

• Actualmente, las benzodiacepinas y otros fármacos han desplazado casi por completo a los barbitúricos como sedantes
debido a su mayor seguridad y menor riesgo de toxicidad

Efectos adversos

Efectos residuales

• Somnolencia postdosis, aunque puede durar solo unas horas, a veces deja una depresión del SNC el día siguiente.

• Se pueden observar alteraciones sutiles en:

o Estado de ánimo

o Juicio

o Coordinación motora

• Otros síntomas:

o Vértigo

o Náuseas

o Vómito

o Diarrea

o En casos raros: excitación paradójica

Excitación paradójica

• En ciertos individuos (sobre todo ancianos o debilitados), los barbitúricos causan excitación, pareciendo que el paciente está
ebrio.

• Es más común con:

o Fenobarbital
 o N-metilbarbitúricos

• En presencia de dolor, pueden:

o Aumentar la inquietud

o Agravar la percepción del dolor

Hipersensibilidad

• Riesgo mayor en personas con:

o Asma

o Urticaria

o Angioedema

• Reacciones:

o Hinchazón localizada (párpados, labios, mejillas)

o Dermatitis eritematosa

o Raramente: dermatitis exfoliativa grave y letal con daño hepático y fiebre.

Otros efectos

• Contraindicados en:

o Porfiria aguda intermitente o variegada

o Insuficiencia respiratoria

• Inyección intravenosa rápida:

o Puede causar colapso cardiovascular antes de que se logre anestesia.

o Inyección lenta aún puede provocar:

▪ Apnea

▪ Laringoespasmo

▪ Tos

▪ Dificultad respiratoria

Interacciones farmacológicas

• Depresores del SNC (alcohol, antihistamínicos H1, inhibidores de monoaminooxidasa, isoniazida, metilfenidato) potencian la
depresión por barbitúricos.

• Interacciones por:

o Inhibición competitiva de metabolismo de otros fármacos

o Inducción de enzimas hepáticas CYP, lo que:

▪ Aumenta el metabolismo de:

▪ Anticonceptivos orales (↘ eficacia, ↗ riesgo embarazo)

 ▪ Hormonas esteroides

▪ Clorocarbonos → genera metabolitos tóxicos → necrosis hepática

Intoxicación con barbitúricos

• Actualmente menos común por el menor uso clínico.

• Principal causa: intento suicida; también hay casos accidentales.

• Dosis letal: aproximadamente 10 veces la dosis hipnótica completa.

• El riesgo se potencia con alcohol u otros depresores.

• En intoxicación grave:

o El paciente entra en coma

o El compromiso respiratorio es temprano

o Hipotensión progresiva por acción del fármaco y hipoxia

FÁRMACOS HIPNÓTICOS SEDANTES DIVERSOS

Generalidades

• Se han utilizado muchos fármacos con estructuras químicas muy diferentes que tienen proiedades hipnóticas sedantes.

• Algunos ejemplos son: ramelteón, hidrato de cloral, meprobamato y paraldehído (este último ya no está autorizado en
Estados Unidos).

• Excepto ramelteón y meprobamato, la mayoría de estos fármacos tienen acciones similares a las de los barbitúricos.

Características comunes a estos fármacos (excepto ramelteón y meprobamato):

• Son depresores generales del sistema nervioso central (SNC).

• Pueden inducir una hipnosis profunda, es decir, un sueño profundo, pero con poca o ninguna analgesia (no alivian mucho el
dolor).

• Su influencia sobre las diferentes etapas del sueño es parecida a la de los barbitúricos.

• Tienen índices terapéuticos bajos, es decir, el margen entre la dosis efectiva y la dosis tóxica es pequeño.

• La intoxicación aguda por estos fármacos puede causar depresión respiratoria (dificultad o paro en la respiración) e
hipotensión (presión arterial baja).

• La intoxicación se maneja de forma similar a la intoxicación por barbitúricos.

• Su uso crónico puede generar tolerancia (necesidad de dosis mayores para efecto) y dependencia física.

• El síndrome posterior al uso crónico (síndrome de abstinencia) puede ser muy grave, incluso poner en peligro la vida.

Hidrato de cloral

• Se usa para tratar pacientes que tienen reacciones paradójicas a las benzodiacepinas (cuando las benzodiacepinas causan
el efecto contrario al esperado, como excitación).

• Se metaboliza rápidamente en el hígado por la enzima deshidrogenasa alcohólica hepática a un compuesto activo llamado
tricloroetanol (CCl3CH2OH).

• Probablemente, los efectos farmacológicos del hidrato de cloral se deben a este tricloroetanol.

• El tricloroetanol tiene efectos similares a los barbitúricos sobre los conductos del receptor GABA_A (inhibitorios en el SNC)
en estudios in vitro.

• En Estados Unidos, el hidrato de cloral es conocido como el hipnótico literario usado en las “gotas de knockout”, también
llamadas “Mickey Finn” o “Mickey”, que se añaden a bebidas alcohólicas para dejar inconsciente a una persona sin que se dé
cuenta, como el personaje Sam Spade en la novela El halcón maltés de 1930.

• Está regulado como una sustancia controlada de esquema IV (control de riesgo moderado).

Meprobamato

• El meprobamato es un éter biscarbamato introducido en 1955 como un ansiolítico (calmante de ansiedad).

• En Estados Unidos, su único uso aprobado es como ansiolítico.

• Tiene potencial de abuso y está clasificado como sustancia controlada de esquema IV.

• Fue retirado en la Unión Europea (2012) y Canadá (2013) debido a preocupaciones por sus efectos secundarios.

• También se usó como hipnótico sedante, pero fue reemplazado por las benzodiacepinas.
 • Sus propiedades farmacológicas son parecidas a las benzodiacepinas en varios aspectos.

• En dosis que causan poca alteración motora, puede liberar comportamientos reprimidos en animales.

• Puede producir depresión del SNC, pero no anestesia.

• Dosis altas pueden causar depresión respiratoria grave, hipotensión, choque e insuficiencia cardíaca.

• Puede tener un ligero efecto analgésico para dolor musculoesquelético y potenciar el efecto analgésico de otros fármacos.

• Se absorbe bien por vía oral.

• En intoxicaciones, un problema es la formación de bezoares gástricos (acumulaciones de tabletas no disueltas) que pueden
requerir endoscopia para su extracción.

• Se metaoliza principalmente en el hígado por hidroxilación y glucuronidación.

• La vida media (t1/2) puede prolongarse con uso crónico.

• Efectos adversos comunes con dosis sedantes: somnolencia y ataxia (pérdida de coordinación).

• Dosis más altas afectan aprendizaje, coordinación motora y prolongan el tiempo de reacción.

• Potencia la depresión del SNC causada por otros fármacos.

• La suspensión súbita tras uso prolongado puede provocar un síndrome de abstinencia grave con ansiedad, insomnio,
temblores, alucinaciones y en cerca del 10% de los casos, convulsiones generalizadas.

• El carisoprodol, un relajante muscular, se metaboliza en meprobamato y también tiene potencial de abuso, siendo una droga
callejera común; está controlado como sustancia de esquema IV en EE.UU.

Otros fármacos

• Etomidato: Usado como anestésico intravenoso, a menudo junto con fentanilo. Ventaja: no deprime la respiración ni la función
vascular, aunque sí tiene un efecto inotrópico negativo (disminuye la fuerza de contracción) en el corazón. Más detalles en
capítulo 24 (anestesia).

• Clometiazol: Tiene propiedades sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivas. Sus efectos respiratorios son leves y tiene
un índice terapéutico alto (más seguro). Sin embargo, las muertes por interacciones con alcohol (etanol) son frecuentes.

• Propofo: Es un diisopropilfenol, de acción rápida y muy lipófilo. Se usa para inducción y mantenimiento de anestesia general,
sedación prolongada en cuidados intensivos, durante procedimientos endoscópicos y en recuperación transvaginal de
ovocitos.

FÁRMACOS HIPNÓTICOS SIN PRESCRIPCIÓN

• Los antihistamínicos difenhidramina y doxilamina están aprobados por la FDA para inducir el sueño sin necesidad de receta
médica.

• Tienen una vida media de eliminación de aproximadamente 9 a 10 horas.

• Esto puede causar una somnolencia residual prominente al día siguiente, si se usan como auxiliares para dormir la noche
anterior.

FÁRMACOS NUEVOS Y EMERGENTES

Suvorexant

• Es un inhibidor de los receptores 1 y 2 de la orexina, aprobado por la FDA para el tratamiento del insomnio.
 • Las orexinas son neuropeptidos producidos por neuronas del hipotálamo lateral que regulan el ciclo de sueño-vigilia.

• Estas neuronas se activan durante la vigilia y se inhiben durante el sueño.

• Por tanto, las orexinas promueven la vigilia.

• Los antagonistas de los receptores de orexina, como suvorexant, promueven el sueño tanto REM como no REM.

• El suvorexant disminuye la latencia hasta el inicio del sueño y mejora el mantenimiento del sueño en comparación con
placebo.

• Se debe tomar una dosis de 10 mg, 30 minutos antes de acostarse, si quedan al menos 7 horas hasta el despertar.

• El efecto adverso más común es la somnolencia diurna.

• Puede agravar depresión o ideación suicida.

• Está clasificado como sustancia controlada de esquema IV.

Lemborexant

• Otro antagonista de los receptores 1 y 2 de orexina, aprobado por la FDA en 2019.

• Dosis entre 2.5 y 10 mg son efectivas para insomnio con mínima somnolencia residual al día siguiente.

• Vida media (t1/2) entre 17 y 19 horas.

• Reacción adversa más frecuente es la somnolencia, sobre todo con dosis más altas.

• También es un fármaco controlado de esquema IV.

• A diferencia de benzodiacepinas y fármacos Z, no produce amnesia anterógrada (pérdida de memoria hacia adelante).

Doxepina

• Es un antidepresivo tricíclico que mejora la percepción subjetiva de la calidad del sueño.

• Está indicada para tratar problemas de mantenimiento del sueño.

• Su acción se atribuye a antagonismo del receptor H1 de histamina a dosis bajas.

• También puede antagonizar el transportador de noradrenalina y receptores muscarínicos, adrenérgicos α1 y 5HT2A.

• Dosis inicial recomendada: 6 mg (3 mg en ancianos), 30 minutos antes de acostarse.

• Puede causar pensamientos y conductas anormales, y agravar depresión o ideación suicida.

• Está aprobada por la FDA para el insomnio por mantenimiento del sueño.

Pregabalina

• Ansiolítico que se une a las subunidades α2δ de los canales de calcio tipo voltaje-dependiente.

• En estudios clínicos ha reducido un poco la latencia del sueño y aumentado el porcentaje de sueño de ondas lentas.

• Parece efectiva para insomnio en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada.

• Clasificada como sustancia controlada de esquema V (menor potencial de abuso)

Ritanserina

• Antagonista de los receptores 5HT2A/2C (receptores de serotonina).

 • Puede promover el sueño de ondas lentas en pacientes con insomnio crónico o trastorno de ansiedad generalizada.

• No está autorizada para uso en Estados Unidos

Agomelatina

• Agonista del receptor para melatonina y antagonista del receptor 5HT2C.

• Se usa para tratar la depresión y puede ayudar a mejorar los trastornos del sueño relacionados.

• No está autorizada en Estados Unidos, pero sí en Europa y Australia.

Tratamiento del Insomnio: Explicación Detallada

1. Importancia y contexto general

El insomnio es una de las quejas más comunes que reciben los médicos generales. Para su tratamiento se dispone de varios fármacos
hipnóticos (medicamentos para inducir el sueño), pero el llamado hipnótico “perfecto” aún no existe. Este hipotético fármaco ideal
tendría las siguientes características:

• Permitiría que el sueño se produjera con una estructura normal, es decir, respetando las fases normales del sueño.

• No causaría efectos al día siguiente, tales como:

o Ansiedad de rebote (una sensación de nerviosismo o insomnio que aparece tras suspender el fármaco).

o Sedación continuada o somnolencia residual.

• No tendría interacciones con otros medicamentos.

• Podría usarse de manera crónica sin causar dependencia ni insomnio de rebote cuando se suspenda.

2. Controversias en el tratamiento

Hay dos grandes controversias en el manejo del insomnio:

• Tratamiento farmacológico vs no farmacológico: Es decir, si se debe usar siempre medicamento o si se deben considerar
otras opciones.

• Uso de hipnóticos de acción corta vs acción prolongada: Esto se refiere a cuánto tiempo permanece activo el medicamento
en el cuerpo y cómo esto afecta el sueño y la vigilia.

3. Consideraciones de riesgo-beneficio

Los efectos secundarios de los hipnóticos deben balancearse con las consecuencias negativas del insomnio crónico, que incluye un
aumento significativo (cuatro veces) en la probabilidad de accidentes graves (según Balter y Uhlenhuth, 1992).

4. Medidas no farmacológicas recomendadas

• Ejercicio moderado regular: Incluso pequeñas cantidades de ejercicio pueden ayudar a promover el sueño.

• Corrección de causas identificables: Como tratar enfermedades, reducir estrés, etc.

• Mejora de la higiene del sueño:

o Eliminar la ansiedad por quedarse dormido.

o Ajustar el reloj biológico para que la somnolencia máxima ocurra a la hora planeada para dormir.

o Suprimir el uso de alcohol y medicamentos para dormir vendidos sin receta, ya que pueden ser contraproducentes.

Categorías del Insomnio

Insomnio transitorio

• Dura menos de tres días.

• Casi siempre se debe a un factor estresante ambiental o situacional.

• Si se usan hipnóticos, deben ser a dosis bajas y solo por dos o tres noches.

• Importante: el uso agudo de benzodiacepinas antes de eventos importantes (por ejemplo, exámenes) puede afectar
negativamente el desempeño.

Insomnio de corto plazo

• Dura entre tres días y tres semanas.

• Usualmente provocado por factores estresantes personales (enfermedad, duelo, problemas laborales).

• Los hipnóticos pueden usarse como apoyo, durante 7 a 10 noches, y preferentemente de manera intermitente (se omite una
dosis tras uno o dos días de buen sueño).

Insomnio de largo plazo

• Dura más de tres semanas.

• No hay un factor estresante específico identificable.

Insomnio que acompaña a enfermedades psiquiátricas mayores

• Suele responder al tratamiento farmacológico específico de la enfermedad psiquiátrica subyacente.

• Por ejemplo, en episodios depresivos mayores con insomnio:

o Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS o SSRI) pueden causar insomnio como efecto
secundario, pero casi siempre mejoran el sueño porque tratan la depresión.

Si el insomnio persiste como efecto colateral de un SSRI, la trazodona nocturna puede mejorar el sueño y potenciar
el efecto antidepresivo.

o Se debe vigilar al paciente por posibles efectos adversos de trazodona, como priapismo (erección prolongada),
hipotensión ortostática (caída de la presión arterial al ponerse de pie) y arritmias.

• En trastornos por ansiedad, controlar la ansiedad con tratamientos específicos generalmente mejora el insomnio.

• El uso de sedantes en ansiedad está en declive debido a la efectividad de otros fármacos:

o Antagonistas β-adrenérgicos para ansiedad de desempeño.

o ISRS para trastorno obsesivo compulsivo y posiblemente para trastorno de ansiedad generalizada.

• En insomnio profundo asociado a psicosis (esquizofrenia, manía), se usan antagonistas dopaminérgicos.

• Las benzodiacepinas a menudo se usan como complemento para disminuir agitación y mejorar el sueño en estos casos.

Insomnio asociado a otras enfermedades médicas

• El tratamiento adecuado del trastorno subyacente (insuficiencia cardíaca congestiva, asma, EPOC) puede resolver el insomnio.

• Controlar el dolor en enfermedades con dolor crónico también mejora el insomnio y reduce la necesidad de hipnóticos.

• La higiene del sueño, que incluye reducción de cafeína, evitar alcohol, hacer ejercicio y mantener horarios regulares, suele ser
útil.
Insomnio condicionado (aprendido)

• Se da en personas sin enfermedad psiquiátrica ni médica, en quienes la higiene del sueño es insuficiente.

• Se ha condicionado al paciente a asociar el dormitorio con actividades de vigilia (leer, ver TV).

• En estos casos, se recomienda que estas actividades se realicen fuera del dormitorio.

Mala percepción del sueño

• Algunos pacientes creen que duermen mal, pero no hay evidencia objetiva (como polisomnografía) de insomnio.

• Estos pacientes son difíciles de tratar.

Insomnio prolongado

• En todos los pacientes con insomnio crónico, los tratamientos no farmacológicos son importantes.

• Estos incluyen:

o Educación sobre higiene del sueño.

o Entrenamiento en técnicas de relajación.

o Terapias de modificación del comportamiento, como restricción del sueño y control de estímulos.

• Uso crónico de hipnóticos:

o Disminuye su efectividad con el tiempo.

o Puede causar insomnio de rebote al suspenderlos.

o Casi todos los hipnóticos modifican la estructura del sueño:

▪ Barbitúricos reducen el sueño REM.

▪ Benzodiacepinas disminuyen el sueño no REM de ondas lentas y en menor medida el REM.

o El sueño de ondas lentas es importante para la restauración física.

o El sueño REM ayuda a la consolidación del aprendizaje.

o La disminución del sueño de ondas lentas podría explicar:

▪ La disminución de la efectividad a largo plazo de las benzodiacepinas.

▪ Su utilidad para bloquear terrores nocturnos (trastorno del despertar del sueño de ondas lentas).

• Benzodiacepinas de acción prolongada:

o Pueden causar confusión diurna.

• Benzodiacepinas de acción corta:

o Pueden provocar ansiedad de rebote al día siguiente.

• Paradoja: los efectos amnésicos agudos de las benzodiacepinas pueden hacer que el paciente perciba un sueño reparador.

• La amnesia anterógrada (pérdida de memoria hacia adelante en el tiempo) es más frecuente con triazolam.

• No se deben usar hipnóticos en pacientes con apnea del sueño, especialmente obstructiva, porque:

o Reducen el tono muscular de la vía respiratoria alta.

 o Reducen la respuesta de despertar ante hipoxia, aumentando riesgo.

Insomnio en pacientes geriátricos

• Ancianos (y niños pequeños) tienen un patrón polifásico de sueño (varios episodios de sueño durante el día) en lugar del patrón
monofásico típico de adultos jóvenes.

• Esto dificulta evaluar si duermen lo suficiente.

• Cambios farmacocinéticos en ancianos afectan hipnóticos:

o Menor agua corporal, función renal disminuida y más grasa corporal prolongan la vida media (t1/2) de
benzodiacepinas.

o Por ejemplo, diazepam (muy liposoluble, excretado por riñón) puede tener una t1/2 hasta 4 veces más larga entre los
20 y 80 años.

• Esto puede causar confusión y amnesia después de una semana o más, aunque al inicio la dosis produzca sueño adecuado.

• Uso imprudente de hipnóticos en ancianos puede causar daño cognitivo y afectar calidad de vida.

• Suspender benzodiacepinas en ancianos debe ser gradual y cuidadoso; no siempre es posible suspenderlas sin riesgos, por lo
que puede dejarse medicación con vigilancia de efectos secundarios.

Guías de prescripción para el insomnio

• Se prefieren hipnóticos que actúan en receptores GABAA (benzodiacepinas y nuevos fármacos como zolpidem, zopiclona y
zaleplón) frente a barbitúricos.

• Estos fármacos tienen:

o Mayor índice terapéutico (más seguros).

o Menos alteraciones en la estructura del sueño.

o Menor potencial de abuso.

• Se favorecen compuestos con vida media corta para insomnio de inicio del sueño, sin ansiedad diurna significativa.

o Son apropiados para ancianos porque tienen menor riesgo de caídas y depresión respiratoria.

o Sin embargo, pueden causar:

▪ Despertar precoz.

▪ Ansiedad diurna de rebote.

▪ Episodios amnésicos.

o Estos efectos son más comunes con dosis altas.

• Se prefieren benzodiacepinas de vida media prolongada para pacientes con ansiedad diurna significativa.

o También para pacientes con depresión mayor, porque compuestos de acción corta pueden empeorar el despertar
precoz.

o Benzodiacepinas de acción prolongada pueden causar alteraciones cognitivas diurnas o trastornos cognitivos tardíos
tras varias semanas, por acumulación.

• Deben evitarse fármacos antiguos:

o Barbitúricos.
 o Hidrato de cloral.

o Meprobamato.

• Estos tienen alto potencial de abuso y son peligrosos en sobredosis.

Efectos sobre
Mecanismo de Vida media Desventajas /
Fármaco / Clase estructura del Ventajas Uso Terapéutico
Acción (t1/2) Riesgos
sueño

Alto potencial de
Potencian receptor abuso, Anticonvulsivantes,
Variable,
GABAA_A, Reducen el Potente efecto dependencia, hipnóticos antiguos
Barbitúricos generalmente
prolongan apertura sueño REM hipnótico alteración del (poco usados
larga
del canal de Cl⁻ sueño, peligroso en actualmente)
sobredosis

Dependencia,
Disminuyen Mayor
Agonistas del tolerancia,
sueño no REM de seguridad que Insomnio, ansiedad,
Benzodiacepinas receptor GABAA_A Cortas a alteración del
ondas lentas y en barbitúricos, sedación, epilepsia,
(general) (subunidad prolongadas sueño, insomnio de
menor medida efecto espasticidad
específica) rebote, amnesia
sueño REM ansiolítico
anterógrada

Efecto Amnesia
hipnótico anterógrada
Triazolam (BZD Igual que Cortísima (2-5 Similar a otras Insomnio de inicio del
rápido, útil para frecuente, ansiedad
acción corta) benzodiacepinas h aprox.) BZD sueño
inicio del de rebote, insomnio
sueño de rebote

Útil en Acumulación en
Ansiedad, insomnio
Diazepam (BZD Muy ansiedad ancianos,
Igual que Igual que otras con ansiedad diurna,
acción prolongada diurna, efecto confusión, sedación
benzodiacepinas BZD espasmos
prolongada) (hasta 100 h) ansiolítico residual, riesgo de
musculares
prolongado caídas

Menor
Zolpidem (no Agonista selectivo Menos alteración potencial de Ansiedad de rebote,
Insomnio de inicio del
BZD, receptor receptor GABAA_A Corto (2-3 h) del sueño que abuso, efecto amnesia, despertar
sueño
GABAA_A) tipo ω1 BZD hipnótico temprano
rápido

Mejor
Zopiclona (no Menor alteración Efectos similares a
Intermedia (5- tolerancia, Insomnio de inicio y
BZD, receptor Igual que zolpidem del sueño que BZD, potencial de
6 h) menos efectos mantenimiento
GABAA_A) BZD dependencia
residuales

Rápida
Zaleplón (no BZD, eliminación, Menor duración de
Muy corto (1 Menor alteración Insomnio de inicio del
receptor Igual que zolpidem menor acción puede
h) del sueño sueño
GABAA_A) somnolencia requerir varias dosis
diurna
 Efectos sobre
Mecanismo de Vida media Desventajas /
Fármaco / Clase estructura del Ventajas Uso Terapéutico
Acción (t1/2) Riesgos
sueño

Antagonista
Puede mejorar Mejora sueño Priapismo, Insomnio asociado a
receptor 5-HT2A,
sueño, en depresión, hipotensión depresión, auxiliar en
Trazodona inhibidor Variable
especialmente efecto ortostática, trastornos
recaptación
en depresión antidepresivo arritmias psiquiátricos
serotonina

No indicado solo
Antagonistas de Útil para Trastornos de
Bloqueo β1 y β2 para insomnio,
receptores β- Variable No especificado ansiedad por ansiedad, insomnio
adrenérgicos posibles efectos
adrenérgicos desempeño asociado a ansiedad
cardiovasculares

Efectos
Antagonistas de Útil para
Bloqueo de extrapiramidales, Psicosis aguda,
receptores de Variable No especificado psicosis y
receptores D2 sedación, efectos manía con insomnio
dopamina manía
metabólicos

Notas importantes:

• Efectos en el sueño:

o Las benzodiacepinas disminuyen el sueño profundo de ondas lentas, que es importante para la restauración física.

o Los barbitúricos disminuyen el sueño REM, que se relaciona con el aprendizaje.

o Los nuevos hipnóticos tipo zolpidem tienen menos impacto negativo en la arquitectura del sueño.

• Insomnio en poblaciones especiales:

o En adultos mayores, la vida media de las benzodiacepinas puede aumentar mucho, por acumulación en grasa corporal
y disminución renal, lo que puede causar sedación residual, confusión y riesgo de caídas.

o En ancianos se prefieren hipnóticos con vida media corta para evitar estos efectos.

• Riesgos del uso crónico:

o El uso prolongado de hipnóticos puede provocar tolerancia, dependencia y un fenómeno llamado insomnio de rebote
al suspender el tratamiento.

o Por eso se recomienda limitar la duración y ajustar las dosis cuidadosamente.

• Otros:

o Se desaconsejan los barbitúricos, el hidrato de cloral y el meprobamato para el insomnio por su alta toxicidad y riesgo
de abuso.