Resumen de la fisiología de la Acetilcolina (ACh)

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que actúa en el sistema

nervioso periférico y central. Es el neurotransmisor de todas las fibras
autónomas preganglionares (tanto simpáticas como parasimpáticas), las
fibras parasimpáticas posganglionares, las fibras que inervan la médula
suprarrenal y las fibras somáticas que inervan el músculo esquelético.
Todas estas fibras se denominan colinérgicas porque sintetizan,
almacenan y liberan acetilcolina. Excepcionalmente, algunas fibras
posganglionares simpáticas, como las que inervan las glándulas
sudoríparas y algunos vasos sanguíneos del músculo esquelético, también
liberan acetilcolina y son, por lo tanto, colinérgicas. La médula suprarrenal,
aunque liberadora de catecolaminas, recibe fibras preganglionares
colinérgicas y se comporta como una neurona posganglionar especializada.
El sistema nervioso entérico, localizado en la pared gastrointestinal, también
utiliza acetilcolina como neurotransmisor.
La síntesis de la acetilcolina ocurre en el citoplasma neuronal a partir de colina y acetilcoenzima A (acetil-
CoA) mediante la enzima colinoacetiltransferasa (CAT). La colina es captada del espacio sináptico por un
sistema de transporte dependiente de Na+.
Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada en pequeñas vesículas sinápticas concentradas cerca de
la membrana del terminal nervioso.
La liberación de acetilcolina se produce cuando un potencial de acción llega a la terminación nerviosa. Esto
causa la apertura de canales de Ca2+ (tipo N), provocando una entrada de Ca2+. El aumento local de Ca2+
intracelular desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica a través de un
complejo de proteínas (SNARE: sinaptobrevina, sintaxina, SNAP-25) y la proteína sinaptotagmina, liberando así
el neurotransmisor a la hendidura sináptica (proceso de exocitosis).
La inactivación rápida de la acetilcolina en la hendidura sináptica es crucial para permitir la recuperación de la
célula postsináptica y evitar la activación sostenida del receptor, especialmente en la unión neuromuscular, lo
que causaría parálisis. La mayor parte de la acetilcolina liberada es rápidamente hidrolizada en la hendidura
sináptica a acetato y colina por la enzima acetilcolinesterasa (AChE). La colina resultante puede ser recaptada
por la terminación nerviosa para la síntesis de nueva ACh. Existen dos tipos de colinesterasa: la AChE,
localizada fundamentalmente en neuronas colinérgicas y en la unión neuromuscular, y la butirilcolinesterasa
(seudocolinesterasa), que se encuentra en plasma, hígado y otros tejidos y también hidroliza ACh y otros
ésteres.
✓ La acetilcolina ejerce sus efectos al interactuar con receptores colinérgicos específicos. Estos
receptores se han clasificado en dos categorías principales: muscarínicos y nicotínicos.
Funciones de los Receptores Colinérgicos
TIPO SUBTIPO LOCALIZACION ACCION
PRINCIPAL FARMACOLOGICA
MUSCARINICOS M1, M2, M3, M4, M5 Órganos inervados por Median efectos
sistema parasimpático parasimpáticos:
(corazón, músculo liso, contracción de músculo
glándulas), SNC, liso (M3), disminución
ganglios autónomos, frecuencia
endotelio vascular,
cardíaca/contractilidad
nervios entéricos,
terminaciones nerviosas (M2), aumento
autónomas, arterias secreciones glandulares
cerebrales/arteriolas (salivales, bronquiales,
(M5). digestivas) (M3, M1),
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 vasodilatación (vía NO,
M3), funciones SNC
(aprendizaje, memoria,
sueño REM,
temperatura, modulación
liberación
neurotransmisores,
regulación apetito,
facilitación liberación
DA). Modulan
transmisión ganglionar.

NICOTINICOS Muscular (Nm), Bloqueo Ganglionar

Neuronal (Nn). (Nn): Hipotensión,
Neuronales: α3β2, taquicardia, sequedad de
α4β2, α7, α9α10. Unión neuromuscular boca, estreñimiento,
(músculo esquelético), retención urinaria,
ganglios autónomos midriasis, ciclopejía,
(simpáticos y anhidrosis, disfunción
parasimpáticos), médula sexual.Bloqueo
suprarrenal, SNC. Neuromuscular (Nm):
Parálisis muscular
flácida, incluida la
respiratoria.

Definición de agentes colinérgicos y síndrome colinérgico:

• Varias sustancias tienen la propiedad de reproducir las acciones farmacológicas de la acetilcolina,
siendo denominadas fármacos colinomiméticos. Debido a su capacidad para mimetizar lo observado
tras la estimulación del sistema parasimpático, clásicamente también se les ha conocido como
parasimpaticomiméticos.
• El "síndrome colinérgico" se produce por una activación excesiva de los receptores muscarínicos y
nicotínicos o por una sobreestimulación muscarínica con algún componente nicotínico en casos
de bloqueo importante de la AChE, como en la intoxicación por organofosforados. Consiste en la
exacerbación de los efectos farmacológicos de los agentes colinomiméticos.

Causas de síndromes colinérgicos (Elementos etiológicos):

La intoxicación por sustancias con actividad muscarínica o anticolinesterásica puede causar este síndrome.

• Ingesta de setas: Manifestaciones similares a la toxicidad muscarínica se producen tras la ingesta de

setas de los géneros Amanita e Inocybe, que contienen alcaloides con actividad muscarínica.
• Organofosforados: Diversos agentes organofosforados tienen la capacidad de alterar de forma
irreversible la acetilcolinesterasa, siendo empleados como insecticidas (ej. paratión, malatión) o
desarrollados como armas químicas (ej. sarín). Son una causa común de intoxicaciones, potencialmente
mortales, en ambientes rurales por exposición profesional a insecticidas o antiparasitarios, o con fines
suicidas. Cuando la intoxicación proviene de plaguicidas fumigados, la absorción es múltiple (piel,
inhalación, ojo y mucosas).
• Carbamatos: Los derivados carbámicos, como la fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenonio
o demecario, son inhibidores de la AChE de acción intermedia. La neostigmina es el anticolinesterásico
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 de elección para tratar parálisis intestinal o atonía de la vejiga urinaria. Sin embargo, una inhibición
excesiva de la AChE conduce a la aparición de efectos adversos. Una sobredosificación de
anticolinesterásicos como neostigmina o piridostigmina en el tratamiento de la miastenia grave puede
conducir a una disminución de la transmisión muscular por bloqueo despolarizante (crisis colinérgica).
• Pilocarpina: Este alcaloide natural es un potente estimulante de la secreción de casi todas las glándulas
exocrinas. Es el colinomimético de elección en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo cerrado y
útil para la sequedad de boca y el incremento de la secreción lagrimal. Aunque generalmente se usa
tópicamente en el ojo, la administración intravenosa puede producir efectos sistémicos, y dosis altas
pueden tener efectos en el SNC.
• Otros agentes colinomiméticos de acción directa: Ésteres de la colina como la metacolina, carbacol
o betanecol, y alcaloides como la muscarina o la arecolina, pueden causar sobreestimulación. El
carbacol presenta una importante actividad nicotínica, y la estimulación sostenida por agentes no
hidrolizables por la AChE como el carbacol puede llevar a bloqueo por despolarización.

Descripción del mecanismo que condiciona la aparición del síndrome:

Los fármacos colinomiméticos mimetizan la acción de la acetilcolina. Esto se logra de dos maneras principales:

• Estimulación directa de receptores: Fármacos como los ésteres de colina y alcaloides (pilocarpina,
muscarina) actúan como agonistas directos de los receptores para la acetilcolina, principalmente los
receptores muscarínicos, aunque algunos también actúan sobre nicotínicos.
• Inhibición de la degradación de acetilcolina: Fármacos anticolinesterásicos (inhibidores de la AChE)
como la fisostigmina, neostigmina o los organofosforados, se unen a la enzima acetilcolinesterasa,
impidiendo que degrade la acetilcolina liberada en las sinapsis colinérgicas. Esto resulta en un
incremento de la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica y las uniones neuroefectoras.
• El aumento local de la concentración de acetilcolina o la activación directa de los receptores produce
una activación potenciada de los receptores colinérgicos, tanto muscarínicos como nicotínicos,
en las sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo (ganglios y uniones neuroefectoras
parasimpáticas), la placa motora del músculo esquelético y el SNC.
• La intensidad y el tipo de efectos (muscarínicos vs. nicotínicos) dependen de la dosis, el fármaco
específico (si es agonista directo o indirecto, si tiene selectividad por subtipos de receptores o por el tipo
de nitrógeno terciario/cuaternario que determina su paso de barreras) y la localización afectada. Por
ejemplo, los inhibidores de la AChE potencian la transmisión tanto en receptores nicotínicos como
muscarínicos.

Manifestaciones clínicas características de este síndrome:

Los síntomas de la sobreestimulación colinérgica (toxicidad muscarínica o por anticolinesterásicos) son una
exacerbación de los efectos farmacológicos de la acetilcolina en los distintos órganos.
Efectos muscarínicos (principalmente por sobreestimulación parasimpática):

• Aparato digestivo: Náuseas, vómitos, dolor cólico, diarrea. Aumento del tono y amplitud de las
contracciones peristálticas, relajación de esfínteres, incremento de la velocidad de tránsito intestinal.
Estimulación de la actividad secretora (salivales, gástricas, intestinales).
• Aparato urinario: Incremento del peristaltismo ureteral, contracción del músculo detrusor, relajación del
trígono y esfínter vesical, favoreciendo la micción involuntaria. En intoxicaciones, puede haber
incontinencia urinaria.
• Aparato respiratorio: Broncoconstricción, aumento de la secreción de las glándulas traqueobronquiales.
Esto puede causar disnea, dificultad respiratoria.
• Sistema cardiovascular: Bradicardia (disminución de la frecuencia cardíaca), disminución de la velocidad
de conducción en nódulos SA y AV, disminución de la fuerza de contracción cardíaca. Vasodilatación
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 cutánea, enrojecimiento. Dosis elevadas de anticolinesterásicos pueden causar hipotensión arterial por
efecto bloqueante ganglionar y vasomotor.
• Ojo: Miosis (contracción de la pupila), acomodación para la visión cercana, reducción de la presión
intraocular (aplicado tópicamente).
• Glándulas exocrinas: Aumento de la secreción de glándulas sudoríparas (diaforesis), lagrimales,
salivales (sialorrea), nasofaríngeas, bronquiales, gástricas, intestinales y pancreáticas.
Efectos nicotínicos (principalmente en la placa motora y ganglios autónomos):

• Placa motora del músculo esquelético: Aumento de la fuerza de contracción inicial, seguido de
contracciones descoordinadas de las fibras musculares (fasciculaciones). La estimulación sostenida o
la inhibición excesiva de la AChE puede llevar a bloqueo por despolarización, bloqueo post-
repolarización y parálisis fláccida. En intoxicaciones graves, esto puede impedir la ventilación pulmonar.
• Ganglios autónomos: La activación de receptores nicotínicos ganglionares reproduce efectos de la
activación simpática y parasimpática. En dosis altas, puede causar elevación de la presión arterial por
liberación de catecolaminas (esto se observa más claramente con acetilcolina o carbacol en ausencia
de efectos muscarínicos bloqueados). Los anticolinesterásicos a dosis elevadas pueden causar
hipotensión por bloqueo ganglionar.
Efectos en el SNC: Los compuestos que atraviesan la barrera hematoencefálica (como la fisostigmina,
organofosforados, pilocarpina, muscarina, oxotremorina, arecolina) pueden causar:

• Dosis bajas: Estimulación generalizada, sensación de alerta.

• Dosis elevadas: Temblor, hipotermia, estimulación del centro respiratorio, vómitos, convulsiones, ataxia,
confusión. La estimulación puede desembocar en depresión respiratoria y coma.
Otros efectos tóxicos a largo plazo por organofosforados: Polineuropatía desmielinizante de fibras motoras
y sensitivas con debilidad muscular y parálisis fláccida, no relacionada con la inhibición de la AChE, sino con la
de una esterasa específica de la mielina.

Manejo y tratamiento según sea el caso:

El tratamiento de la sobreestimulación colinérgica depende de la causa y la gravedad.

• Para la toxicidad muscarínica (ej. por ingesta de setas, efectos adversos de anticolinesterásicos
en miastenia):
Los síntomas responden favorablemente a la administración parenteral de atropina (0.5-1 mg por vía
intramuscular o intravenosa en adultos). La atropina es un antagonista de los receptores muscarínicos.
• Para la intoxicación por organofosforados (potencialmente mortal):
Medidas generales: Interrumpir la absorción del tóxico (retirar ropa, lavar piel y mucosas). Considerar lavado
gástrico, carbón activado y laxantes para evitar absorción digestiva. Administración de oxígeno y aspiración
bronquial para eliminar secreciones excesivas. Tratar las convulsiones con diazepam. Contraindicado:
morfina, teofilina, coramina.
Tratamiento específico:
1. Atropina: Administrar dosis altas de atropina (2-4 mg IV en adultos, 0.05 mg/kg en niños) y repetir cada
5-10 minutos hasta conseguir síntomas de atropinización (piel enrojecida y seca, pupilas dilatadas,
taquicardia). Son necesarias dosis muy altas (más de 200 mg el primer día, a veces hasta 3 g) para
asegurar concentración suficiente en el SNC. La atropina trata los efectos muscarínicos pero tiene poca
o nula acción sobre la función neuromuscular.

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 2. Reactivadores de colinesterasa (oximas): Como pralidoxima (2-PAM), obidoxima, diacetilmonoxima,
asoxima (HI-6). Son capaces de hidrolizar el complejo organofosforado-enzima y recuperar la actividad
de la AChE. Suelen ser de utilidad solo si se administran en las 24 horas siguientes a la intoxicación.
La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero la diacetilmonoxima sí. Estos agentes
benefician la función neuromuscular.
• Para la "crisis colinérgica" (debilidad y cansancio por sobredosis de anticolinesterásicos en
miastenia): Se manifiesta con síntomas similares a la miastenia grave.
✓ El edrofonio puede ser útil para distinguir entre una crisis miasténica (que mejora con edrofonio) y una
crisis colinérgica (que empeora con edrofonio).
✓ El tratamiento implica suspender la medicación anticolinesterásica.
✓ Los efectos muscarínicos (sialorrea, dolor abdominal, diarrea, bradicardia) son controlables mediante la
administración de atropina.
✓ En casos esporádicos, puede ser necesaria la administración de atropina y medidas de soporte vital
(ventilación mecánica, oxígeno).
• Para la intoxicación por anticolinérgicos (ej. atropina):

La fisostigmina, que atraviesa la barrera hematoencefálica, es eficaz para revertir los efectos centrales y
periféricos. Su uso debe reservarse para pacientes con síntomas que amenacen la vida.

Caso Clínico:
Motivo de consulta: Traído al servicio de urgencias por su madre, quien lo encontró convulsionando en el baño
de su domicilio.
Enfermedad actual: Se trata de paciente masculino de 22 años, natural y procedente de la localidad. Sin
antecedentes conocidos de trastornos neurológicos, como epilepsia, ni de enfermedades psiquiátricas previas
significativas. La madre niega el uso recreativo de drogas por parte de su hijo. Según el relato de la madre,
encontró a su hijo, inconsciente y con movimientos involuntarios de tipo convulsión en el baño. Refiere que junto
al paciente se encontraba su teléfono móvil con un mensaje reciente que indicaba una ruptura sentimental por
parte de su novia. Cerca de él, la madre también observó una bolsa que contenía un producto identificado
coloquialmente como "mata rata", sospechando que pudiera haberlo ingerido o estado en contacto con él. La
madre no presenció el inicio exacto de los síntomas, pero notó que, al encontrarlo, el paciente presentaba
sudoración excesiva y dificultad para respirar. Las convulsiones descritas son generalizadas.
Examen físico: Al ingreso, el paciente se presenta con nivel de conciencia disminuido, con puntuación de 8 en
la escala de coma de Glasgow. Presenta episodios de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y se observan
fasciculaciones musculares difusas, especialmente visibles en región facial, miembros superiores. La piel se
encuentra diaforética. El examen ocular revela miosis puntiforme bilateral intensa y lagrimeo. En la
exploración de cabeza y cuello, destaca la presencia de sialorrea marcada. A la auscultación pulmonar, se
evidencian sibilancias difusas y crepitantes gruesos, hallazgos consistentes con broncoconstricción y
aumento de secreciones bronquiales, que contribuyen a la dificultad respiratoria. A nivel cardiovascular,
presenta frecuencia cardíaca de 40 lpm y tensión arterial 70/40 mmHg. El abdomen está distendido, con
aumento de los ruidos hidroaéreos y dolor difuso a la palpación. Se constatan evidencias de vómitos y
diarrea recientes. Los reflejos osteotendinosos se encuentran disminuidos.
Diagnósticos sindromáticos
• Síndrome Convulsivo: Presencia de convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
• Síndrome Colinérgico: Conjunto de signos y síntomas derivados de la estimulación excesiva de
receptores colinérgicos, incluyendo miosis, aumento de secreciones exocrinas (salivación, lagrimeo,
bronquiales, sudoración), broncoconstricción, bradicardia, hipermotilidad gastrointestinal y

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 fasciculaciones musculares. Estos efectos son esperados por un incremento generalizado de
acetilcolina.
• Posible intento de autoeliminación [Contexto emocional y presencia de sustancia tóxica].
Diagnósticos diferenciales
• Epilepsia de inicio reciente: Si bien las convulsiones son el síntoma principal, la presencia de otros
hallazgos como miosis, fasciculaciones y secreciones excesivas es atípica para la epilepsia idiopática.
• Intoxicación por otras sustancias: Diversos tóxicos y fármacos pueden causar convulsiones y
alteración del estado mental, pero la combinación específica de síntomas colinérgicos es característica
de la intoxicación por anticolinesterásicos.
• Trastorno metabólico: Alteraciones graves como hipoglucemia, hiponatremia u otras podrían inducir
convulsiones y coma, pero no explican la sintomatología colinérgica específica.
• Evento neurológico agudo: Patología intracraneal como hemorragia o isquemia podría causar
convulsiones, pero la afectación multisistémica con signos colinérgicos es poco probable.
• Crisis psicógena no epiléptica: Dada la situación de estrés emocional, podría considerarse, pero los
signos objetivos claros como miosis, fasciculaciones y aumento de secreciones descritos en el examen
físico van en contra de este diagnóstico.
Diagnóstico específico
• Intoxicación aguda por organofosforados: Altamente probable dada la presencia de un producto
identificado como "mata rata" cerca del paciente y el cuadro clínico de síndrome colinérgico severo.
Los organofosforados son inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), lo que lleva a una
acumulación de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas y la consiguiente sobreestimulación de
receptores muscarínicos y nicotínicos, manifestándose con los síntomas observados, incluyendo las
convulsiones y la depresión respiratoria por afectación del SNC y la placa motora.
Tratamiento:
1. Medidas Generales para interrumpir la absorción del tóxico:
Dependiendo de la vía de exposición (en este caso, se menciona que la madre sospecha ingestión, pero también
pudo haber habido contacto cutáneo/inhalatorio), sería necesario retirar la ropa y lavar la piel y las mucosas
contaminadas
Considerar el lavado gástrico, la administración de carbón activado y laxantes para minimizar la absorción
gastrointestinal del tóxico
2. Medidas de Soporte Vital:
✓ Administración de oxígeno
✓ Aspiración bronquial para eliminar el exceso de secreciones que contribuyen a la dificultad respiratoria
✓ Manejo de las convulsiones: Las convulsiones se tratarán con diazepam
✓ Manejo de la dificultad respiratoria severa y la parálisis muscular que puede impedir la ventilación
pulmonar, potencialmente requiriendo ventilación mecánica
3. Tratamiento Específico (Antídotos):
✓ Atropina: Este es el tratamiento específico para los efectos muscarínicos. La atropina actúa bloqueando
competitivamente los receptores muscarínicos. Se administra por vía intravenosa (2-4 mg en adultos o
0,05 mg/kg en niños) y se debe repetir la dosis cada 5-10 minutos hasta conseguir síntomas de
atropinización (piel enrojecida y seca, pupilas dilatadas o aparición de taquicardia). Las fuentes señalan
que pueden ser necesarias dosis muy altas de atropina (más de 200 mg el primer día, incluso hasta 3 g
en ocasiones) para asegurar una concentración suficiente en el SNC. La atropina tiene poca o nula
acción sobre la función neuromuscular (efectos nicotínicos)
✓ Reactivadores de la colinesterasa (Oximas): Fármacos como la pralidoxima o la obidoxima

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 Estas oximas tienen afinidad por el fósforo y son capaces de hidrolizar el complejo organofosforado-
enzima, recuperando la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE). Su utilidad suele ser mayor si se
administran en las primeras 24 horas posteriores a la intoxicación, ya que después la enzima fosforilada
se vuelve menos susceptible a la reactivación (fenómeno de "envejecimiento"). Es importante notar que
la pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero otras oximas como la diacetilmonoxima sí
pueden penetrar en el SNC y reactivar la enzima allí. Estos reactivadores pueden beneficiar la función
neuromuscular
4. Sustancias Contraindicadas:
La administración de morfina, teofilina o coramina está contraindicada
La morfina deprime el centro respiratorio, la teofilina puede inhibir la AChE, y la coramina refuerza el tono vagal

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