NOTICIA:

El investigador chino Jiankui He anunció en noviembre 2018 su investigación y experimento, el

nacimiento de dos bebés cuyo ADN había editado. Estos bebes, llamados Nana y Lulu han sido
las primeras humanas nacidas con cambios hereditarios en el genoma mediante la técnica
CRISPR-Cas9.

El objetivo de este experimento fue reducir el riesgo de que los bebés contrajeran VIH, sin
embargo, un estudio ha descubierto que las ediciones podrían haber afectado a la longevidad
de los bebés y que por tanto las mutaciones podrían ser perjudiciales, no beneficiosas. La
noticia enseguida despertó polémica ética y médica sobre el trabajo de Jiankui y sobre el uso
de la edición genética en humanos.

Para poder conferir resistencia al VIH, virus de la inmunodeficiencia humana, edito mutaciones
en el gen CCR5, que codifica un receptor en la parte externa de las células inmunes,
convirtiéndolo en un actor importante en el comportamiento del sistema inmune. Quiso imitar
una de las variantes de este gen, la variante ∆32, que es más corta de lo normal y está
delecionada. Esta deleción aporta protección del VIH, ya que el virus infecta células inmunes
aferrándose a la proteína que codifica el gen funcional CCR5.

Según informan hoy en la revista Nature Medicine, un equipo de investigadores analizó una
base de datos genética del Reino Unido y descubrió que, cuando las personas poseen
naturalmente un rasgo similar al que Jiankui programó en el ADN de los bebés, tienen un
riesgo un 21 por ciento superior de morir antes de los 76 años que las personas que no tienen
este rasgo. Además, otros patógenos prosperan cuando el CCR5 está delecionado, creando
otros factores de riesgo. Por ejemplo, un estudio de 2015 demostró que tener una o dos
copias del CCR5-∆32 casi cuadruplicaba las probabilidades de que una persona falleciera de
gripe.

Aunque las mutaciones que creó no son perfectamente idénticas a la variante ∆32, parece que
los genes CCR5 de los bebés están rotos de una forma similar. Para descubrir qué podría
suponer para ellos, Nielsen y Xinzhu Wei, investigador posdoctoral de Berkeley, investigaron
en casi 410.000 genomas del UK Biobank, un archivo de ADN de voluntarios, en busca de las
situaciones de las personas que tenían dos copias naturales del CCR5-∆32.

Descubrieron que en general, tener dos copias del CCR5-∆32 aumentaba entre un tres y un 46
por ciento el riesgo de que una persona falleciera antes de los 76 años, con un aumento medio
del riesgo del 21 por ciento. No obstante, ellos advierten de que su trabajo no debería sobre
interpretarse puesto que las bases de datos de ADN actuales tienen sesgos geográficos. Su
investigación se basa en los genomas de voluntarios británicos, no chinos. Sesgos similares
afectan a la investigación que empleó Jiankui para intentar justificar la edición del ADN de los
bebés: estudios anteriores han hallado indicios de los efectos protectores del CCR5-∆32 contra
el VIH en poblaciones europeas, no de Asia oriental.

Pero los tratamientos para el VIH han avanzado mucho y muchos expertos sostuvieron que
este procedimiento era médicamente innecesario y poco ético. Por ello, un grupo de bioéticos
chinos destacados le denunciaron y exigieron una renovación completa de la administración
de la ética de investigación de China. Finalmente, fue despedido de la Universidad de Ciencia y
Tecnología del Sur en Shenzhen, China

No obstante, los investigadores han señalado que el debate sobre el trabajo de Jiankui no
debería descartar el potencial médico transformador de la CRISPR, ya que esta técnica de
edición genética no hace cambios hereditarios en muchas aplicaciones terapéuticas. Por
ejemplo, para tratar una enfermedad genética, los científicos pueden cultivar células del
órgano de una persona, reparar los genes de esas células con CRISPR y reintroducir las células
modificadas en ese órgano para repoblarlo. De forma similar, los investigadores podrían usar
el CCR5-∆32 para ayudar a tratar el VIH modificando las células inmunes de alguien que ya
tiene VIH para hacerlas más resistentes al virus.

Sin embargo, cuando Jiankui editó los genomas de los bebés, lo hizo cuando eran solo óvulos
fertilizados, es decir, que sus ediciones están presentes en casi todas las células del
cuerpo, óvulos incluidos. Si estos bebés deciden tener hijos más adelante con sus óvulos
inalterados, su descendencia tendrá al menos una copia delecionada del CCR5.

La CRISPR tampoco es precisa al cien por cien, así que es posible que otros genes hayan sido
alterados en los bebés, con consecuencias desconocidas e imprevistas en el futuro. Podría
tardarse décadas en comprobar cómo les va a Lulu y Nana. En Nature, el grupo de bioéticos
chinos argumentó que deberían adoptarse procedimientos para supervisar y cuidar de ambas
durante el resto de sus vidas.

CRÍTICAS:

Jiankui considera que su trabajo es "uno de los avances médicos más importantes de la
historia" y que debería aparecer en las publicaciones de mayor prestigio. El resto de la
comunidad científica no está de acuerdo. Según investigadores, ni es ningún avance científico,
ni merece ningún honor, se trata de una de las mayores irresponsabilidades del siglo XXI.

El científico afirmó que los había introducido, mediante una técnica de fecundación in-vitro, en
el útero de una madre y había dejado que se desarrollaran por completo. Es decir, este
científico había creado los primeros humanos modificados genéticamente.

El propósito de la investigación parecía noble: conseguir que los bebés fuesen resistentes al
sida eliminando de su genoma CCR5, la proteína que emplea el virus del VIH para entrar en el
organismo. Según parece, tanto el padre como la madre de las criaturas estaban afectados por
esta enfermedad, por lo que accedieron a realizar las investigaciones con Jiankui.

Expertos en bioética y genetistas de todo el mundo condenaron la absoluta falta de ética de la

investigación de Jiankui. El gobierno chino no tardó en responder y, un año después de que se
diera a conocer el experimento, sentenció al investigador a 3 años de prisión y multado con
tres millones de yuanes (US$430.000). Las autoridades del país asiático aseguran que He Jianku
violó las legislación tras realizar experimentos con embriones humanos, para tratar de
protegerlos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Transcurrido ese tiempo,
Jiankui ha salido de la cárcel y sigue mostrando una clara intención de continuar con sus
investigaciones.
Uno de los principales problemas del experimento llevado a cabo por Jiankiu es que CRISPR no
siempre edita el genoma en el lugar deseado. Como cualquier proceso biológico, tiene un
porcentaje de error que puede dar lugar a ediciones genéticas inesperadas. En otras palabras,
si el proceso no fuese perfecto, Nana y Lulu podrían sufrir una enfermedad genética incurable,
tener más probabilidades de padecer cáncer a lo largo de su vida, o directamente, morir por
causa desconocida.

La noticia del nacimiento de gemelos modificados genéticamente generó una ola de críticas en
todo el mundo en noviembre de 2018.

La agencia de noticias china Xinhua aseguró que un tercer bebé habría nacido, algo que que no
había sido confirmado previamente.

Además consideró que los científicos cruzaron las líneas rojas de la ética en la investigación
científica y la medicina.

Describiendo su trabajo, el científico aseguró que entendía que era "controvertido", pero creía
que las familias necesitaban esta tecnología y estaba dispuesto a aceptar las críticas.

Después de la publicación del video, la reacción de la comunidad científica tanto en China

como en todo el mundo fue rápida y contundente. Algunos académicos llegaron a calificarlo
como "monstruoso".

Luego falsificó documentos para que una revisión de ética obligatoria fuera aprobada.

Las consecuencias exactas de crear bebés modificados genéticamente no están claras, pero sus
efectos podrían ser permanentes.

Cualquier modificación genética podría transmitirse de generación en generación. Esto podría

introducir cambios permanentes en la raza humana.

El caso del experimento de Jianku es aún más complicado.

A principios de este mes, cuando su investigación original fue publicada por primera vez, los
científicos dijeron que los resultados no mostraban lo que He había asegurado.

Aunque el científico se había enfocado en el gen correcto, no habría creado la mutación exacta
asociada con la resistencia al VIH.

En cambio, creó modificaciones genéticas nunca antes vistas, cuyos efectos son actualmente
desconocidos.

DEBATE ÉTICO:

Los efectos a largo plazo quedan por verse, pero la principal preocupación es si los tres bebés
nacidos estarán sanos y serán bien cuidados. De los experimentos similares en embriones de
otras especies de mamífero (ratones) sabíamos ya que era posible obtener resultados
inesperados, no siempre inocuos. Por ejemplo, la alteración de secuencias genómicas
parecidas pero distintas a las planeadas y la generación de múltiples variantes alélicas tras el
corte producido por la nucleasa Cas9, lo que se conoce como mosaicismo genético.
No hay países en los que la edición genética en la línea germinal esté directamente autorizada.
Tampoco en China, y está explícitamente prohibida en todos los signatarios del Convenio de
Asturias de 1997, como España, que en su artículo 13 recoge que no podemos modificar el
genoma de la descendencia.

El debate ético actual reside en si debemos disponer de los datos generados (aunque sea para
evitar volver a realizarlos sin consentimiento antes de poder garantizar su seguridad y eficacia)
a partir de un experimento realizado sin los debidos permisos éticos. También en si debemos
asumir, una vez realizado, que sus resultados deberían ser accesibles al resto de la comunidad
científica.

FUTURO DE LOS BEBÉS:

Las dos gemelas nacieron unas semanas antes de producirse la noticia de forma, al parecer,
prematura. Jiankui ignoró un precepto fundamental en el desarrollo de cualquier terapia: la
existencia de una necesidad médica. No era el caso, pues existían procedimientos de
reproducción asistida pensados para parejas portadoras del virus VIH que desearan tener un
hijo biológico. Además, ya existe un tratamiento crónico (cóctel de antirretrovirales) que
permite mantener a raya el virus durante toda la vida de una persona.

Jiankui engañó a sus colegas ginecólogos para que implantaran los embriones humanos
editados indicándoles que se trataba de embriones obtenidos por un procedimiento habitual
de fecundación in vitro, lo cual era cierto, pero sin alertarles que habían sido editados
genéticamente. Esto, aunque en aquel momento no estaba explícitamente regulado, no estaba
permitido en China.

Jiankui engañó a los padres y madres de todas las parejas que participaron en su experimento,
dándoles a entender que el tratamiento con CRISPR al tratar de inactivar el gen CCR5 era el
único posible para evitar que sus hijos se infectaran por el VIH y desarrollaran sida.

No les explicó que el procedimiento médico recomendado en estos casos (padre portador,
madre sana) era una fecundación in vitro, previo lavado del esperma del padre para eliminar
todo rastro de virus VIH

Jiankui supo (por lo menos de las dos gemelas) que el experimento no había tenido éxito al
analizar una biopsia de los embriones editados y desarrollados in vitro antes de ser
implantados. A pesar de ello, continuó adelante y mandó implantar los embriones para su
gestación.

Las autoridades chinas se han comprometido, de momento, a monitorizar de cerca a estas tres
niñas hasta los 5 años de edad. Además, se han producido chequeos médicos al mes, a los seis
meses y al año del nacimiento.

Ninguna de las tres niñas reprodujo la deleción que existe de forma natural en la población
humana en el gen CCR5 (delta32) que bloquea la función del correceptor e impide la entrada
del VIH en los linfocitos. Las personas que son portadoras de esta mutación delta32 en
homocigosis son inmunes de forma natural al VIH (aunque pueden tener una mayor
sensibilidad al virus de la gripe, del dengue y de la fiebre del Nilo, entre otras alteraciones de
su sistema inmunitario). La estrategia CRISPR-Cas9 utilizada estaba encaminada a producir un
corte al final de la región delimitada por la deleción delta32.

Lulu tenía 15 pares de bases delecionadas en uno de los dos alelos del gen CCR5 (múltiplo de
tres, que podría estar asociado a una pérdida de función de la proteína codificada, o no, si los
cinco aminoácidos eliminados no fueran relevantes para la función de la proteína), mientras
que el otro alelo parecía estar intacto, y era por lo tanto funcional.

Nana tenía una inserción de un par de bases en uno de los alelos y una deleción de cuatro
pares de bases en el otro (ninguno de los dos es múltiplo de tres), lo que podría sugerir que
ambos alelos serían no funcionales por alteración de la secuencia codificada en los tripletes
siguientes. Sin embargo el mosaicismo de Nana sugeriría que un porcentaje de sus células
pueden no haber sido editadas, por lo que, si así fuera, Nana seguiría siendo infectable por el
virus VIH. La tercera niña, al parecer, tenía editado solo uno de los dos alelos del gen CCR5.

Las tres niñas son presumiblemente mosaicos, por analogía con otros experimentos en otras
especies de mamífero y por el análisis de los cromatogramas de las secuencias de ADN de las
gemelas que He Jiankui hizo públicos en su presentación. Es decir, no todas las células de su
cuerpo tienen las mismas versiones alélicas del gen CCR5. Al menos una alteración genómica
no deseada fue encontrada en el genoma de Lulu en una zona intergénica del cromosoma 1.

Sabemos que, probablemente, He Jiankui falsificó o alteró la aprobación ética de sus

experimentos en la universidad u hospital donde los realizó.

Sabemos que tanto la Academia Nacional de las Ciencias de [Link]. como la Organización
Mundial de la Salud han delimitado cuándo sería aceptable realizar un experimento similar al
realizado por He Jiankui y qué múltiples condiciones deberían cumplirse antes de ser
autorizado. Ninguna de ellas se cumplió en el experimento de He Jiankuui.

MUTACIÓN QUE SE QUERÍA COPIAR:

Una mutación en el receptor de quimioquinas CCR5, presente en un 1 % de la población

española, protege de la infección por VIH pero empeora las infecciones por otros virus como el
de la gripe

El receptor CCR5 contribuye a la movilidad de distintos tipos de leucocitos, incluyendo los

linfocitos T CD4+, necesarios para generar respuestas inmunitarias potentes tanto en la célula
como en la producción de anticuerpos. Además, CCR5 es un correceptor necesario para la
infección por el VIH.

El gen responsable de la producción de CCR5 puede presentar cambios en su secuencia

(llamados polimorfismos) que afectan a su función. Este es el caso del polimorfismo conocido
como CCR5[delta]32, presente en un 1 % de la población española, cuyos portadores son
resistentes a la infección por VIH, pero curiosamente poseen con mayor frecuencia
complicaciones letales tras la infección por gripe y el virus del Nilo occidental.
Investigadores del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), liderados por Santos Mañes,
han descubierto una nueva función de CCR5 que explicaría por qué el sistema inmunitario no
funciona adecuadamente en individuos con deficiencias en CCR5 que se enfrentan a ciertas
infecciones virales o están bajo tratamientos de inmunoterapia.

El trabajo, publicado en la revista EMBO Journal, muestra los datos obtenidos en un modelo de
vacunación experimental en ratones, pero también en linfocitos CD4+ aislados de individuos
ccr5[delta]32.

Raquel Blanco, científica del CNB-CSIC, explica que “en ratones que carecen de CCR5 se
producen menos citoquinas y anticuerpos de alta afinidad en respuesta a una segunda
exposición al antígeno, es decir, no tienen una memoria eficiente para la protección a largo
plazo”.

Para Ana Martín Leal, coautora del trabajo, esto se debe a que “CCR5 es necesario para que el
receptor de las células T (TCR) forme nanooligómeros o nanoclusters, que favorecen la
reactivación de los linfocitos CD4+ de memoria a bajas dosis de antígeno”.

Además, este mismo fenómeno se observó en linfocitos CD4 aislados de individuos

ccr5[delta]32, lo que sugiere que sus respuestas de memoria también pueden ser defectuosas.

Estos nuevos datos podrían indicar que las personas portadoras del polimorfismo ccr5[delta]32
o de otros que afectan a CCR5 presentan respuestas inmunitarias deficientes frente a algunos
virus.

Asimismo, han abierto una nueva línea para determinar si los individuos con polimorfismos de
CCR5 generan respuestas de anticuerpos protectores efectivas tras ser vacunados contra virus,
como el de la gripe o, en un futuro.

EXPERIMENTOS SIMILARES:

Hay también otros experimentos similares, como uno producido en EEUU que ha conseguido
eliminar una mutación genética vinculada a una cardiopatía, sin embargo ha avivado
nuevamente el debate sobre la controvertida técnica del CRISPR.

Ellos crearon 58 embriones humanos a partir del esperma de un donante que tenía la
mutación y el óvulo de una donante sin la mutación. A continuación, usaron CRISPR para
eliminar la mutación del gen. No obstante, en estudios previos, algunos embriones editados
con CRISPR desarrollaron mosaicismo, una alteración en la que algunas células tienen las
mutaciones que se pretenden eliminar, mientras que otras no. Por ello, el equipo desarrolló un
nuevo método: inyectaron esperma y CRISPR en el óvulo de forma simultánea en lugar de
esperar a la fertilización para editar los genes. En esta ocasión, según afirman, no se produjo
mosaicismo.

En total, el equipo pudo reparar la mutación genética en casi el 70 por ciento de los
embriones, y el estudio no mostró cambios no deseados en otras partes del ADN editado.
El equipo permitió que los óvulos fertilizados se desarrollaran hasta formar blastocitos, fase en
la que, durante los tratamientos de fertilidad, normalmente se implantarían los embriones en
la madre. Mostraron un desarrollo normal, según informaron los científicos. A
continuación, los embriones fueron destruidos.