Cryptococcus

Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii son hongos heterobasidiomicetos encapsulados

que han pasado de ser patógenos infrecuentes para el ser humano, con unos 300 casos de
criptococosis descritos en la bibliografía previa a 1955, a ser patógenos oportunistas habituales de
distribución universal debido al espectacular incremento de personas inmuno deficientes en las
dos ultimas décadas. La criptococosis abarca todo el espectro de poblaciones de pacientes, desde
el huésped en apariencia inmunocompetente sin una enfermedad de base hasta aquéllos con una
inmunodeficiencia grave secundaria a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
un trasplante de órgano o una neoplasia maligna. Además, su presentación clínica puede ser muy
variada, desde una colonización asintomática de las vías respiratorias hasta una diseminación de la
infección a cualquier parte del organismo. Cryptococcus penetra en el huésped sobre todo por vía
pulmonar, pero presenta una especial predilección por invadir el sistema nervioso central (SNC) de
los huéspedes susceptibles. Las infecciones pulmonares son frecuentes y pueden mostrar
manifestaciones clínicas y múltiples aspectos del tratamiento que abordar. Por otro lado, la
meningitis criptocócica representa la principal infección potencialmente mortal de este patógeno
micótico y ha recibido la máxima atención clínica.

HISTORIA
La primera identificación de Cryptococcus a partir de mía fuente ambiental la realizó Sanfelice en
Italia en 1894 en el zumo de melocotón. En un plazo de un año, y de manera independiente, Busse
y Buschke describieron el primer caso de criptococosis humana en una mujer joven que desarrolló
una úlcera crónica cutánea sobre la tibia, identificando levaduras en el tejido y más tarde en la
autopsia. También se encontró que esta levadura se había diseminado a numerosos órganos de su
cuerpo. En 1914, Versé describió un caso de meningitis criptocócica en un ser humano, y en 1916
Stoddardy Cutler describieron en detállela anatomía patológica del SNC en esta infección. Su
artículo recogía que las formas de levadura se rodeaban de un halo más claro en el tejido. Este
signo fue la primera descripción de la estructura característica de esta levadura: la cápsula de
polisacáridos. Durante los primeros años de la criptococosis clínica, este microorganismo recibió
numerosos nombres, como Saccharomyces neoformans, Cryptococcus hominis y Torula
histolytica. En 1935, Benham intentó clasificar estas levaduras, mal definidas, en función de su
morfología, su fermentación y sus estudios serológicos. Esta autora denominó a la levadura C.
hominis y a su enfermedad, criptococosis. El nombre se cambió después por el de C. neoformans
según la prioridad temporal, ya que Sanfelice había usado el nombre de la especie neoformans por
primera vez. Sin embargo, a pesar de la propuesta de Benham, se necesitaron otros 25 años antes
de que el término criptococosis pasara a ser la nomenclatura principal para esta infección, en lugar
de torulosis. En 1976, Kwon-Chung descubrió y caracterizó la fase sexual de Cryptococcus y los
teleomorfos se denominaron Filobasidiella neoformans y Filobasidiella bacillospora. En 2002 se
propuso la existencia de dos variedades (Cryptococcus neoformans var. neoformans [serotipo D] y
Cryptococcus neoformans var. grubii [serotipo A] y otra especie, Cryptococcus gattii [serotipos B y
C]). En 2005 se logró la secuencia genómica de C. neoformans, y desde entonces se han
secuenciado otras cepas con fines comparativos al entrar en la era genómica para los patógenos
micóticos.
MICOLOGÌA
Ciclo vital y genética
El ciclo vital de C. neoformans y C. gattii presenta dos formas diferentes: asexual y sexual. La etapa
asexual existe en forma de células levaduriformes encapsuladas que se reproducen por gemación
única de base estrecha. La levadura unicelular haploide (en ocasiones diploide) es la principal
forma que se aísla de las fuentes ambientales y de las infecciones humanas. Las formas asexuales
o levaduriformes representan las estructuras principales observadas en los tejidos y aisladas de los
cultivos durante el curso clínico de la enfermedad. Sin embargo, este hongo tiene un ciclo de vida
más complejo, con un sistema de apareamiento bipolar que se puede observar in vitro en
determinadas condiciones e incluso en plantas12. Por ejemplo, las levaduras existen en uno de los
dos tipos de apareamiento, «alfa» o «a». Cuando dos cepas de tipos opuestos de apareamiento se
sitúan próximas en medios específicos pobres en nutrientes, como el agar V-8, las células
experimentan conjugación y producen filamentos con verdaderas conexiones de tipo pinza. En los
extremos de estos filamentos se forman basidios, y en su interior tiene lugar la meiosis y se
producen cadenas de basidiosporas. Se ha sugerido que las basidiosporas de 1-2 pan, debido a su
tamaño y su forma, son los propágulos infecciosos. Pueden depositarse en el pulmón, donde las
esporas se convierten con rapidez en la forma de levadura. Sin embargo, hoy en día la etapa
sexual sigue siendo una observación de laboratorio, y aún se deben identificar estas estructuras
sexuales, como las basidiosporas, en la naturaleza, pero parece que en esta última se produce
recombinación14. Los estudios recientes han supuesto un progreso significativo en el
conocimiento de las redes de transducción molecular que controlan el ciclo sexual, y en algunos
casos los genes de estas rutas de apareamiento se han relacionado tanto con la morfogénesis
como con la virulencia de la levadura15. En la década de 1980 se realizó una observación
epidemiológica interesante, confirmada por otros autores, según la cual más del 95% de las cepas
ambientales y clínicas de C. neoformans parecían contener solamente el locus de apareamiento
alfa16. La razón de esta predisposición genética permanece sin aclarar, pero dos factores pueden
ser importantes. En primer lugar, se ha descubierto que, bajo determinadas condiciones
ambientales, C. neoformans sufre fructificación haploide, un proceso que sucede cuando las cepas
de las levaduras haploides, en condiciones específicas, producen hifas y basidiosporas sin
apareamiento e intercambian la información genética a través de la meiosis. Es posible que esta
fructificación con esporulación permita mía diseminación más amplia del hongo en el ambiente y,
por tanto, una mayor exposición que provoque la enfermedad clínica. En segundo lugar, se ha
demostrado actualmente que la reproducción sexual puede producirse entre parejas con el mismo
tipo de apareamiento, lo que permite la recombinación y una mejor adaptación de la progenie. Las
cepas con apareamiento alfa son mucho más propensas a producir estructuras de fructificación
haploide o de llevar a cabo apareamientos del mismo sexo. Una explicación alternativa a la
predisposición por el locus de apareamiento alfa es que este locus, de unas 100 kilobases, o sus
áreas genómicas adyacentes, contienen genes de virulencia que mejoran la adaptación ambiental
(o al huésped) de las cepas. Los estudios iniciales con cepas congénicas de C. neoformans var.
neoformans, que diferían sobre todo en el locus del tipo de apareamiento, sugirieron que las
cepas de apareamiento alfa eran más virulentas en ratones. Por otro lado, se han identificado los
loci de los tipos de apareamiento alfa y «a» en C. neoformans var. grubii, y en experimentos
recientes con dos cepas congénicas de esta variedad, que sólo diferían en el locus de
apareamiento, parecieron tener una virulencia idéntica. Todavía se desconoce el grado de
contribución de los loci de apareamiento a la virulencia de estas levaduras, y la predisposición por
el tipo de apareamiento alfa aún no se ha explicado con precisión. No obstante, está claro que,
como se ha comprobado en el brote de C. gattii en la isla de Vancouver (Columbia Británica), la
recombinación en la naturaleza entre cepas puede ser mía parte importante de la evolución de la
adaptación filogenética de las cepas.

Taxonomía
El género Cryptococcus comprende 19 especies, caracterizadas en términos generales como una
variedad de levaduras encapsuladas. Sigue habiendo casos esporádicos de infecciones en los seres
humanos con varias de estas especies no neoformans y no gattii, como Cryptococcus albidus y
Cryptococcus laurentii. Sin embargo, estos informes clínicos son infrecuentes, y dicha infección se
documenta de forma ocasional e incompleta con estas especies de criptococos inusuales. Por
tanto, cualquier infección en los seres humanos por una especie de criptococo diferente de C.
neoformans o C. gattii necesita una histopatología y una prueba de la infección mediante cultivo
rigurosas. Durante varias décadas, las cepas de C. neoformans se han agrupado en dos variedades
que incluyen cinco serotipos en fundón de su estructura capsular. C. neoformans var. neoformans
y C. neoformans var. grubii incluían cepas de los serotipos A, D y AD, mientras que C. neoformans
var. gattii contenía las cepas de los serotipos B y C. La clasificación de los serotipos (A a D) describe
las diferencias antigénicas de la estructura capsular de polisacáridos. Estas diferencias pueden
detectarse mediante anticuerpos de suero de conejo o mediante anticuerpos monoclonales
específicos. La clasificación taxonómica estable de estas variedades y serotipos se ha actualizado
mediante los nuevos análisis genómicos, y se han propuesto varios cambios26. Con el uso de
métodos específicos de tipificación de ADN y de otros factores fisiológicos, se ha propuesto que las
cepas del serotipo A se clasifiquen en una variedad diferente, C. neoformans var. grubii. Las cepas
del serotipo D deben continuar en la variedad neoformans. No se ha propuesto una clasificación
de variedades de las cepas con el serotipo AD. También se ha aclarado que muchas de las cepas
del serotipo AD representan cepas diploides estables, que quizá sean el producto de cruces
genéticos incompletos entre las variedades neoformans y grubii. Sin embargo, el mapeo genético
de las cepas A y D sugiere una divergencia biológica entre estas variedades que tuvo lugar hace
más de 18 millones de años. Por ello, existen propuestas para abolir el sistema de variedades y
reemplazarlo por tres especies diferentes que contengan un agrupamiento de varios genotipos en
cada mía. C. neoformans var. gattii (serotipos B y C) se ha separado en una especie distinta
denominada Cryptococcus gattii. Debido a los rápidos avances en el conocimiento de la diversidad
genética de estos hongos en la era del gen orna, las relaciones taxonómicas y la nomenclatura
continuarán sufriendo algunos cambios. Sin embargo, en la actualidad, la clasificación de los
serotipos convencionales usada durante medio siglo y la división en dos variedades, neoformans
jgrubii, y dos especies, C. neoformans y C. gattii, continúan siendo mía nomenclatura médica útil
para describir las diferencias clínicas de las cepas en cuanto a epidemiología, patogenia y
características clínicas. En este capítulo, los términos var. grubii y var. neoformans se añadirán a la
denominación de serotipo A y serotipo D, respectivamente, porque muchas cepas continúan
identificándose por el serotipo, no por el genotipo. El anamorfo (levadura o etapa asexual) centra
la discusión clínica de esta levadura encapsulada. Por otro lado, el teleomorfo y sus estructuras y
secuencias genómicas más complejas sitúan a este hongo en la familia de los basidiomicetos, y el
género de su fase sexual se denomina Filobasidiella. De este modo, el teleomorfo de las cepas de
los serotipos A y D se llama Filobasidiella neoformans y el teleomorfo de las cepas de los serotipos
B y C, Filobasidiella bacillospora.

Identificación
Las colonias de C. neoformans y C. gattii aparecen dentro de las 48-72 horas tras la siembra de la
muestra en la mayoría de los medios de agar utilizados en los laboratorios convencionales.
Algunos medios micóticos selectivos que contienen cicloheximida inhiben el crecimiento de esta
levadura, por lo que no deben utilizarse. Cryptococcus se aísla muy bien en los hemocultivos
mediante el sistema de lisis-centrifugación, pero ya no es necesario porque los métodos de
hemocultivo automatizados han mejorado, y la criptococemia suele detectarse en los pacientes
con inmunodepresión grave, como los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) con enfermedad diseminada. En algunas poblaciones del mundo con tasas de infección por
VIH altas, la criptococemia se ha convertido en un hallazgo habitual durante el estudio del origen
de la fiebre con hemocultivos. Sin embargo, la criptococemia casi nunca produce síntomas de
hipotensión o shock. En las placas de agar, las levaduras crecen como una colonia opaca de color
blanquecino a cremoso, con varios milímetros de diámetro. Las colonias suelen adoptar un
aspecto mucoide con la incubación prolongada, lo que refleja un aumento de la formación de la
cápsula de polisacáridos. En ocasiones, las colonias desarrollan sectores de pigmentación diferente
o exhiben cambios morfológicos (p. ej., lisas o rugosas). Se ha demostrado que C. neoformans
posee la capacidad de producir un fenotipo morfológico cambiante, lo que explica la variedad de
formas en las colonias de algunas cepas. La temperatura ambiental óptima para el crecimiento de
la mayoría de las cepas de C. neoformans es de 30-35 °C, con una cifra máxima tolerada para la
mayoría de las cepas de 40 °C. Las cepas del serotipo A tienden a tolerar temperaturas más altas
que las de los serotipos D y B/C 32. Las cepas de C. neoformans y C. gattii suelen crecer bien a 37
°C, con tiempos de generación de 3-6 horas, y esta temperatura alta de crecimiento característica
es un fenotipo fundamental de virulencia que las distingue de otras especies de criptococos que
generalmente son intolerantes a las temperaturas corporales de los mamíferos y rara vez son
patógenos humanos. En el laboratorio clínico, C. neoformans se puede diferenciar con facilidad de
otras levaduras en función de su morfología y de sus pruebas bioquímicas. La identificación
específica puede confirmarse mediante una batería de pruebas bioquímicas disponibles en
equipos comerciales. Sin embargo, existen tres pruebas directas que predicen si una levadura
puede ser C. neoformans o C. gattii. En primer lugar, la introducción de la levadura en una
preparación de tinta china puede mostrar las levaduras encapsuladas. La cápsula suele verse
mejor en las muestras clínicas directas y puede no observarse en las preparaciones en fresco
hechas a partir de cultivos in vitro. Estos hallazgos se deben a que la producción de la cápsula está
inducida por factores ambientales, como una elevada concentración de dióxido de carbono, suero,
urea o trastornos ferropénicos. El ambiente del huésped es ideal para la producción de la cápsula.
En segundo lugar, la prueba rápida de la ureasa es positiva en la mayoría de las especies de
Cryptococcus. Las especies de Cryptococcus, a diferencia de las de Candida, poseen ureasa, una
enzima que hidroliza la urea a amoníaco e incrementa el pH ambiental. La positividad de esta
prueba se puede detectar en minutos. Varias levaduras no patógenas producen ureasa de manera
abundante y las especies de Trichosporon pueden ser débilmente ureasa-positivas.

En tercer lugar, C. neoformans es mía de las pocas especies de levaduras que posee una destacada
actividad lacasa, una enzima que permite la conversión de los compuestos difenólicos a melanina.
La detección de esta característica biológica singular es posible con medios que contengan, por
ejemplo, semillas de Guizotia abyssinica (alpiste), ácido cafeico o dopamina. Las colonias de
levaduras que viran de marrón a negro en estos agares especiales se identifican como melanina-
positivas. En una muestra clínica, mía colonia de levaduras con estas características podría ser C.
neoformans o C. gattii. Sin embargo, otras especies de criptococos también producen lacasa. No
obstante, estos análisis en agares selectivos son de especial utilidad al intentar identificar las
colonias pigmentadas de criptococos a partir de muestras ambientales contaminadas por otros
hongos o bacterias, o por ambos. C. neoformans y C. gattii poseen varias características
histopatológicas significativas. En la mayoría de los casos, Cryptococcus exhibe una cápsula
destacada en el tejido. El aspecto microscópico de la mayoría de las cepas clínicas es el de células
de levaduras encapsuladas, esféricas, de base estrecha y en gemación tanto en tejidos como en
cultivos. Pueden existir hifas cortas o estructuras de seudohifas, tanto in vivo como bajo ciertas
condiciones de estrés in vitro, pero estas estructuras rara vez se observan, salvo que se cumplan
ciertas condiciones de nutrientes in vitro para el apareamiento o la fructificación haploide. El
tamaño de las células de levadura es de 5-10 um de diámetro, y exhiben una o múltiples yemas.
Debido a que éstas se separan con facilidad de sus células paternas, la mayoría de las células de
levadura, tanto en tejidos como en cultivos, carecen de yemas. En el tejido, Cryptococcus posee la
capacidad de producir células grandes (titanes) de 50-100 pan, con características que favorecen
su supervivencia. Por último, el tamaño de la cápsula bajo observación directa varía con cada cepa
y con su ambiente inmediato. Existen tres métodos para identificar los cuatro serotipos. En primer
lugar, los anticuerpos comercializados pueden distinguir diferencias en las estructuras capsulares,
aunque hasta la fecha no hay ninguna fuente comercial. En segundo lugar, se conocen diferencias
entre las rutas bioquímicas de los serotipos. La mayoría de las cepas de los serotipos B y C (C.
gattii) asimilan la glicina como única fuente de carbono, mientras que las de los serotipos A y D (C.
neoformans) no suelen hacerlo. Un agar que contenga L-canavanina, glicina y azul de bromotimol
(CBG) utiliza mi cambio de color para distinguir los serotipos A y D de los serotipos B y C. En tercer
lugar, el análisis de la composición de bases del ADN es muy preciso. El examen inicial de los
genomas de estos serotipos muestra mía diferencia en los núcleotidos de alrededor del 6-8% entre
las cepas de los serotipos A y D y mía diferencia ligeramente mayor entre estas cepas y las de los
serotipos B y C. Una variedad de métodos moleculares, entre los que están la amplificación
aleatoria de polimorfismos del ADN (RAPD), los cariotipos, la huella genética mediante reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), la tipificación de secuencias de varios locus (MLST) y la
secuenciación directa de las cepas, pueden identificar con facilidad si una cepa pertenece a mi
determinado serotipo o ciado. Además, las cepas pueden incluso clasificarse en determinados
genotipos mediante los patrones de huella genética de PCR y la secuencia. En la actualidad existen
ocho genotipos distintos: VN1 a VN4para C. neoformans y VG1 a VG4 para C. gattii, y dentro de
estos ocho genotipos hay subgrupos genotípicos relevantes como el VG11 a-c, identificados
mediante MLST38, con importancia epidemiológica.

ECOLOG A
C. neoformans y C. gattii son saprofitos en la naturaleza. C. neoformans se describió por primera
vez en las frutas, pero después de varios años de investigación está claro que tiene un nicho o
hábitat ambiental asociado a ciertos árboles y a la madera en descomposición. Un segundo
descubrimiento compatible es el hallazgo frecuente de C. neoformans en el suelo contaminado
con el guano de las aves. Por otra parte, C. gattii tiene claramente una asociación ambiental con
árboles como los eucaliptos y una amplia gama de coniferas.

Cryptococcus neoformans serotipos A, D y AD (var. neoformans y var. grubii)

En la década de 1950, Emmons aisló por primera vez C. neoformans del suelo y de los
excrementos y los nidos de las palomas. Desde las primeras publicaciones, el hongo se ha
encontrado en muestras de suelo de todo el mundo. Sin embargo, las tierras con más cantidad de
C. neoformans son aquéllas frecuentadas por aves, especialmente palomas, pavos y pollos. El
guano de otras aves, como el de los canarios y los loros, también ha proporcionado la levadura. A
pesar de esta observación ecológica uniforme, aún no está claro el vínculo preciso entre el hábitat
natural de la levadura y las aves. En ocasiones, las aves desarrollan enfermedades que implican a
C. neoformans, pero esto es algo infrecuente. La resistencia de las aves a la enfermedad puede
deberse a su elevada temperatura corporal, que no es propicia para el crecimiento del
microorganismo, y posiblemente quizás a su inmunidad innata. Sin embargo, la levadura puede
colonizar de manera transitoria el tubo digestivo de las aves. El nicho ambiental más probable para
estos serotipos es la vegetación en descomposición o la madera de ciertos árboles. Las aves
pueden representar simples vectores y diseminar el hongo de la vegetación a los suelos y zonas
polvorientas transitadas por el ser humano.

G gattii serotipos B y C (var. gatti i)

Al contrario que C. neoformans, C. gattii nunca se ha cultivado del guano de las aves. Además,
parece que hay cierta limitación geográfica para la aparición de infecciones por esta variedad.
Partiendo de esta base, algunos investigadores pudieron cultivar C. gattii a partir de la vegetación
de los alrededores y asociada a las especies de eucalipto Eucalyptus camaldulensis (eucalipto rojo)
y E. tereticornis en Australia. Debido a que estos árboles se exportaron a otras áreas del mundo
donde también se observa esta variedad de infección, los investigadores razonaron que estas
especies de árboles pueden ser un vector infeccioso. Se sugirió que las levaduras o las
basidiosporas podrían liberarse en relación con la floración de estos árboles, pero esto no se ha
demostrado. La asociación de estos árboles con la variedad gattii continúa siendo firme, pero un
brote reciente de criptococosis en la isla de Vancouver (Columbia Británica) sugiere que otros
árboles, como los abetos, los arces y los robles, también pueden representar mi nicho ecológico
para cepas concretas de C. gattii. Se ha propuesto que estas nuevas localizaciones geográficas y
nichos ambientales específicos para C. gattii podrían deberse a los cambios climáticos recientes45.
Otro factor ecológico significativo para la patogenicidad humana de estos hongos es su asociación
con otros microorganismos. Por ejemplo, se han encontrado en el suelo asociados con diversas
bacterias, amebas, ácaros, gusanos y cochinillas de la humedad. El estrés de esta área biòtica, con
sus abundantes predadores carrofieros, puede haber seleccionado a una especie de levadura que
pueda sobrevivir en unas condiciones tan adversas. De hecho, algunos trabajos recientes han
demostrado que C. neoformans puede sobrevivir dentro de las amebas, lo que en algunos
aspectos puede suponer un ambiente similar al de un macròfago humano. Además, los
criptococos no patógenos pueden actuar como alimento para el nematodo Caenorhabditis
elegans, aunque C. neoformans puede, en realidad, matar al gusano, y se han usado varios
modelos de invertebrados (gusanos, larvas y amebas) en los experimentos de patogenia y
tratamiento.

EPIDEMIOLOGÍA

C. neoformans no suele considerarse un constituyente habitual de la flora microbiològica humana.

Aunque se han publicado artículos clínicos sobre su aislamiento en lugares no estériles de
pacientes sin signos ni síntomas de criptococosis, y aunque puede detectarse como un comensal
en perros, la colonización endobronquial se observa con más frecuencia en los seres humanos que
padecen una enfermedad pulmonar crónica subyacente. Cuando C neoformans se aísla de
muestras clínicas no estériles, el médico debe buscar signos de enfermedad o factores de riesgo
para su desarrollo antes de planear estrategias terapéuticas adicionales. Se han utilizado varios
métodos para estudiar la existencia de infección previa por C. neoformans sin signos de
enfermedad. Las investigaciones han demostrado que los pacientes con criptococosis presentan
mía hipersensibilidad retardada a los antígenos criptocócicos, y se ha notificado que la prevalencia
de pruebas cutáneas positivas en los criadores de palomas y en los trabajadores de laboratorio
dedicados a las actividades de investigación con esta levadura es elevada. Desafortunadamente,
no existen pruebas cutáneas establecidas para su uso clínico sistemático en los pacientes con
criptococosis, lo que reduce la capacidad para evaluar la magnitud de la infección. Sin embargo, la
mayoría de los adultos poseen anticuerpos contra los antígenos de C. neoformans. En la ciudad de
Nueva York, por ejemplo, la mayoría de los niños adquieren los anticuerpos contra los antígenos
criptocócicos antes de los 10 años. Estas observaciones sugieren la existencia de infecciones
asintomáticas frecuentes. En estudios recientes sobre pruebas serológicas de exposición a
criptococos en los niños se ha hecho hincapié en que en algunos casos había ciertas regiones del
mundo con una exposición alta, mientras que en otras localizaciones geográficas la exposición era
mucho menor. Aunque la exposición a esta levadura se limitaba a ciertas áreas del mundo, se han
notificado infecciones en todos los continentes. En la inmensa mayoría de los pacientes con
criptococosis diseminada sintomática se ha identificado una inmuno deficiencia subyacente (tabla
264-1). Las enfermedades de base más frecuentes en todo el mundo son: síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tratamiento prolongado con corticoides, trasplante de
órganos, neoplasias malignas avanzadas, diabetes y sarcoidosis. La criptococosis puede identificar
una linfocitopenia CD4 idiopàtica subyacente o puede asociarse al uso de anticuerpos
monoclonales modificadores de la respuesta inmunitaria como alemtuzumab, infliximab,
etanercept o adalimumab. Se ha calculado que alrededor del 20% de los pacientes que presentan
criptococosis sin infección por VIH no tienen una enfermedad subyacente ni un factor de riesgo
evidentes. La propensión genética a la enfermedad criptocócica se ha determinado claramente en
modelos murinos, pero se necesitan más estudios en seres humanos. Sin embargo, en estudios
recientes sobre asociaciones con polimorfismos en genes de inmunoglobulina y en el gen de la
proteina de unión a manosa podría estar el punto de partida del conocimiento del grupo de
individuos con enfermedad criptocócica sin un incidente inmunosupresor aparente. Asimismo, en
estudios recientes se ha sugerido un nexo entre autoanticuerpos contra citosina, factor
estimulante de las colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y riesgo de criptococosis. En la
época previa al SIDA, las mejores estimaciones de las tasas de criptococosis en Estados Unidos
predijeron una incidencia global de 0,8 casos por cada millón de personas al año. En 1992, durante
la incidencia máxima de la epidemia de SIDA en dicho país, la tasa alcanzó casi 5 casos de
criptococosis por cada 100.000 personas al año en varias ciudades de gran tamaño. A mediados de
la década de 1990, antes del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) pero con la
generalización del fluconazol para la candidiasis oral, la tasa se redujo y se estabilizó en las
ciudades en alrededor de 1 caso por cada 100.000 habitantes al año. En los países desarrollados,
gracias a la generalización del TARGA a principios del siglo xxi, la incidencia de criptococosis ha
descendido y parece haber alcanzado un número estable de infecciones nuevas. En la población
con SIDA de los países desarrollados, representa en la actualidad mía infección que identifica a un
paciente con mal pronóstico o mía infección por VIH sin diagnosticar y sin tratar. Así, la
criptococosis en los pacientes con SIDA indica que este grupo tiene un menor acceso a la
asistencia médica. En los países con menos recursos médicos y con epidemias considerables de
VIH, como los de África subsahariana, la criptococosis parece alcanzar prevalencias muy elevadas.
Aunque los datos no son precisos, algunos informes indican que el 15-45% de los pacientes con
infección avanzada por VIH fallecen por [Link] un estudio de población reciente sobre
criptococosis en una población sudafricana que no hubiera recibido tratamiento antirretroviral, la
incidencia global en los pacientes infectados por VIH era de 95 casos por cada 100.000 habitantes,
mientras que en aquéllos con SIDA era de 14 casos por cada 1.000 habitantes69. Un informe
general de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recalcó que anualmente
aparecen casi un millón de casos nuevos de criptococosis diseminada, con más de 600.000
fallecimientos al año, y la tasa de mortalidad en los países subsaharianos es mayor que la de las
infecciones causadas por la tuberculosis en dichas regiones. En muchos centros médicos de África,
la criptococosis representa la causa más habitual de meningitis comprobada con cultivo, e incluso
sobrepasa a las producidas por Neisseria meningitidis y Streptococcuspneumoniae. De hecho, el
riesgo de criptococosis parece mayor para las personas nacidas en África, incluso aunque se
trasladen a países industrializados. El incremento de los casos de criptococosis ha seguido de
manera uniforme el patrón de las infecciones por VIH, y en países como Tailandia, los
hemocultivos que contienen esta levadura se han convertido en algo frecuente, pero esto puede
cambiar gracias a la disponibilidad del TARCA. Las variedades de C. neoformans que se han
identificado como causantes de enfermedad difieren según la localización geográfica y en función
de si el paciente presenta una infección simultánea por VIH. Antes de la epidemia del SIDA, Kwon-
Chungy Bennett encontraron que al menos el 80% de los aislados clínicos de todo el mundo eran
C. neoformans serotipo A (var. grubii) C. gattii serotipo B se encontraba casi en exclusiva en áreas
tropicales y subtropicales, como la zona meridional de California, Hawái, Brasil, Australia, el
sudeste asiático y África Central. El serotipo C era infrecuente en todas las localizaciones, pero
parecía seguir la misma distribución geográfica que el serotipo B. No obstante, debido al brote
reciente en Vancouver y en la zona noroccidental del Pacífico en Estados Unidos, está claro que
está cambiando la epidemiología de estas especies. C. neoformans serotipo D se aisló de manera
predominante en Europa, sobre todo en Dinamarca, Alemania, Italia, Francia y Suiza, y algunas
cepas de esta variedad se encontraron en Estados Unidos. En los pacientes con SIDA, la inmensa
mayoría de las cepas son del serotipo A, aunque el serotipo D ha constituido un porcentaje
significativo de las mismas en varias áreas de Francia. Sólo una pequeña proporción de los casos
con SIDA se han descrito como causados por C. gattii, y en concreto por aislados VGIII. Por otra
parte, el número de infecciones por la variedadgnííü fue muy pequeño, incluso en las áreas donde
se observaba que esta variedad causaba enfermedad con frecuencia en la era previa al SIDA, pero
las presentaciones clínicas y los resultados eran similares a los de las infecciones por C.
neoformans en este grupo de riesgo. La criptococosis tiene una tasa de infección apreciable en
otros dos grupos de riesgo principales: los pacientes oncológicos y los receptores de trasplantes de
órganos sólidos. Desde la década de 1950 se sabe que los pacientes con trastornos
linfoproliferativos y con ciertas neoplasias malignas hematológicas, como la leucemia linfoide
crónica, presentan un riesgo mayor de sufrir criptococosis que la población general. En un análisis
retrospectivo de los casos notificados en un único centro oncológico de gran tamaño entre 1989 y
1999, se mencionaba que la incidencia de criptococosis era de 18 casos por cada 100.000 ingresos,
y que la incidencia puede aumentar con el auge de los inhibidores de la inmunidad celular como
alemtuzumab y fludarabina para el tratamiento de ciertas neoplasias malignas. Debido a su
prolongada y profunda inmuno depresión, los receptores de trasplante de órgano también se
convertían en mi objetivo para esta infección. En mi estudio, la criptococosis apareció en el 2,8%
de todos los pacientes que habían recibido un trasplante de órgano sólido. Los receptores de
trasplantes hepáticos y renales eran los que estaban expuestos al riesgo más elevado para
desarrollar criptococosis. Sin embargo, en los receptores de trasplante de médula ósea, que
presentan una incidencia muy elevada de infecciones micóticas, la criptococosis no es habitual. En
circunstancias infrecuentes se ha demostrado que el órgano trasplantado (p. ej., córnea, pulmón,
riñón) transmite la infección criptocócica al receptor susceptible. Este escenario clínico representa
uno de los pocos casos de transmisión entre personas de esta infección.

La sarcoidosis, con o sin tratamiento corticoideo, predispone a la criptococosis y puede plantear

un dilema diagnóstico. Las lesiones pulmonares, cutáneas, óseas y del sistema nervioso central de
ambas enfermedades se solapan desde los puntos de vista clínico e histopatológico. A pesar de
una fisiopatologia incierta, la diabetes se menciona con frecuencia como enfermedad subyacente
en aquéllos sin VIH o sin factores de riesgo para receptores de trasplante. Antes de la epidemia del
SIDA existía una tasa pequeña, aunque uniformemente más elevada, de criptococosis en los
varones con respecto a las mujeres. La criptococosis puede aparecer antes de la pubertad, pero
incluso en los niños con varios factores de riesgo conocidos su incidencia es infrecuente, y en una
zona con una prevalencia alta de VIH, sólo el 2% de los casos de criptococosis se dieron en niños.
Hay que destacar que se han publicado varios casos de criptococosis en niños con síndrome de
hiper-IgM. En los adultos, la linfocitopenia idiopàtica de linfocitos T CD4+ puede identificarse por
el desarrollo de una criptococosis diseminada y, paradójicamente, este proceso subyacente con
criptococosis puede tener un pronóstico bueno para el resultado del tratamiento. Mucho menos
demostrada es la suposición de que el tabaquismo y las actividades al aire libre pueden
incrementar el riesgo de criptococosis.

Según un acuerdo general, la mayoría de las infecciones criptocócicas se adquieren sobre todo por
inhalación o por propágulos infecciosos, y existen casos ocasionales de inoculación traumática
directa a través de proyectiles ambientales contaminados o por accidentes de laboratorio o
clínicos (p. ej., pinchazos accidentales con agujas). Sin embargo, en la mayoría de los casos de
criptococosis no se han establecido con precisión ni la fuente ambiental de infección ni la forma
infecciosa de C. neoformans. Se ha sugerido que tanto las células de levadura mal encapsuladas y
deshidratadas como las basidiosporas (< 5 um) son necesarias como propágulos infecciosos para la
deposición alveolar en los pulmones. En los estudios en lugares con suelos o árboles contaminados
se ha visto que el aire contiene el propágulo del tamaño correcto para que se infecten las vías
respiratorias" . Los métodos de tipificación molecular han confirmado que las cepas clínicas
pueden ser indistinguibles de las ambientales. Aunque se han descrito asociaciones entre la
infección y la exposición ambiental para muchos de los hongos dimórficos clásicos, esta asociación
es infrecuente para C neoformans. Sin embargo, los brotes recientes de infecciones por la
variedad gattii en la isla de Vancouver y la zona noroccidental del Pacífico se han relacionado en
seres humanos y animales con exposiciones ambientales comunes. No se ha observado una
asociación estacional uniforme para la aparición de criptococosis, pero en un estudio sí se
detectaron más casos en otoño e invierno103. Sin embargo, otra investigación no encontró
asociación estacional. Estas observaciones contradictorias reflejan probablemente la fisiopatologia
de la reactivación de esta enfermedad en el huésped en muchos casos. No se ha descrito la
transmisión entre seres humanos de la criptococosis, excepto en los casos de tejidos trasplantados
contaminados. Muchas especies de animales, como perros y gatos, pueden desarrollar esta
enfermedad, pero existen pocas pruebas de la transmisión zoonótica entre ellos y los seres
humanos. Sin embargo, en un caso, el aislado de C. neoformans obtenido de la jaula de una
cacatúa mostraba una relación molecular con la cepa que causó la infección al receptor de un
trasplante que estuvo en contacto con la jaula. Además, varios casos de criptococosis se han
relacionado con una exposición intensa a las aves.

PATOGENICIDAD

La levadura encapsulada C neoformans se ha estudiado de forma exhaustiva durante más de 50

años. En la pasada década, la investigación genética y de biología molecular, asociada a modelos
animales bien establecidos y sólidos, ha incrementado con rapidez nuestros conocimientos sobre
su biopatología109. El progreso en la biología molecular de la criptococosis ha llevado a la
utilización de cariotipos, elementos repetitivos, transposones y secuenciaciones para identificar las
cepas de levaduras mediante diversos análisis, como los polimorfismos de longitud de los
fragmentos de restricción (RFLP), la RAPD, la huella genética mediante PCR y la MLST.
Recientemente se han secuenciado los genomas completos de varias cepas de C. neoformans y C.
gattiimA0, y con los métodos de secuenciación actuales se secuenciarán los genomas completos
de muchas más cepas. Se dispone de varios sistemas de transformación para introducir ADN en
estas levaduras, y las interrupciones y reemplazamientos de genes en lugares específicos son
ahora algo habitual. Se han realizado docenas de mutantes nuil (completos) específicos en una
serie de vías o de enzimas concretas para examinar su impacto en la virulencia de la levadura en
modelos de animales robustos. Además, se han utilizado el despliegue diferencial de PCR, las
técnicas de sustracción de ADNc, los análisis seriados de la expresión gènica (SAGE), el análisis de
micromatrices y la secuenciación del ARN para documentar y entender los perfiles de transcripción
de C neoformans. También se han usado estrategias proteómicas y metabolómicas para estudiar
la fisiopatologia. Asimismo, son de gran ayuda la plasticidad y los rápidos cambios del genoma
criptocócico, y las variaciones pueden influir en su virulencia y en su resistencia farmacológica.
Todas estas herramientas moleculares se han empleado para determinar los componentes y los
mecanismos que convierten a esta levadura en un patógeno tan eficaz y mortal. En las secciones
siguientes se describen los fenotipos virulentos más destacados.

Cápsula
El rasgo más distintivo de C. neoformans y C. gattii es una cápsula de polisacáridos que contiene
una cadena no ramificada de unidades de manosa con enlaces ∞-1,3 sustituidas con radicales
xilosilo y (B-glucuronilo. La especificidad de los serotipos parece estar determinada por las
diferencias estructurales de los glucuronoxilomananos (GXM) en relación con el número de
residuos de xilosa y el grado de O-acetilación de los grupos hidroxilo. El polisacárido capsular tiene
una carga negativa elevada en la superficie celular y está fijado a la pared celular por residuos de
∞-l,3-glucano. Sin embargo, se libera con facilidad al medio de cultivo o al tejido adyacente. El
espesor de la cápsula, que varía entre las cepas, se regula por varios factores ambientales, como la
Pco2 ambiental, la urea, el suero y mías concentraciones bajas de hierro, que incrementan el
tamaño capsular en muchas cepas. Estas señales ambientales parecen aumentar la patogenicidad
de la levadura y pueden ayudar a explicar por qué la cápsula puede ser pequeña en los cultivos in
vitro pero mucho mayor cuando se observa en el huésped mamífero. Los criptococos mutantes
hipocapsulares o sin cápsula son mucho menos virulentos que las cepas parentales en los modelos
animales. Es infrecuente observar en un huésped mamífero infecciones producidas por cepas sin
cápsula o encapsuladas de forma incompleta. El polisacárido capsular puede tener un impacto
considerable sobre la inmunidad del huésped a muchos niveles fisiopatológicos. Por ejemplo, se
ha demostrado que produce los siguientes efectos en el huésped: 1) actúa como barrera
antifagocítica; 2) consume complemento; 3) provoca insensibilidad de los anticuerpos; 4) altera la
regulación de la secreción de citocinas; 5) interfiere en la presentación del antígeno; 6) produce
edema cerebral; 7) ocasiona la pérdida de selectina y del receptor del factor de necrosis tumoral;
8) permite la presencia de mía carga negativa elevada alrededor de las células de levadura; 9) se
fuerza a sí mismo hacia el medio intracelular, con la posibilidad de toxicidad local para los
orgánulos celulares, y 10) aumenta la replicación del VIH. La cápsula le confiere resistencia frente
al estrés oxidativo, lo cual puede mejorar su supervivencia intracelular. Cuando el GXM se libera
en el medio interno del huésped, afecta a su inmunidad, aunque por fortuna su detección en los
líquidos del huésped permite una prueba diagnóstica satisfactoria. Se conoce poco de la
bioquímica de esta asombrosa estructura, si bien siguen produciéndose revelaciones nuevas sobre
su estructura. Por ejemplo, se han identificado múltiples genes relacionados con la síntesis
capsular. La creación de mutantes nuil específicos ha permitido demostrar que cualquier
alteración en la síntesis eficaz de la cápsula (p. ej., menos formación, secreción o eliminación de la
estructura) atenúa la patogenicidad de la levadura mutada. Además, se han producido
revelaciones acerca de las vías moleculares de transducción de señales que controlan la expresión
de la cápsula. Por ejemplo, una de las vías fundamentales para la producción eficaz de la cápsula
utiliza mia proteina G que actúa a través de una vía mediada por el adenosín monofosfato (AMP)
cíclico. La regulación a la baja de esta vía, jmito con la reducción simultánea del tamaño capsular,
produce un fenotipo virulento atenuado, pero si una mutación de la vía regula al alta la producción
de la cápsula, la levadura mutante se convierte en hipervirulenta.

Melanina
Muchos hongos, incluidas algunas especies patogénicas, producen melanina. C. neoformans posee
lacasa, una enzima que cataliza la conversión de compuestos difenólicos, como L-
dihidroxifenilalanina (DOPA), norepinefrina, epinefrina y otros compuestos aromáticos
relacionados con quinonas, que se autopolimerizan con rapidez para formar melanina, la cual se
une a la cara interna de la membrana plasmática de la levadura. La producción de este pigmento
puede ayudar a identificar la levadura en el laboratorio, pero también es un factor de virulencia
destacado para la misma. Se ha identificado un gen que codifica esta lacasa y se ha creado un
mutante dirigido. Este mutante lacasa-negativo o albino muestra una virulencia atenuada en
modelos animales. Uno de los mecanismos propuestos por los que la melanina puede proteger a la
levadura es su capacidad para actuar como antioxidante, y se ha demostrado que las células
micóticas incapaces de sintetizarla son más susceptibles al estrés oxidativo. Otros mecanismos
mediante los cuales la melanina protege a la levadura frente al daño del huésped son: 1)
integridad o soporte de la pared celular, 2) alteración de la carga de la pared celular, 3)
interferencia en la respuesta mediada por linfocitos T, 4) inhibición de la fagocitosis mediada por
anticuerpos y 5) protección contra los cambios de temperatura y los antimicóticos. Sigue sin estar
claro si el SNC, con su abundancia de catecolaminas y sus excelentes sustratos para la formación
de melanina, proporciona cierto tropismo tisular o un ambiente favorable que incremente esta
patogenicidad de la levadura. Sin embargo, se ha demostrado con claridad la formación de
melanina en células de levadura intracerebrales.

Crecimiento a temperatura elevada

Un rasgo básico de todos los hongos patógenos es su capacidad para crecer a la temperatura
corporal de los mamíferos. Por ejemplo, C. neoformans y C. gattii son las únicas especies
criptocócicas que crecen a 37 °C, y cuando se crean mutantes que no pueden crecer bien a esta
temperatura, no son virulentos, incluso aunque tengan la capacidad de formar cápsulas y de
producir melanina. Parece que hay una cierta tendencia evolutiva hada el crecimiento a
temperatura elevada, de forma que los aislados de C. gattii y del serotipo D (C. neoformans) suelen
parecer más sensibles a la inhibición del crecimiento y a la muerte a temperaturas elevadas que C.
neoformans serotipo A, mientras que los aislados menos tolerantes al calor pierden con rapidez la
viabilidad a temperaturas iguales o superiores a 40 °C . Se ha progresado en el conocimiento del
control genético del crecimiento a temperaturas elevadas de C. neoformans. En primer lugar, se
han asociado tres vías de transducción (calcineurina, RAS y trehalosa) a la capacidad de la levadura
de crecer a las temperaturas corporales de los mamíferos, y éstas se relacionan con su virulencia
1. Está claro también que una actividad ATPasa vacuolar es relevante para el crecimiento a
temperatura elevada del microorganismo. C. neoformans ha desarrollado una serie de vías
moleculares y de mecanismos para resistir las temperaturas del huésped, lo que supone una de las
principales razones de su patogenicidad.

Otros factores de patogenicidad

Gran parte de la investigación se ha centrado en los tres factores clásicos de virulencia de C.
neoformans (cápsula, melanina y crecimiento a 37 °C), pero este patógeno complejo posee otras
muchas herramientas para producir enfermedad. En primer lugar, la patogenicidad de las cepas
individuales, ambientales o clínicas varía en los modelos animales, a pesar de poseer todos los
factores de virulencia conocidos. Además, las cepas pueden cambiar con rapidez su virulencia
mediante el paso a través de los animales. Aunque numerosas cepas son dones, se han producido
recombinaciones en la naturaleza para generar híbridos AD y una progenie con mejor adaptación
o más virulenta que sus cepas parentales. En segundo lugar, se ha asociado una serie de
locigenéticos con la virulencia. La actividad fosfolipasa se ha relacionado con la virulencia
mediante un gen desactivado de la fosfolipasa B (PLB1). Los mutantes completos para PLB1 son
hipovirulentos y pueden afectar a la respuesta inmunitaria del huésped a la infección. C
neoformans produce grandes cantidades de ureasa, y si se altera el gen URE1 de esta enzima, la
infección con el mutante se atenúa en ratones, que poseen un defecto de entrada de la barrera
hematoencefálica, pero no en conejos cuando se inocula directamente en el SNC. Un gen de
ATPasa vacuolar constituye un ejemplo de locus que parece afectar a varios fenotipos de
virulencia, y la ausencia del gen codificador atenúa la virulencia de la cepa. Hay numerosos
ejemplos en C. neoformans en los que un gen o una vía controla varios fenotipos de virulencia.
Además de la melanina como antioxidante, varios genes adicionales, como los de la superóxido
dismutasa, la oxidasa alternativa y la flavohemoglobina, se asocian con el estrés oxidativo o
nitrosativo y se han relacionado con la virulencia de esta levadura. Está claro que los mecanismos
de respuesta contra el estrés son relevantes para que la levadura establezca una infección sólida,
pero también existe cierta redundancia en estos sistemas porque la levadura puede sobrevivir en
el huésped incluso sin estas características protectoras. El ciclo sexual y la virulencia de los hongos
están ligados conjuntamente en la patogenia. El locus de apareamiento alfa se ha relacionado con
la virulencia de las cepas de C. neoformans serotipo D (var. neoformans) al demostrarse que la
cepa de apareamiento alfa era más virulenta que su pareja congénica de apareamiento «a ». Estos
resultados sugieren que el locus de apareamiento, cuyo tamaño es de unas 100 kilobases, puede
contener algunos genes de virulencia. Por otro lado, varios estudios recientes han encontrado que
las cepas congénicas de C. neoformans serotipo A (var. grubii) no tenían diferencias aparentes de
virulencia entre las cepas «alfa» y «a» en varios modelos animales. Esto ilustra un principio
importante en el que también se ha demostrado con varios loci genéticos diferentes que los genes
de virulencia de una variedad no son utilizados por otra variedad o especie, y viceversa. Así, la
tendencia evolutiva (menor y mayor) puede explicar la variabilidad y la complejidad de toda la
virulencia de las cepas de C. neoformans y C. gattii.

RESPUESTAS DEL HUÉSPED

Como los estudios serológicos y de hipersensibilidad cutánea identifican con frecuencia
infecciones criptocócicas y, sin embargo, la incidencia de criptococosis es baja, se ha llegado a la
conclusión de que la inmunidad del huésped en el ser humano suele ser muy eficaz tras la
exposición inicial a esta levadura. De hecho, la inmensa mayoría de las infecciones criptocócicas se
diagnostican en pacientes con un compromiso de la inmunidad celular. Además, existe un acuerdo
general entre los investigadores sobre la necesidad esencial de una respuesta celular inmunitaria
intensa que produzca una inflamación granulomatosa para la contención de la enfermedad. La
formación del granuloma es el resultado de una respuesta polarizada de los linfocitos T
colaboradores 1 (Thl), por lo que se requieren citocinas como el factor de necrosis tumoral, el
interferón-y y la interleucina (IL)-2. Las citocinas proinflamatorias, como IL-12 e IL-18, y las
quimiocinas, como la proteina quimiotáctica monocítica (MCP)-l y la proteina inflamatoria de
macrófagos (M lP)-la, son fundamentales para el reclutamiento de las células inflamatorias hacia el
foco de la infección.

Se ha demostrado que varias poblaciones de células inmunitarias, como los linfocitos citolíticos
naturales y otros tipos de linfocitos, poseen efectos anticriptocócicos directos. Los linfocitos
humanos (CD4 y CD8) inhiben el crecimiento de C. neoformans por contacto directo. Una célula
efectora esencial contra C. neoformans es el macròfago, que produce actividad anticriptocócica
cuando se «activa». Otros fagocitos profesionales, como los macrófagos derivados de monocitos,
las células de la microglía y los neutro filos polimorfonucleares, pueden destruir, o al menos inhibir
de forma significativa, a C. neoformans. Se ha demostrado que uno de los principales factores de
la infectividad de C neoformans es su capacidad para sobrevivir en el interior celular, y también se
ha comprobado que esta levadura puede salirse de los fagocitos profesionales para infectar otras
células o contener vacuolas con proteínas de virulencia.

La respuesta inmunitaria eficaz del huésped no sólo depende del estado de activación celular o del
tipo de célula huésped, sino también del número de células en el lugar de la infección. Gracias a
los estudios de la historia natural en pacientes con SIDA se sabe que el riesgo de infección se
incrementa en gran medida cuando el recuento total de linfocitos CD4 disminuye por debajo de
50-100 células/pd de sangre. En estos pacientes es llamativa la escasez de células inflamatorias en
el foco de la infección, así como en el espacio subaracnoideo. Los estudios en animales
confirmaron aún más la relevancia de la inmunidad celular al demostrar que los ratones con
depleción de células T presentaban una susceptibilidad mucho mayor a la infección.

Varios factores innatos, como la actividad anticriptocócica salival y sérica, pueden oponerse a la
infección activa o a la enfermedad por C. neoformans. Aunque parece que el surfactante A, la
dectina-1 y los receptores Toll tienen poca influencia sobre la criptococosis, hay una serie de
factores innatos, como el surfactante D, que parecen tener cierto impacto sobre la infección. La
fagocitosis de este hongo se realiza de manera óptima en presencia de complemento o de
anticuerpos. El destino intracelular de las levaduras depende de citocinas como el interferón-y o el
factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para mejorar la
inhibición intracelular o la destrucción de las levaduras mediante mecanismos oxidativos y no
oxidativos del huésped. En el futuro, los estudios del genoma humano y de inmunogenética
revelarán si los pacientes que padecen criptococosis, a pesar de tener un sistema inmunitario
aparentemente normal y no presentar factores de riesgo, podrían tener defectos sutiles de la
inmunidad innata o adquirida frente a las levaduras. Por ejemplo, ya se ha demostrado que los
supervivientes a largo plazo de la meningitis criptocócica padecen defectos apreciables
persistentes y específicos de la inmunidad celular frente a C. neoformans. Recientemente, se ha
demostrado que existe una asociación entre polimorfismos genéticos funcionales frecuentes en
receptores gamma Fe de baja afinidad con casos de criptococosis.

Parece que C. neoformans tiene componentes o etapas de infección extracelulares e

intracelulares. Los resultados de los exámenes histológicos de los tejidos y líquidos varían desde
una auténtica ausencia de reacción inflamatoria a una inflamación granulomatosa intensa con
necrosis caseosa. La reacción inmunitaria parece depender sobre todo del estado del huésped,
pero la levadura puede participar en la respuesta inflamatoria, puesto que las variantes de una
única cepa pueden producir respuestas histológicas muy diferentes. La respuesta inmunitaria
puede estar influida no sólo por la liberación del polisacárido en el tejido, sino también por otros
factores de la levadura, como manitol, melanina y prostaglandinas, que pueden tener efectos
directos intensos sobre la inmunomodulación de estas infecciones.

Existen bastantes pruebas de que la inmunidad humoral puede contribuir a una respuesta
inmunitaria eficaz. Varios grupos han demostrado que las estrategias de anticuerpos
monoclonales dirigidas contra la cápsula de polisacáridos pueden reducir el número de levaduras y
aumentar la supervivencia en los modelos animales. De hecho, se ha demostrado que una vacuna
conjugada de polisacárido y toxoide tetánico desencadenaba títulos de anticuerpos más elevados
contra la cápsula, por lo que protegía contra la inoculación intravenosa de criptococos en ratones.
Estos anticuerpos proporcionan: 1) una fagocitosis eficaz, 2) mía mejor función de los linfocitos
citolíticos naturales y 3) mi mayor aclaramiento del polisacárido capsular. También se ha
observado que los anticuerpos contra otros componentes estructurales, como la melanina y la
glucosilceramida de la pared celular, pueden mejorar la capacidad del huésped para combatir la
infección. Los estudios serológicos sofisticados del huésped han sugerido que existen diferencias
cualitativas y cuantitativas en las clases individuales de inmunoglobulinas que pueden predisponer
a una enfermedad criptocócica diseminada. Por último, se ha desarrollado un estudio piloto en
seres humanos para determinar la seguridad y la dinámica de un anticuerpo monoclonal para el
tratamiento de la criptococosis.

PATOGENIA
La patogenia de la criptococosis está determinada por tres factores generales: 1) el estado de las
defensas del huésped, 2) la virulencia de la cepa de C. neoformans y C. gattii y 3) el tamaño del
inoculo. El papel relativo de cada factor como determinante de la enfermedad clínica continúa
siendo incierto, pero está claro que la complejidad del conjunto de estas interacciones produce la
manifestación final.

Una circunstancia razonable para la fisiopatología de la criptococosis es que el huésped

susceptible entra en contacto con los criptococos ambientales a través de la inhalación de
propágulos infecciosos. En los alveolos, las levaduras contactan con los macrófagos alveolares, que
reclutan otras células inflamatorias mediante citocinas/quimiocinas, y se desencadenan una
respuesta Thl y una inflamación granulomatosa adecuadas. A continuación, la infección puede
seguir uno de estos tres caminos: 1. En un huésped inmuno deprimido, la levadura sigue su
proliferación y diseminación, lo que provoca una enfermedad clínica. 2. La respuesta inmunitaria
eficaz elimina por completo la levadura del huésped. 3. Las levaduras producen un pequeño
complejo de nodulo pulmonar y adenopatía y se mantienen latentes en los tejidos, pero no se
destruyen. El tercer supuesto puede ser un fenómeno frecuente. Baker, en elegantes estudios de
autopsias de personas asintomáticas, demostró la existencia de focos pulmonares y de nodulos
hiliares que contenían levaduras en individuos sin molestias previas. Las levaduras permanecen
latentes y el huésped está asintomático desde el punto de vista clínico hasta que se produce la
pérdida de la inmunidad local debido, por ejemplo, al uso de corticoides o a la progresión de una
infección por VIH. Entonces, la levadura comienza a replicarse en el complejo de ganglios linfáticos
pulmonares y al final se disemina a órganos alejados del pulmón. Esta fisiopatología es similar al
escenario propuesto para la reactivación de la tuberculosis y la histoplasmosis. Varios estudios
realizados en Francia han apoyado la epidemiología de este concepto de reactivación. En personas
africanas expatriadas que vivieron en Europa durante muchos años antes de desarrollar la
criptococosis, las cepas infectivas poseían un genotipo concordante con las de origen africano. A
pesar de que esta prueba es indirecta, no hay indicios de que la criptococosis surja a partir de una
exposición reciente y no se han publicado casos agrupados después de la exposición de mi grupo.
En estudios de autopsia exhaustivos se denomina con más precisión «meningoencefalitis» al
conjunto de características patogénicas del SNC, pero siguiendo la costumbre habitual en este
capítulo se empleará el término más restrictivo «meningitis».

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Una revisión reciente de la criptococosis en los pacientes VIH-negativos ha resaltado las dos
localizaciones habituales de infección por esta levadura encapsulada: el pulmón y el SNC. En esta
cohorte, 109 pacientes (36%) fueron diagnosticados de afectación pulmonar solitaria y 157 (51%)
presentaban signos iniciales de enfermedad del SNC. Otros tres focos de infección (piel, próstata y
ojo) poseen características clínicas dignas de mención. Sin embargo, conviene resaltar que se han
encontrado infecciones por C. neoformans en cualquier órgano del cuerpo humano (tabla 264-2) y
que en los pacientes con inmunodepresión grave la criptococosis puede manifestarse con
afectación de múltiples localizaciones del organismo. La criptococosis muestra unas pocas
diferencias en función de si el paciente presenta o no una infección subyacente por VIH. Los
pacientes infectados por VIH presentan más infecciones del SNC y extrapulmonares, tasas mayores
de preparaciones de tinta china positivas, títulos del antígeno polisacárido más altos, hemocultivos
positivos con más frecuencia y menos células inflamatorias en el líquido
cefalorraquídeo (LCR). Estas distinciones clínicas dependen sobre todo de la gravedad de la
inmuno deficiencia y del número resultante de levaduras. Es muy probable que no reflejen una
interacción específica entre el VIH y el crecimiento de C. neoformans.

Pulmón
El aparato respiratorio es la puerta de entrada más frecuente para esta levadura, y los síntomas
varían desde una colonización asintomática de las vías respiratorias hasta una neumonía
potencialmente mortal con signos de mi síndrome de dificultad respiratoria aguda. La infección es
asintomática, al menos en una tercera parte de los huéspedes sanos, y se detecta por alteraciones
en la radiografía de tórax. Por otro lado, los pacientes pueden debutar con síntomas agudos como
fiebre, dolor torácico, tos, pérdida de peso y expectoración. Las presentaciones pulmonares, tanto
las habituales como las poco frecuentes, se enumeran en la tabla 264-2. En ocasiones, la
criptococosis puede presentarse con otro patógeno. Se han descrito coinfecciones pulmonares con
tuberculosis, nocardiosis y equinococosis. Además, C. neoformans se puede aislar en el esputo de
forma repetida durante meses y años en pacientes con mía nemnopatía crónica previa, pero sin
inmuno depresión, sin signos de enfermedad pulmonar parenquimatosa activa, con negatividad
para el antígeno criptocócico sérico y con cultivos micóticos negativos de orina y de LCR. Se
considera que estos pacientes tienen mía colonización endobronquial crónica. En los huéspedes
sanos, las radiografías de tórax suelen mostrar nodulos únicos (fig. 264-1) o múltiples, bien
definidos y no calcificados. La presentación inicial puede ser una lesión radiográfica (o más de una)
que sugiere una neoplasia maligna pulmonar, pero que después se demuestra, mediante biopsia
de pulmón, que es una infección criptocócica. Otras características radiográficas son: infiltrados
difusos, adenopatía hiliar, infiltrados lobulares (fig. 264-2), derrame pleural.

y cavernas pulmonares. Cuando la infección se limita al pulmón, la prueba sérica para el antígeno
criptocócico suele ser negativa. En presencia de criptococosis pulmonar con una prueba sérica
positiva para el antígeno criptocócico, lo más prudente sería explorar en busca de un foco
infeccioso extrapulmonar, aunque los estudios complementarios aún pueden ser negativos para
otro foco de infección (p. ej., sangre, piel, LCR). Cuando se ha aislado C. neoformans del pulmón de
pacientes con un riesgo elevado de diseminación por una inmunodepresión de base patológica o
terapéutica, debe considerarse la realización de una punción lumbar para descartar la infección
del SNC, incluso en ausencia de síntomas. La diseminación inicial y asintomática al SNC puede
manifestarse en casos contados solamente por un cultivo positivo para hongos del LCR, con el
resto de parámetros normales y con una prueba negativa del antígeno. El número de criptococos
puede ser tan pequeño que sea necesario cultivar varios mililitros de LCR para obtener un cultivo
positivo. Debido a que los cultivos positivos de LCR son infrecuentes, algunos médicos
recomiendan tratar a los pacientes previamente sanos con patología pulmonar que estén
asintomáticos y no tengan una enfermedad subyacente obvia con la administración a largo plazo
de fluconazol y omitir la punción lumbar. En los huéspedes con una inmunodepresión intensa con
SIDA o que reciben dosis altas de corticoides, la neumonía criptocócica puede progresar con más
rapidez (en días en lugar de en sem anas). A diferencia de los huéspedes inmunocompetentes, la
mayoría de las personas inmuno deficientes presentan síntomas constitucionales como fiebre,
malestar general, dolor torácico, disnea y pérdida de peso. En estos pacientes, la neumonía puede
progresar a una clínica de insuficiencia respiratoria aguda, incluso sin signos de afectación del SNC.
Sin embargo, debido a la capacidad de la levadura para diseminarse fuera del foco primario
pulmonar hacia el SNC, estos pacientes de muy alto riesgo suelen mostrar un síndrome meníngeo
en lugar de pulmonar. En los pacientes con SIDA, la neumonía criptocócica puede ser asintomática,
y más del 90% de los pacientes pueden presentar una infección simultánea del SNC en el
diagnóstico inicial. Las radiografías torácicas de estos huéspedes inmunocomprometidos son
similares en su rango de presentación a las de las personas inmunocompetentes. Sin embargo, los
infiltrados alveolares e intersticiales aparecen con especial frecuencia, por lo que podrían
confundirse con la infección por Pneumocystis. Debido a que el paciente con una
inmunodepresión grave, criptococosis pulmonar y SIDA suele tener mi recuento de CD4 bastante
por debajo de 100 linfocitos/pd, siempre es prudente considerar la posibilidad de una coinfección
con otros patógenos oportunistas, como micobacterias típicas y atípicas, citomegalovirus,
Nocardia y Pneumocystis.

Sistema nervioso central

La mayoría de los pacientes con criptococosis del SNC presentan signos y síntomas de meningitis o
meningitis subagudas, como cefalea, fiebre, parálisis de pares craneales, letargo, coma o pérdida
de memoria durante varias semanas (v. tabla 264-2). Los síntomas pueden no ser los típicos, y los
pacientes pueden manifestar síntomas agudos (durante varios días) de cefaleas intensas, con
cefaleas intermitentes, o incluso sin cefaleas, pero con deterioro mental. Los pacientes infectados
por VIH y con meningitis criptocócica exhiben algunas diferencias en la presentación respecto a
aquéllos sin VIH. Sin embargo, algunas manifestaciones clínicas pueden ser más sobresalientes en
los enfermos con SIDA. En primer lugar, el número de levaduras suele ser mayor, lo que puede
reflejarse en títulos más altos de antígenos polisacáridos, una conversión más lenta del LCR a la
esterilización durante el tratamiento y una tendencia hacia una mayor aparición de hipertensión
intracraneal. En segundo lugar, es más probable encontrar la levadura en localizaciones
extracraneales durante el estudio inicial. En tercer lugar, es más factible que se produzca un
episodio secundario en el SNC, como una infección por Toxoplasma gondii o el desarrollo de un
linfoma. En cuarto lugar, el uso del TARCA en pacientes con SIDA ha originado un nuevo síndrome
de reconstitución inmunitaria en las infecciones criptocócicas. Existen dos tipos: revelador y
paradójico. En el revelador, después de la instauración del TARCA, algunos pacientes desarrollan
síntomas agudos de meningitis criptocócica o dolor e inflamación de los ganglios linfáticos
periféricos, hiliares o mediastínicos. En el paradójico pueden aparecer síntomas nuevos durante
un tratamiento de una meningitis criptocócica en las primeras semanas o meses después de
comenzar el TARGA. Parece que se correlaciona con un descenso significativo de la carga de VIH,
pero puede que sólo haya un incremento modesto del número de linfocitos CD4. Se ha sugerido
que conforme la inmunidad mejora con el TARGA, las infecciones criptocócicas latentes o silentes
se manifiestan desde el punto de vista clínico, a medida que se moviliza la inflamación para
interaccionar con las levaduras o con el antígeno polisacárido. Durante el tratamiento de la
meningitis criptocócica, este síndrome de reconstitución inmunitaria puede estar marcado por
cefaleas de intensidad creciente, signos neurológicos nuevos, la aparición de más células
inflamatorias en el LCR y una posible hipertensión intracraneal191. La distinción entre la
reconstitución inmunitaria y la infección progresiva puede ser difícil, pero los cultivos del LCR y del
aspirado de los ganglios linfáticos suelen ser negativos en el síndrome inflamatorio de
reconstitución inmunitaria, incluso aunque puedan aparecer criptococos en el frotis. Se dispone
aún de pocas pruebas que relacionen la gravedad de la meningitis con cada cepa infectiva
concreta, y en la mayoría de los casos las respuestas de las defensas del huésped determinan las
manifestaciones clínicas. Sin embargo, algunas presentaciones clínicas pueden depender de la
cepa infectiva concreta. Por ejemplo, en las regiones del mundo donde aparecen infecciones tanto
con C. neoformans serotipos A, D y AD (var. neoformans/grubii) como con C. gattii, los
criptococomas cerebrales (fig. 264-3) y la hidrocefalia, con o sin masas pulmonares grandes en
huéspedes inmunocompetentes, fueron más frecuentes en la infecciones por la variedad gattii m .
Aunque la supervivencia de los pacientes infectados con esta variedad es mayor, un subgrupo de
pacientes con infecciones por la variedadgnffü presentó lesiones parenquimatosas cerebrales en la
tomografía, complicaciones de hidrocefalia e hipertensión intracraneal, neuropatías craneales y
una respuesta terapéutica escasa. Estas observaciones sugieren que algunas cepas de C. gattii
pueden tener una mayor propensión a invadir el parénquima cerebral. Otro ejemplo de cepa
específica que influye en la génesis de enfermedad procede del brote de Vancouver, donde se
comprobó que en la naturaleza se había creado una cepa recombinante que era más virulenta en
modelos animales que la cepa parental y que se había aislado de la mayoría de los aislados
ambientales y clínicos en ese brote.

Piel
C. neoformans puede producir casi cualquier tipo de lesión cutánea (v. tabla 264-2). Una lesión
frecuente es una pápula o maculopápula con un centro blando o ulcerado (fig. 264-4). Suele
originarse una fístula supurante en una lesión ósea subyacente y en ocasiones en un absceso
subcutáneo. Algunas lesiones en pacientes con inmunodepresión intensa se confunden con
facilidad con el molluscum contagiosum, el acné vulgar, un carcinoma epidermoide o un
carcinoma basocelular. La piel es el tercer órgano más habitual donde aparece la infección,
después del pulmón y el SNC. Las manifestaciones cutáneas pueden ser muy variadas. En los
pacientes con un inmunodeficiencia grave, las infecciones cutáneas pueden presentarse como
celulitis (fig. 264-5) o como un absceso que simula una infección bacteriana de la piel, tanto en su
apariencia como en la rapidez de la aparición. Debido a la variedad de las manifestaciones
cutáneas, el diagnóstico correcto requiere una biopsia con histopatología y un cultivo adecuados.
Esto es fundamental en los huéspedes inmunodeficientes. En la mayoría de los casos, las lesiones
cutáneas representan mi hallazgo centinela de una infección criptocócica diseminada. De hecho,
los pacientes con inmuno depresión grave pueden presentar ambas formas: criptococosis cutánea
y otro hongo patógeno en la piel como manifestación de una enfermedad micótica diseminada.
Sin embargo, existen pruebas sólidas de que algunos casos infrecuentes de criptococosis cutánea
representan mía criptococosis cutánea primaria por inoculación o exposición directas, más que un
marcador de enfermedad diseminada. En mía amplia revisión retrospectiva de pacientes con
hallazgos cutáneos, una serie de pacientes inmunocompetentes presentaba 1) lesiones cutáneas
únicas en zonas descubiertas de la piel, 2) antecedentes de herida cutánea, participación en
actividades al aire libre o exposición a excrementos de aves, 3) aislamiento de C. neoformans y 4)
ninguna prueba de enfermedad diseminada. Se han descrito casos de inoculación cutánea

directa de la levadura por accidentes clínicos o de laboratorio y episodios definidos de

traumatismo. En dichos casos, no ha habido datos de diseminación desde este foco corporal de la
infección. La afectación cutánea puede estar influida por varios factores. En primer lugar, algunas
cepas de C. neoformans se han descrito como dermotrópicas en modelos animales. En segundo
lugar, una observación realizada en una cohorte de receptores de trasplantes de órganos sólidos
sugiere que los pacientes que reciben tacrolimús parecen desarrollar una mayor proporción de
infecciones cutáneas y de partes blandas que del SNC cuando se comparan con los regímenes
inmunosupresores previos. Como el tacrolimús tiene actividad anticriptocócica a temperaturas de
37-39 °C , pero pierde dicha actividad a temperaturas ambientales, la afectación cutánea podría
deberse a las bajas temperaturas en esta zona corporal.

Próstata
Al igual que Blastomyces y Mycobacterium tuberculosis, C. neoformans puede invadir la glándula
prostática, aunque en la mayoría de los casos de la infección criptocócica esta afectación es
asintomática. De hecho, la infección prostática asintomática o silente puede identificarse por
primera vez durante la cirugía urológica y puede diseminarse al torrente sanguíneo durante la
misma. Esta glándula se consideraba una localización refugio para C neoformans en el tratamiento
antimicótico de los pacientes infectados por V lfi antes del TARGA. Con frecuencia, en el
seguimiento de los pacientes con SIDA y meningitis criptocócica después del tratamiento
antimicótico inicial, los urocultivos (con o sin masaje prostático) o el líquido seminal eran positivos
para la levadura. En muchos pacientes sigue sin conocerse la localización de la recidiva después
del tratamiento, pero la próstata es un lugar evidente que requiere tratamiento prolongado para
eliminar la infección en los pacientes con inmunodepresión grave. Además de en esta glándula, se
han descrito lesiones en el pene y en la vulva por C. neoformans, pero no hay pruebas de contagio
conyugal por esta levadura, mientras que la criptococuria aislada es un marcador de enfermedad
diseminada.

Ojo
En las primeras revisiones de la meningitis criptocócica se describieron signos y síntomas oculares
en el 45% de los casos. Las manifestaciones más frecuentes son las parálisis oculares y el
papiledema. Es probable que los pequeños exudados retiñíanos blancos, sin vitritis suprayacente,
sean los siguientes hallazgos en frecuencia. En esta era de pacientes con una inmunodepresión
intensa, han aparecido características nuevas de afectación oftálmica. En primer lugar, las
infecciones oculares criptocó - cicas pueden producirse de forma simultánea a las de otros
patógenos, como el VIH y el citomegalovirus. En segundo lugar, la presencia de lesiones retinianas
extensas, sobre todo con vitritis, suele provocar ceguera y sólo se controla con éxito de forma
ocasional. En tercer lugar, se han descrito casos de pérdida de visión catastrófica sin signos de
endoftalmitis. En estos casos de ceguera, que pueden ocurrir mientras se recibe el tratamiento, se
han identificado dos procesos patogénicos. En primer lugar, hay una pérdida de visión secundaria
a mía neuritis óptica producida por la infiltración de levaduras en el nervio óptico y, al igual que en
la endoftalmitis, existen pocas opciones para un tratamiento satisfactorio. En segundo lugar, otros
pacientes acuden con pérdida visual en un ojo o en ambos durante el tratamiento con
antimicóticos. En estos pacientes, los síntomas tal vez se relacionen con el desarrollo de edema
cerebral y de una hipertensión intracraneal mantenida no tratada. La patogenia probable es la
compresión de la arteria oftálmica dentro de la vaina óptica. El tratamiento consiste en disminuir
la presión del LCR mediante punciones lumbares repetidas, derivaciones del LCR o quizás la
fenestración de la vaina del nervio óptico en la porción posterior de la órbita. Una vez que aparece
la ceguera, es infrecuente recuperar la agudeza visual. La única secuela de una criptococosis
curada puede ser mi escotoma central o una atrofia óptica.

Otras localizaciones corporales

Cryptococcus neoformans puede infectar la mayoría de los lugares del organismo (v. tabla 264-2),
varios de los cuales requieren una descripción adicional. La criptococemia se produce durante la
inmunodepresión grave y cuando hay un número elevado de levaduras en el organismo, como
sucede en las fases avanzadas del SIDA, aunque es infrecuente que produzca inestabilidad
vascular, y sólo se han descrito unos pocos casos de endocarditis. Antes de la epidemia del SIDA se
describían lesiones óseas en hasta el 5% de los casos diseminados. Estas lesiones suelen ser una o
más zonas osteolíticas de bordes bien definidos, en casi cualquier hueso, y pueden tener un
absceso contiguo de partes blandas («absceso frío»). Las lesiones óseas de la sarcoidosis se
parecen a las de origen criptocócico en las radiografías, pero son más frecuentes en las manos o
los pies y no presentan abscesos contiguos de partes blandas. En los pacientes con SIDA, la
levadura se puede encontrar en los cultivos de las biopsias de médula ósea por otras razones. La
peritonitis criptocócica puede presentarse en dos grupos de pacientes diferentes: 1) en aquéllos
que reciben diálisis peritoneal ambulatoria crónica y 2) en aquéllos con hepatopatía y cirrosis
subyacentes. Las localizaciones corporales infrecuentes de la criptococosis (menos de doce casos
publicados) son: aparatos genital y urinario (absceso cortical renal, urocultivo positivo de un foco
oculto), músculo (miositis), corazón (endocarditis en válvulas nativas y protésicas), aortitis o
aneurisma micóticos, miocarditis, pericarditis, cuerpo extraño vascular, glándula tiroides (tiroiditis,
masa), glándula suprarrenal (insuficiencia suprarrenal), cabeza y cuello (gingivitis, sinusitis,
hipertrofia de las glándulas salivales), úlceras o nodulos digestivos, hepatitis, mama (masa
inflamatoria) y ganglios linfáticos (adenopatía).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria

El SIRI yl a criptococosis están bien descritos en la infección por VIH y su tratamiento, pero
también se ha descrito como complicación en receptores de trasplante de órganos sólidos y en
huéspedes normales. El SIRI puede aparecer pocos días o pocos meses después de la introducción
del TARGA en forma de fiebre, inflamación de órganos por los síntomas, radiografías e
hipertensión intracraneal, con un patrón de biomarcadores inmunológicos descrito
exhaustivamente. En los receptores de trasplante de órganos sólidos aparece en los que se han
reducido regímenes antirrechazo potentes después de la instauración de un tratamiento
antimicótico. Aparece en un intervalo medio de 6 semanas después del tratamiento antimicótico y
puede asociarse a pérdidas de los órganos injertados. El SIRI en la criptococosis debe identificarse,
pero como no hay pruebas concretas para hacerlo, el diagnóstico se basa en guías clínicas y en el
sentido común. Es importante reconocerlo porque su tratamiento es diferente del de la recaída o
la persistencia de la criptococosis.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Examen microscópico
El simple procedimiento de mezclar juntos la tinta china y los líquidos biológicos para identificar
las levaduras encapsuladas de 5-10 pan de diámetro continúa siendo un método rápido y eficaz
para el diagnóstico de la meningitis criptocócica (fig. 264-6). Alrededor del 50% de los pacientes
sin SIDA con meningitis criptocócica y más del 80% de los afectados por el SIDA presentan un
examen de tinta china positivo en el LCR. Se precisa experiencia para distinguir una levadura
encapsulada de un linfocito rodeado de restos proteínicos. Los frotis de tinta china de las muestras
de orina, del esputo y del lavado broncoalveolar son casi imposibles de interpretar. Cuando el
número de levaduras es reducido, pueden detectarse en la muestra mediante blanco de calcoflúor
y un microscopio de fluorescencia. Con las tinciones histopatológicas convencionales, como la
hematoxilina-eosina, las levaduras aparecen rodeadas de espacios vacíos, que reflejan la cápsula.
La cápsula de polisacáridos puede identificarse mediante tinciones como la de mucicarmín y la de
azul alcián (fig. 264-7), y su capacidad para producir melanina le permite captar la tinción de
Fontana-Masson. La tinción para hongos con metenamina argéntica de Gomori identifica la
levadura en gemación de base estrecha en los tejidos (fig. 264-8), y la tinción de Gram suele
revelar una levadura grampositiva poco teñida. En el diagnóstico de la criptococosis, tanto las
biopsias como las citologías (fig. 264-9) pueden ser de gran utilidad.

Cultivos
Cryptococcus neoformans puede crecer en la mayoría de los medios para bacterias y para hongos.
Tanto los métodos de lisis-centrifugación como los automatizados son eficaces para detectar la
criptococemia, y durante la epidemia de SIDA ha aumentado la frecuencia de hemocultivos
positivos. La mayoría de las cepas de C. neoformans procedentes de pacientes sin tratamiento
pueden detectarse en mi cultivo a los 3-7 días después de recoger y sembrar la muestra en el
medio de cultivo. En algunas infecciones avanzadas del SNC puede haber más de un millón de
unidades formadoras de colonias de levaduras por mi de LCR. Los recuentos cuantitativos de
levaduras en el LCR se han usado para evaluar el tratamiento antimicótico. Al principio, este
recuento de levaduras viables en el LCR ha sido un instrumento de experimentación útil para
comprobar el impacto de los diferentes tratamientos sobre la carga de levaduras, pero,
recientemente, esta estrategia cuantitativa ha empezado a demostrar relevancia clínica y puede
adquirir atractivo para utilizarla en estrategias terapéuticas. Los aislados pueden identificarse
mediante reacciones bioquímicas o con métodos basados en el ADN. Otros sistemas para
identificar la levadura de manera presuntiva son realizar mía prueba rápida de la ureasa o inocular
la levadura en los medios de alpiste de Staib, DOPA o ácido cafeico (en los que las colonias
producirán melanina y virarán de marrón a negro). Sin embargo, otras levaduras producen ureasa,
y las colonias smnamente mucoides de C. neoformans pueden no producir suficiente melanina
como para mostrar una clara positividad. La identificación de las variedades de C. neoformans y C.
gattii puede realizarse por varios métodos: 1) una reacción de color en agar concanavalina-glicina-
timol, que distingue C. neoformans de C. gattii, 2) mi equipo de anticuerpos para serotipificación
(todavía no disponible comercialmente) y 3) la huella genética con métodos basados en el ADN,
que pueden diferenciar aún más las cepas en ocho genotipos. Informes recientes muestran que la
plataforma de espectrometría de masas MALDI-TOF (desorción/ionización mediante láser asistida
por matriz con analizador de tiempo de vuelo) puede identificar con rapidez al complejo
criptocócico. Sin embargo, desde el punto de vista clínico no se ha demostrado la necesidad de
que los clínicos conozcan las especies, las variedades o el genotipo para tratar inicialmente al
paciente con criptococosis.

Detección de antígenos
Las pruebas serológicas para la detección del antígeno polisacárido del criptococo en el suero y el
LCR son muy precisas para el diagnóstico de la enfermedad invasiva. Tanto las pruebas de
aglutinación en látex como las del análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) tienen una
sensibilidad y una especificidad superiores al 90%. Con el tratamiento adecuado de las muestras
(ebullición y tratamiento con pronasa/2-mercaptoetanol), los falsos positivos son infrecuentes
cuando los títulos en el LCR son 1:4 o mayores. Los falsos positivos con las pruebas de aglutinación
en látex suelen ser negativos con el inmuno análisis enzimàtico, y viceversa. Se puede observar un
resultado falso positivo ocasional cuando existe un antígeno con reactividad cruzada en la
muestra, lo que puede ocurrir con microorganismos como Trichosporon asahii (beigelii) u otras
infecciones. Puede haber falsos negativos en la meningitis precoz asintomática y en las meningitis
crónicas indolentes. La experiencia clínica con esta prueba y su precisión se ha estudiado en el
suero y el LCR, y no se recomienda para detectar el antígeno polisacárido en la orina ni en el
líquido del lavado broncoalveolar, aunque algunas publicaciones afirman lo contrario.
Recientemente se ha introducido un análisis de flujo lateral (LFA) nuevo en la práctica clínica. Es
mía tecnología barata, simple y rápida, además de precisa. Se compara favorablemente con el
ELISA y la aglutinación en látex. De hecho, identificará algunos casos de C gattii no identificados
mediante ELISA o aglutinación en látex. Sus indicaciones principales son el tratamiento preventivo
de pacientes infectados por VIH en zonas con pocos recursos, e incluso se usa en sistemas con
recursos amplios como prueba de cribado barata y rápida. Existen varios aspectos clínicos
relacionados con el uso del antígeno polisacárido del criptococo. Las pruebas séricas de este
antígeno se han utilizado con éxito para la detección selectiva de los pacientes con SIDA, febriles y
de riesgo elevado, sobre todo aquéllos con cefalea, en áreas donde la incidencia de meningitis
criptocócica sea alta, pero estas pruebas pueden ser menos útiles en las zonas de prevalencia baja.
En los pacientes con infección criptocócica pulmonar y que tengan una prueba positiva del
antígeno polisacárido sérico, existe mía mayor preocupación sobre una evolución extrapulmonar
de la infección. También es poco probable que esta molécula de elevado peso molecular pueda
cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que su presencia en el LCR quizá confirme la existencia
de la levadura en este compartimento. De hecho, existen casos ocasionales de meningitis en las
que el antígeno se detecta en el LCR de forma precoz en la infección, antes de que exista un
recuento de colonias lo bastante alto para que el laboratorio convencional detecte un cultivo
positivo, sobre todo con volúmenes pequeños de LCR. También existen casos aislados de
polisacaridemia criptocócica sérica en pacientes infectados por VIH con cultivos micóticos de LCR y
orina negativos. El tratamiento de esta antigenemia asintomática puede ser confuso, pero en estos
pacientes de elevado riesgo tal vez sea adecuado instaurar un tratamiento antimicótico de forma
empírica, porque muchos de ellos al final desarrollarán una criptococosis. Hay estrategias
preventivas para salvar vidas con una intervención antimicótica precoz en pacientes con
antigenemia positiva, y gracias al LEA nuevo, cada vez es más factible clínicamente en zonas con
recursos limitados. Aunque el antígeno polisacárido es una prueba diagnóstica excelente, no tiene
la suficiente precisión para usarlo en la toma de decisiones terapéuticas. De hecho, los títulos
seriados de antígeno polisacárido son imprecisos y no deberían utilizarse para el desarrollo de
pautas terapéuticas. Sin embargo, el título de antígeno polisacárido criptocócico sí proporciona
una información pronostica general. Unos títulos iniciales altos (>1:1.024) demuestran una carga
elevada de levaduras y mía inmunidad defectuosa del huésped, así como un mayor riesgo de fallo
terapéutico. Asimismo, es alentadora la estabilización o el descenso del título de antígenos cuando
se tiene en cuenta el SIRI, y los títulos de antígenos podrían usarse para el seguimiento cuando se
suspenden los regímenes antimicóticos en individuos infectados por VIH. Los anticuerpos contra C.
neoformans pueden detectarse durante la infección y son de gran utilidad para los estudios
epidemiológicos, pero debido a que muchos de estos pacientes con enfermedad están
inmunodeprimidos, sus valores son irregulares y no se suelen utilizar para el diagnóstico o la toma
de decisiones terapéuticas.

Radiología
La radiografía de tórax en la criptococosis pulmonar puede mostrar mía variedad de
características, como infiltrados locales o difusos, nodulos, adenopatías hiliares, cavernas y
derrame pleural. En los pacientes con SIDA, los infiltrados intersticiales difusos pueden
confundirse con la coexistencia de una infección por Pneumocystis. Se suelen utilizar la tomografia
computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) cerebrales en el tratamiento de la
meningoencefalitis criptocócica. Alrededor de la mitad de las TC son normales en la infección del
SNC, amique esta prueba puede revelar hidrocefalia, realce en las circunvoluciones o bien nodulos
únicos o múltiples, que pueden o no captar contraste. Los criptococomas pueden ser simples o
múltiples, y en algunas poblaciones (como en aquéllas con infección por la variedad gattii) pueden
aparecer en hasta el 25% de los pacientes sin SIDA y en apariencia inmmiocompetentes. En los
pacientes con SIDA, las TC sólo difieren en que alrededor de mi tercio de los pacientes muestran
atrofia cortical debida a la infección subyacente por VIH. La RM es más sensible que la TC para
detectar anomalías en la meningitis criptocócica y sus hallazgos pueden ser numerosos focos
agrupados, que son hiperintensos en las imágenes potenciadas en T2 y no se realzan tras la
administración de contraste en las imágenes potenciadas en TI en los ganglios básales o en el
mesencèfalo. En raras ocasiones también pueden existir múltiples nodulos miliares con realce en
las leptomeninges o en el parénquima cerebral.

Hay que destacar varios puntos respecto a la radiología del SNC. En primer lugar, no hay una
imagen patognomónica, y los pacientes con meningitis criptocócica pueden presentar tan sólo
signos de hidrocefalia idiopàtica. En segundo lugar, en los pacientes con SIDA, las lesiones
parenquimatosas del SNC pueden representar un linfoma o una infección secundaria, como
toxoplasmosis o nocardiosis. En tercer lugar, las tomografías de seguimiento pueden mostrar en
realidad un empeoramiento de las lesiones, con crecimiento, aparición de lesiones nuevas o
persistencia de los criptococomas y un realce mayor de las leptomeninges. Este hallazgo no se
traduce de forma necesaria en un fracaso terapéutico. Puede que sólo represente un crecimiento
por inflamación a medida que se eliminan los focos microscópicos de levaduras. Estas radiografías
deben valorarse con mucha prudencia en el contexto de los cultivos y los signos clínicos del
paciente antes de decidir que la radiografía traduce un fracaso terapéutico, sobre todo con el uso
del TARGA y su potencial para la reconstitución inmunitaria. Es posible que las lesiones en la RM
no disminuyan de tamaño en meses o años, a pesar de la resolución de la enfermedad.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la criptococosis ha sido el tema principal de una serie de estudios basados en la
evidencia. La Infectious Diseases Society of America ha elaborado una serie de pautas terapéuticas
que se revisaron el año 2010. Las recomendaciones generales deberían ser de utilidad para los
médicos como punto de referencia para el tratamiento de casos individuales, pero quedan muchas
preguntas sin responder y en ciertos casos deberán adoptarse medidas singulares. Está claro que
la meningitis criptocócica es mortal de manera uniforme sin tratamiento antimicótico. Sin
embargo, con anterioridad a la disponibilidad de los antimicóticos se publicaron varios casos de
pacientes que sobrevivieron durante años antes de fallecer por la infección. Hoy en día, por el
contrario, con la grave inmuno depresión de la infección por VIH y si no se dispone de los
tratamientos adecuados, un porcentaje muy elevado de los pacientes sin tratar fallece dentro de
las 2 primeras semanas de hospitalización. Es probable que la rapidez de la progresión dependa de
factores del huésped. Por otro lado, se ha demostrado que algunas personas sin una enfermedad
inmunosupresora subyacente presentan una colonización endobronquial asintomática, lesiones
pulmonares indetectables mediante TC, negatividad para el antígeno criptocócico sérico y cultivos
micóticos negativos del LCR y la orina. Estos pacientes sin enfermedad puede que no precisen
tratamiento antimicótico. En una revisión reciente de pacientes sin SIDA y con cultivos pulmonares
positivos para C. neoformans, alrededor del 20% no recibió tratamiento. Los pacientes
previamente sanos con criptococosis confinada al pulmón curaban de forma espontánea. Sin
embargo, debido a que la criptococosis pulmonar en los pacientes inmuno deficientes o en los que
se va a provocar inmunosupresión puede diseminarse o cronificarse en el pulmón, debe tratarse
en todos los casos.

Análisis farm acológicos in vitro Los métodos para realizar antibiogramas in vitro de Cryptococcus
neoformans y C gattii se han modificado y normalizado y se han establecido valores de corte
epidemiológicos para los complejos criptocócicos a los azoles. La mayoría de las cepas iniciales
presentan unas concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) bajas para la anfotericina B, la
flucitosina y los azoles, pero CMI elevadas para la caspofungina. Mediante los antibiogramas in
vitro se han detectado cepas resistentes a flucitosina, azoles y polienos. De hecho, parece que
existe cierta correlación entre las CMI y la resistencia clínica, pero mediante los métodos de
tipificación molecular, la mayoría de los casos refractarios representan cepas reincidentes en lugar
de reinfección, y poseen CMI similares a las de las cepas originales. Sin embargo, en un caso las
técnicas moleculares sugirieron que la reinfección ocurrió con una cepa nueva. Cuando las CMI de
las cepas aumentan durante el tratamiento del paciente, o cuando sus valores son al principio
iguales o superiores a ló [xg/ml para fluconazol, o iguales o superiores a 128 p,g/mi para
flucitosina, es posible que el fracaso terapéutico se relacione de forma directa con la resistencia al
fármaco. De hecho, en la meningitis criptocócica asociada al VIH en África, donde se utiliza el
fluconazol para tratar la candidiasis mucocutànea y como tratamiento fundamental para la
enfermedad criptocócica, las recaídas de las positividades de los cultivos se asociaban a cepas con
una sensibilidad reducida al fluconazol (CMI > 6 4 (xg/ml). Se han aislado cepas de C. neoformans
que poseen mecanismos conocidos de resistencia farmacológica debido a cambios en la diana del
fármaco en la vía del ergosterol para aumentar el bombeo de salida del fármaco. Además, la
plasticidad en el genoma puede permitir inestabilidad cromosómica y duplicaciones de genes de
bombeo de salida del fármaco para reducir la respuesta al fluconazol, y la resistencia
farmacológica inestable con formación de aneuploides durante el estrés in vivo podría pasarse por
alto con cultivos in vitro.

Estrategias terapéuticas
En 2010, la Infectious Diseases Society of America actualizó sus directrices de práctica clínica para
el tratamiento de la enfermedad criptocócoca; en las secciones siguientes se describen sus
principios y sus recomendaciones directas.

Meningitis criptocócica
La anfotericina B se m antiene como el pilar terapéutico contra la m eningitis criptocócica; desde
los estudios iniciales en los que se utilizaba en monoterapia hasta su uso en combinación, ha
tenido un rendimiento aceptable contra esta infección, con éxitos en la era previa al SIDA del 60-
75% . En el tratamiento con polienos se deben destacar dos aspectos. En primer lugar, varios
estudios recientes han sugerido que dosis diarias superiores de anfotericina B podrían ser más
eficaces en la esterilización del LCR2. En la actualidad se ha establecido la dosis habitual de
inducción para la anfotericina B desoxicolato en 0,7 mg/kg/día. En segundo lugar, la anfotericina B
liposomal (AmBisome) y el complejo lipídico de anfotericina B a una dosis de 3-6 mg/kg/día han
tenido un éxito terapéutico similar al de la forma desoxicolato, con menos toxicidad. En los
pacientes con riesgo de disfunción renal se utiliza a menudo el producto lipídico de la anfotericina
B. Por ejemplo, se emplea como tratamiento primario en los receptores de trasplantes. La
flucitosina se ha utilizado en monoterapia para la meningitis criptocócica, pero el desarrollo de
resistencias farmacológicas en esta pauta ha hecho que no pueda recomendarse como fármaco
único para el tratamiento de esta infección. Se utiliza normalmente en com binación con
anfotericina B o con formulaciones lipídicas de anfotericina , y ias dosis en los pacientes con una
función renal normal suelen ser de 100 mg/kg/día, pero habrá que ajustarlas en los pacientes con
disfunción renal. Se deben monitorizar las concentraciones del fármaco para mantener sus niveles
a las 2 horas de la dosis por debajo de 100 [xg/ml o un seguimiento cuidadoso del recuento
sanguíneo completo para reducir la aparición de mielosupresión en los pacientes con riesgo de
sufrir esta toxicidad, como aquéllos con insuficiencia renal o los que reciben dosis elevadas de
polienos. Un trabajo concluyó que la adición de flucitosina a la anfotericina B reducía las tasas de
recidiva durante el tratamiento con itraconazol en comparación con la anfotericina B en
monoterapia, y en otro artículo retrospectivo se demostró una disminución de las tasas de fracaso
en la meningitis criptocócica grave con los regímenes combinados en comparación con otras
pautas terapéuticas, y finalmente se ha mencionado un beneficio directo sobre la supervivencia
con esta terapia combinada. Los azoles se han utilizado con eficacia en el tratamiento de la
meningitis criptocócica. El fluconazol se ha empleado de manera extensa en esta infección por su
excelente farm acocinética en el LCR y su seguridad oral a largo plazo. Los ensayos clínicos han
demostrado que penetra bien en el LCR y es excelente para usarlo en el tratamiento de la fase
supresora de la meningitis criptocócica Sin embargo, tiende a ser fungistático y quizá sea mejor
usarlo en la etapa de la infección en la que haya mía baja carga de levaduras en el LCR; por dicho
motivo, no se recomienda para la fase de inducción primaria de la terapia contra la meningitis
cuando hay disponibilidad de un polieno. El itraconazol, a pesar de su baja penetración en el LCR y
su irregular biodisponibilidad por vía oral, se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la
meningitis criptocócica. Sin embargo, se ha demostrado que es inferior al fluconazol en la fase
supresora del tratamiento. Su lugar en la terapia contra esta meningitis tal vez sea el de alternativa
para el tratamiento de primera línea con fluconazol, y puede ser utilizado en las fases de
eliminación y de supresión del tratamiento de la meningitis si se monitorizan las concentraciones
del fármaco, pero no se recomienda para la fase de inducción primaria del tratamiento. Se han
estudiado otros azoles como tratamiento de la criptococosis, pero el miconazol y el ketoconazol ya
no se utilizan.

Otros triazoles nuevos, como el voriconazol y el posaconazol, se han estudiado en un número

limitado de casos refractarios de criptococosis con mi éxito moderado, pero no están claras las
ventajas frente al fluconazol. Los componentes de la clase de inhibidores de la (B-glucano sintasa,
como la caspofmigina, la micafmigina y la anidulafmigina, no poseen actividad anticriptocócica
fidedigna y no es probable que se empleen para tratar estas infecciones. El tratam iento com
binado de la m eningitis criptocócica se ha estudiado de forma exhaustiva. La combinación de
anfotericina B y flucitosina se ha convertido en el tratamiento habitual para la meningitis, y en los
pacientes sin SIDA esteriliza de manera fiable el LCR después de dos semanas de tratamiento. De
hecho, esta combinación aclara el LCR de levaduras más rápidamente que utilizando únicamente
anfotericina B, anfotericina B más fluconazol o los tres fármacos combinados. En regiones sin
acceso a la flucitosina, la combinación de anfotericina B y fluconazol logra resultados
razonablemente satisfactorios en la inducción anticriptocócica y la dosis de fluconazol de 800
mg/día probablemente sea mejor que la de 400 mg/día cuando se añade a anfotericina B. La
flucitosina y el fluconazol se han estudiado en animales y en ensayos clínicos abiertos con ciertos
beneficios, pero la terapia de combinación debe estudiarse más a fondo. Por último, se han
publicado casos esporádicos de regímenes de tres fármacos con un polieno, un azol y flucitosina,
pero el beneficio añadido de esta triple pauta no se ha definido. Un algoritmo habitual para el
tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH es un régimen en 3 etapas. La fase
de inducción del tratamiento se inicia con anfotericina B (0,7 mg/kg/ día) más flucitosina (100
mg/kg/día) durante al menos 2 semanas. Los pacientes que presenten respuesta clínica pueden
cambiar a fluconazol (400-800 mg/día) durante 8-10 semanas, como fase de consolidación. Por
último, comienza una fase supresora con fluconazol (200 mg) una vez al día.

El uso de tratamiento supresor o de mantenimiento para la meningitis criptocócica adquirió forma

durante la epidemia de SIDA previa al TARCA, cuando el 50-60% de los pacientes recaían después
de suspender la medicación. Con el uso diario del fluconazol, la supresión era m ejor que la
obtenida con la anfotericina B o el itraconazol intermitentes, y la tasa de recidivas se redujo a
menos del 5%.

Los datos de varios estudios recientes han demostrado que la administración del TARCA, con su
capacidad de producir una reconstitución inmunitaria (al elevar el recuento de CD4 y disminuir la
carga de VIH), permite interrumpir el tratamiento antimicótico después de 1-2 años en pacientes
con un recuento de CD4 superior a lOO/ul durante al menos 3 meses, una carga viral indetectable
y un antígeno criptocócico sérico negativo o bajo. Los pacientes sin SIDA pueden recibir o un
régimen con una fase de inducción de 4 semanas de anfotericina B, con o sin flucitosina inicial, o,
con más frecuencia, el régimen mencionado anteriormente para los pacientes con SIDA. Si en la
terapia de inducción se incluía un polieno, esta fase debería ampliarse otras 2 semanas. Si se trata
de mi receptor de trasplante con problemas de toxicidad renal conocidos, se está a favor de la
sustitución del polieno lipídico con un período de inducción de 2 semanas con flucitosina. Los
pacientes reciben a continuación una fase de consolidación de fluconazol (400-800 mg/día durante
8 semanas), y finalmente se les administra mía fase supresora de fluconazol de 200 mg/ día. Los
criterios para interrumpir la medicación no están bien definidos, pero incluyen la resolución de los
síntomas, al menos dos cultivos negativos de varios mililitros de LCR y una glucorraquia normal, o
un período asintomático prolongado de 6-12 meses. No parece ser necesario un antígeno
criptocócico negativo en el LCR o suero o un LCR normal para interrumpir el tratamiento. Los
pacientes con inmunodepresión continua pueden beneficiarse del tratamiento prolongado con
fluconazol si cumplen estos criterios porque las tasas de recidivas son considerables. Dado que la
tasa de recaídas era del 15-25% antes de la epidemia del SIDA, sobre todo en el primer año
posterior a la interrupción de la terapia, la mayoría de los pacientes recibirán un tratamiento
supresor con fluconazol durante 6-12 meses. El lugar de la infección puede modificar las
recomendaciones terapéuticas. Cualquier presentación de criptococosis diseminada quizá debería
seguir las pautas de la meningitis criptocócica. Por otro lado, la criptococosis confinada al pulmón
en personas previamente sanas responde muy bien al fluconazol a dosis de 200-400 mg/día
durante 3-6 meses. Los pacientes no inmunodeprimidos con colonización endobronquial pero sin
signos radiológicos de enfermedad parenquimatosa pulmonar no requieren tratamiento
antimicótico. Sin embargo, si el paciente desarrolla síntomas, inmuno deficiencia o si está
expuesto al riesgo de inmunodepresión, se debería instaurar el tratamiento. Los criptococomas del
SNC tienden a ser tratados con una combinación de anfotericina B y flucitosina para la fase de
inducción y suelen tratarse durante períodos más prolongados con fluconazol, pero casi nunca
necesitan resección quirúrgica. Es posible que la RM cerebral no muestre un descenso del tamaño
de la lesión durante muchos meses después de instaurado o incluso detenido el tratamiento. El
edema perilesional, si existe, decrece con más rapidez. La identificación de una recidiva o de una
persistencia puede ser difícil en los pacientes con infecciones criptocócicas. Los dos signos más
claros de recidiva después de al menos 4 semanas de régimen antimicótico establecido que
sugieren un cambio terapéutico son: 1) el desarrollo de signos y síntomas clínicos nuevos y 2) los
cultivos positivos repetidos. La persistencia de un examen de tinta china positivo o unos títulos
cambiantes frente a fijos del antígeno polisacárido no son indicaciones precisas de recidiva. Se
debería considerar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria en la criptococosis,
que está marcado por una rápida reaparición de la respuesta inflamatoria que puede producir
síntomas nuevos, como fiebre, cefaleas, con o sin hipertensión intracraneal, y un mayor número
de células del huésped en el LCR. Este síndrome puede aparecer desde varias semanas a varios
meses y hasta un año después de comenzar el TARGA o después de disminuir la dosis
inmunosupresora en receptores de trasplantes. Todavía no está claro cuándo es mejor iniciar el
TARGA durante el tratamiento de la meningitis criptocócica para evitar este síndrome, pero las
recomendaciones van de 2 a 10 semanas después de la instauración del tratamiento antimicótico y
probablemente resulte beneficioso no empezar el TARGA durante el período de inducción del
tratamiento. Es importante reconocer que este síndrome no constituye una indicación de fracaso
antimicótico directo y podría mejorarse con tratamiento corticoideo en los pacientes gravemente
enfermos con afectación del SNC. Un aspecto fundamental en el tratamiento de la meningitis
criptocócica es el papel de la hipertensión intracraneal. Los pacientes con infecciones graves
suelen presentar presiones de apertura del LCR mayores de 250 mmHjO y signos rápidamente
progresivos de edema cerebral. Los médicos necesitan responder particularmente a las presiones
de apertura altas y a los síntomas en lugar de medir una presión de apertura elevada concreta. Los
síntomas son confusión, somnolencia, cefaleas intensas, vómitos, parálisis de pares craneales y
pérdida de visión. La fisiopatología de este aumento de la presión subaracnoidea, incluso cuando
se inicia el tratamiento antimicótico, permanece sin aclarar, pero los conglomerados de levaduras
son sugestivos de obstrucción de la salida del LCR. Además, el edema cerebral es obvio en la
autopsia, con hernia trastentorial, compresión mesencefálica y herniación de las amígdalas
cerebelosas. Puede que se precise controlar el aumento de la presión intracraneal durante la fase
temprana de tratamiento mediante drenajes externos, como punciones lumbares repetidas con
agujas de gran calibre y drenajes ventriculares o lumbares. La hipertensión persistente y
sintomática del LCR puede justificar la colocación de una derivación permanente del LCR. En una
revisión retrospectiva no se encontró que el tratamiento con corticoides para la hipertensión
intracraneal sin SIRI fuera útil en líneas generales, pero es necesario mi análisis individual de cada
caso. Por desgracia, a pesar de la intervención, puede aparecer ceguera o demencia permanente,
o puede producirse el fallecimiento del paciente. Es vital distinguir el edema cerebral de la
hidrocefalia clásica. Esta última se diagnostica por la presencia de dilatación de los ventrículos
cerebrales y demencia, con o sin ataxia de la marcha o incontinencia urinaria. La presión del LCR
puede estar o no elevada. La loculación del asta temporal del ventrículo lateral se puede
manifestar como una masa ocupante de espacio y provocar una herniación transfalcial. Es preciso
identificar los síntomas de hidrocefalia en el período de seguimiento, que pueden aparecen meses
después del diagnóstico inicial. Se puede colocar con éxito una derivación para la hidrocefalia
durante un tratamiento eficaz para la meningitis criptocócica. Nada sugiere que una derivación se
comporte como un cuerpo extraño que perjudique la curación después de instaurar el tratamiento
antimicótico adecuado. Deben realizarse todos los intentos posibles para mejorar la inmunidad del
paciente con criptococosis. Por ejemplo, un objetivo es reducir la dosis diaria de prednisona a 20
mg/día o menos durante el tratamiento. La administración complementaria de citocinas, como el
factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), el GM-CSF y el interferón-y, ha
demostrado ser eficaz in vitro, y se han comenzado estudios preliminares en seres humanos con
interferón-y como tratamiento complementario. Sin embargo, los ensayos clínicos de
inmunomodulación para el tratamiento de la criptococosis esperan más estudios definitivos y
debe saberse el potencial de que aparezca un SIRI. En el momento actual, probablemente deba
usarse la inmunomodulación como terapia complementaria para los casos refractarios. El uso de
anticuerpos monoclonales específicos para el tratamiento está aún en sus fases de ensayos
iniciales. Por último, el TARGA tiene mía influencia fundamental para mejorar la inmunidad y
puede tener un impacto significativo sobre el pronóstico a largo plazo de la meningitis
criptocócica. El TARGA debería iniciarse y monitorizarse en todos los pacientes infectados por VIH
durante el tratamiento de la meningitis criptocócica. Es esencial conseguir el control de la
infección por VIH para asegurar el éxito a largo plazo.

PRONÓSTICO
El principal factor pronóstico para el éxito terapéutico de la criptococosis continúa siendo la
capacidad de controlarlas enfermedades subyacentes del paciente. De hecho, se ha demostrado
que los pacientes oncológicos tienen supervivencias más bajas que los pacientes con SIDA debido
a la incapacidad de controlar su neoplasia subyacente. En otro grupo destacado de pacientes con
criptococosis, como aquéllos que recibieron trasplantes de órganos sólidos, los resultados son
contradictorios. Algunos estudios muestran un pronóstico similar al de los pacientes sin
enfermedad subyacente, pero otro trabajo informó de una tasa de mortalidad del 42%.
Irónicamente, el grupo con peor pronóstico es el grupo de pacientes sin VIH y no receptores de
trasplantes, lo que refleja probablemente la variedad de enfermedades subyacentes y el retraso
en el establecimiento del diagnóstico.

Varios estudios han examinado las características pronosticas de la meningitis criptocócica y un

resumen de las diferentes poblaciones, modalidades terapéuticas y evaluaciones con criterios de
valoración sugiere la existencia de tres hallazgos pronósticos principales: 1) la carga de levaduras
en el momento de la presentación, 2) una respuesta inflamatoria deficiente y 3) el nivel de
consciencia del paciente en dicho momento. Por ejemplo, un pronóstico malo viene indicado por
un examen con tinta china muy positivo, un título elevado del antígeno polisacárido (1:1.024) y
una escasa respuesta inflamatoria en el LCR(<20 células /ul). En mía cohorte, la criptococosis fue
más grave en los varones, en los pacientes con seropositividad para el VIH y en aquéllos con
infección por el serotipo A. En una cohorte de C. gattii se asoció a mal pronóstico un deterioro
neurològico que obligaba a ingreso en la UCI y la presencia de enfermedades inmunosupresoras
subyacentes. Los pacientes con buen nivel de consciencia presentan un mejor pronóstico que
aquéllos con estupor o en coma, y una imagen cerebral anormal de base se asocia a una
disminución de la supervivencia. El pronóstico también está influido por la capacidad de controlar
la enfermedad subyacente y de detectar y tratar la hipertensión intracraneal. Por ejemplo, entre
las enfermedades subyacentes de muy mal pronóstico están las hepatopatías graves y la
criptococosis o una neoplasia hematológica maligna. La identificación de estos pacientes de alto
riesgo, de manera que se pueda predecir el fallo terapéutico y la recidiva, puede permitir al
médico designar un régimen antimicótico específico para estos subconjuntos refractarios. Aunque
el huésped parece ser el factor crucial en la evolución, la cepa criptocócica infectante también
puede tener cierta influencia en el resultado. En la mayoría de los casos en países desarrollados, la
tasa de mortalidad inmediata (a 6-12 meses) por meningitis criptocócica se mantiene por
desgracia en el 10-25%, y en los países en vías de desarrollo con recursos limitados, la tasa de
mortalidad a los 6 meses puede alcanzar el 100%.

PREVENCIÓN
Existen cuatro posibles métodos para prevenir la infección en los pacientes de alto riesgo. En
primer lugar, en la era previa al TARGA, la profilaxis con fluconazol mostró ser eficaz en la
reducción de la incidencia de criptococosis en los pacientes con SIDA y recuentos de CD4 por
debajo de 100 células/ul. Sin embargo, tanto el uso del TARGA como la preocupación sobre la
resistencia farmacológica por su uso generalizado han reducido el entusiasmo de esta estrategia
en la mayoría de los contextos. En segundo lugar, se ha considerado la inmunización activa con
una vacuna en los pacientes de alto riesgo. Se desarrolló una vacuna conjugada con el GXM
criptocócico y el toxoide tánico que protegía a los ratones, y se han identificado varios antígenos
nuevos con posibilidad de protección. Sin embargo, todavía no se han realizado ensayos clínicos
en seres humanos, y el uso de una vacuna en poblaciones no inmunodeprimidas con factores de
riesgo potenciales para la enfermedad es difícil de definir. En tercer lugar, podría intentarse el uso
de sueroterapia protectora con anticuerpos monoclonales específicos en los pacientes de alto
riesgo, pero la protección requeriría inyecciones repetidas. Por ultimo, los pacientes de alto riesgo
pueden intentar evitar los ambientes peligrosos, como los lugares donde se puedan dispersar
aerosoles con un elevado número de levaduras procedentes de excrementos de aves.