COAGULACIÓN
Que es la coagulación: proceso fisiológico por el cual la sangre pasa de un estado líquido a un estado sólido
para formar un trombo de manera que el paciente no siga sangrando, acá intervienen los factores de
coagulación, son los encargados de solubilizar la sangre, con la intensión de detener el sangrado.
Historia:
El estudio de la coagulación se viene haciendo desde la
época de Aristóteles, Plutón, galeno; se viene estudiando
la sangre, en el siglo XVII se describió las primeras
características microscópicas del coágulo de fibrina,
luego se descubrió que ese coágulo de fibrina provenía
de unos precursores plasmáticos, eran los responsables
de formar ese coagulo. Luego se logró la purificación
del fibrinógeno.
Muchos investigadores también, encontraron la
participación de otras proteínas en la formación de ese
coagulo de fibrina. En 1834 Blainville, encontraron que
inyectando extracto cerebral por vía intravenosa
ocasionaba la muerte; luego en 1903 determinaron que el
calcio cumplía un papel muy importante en la formación del coagulo al observar que la sangre al entrar en
contacto con el calcio tisular esta se coagulaba.
En 1905 establecieron la teoría de coagulación en base solo a 4 factores: I (fibrinógeno), II (protrombina),
III (tromboplastina tisular), IV (calcio). En 1963 lograron establecer que ese mecanismo de coagulación se
daba por 2 vías: la vía extrínseca y la vía intrínseca, y que en cada una de estas vías se lleva cabo un
conjunto de factores o proteínas plasmáticas. En 1964 se estableció que la coagulación estaba constituida por
la vía extrínseca e intrínseca y que era un sistema de defensa complejo y multifactorial… de ahí en adelante
siguieron numerosos hallazgos y estudios.
Entonces la coagulación se define como un sistema de
defensa complejo, multifactorial, secuencial y organizado, él
se caracteriza por ser un mecanismo localizado, secuencial y
amplificado e incluso modificado. Por qué se dice
localizado?: porque se da en el sitio donde ocurre la lesión,
por lo tanto si se da en otro lugar donde no se necesite, ahí
el paciente está sufriendo de trombosis. El mecanismo de la
coagulación tiene la característica de ser localizado se debe
activar y funcionar en la zona lesionada.
Es secuencial-amplificado porque ocurre la activación de
unas enzimas proteolíticas de manera secuencial y
organizada, porque, por ejemplo: el factor IX no se va
activar sin antes activarse el factor XI y el factor XII y es modificado porque por retroalimentación positiva
se van activando los factores para formar el coagulo de fibrina, pero también por retroalimentación negativa
detiene el proceso para evitar la formación del coagulo en lugares donde no se necesita.
En este proceso interviene proteínas plasmáticas de coagulación que son encargadas de convertir el
fibrinógeno en fibrina y así formar el coagulo. Estas proteínas plasmáticas se encuentran en el plasma en
condiciones normales “casi todas”, menos el factor tisular (tromboplastina tisular), este se sintetiza cuando
se produce la lesión vascular; en condiciones normales no está presente en sangre, el resto sí. Entonces estos
factores que se encuentra presentes en plasma, se le denomina, zimógenos o proenzimas, son factores
inertes.
Los zimógenos son enzimas que no están activadas y que requieren de un cambio químico y estructural para
activarse, entonces un zimógeno es un factor de coagulación inactivo, que no posee la capacidad catalítica
de activar por si solo a otro factor, tiene que activarse primero, y como ocurre esta activación?, a través de
otra proteína reactiva encargada de actuar sobre ese zimógeno rompiendo enlaces peptídicos para poderlo
activar.
Los factores de coagulación están designados con números romanos del 1 -13 pero también hay otros
factores de coagulación como el factor frether, el factor williams, son otros factores de coagulación que
están presentes en el plasma comúnmente de forma inerte.
Cuando se le agrega la letra “a” al lado del número romano quiere decir que ya es un factor activado, y
cuando el factor está activado se le denomina serimproteasa o proteasa de serina, ahí se habla de una enzima
catalítica que tiene la función de activar a otro factor de coagulación, tiene la capacidad de romper enlaces
peptídicos para activar otro precursor plasmático.
Sinónimos de cada factor
Características y propiedades de cada uno de los factores
El factor que tiene mayor concentración en el plasma es el fibrinógeno.
Acá está un esquema simplificado de la coagulación:
esta la vía extrínseca que es corta, está la vía intrínseca
que es un poco más larga y la vía común que finaliza
con la conversión de la protrombina en trombina y la
trombina actúa sobre el fibrinógeno para convertirlo en
fibrina.
A nivel de laboratorio nosotros podemos evaluar cada
una de estas vías, la vía extrínseca se evalúa con la
prueba de tiempo de protrombina (TP), y la vía
intrínseca la evaluamos con el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTP) o no.
Este es el esquema clásico o tradicional del mecanismo de coagulación.
La vía extrínseca inicia con el factor
tisular (FT), esta proviene del endotelio
vascular o también del interior de los GR
que han sido lesionados durante el daño
tisular, este FT va a unirse al factor VIIa
que junto con el calcio va activar al
factor X, con el factor Xa iniciamos la
vía común.
La vía intrínseca inicia con el factor XII
que es el factor de contacto, como se
activa este factor? Este factor al entrar en
contacto con superficies cargadas
negativamente como el colágeno, él se
va activar. En condiciones normales está presente en el plasma, pero en condiciones normales el colágeno no
está expuesto, solo cuando hay una lesión.
Cuando se produce el daño vascular el colágeno queda expuesto y no solo las plaquetas se adhieren, sino
que simultáneamente se van activando el mecanismo de coagulación, el factor XII entra en contacto con el
colágeno y se activa, y convierte la precalicreina en calicreina y está calicreina por retroalimentación
positiva va activar más factor XII, y la función de este factor XII es activar al factor XI, este factor luego de
ser activado (factor XIa), va actuar por sobre el factor IX, el actor IXa junto con su cofactor que es el factor
VIII activado por la trombina, en presencia de calcio y fosfolípidos plaquetarios va a activar al factor X. esta
última parte de la vía intrínseca que es el (factor IXa, factor VIIIa, calcio y fosfolípidos plaquetarios), se
le llama complejo macromolecular intrínseco.
En el mecanismo de la coagulacion hay 3 complejos macromoleculares:
Complejo macromolecular extrínseco FT/FVIIa/Ca+
Complejo macromolecular intrínseco FIXa/FVIIIa/Ca+/ Fosfolípidos
Complejo protrombinasa FXa/FVa/Ca+/ Fosfolípidos (forma parte de la vía común)
Este último va a convertir la protrombina en trombina y esta trombina convierte al fibrinógeno en fibrina y
esta fibrina inicial es soluble, tiene que ser estabilizada, tiene que convertise en fibrina soluble para que no
pueda deshacerse rápidamente, que la estabiliza el factor XIII, quien activa al factor XIII la trombina y este
factor XIIIa convierte al fibrinógeno soluble en fibrinógeno insoluble, de esta manera se obtiene un coagulo
de fibrina resistente, y ahí culmina la hemostasia definitiva.
Factor I (Fibrinogeno)
Donde sintetiza: En el hígado y en los gránulos alfa de las plaquetas.
Función: es el precursor para la formación de la malla de fibrina, promueve la agregación plaquetaria.
Su concentración plasmática va de 0.2 – 0.4 g/l o de 200 – 400 mg/dl.
La hemostasia eficaz ocurre con mínimas concentraciones de fibrinógeno, es decir que un px que tiene un
fibrinógeno disminuido no quiere decir que no se va dar la formación del coagulo; con una concentración de
60 – 100 mg/dl de fibrinógeno es suficiente para que se dé la hemostasia.
No está presente presente en el suero, ya que durante el
mecanismo de coagulación el fibrinógeno se consume
totalmente; (en el lab de coagulación se puede trabajar
con plasma o con suero, dependiendo del factor que se
desea analizar) en este caso en el fibrinógeno para
determinar su concentración no podemos usar suero, por
que se consume totalmente, por lo que para determinar su
concentración debemos usar plasma.
En cuanto a su estructura molecular: está constituida por
3 pares de cadenas peptídicas: alfa, beta y gamma. Están
2 subunidades cada una constituidas por 3 cadenas
peptídicas y estas están unidas por puentes de disulfuro, a
nivel de las cadenas alfa y beta esta unos fibrinopeptidos a y b, esos fibrinopeptidos le confieren la carga
negativa a la molécula de fibrinógeno, por eso en condiciones normales el fibrinógeno está presente en el
plasma pero no se une en sí.
Quien activa al fibrinógeno? La trombina, ella es la encargada de convertir el fibrinógeno en fibrina, como
lo hace?, rompiendo estos fibrinopeptidos, rompe los enlaces actina y mucina a nivel de la membrana alfa y
beta para separar y liberar esos fibrinopeptidos a y b y de esa manera se pueden unir y formar la malla de
fibrina, de esa manera por acción trombinaca se puede polimerizar los monómeros de fibrina y dar origen a
los polímeros de fibrina esta es una fibrina soluble.
Variaciones del fibrinógeno: en que caso se pueden
encontrar alterados, dentro de las congénitas se clasifican
como:
Cuantitativas: se les denomina:
Afibrinogenemia, cuando la concentración del
fibrinógeno es casi nula.
Hipofibrinogenemia, la concentración del
fibrinógeno esta disminuida
Cualitativas: es cuando hay Disfibrinogenemia, es
cunado la concentración esta normal pero, funcionalmente
esta inertes
Variaciones adquiridas: podemos encontrar, alteración del fibrinógeno en procesos inflamatorios y
cancerosos, infecciones. En condiciones fisiológicas durante le embarazo el fibrinógeno se eleva.
Y disminuido cuando hay insuficiencia hepática (recordando que es el lugar donde se sintetiza), por lo
que cualquier daño hepático, cualquier condición que produzca insuficiencia hepática provoca
disminución de los factores que se sintetizan en el. Entonces en insuficiencia hepática vamos aa
encontrar la concentración de fibrinógeno disminuidos, también en el CID y en la fibrinólisis
El fibrinógeno actúa como mecanismo de defensa, y también intervienen en la proliferación de
fibroblasto cuando se quiere reparar el tejido tisular.
Factor II (Protrombina)
Lugar de síntesis: en el hígado, es un factor
dependiente de la vitamina K.
Es activado por el complejo protrombinasa
(Xa/Va/ Ca++/ fosfolípidos) las plaquetas
proporciona la matriz fosfolipídica. Y una vez
activa ( su forma activa es la trombina), activa
al fibrinógeno.
El factor II es un zimógeno, es una
glicoproteína de una simple cadena que es
sintetizada en el hígado y activada por el
complejo protrombinasa y este complejo va a
convertir la protrombina en trombina y la
trombina se va encontrar como = Factor IIa
Se puede encontrar en suero ya que no se consume completamente en el mecanismo de coagulación.
Cuando nos referimos a protrombina residual significa que no está presente en las mismas
concentraciones en suero que en plasma (es diferente) o (que la concentración de protrombina en el
suero no es la misma que en el plasma). Por lo tanto si se va evaluar un factor de coagulación en plasma
tiene que tomar el valor de referencia de ese factor en plasma.
Función: El factor IIa es la trombina y ya sabemos que es el
encargado de convertir el fibrinógeno en fibrina, pero la
trombina tiene otras funcione, múltiples funciones que van más
allá del mecanismo de la coagulación. También interviene en
mecanismos inhibitorios de la coagulación, así como en la
hemostasia primaria.
Entre otras funciones:
▪ Inhibe al Factor VIIIa y al Factor Va
▪ Aumenta la Agregación plaquetaria
▪ Participa en la retracción del coágulo
▪ Activa al Factor VIII, V y XIII
▪ Inhibe la coagulación al unirse a la trombomodulina (su cofactor, se sintetiza en el endotelio) para
activar a la proteína C (esta se une a la Proteína S para inactivar o inhibir proteolíticamente a los
factores Va y VIIIa)
▪ En el endotelio vascular estimula la liberación de diversas sustancias (ADP, FvW, PAI-1,
Prostaciclina, Activador Tisular del Plasminógeno, así como su inhibidor (PAI-1))
▪ Funciones quimiotácticas
Factor III o factor Tisular (Tromboplastina Tisular):
En condiciones normales, el factor tisular (también
conocido como tromboplastina tisular) no está presente en
el plasma. Sin embargo, se puede encontrar en diferentes
órganos como el cerebro, el pulmón, la placenta y la túnica
íntima de los vasos sanguíneos. Se libera cuando hay daño
tisular.
Su función es activar la vía extrínseca de la coagulación,
y su objetivo principal es activar al Factor X, al unirse al Factor VII en presencia de calcio, es decir, el
FT es cofactor del factor VII, y junto al FVIIa y al calcio van activar al factor X.
Este factor actúa como cofactor, es decir, una sustancia que, aunque no es una enzima por sí misma, es
necesaria para que una enzima realice su función catalítica de manera eficiente.
Cuáles son los cofactores que existen en la coagulación?: FT,FV,FVIII, fibrinógenos de alto peso
molecular (son cofactores no enzimáticos), proteína S.
Factor IV (Calcio): Sin la presencia de calcio, la sangre no
va a coagular, ya que no se va a formar el coágulo de
fibrina. Su función es servir de puente entre un factor y la
matriz fosfolipídica para formar complejos que en conjunto
puedan posteriormente activar a otros factores. También
establece o estabiliza al Factor V y el Factor I (fibrinógeno).
Está involucrado en la activación del Factor XIII. Las únicas
reacciones donde no se necesita calcio es en la fase de
contacto (esta fase es independiente de calcio). También en
la conversión del fibrinógeno, pero la conversión del
fibrinógeno a fibrina por acción de la trombina puede darse
por presencia o ausencia del calcio.
Factor V (Proacelerina): El Factor V se sintetiza en el hígado, es activado por la trombina. Es un
zimógeno que en condiciones normales se encuentra en el plasma y es una glicoproteína de cadena
simple. Es un factor termolábil y se consume totalmente durante la coagulación, por lo tanto, no está
presente en el suero. Como mencionamos, es activado por la trombina.
El Factor V es un cofactor del Factor X, en el complejo protrombinasa, para que produzca más trombina.
El Factor V y el Factor VIII son factores que comparten características fisicoquímicas y moleculares
similares. Ya que Ambos funcionan como cofactores.
El mecanismo de coagulación inicialmente produce una pequeña cantidad de trombina. Sin embargo,
esta trombina inicial es crucial, ya que activa a los Factores V y VIII. Esta activación es fundamental
para que estos cofactores, a su vez, permitan la producción de una cantidad significativamente mayor de
trombina, amplificando así la cascada de coagulación, ya que siempre se necesita más trombina para
formar el coágulo.
El Factor V forma parte del factor plaquetario 1, presente en los gránulos alfa. Su deficiencia produce
parahemofilia, una rara condición hemorrágica caracterizada por la deficiencia del Factor V.
Factor VII (Proconvertina): El Factor VII es una glicoproteína de cadena simple. Es activado por el
Factor XIIa, precalicreína, Factor IXa y Factor Xa. El Factor VII activado (Factor VIIa), junto con su
cofactor el Factor Tisular y calcio, es el encargado de activar el Factor X por la vía extrínseca. El Factor
VII se puede encontrar en el suero, lo que significa que no se consume totalmente durante la
coagulación.
Factor VIII (Globulina Antihemofílica A): El Factor VIII se sintetiza en el hígado, pero también en el
endotelio vascular. Además, funciona como cofactor del Factor IXa, que, junto a los fosfolípidos
plaquetarios, se encarga de activar al Factor X por vía intrínseca. Los Factores V y VIII comparten
características fisicoquímicas y
moleculares en común:
Ambos son cofactores y tienen una
cadena pesada y una cadena liviana.
Están compuestos por tres dominios
principales: A, C y D, que a su vez se
subdividen (por ejemplo, A1, A2, A3,
C1, C2).
Estos dominios están unidos (el
dominio A y el dominio D a la cadena
pesada y la cadena liviana,
respectivamente) a través del dominio
B. La trombina, que es la encargada
de activar ambos factores, actúa sobre
dominio B rompiendo los enlaces
peptídicos. De esta manera, el
dominio B se escinde, separando y
activando los factores.
Una vez activados, los factores van a estar constituidos solamente por los dominios A y C. Los péptidos
que formaban parte del dominio B pasan a formar parte el complejo macromolecular de los factores ya
fijados o activados, unidos por uniones no covalentes en presencia de calcio.
Cuando están activados por la trombina, en el caso del Factor VIII activo (Factor VIIIa), forma una
molécula heterotrimérica. En el caso del Factor V activo (Factor Va), forma una molécula
heterodimérica. Entre los dos, el Factor V activo es el más estable.
Cabe mencionar que ambos factores activados se unen a la membrana fosfolipídica a través de la cadena
liviana.
En el caso del Factor VIIIa, se une a la matriz fosfolipidica, específicamente por el dominio C1, y en el
caso del Factor Va, por el dominio A3.
Una vez que se ha formado el coágulo de fibrina, comienza el proceso de inhibición para regular la
coagulación:
Los Factores VIII y V son inhibidos por la proteína C activada, la cual es activada por la trombina y la
trombomodulina. En ambos casos, la proteína C activada actúa a nivel de la cadena liviana,
específicamente en el dominio A3. Sin embargo, la forma de inactivación varía:
En el caso del Factor VIII activo, la proteína C activada hidroliza cuatro sitios de la cadena
pesada del Factor VIII para inactivarlo.
En el Factor V activo, la proteína C activada hidroliza tanto la cadena pesada como la cadena
liviana para inactivarlo.
NOTA: Es importante destacar que, si el Factor VIII activo está unido al Factor IX y el Factor V activo
está unido al Factor X, la proteína C activada ya no puede inactivarlos. La proteína C activada, junto con
su cofactor, solo puede inactivar a los factores V y VIII que se encuentren libres; si están unidos a otros
factores, no puede ejercer su acción inhibitoria.
Factor Von Willebrand (ya fue explicado), sirve como transporte del factor VIII, es decir, se une al
factor VIII para transportarlo al sitio de unión luego se rompen los enlaces peptídicos y ese FVIII es
activado y participa en el mecanismo de coagulacion.
Factor IX (Factor Christmas): El Factor IX es un zimógeno (proenzima) en condiciones basales, una
glicoproteína de cadena simple. Se activa en presencia de Factor XIa, calcio y fosfolípidos plaquetarios.
Su forma activa (el Factor IXa), tiene la función de formar parte de un complejo macromolecular
esencial para activar el Factor X.
Específicamente, el Factor IXa, junto con el Factor VIIIa (que actúa como cofactor), fosfolípidos
plaquetarios y calcio, se encarga de activar el Factor X. Este complejo recibe el nombre de complejo
tenasa intrínseco o complejo macromolecular intrínseco. La deficiencia de este factor produce la
hemofilia B, una alteración hemorrágica hereditaria caracterizada por la falta o disminución del Factor
IX, lo que dificulta la coagulación normal de la sangre.
Factor X (Factor Stuart-Prower): El Factor X inicia la vía común de la coagulación. Este factor no se
consume totalmente durante el proceso de coagulación, por lo tanto, lo podemos encontrar en el suero.
Es activado por dos vías: la vía extrínseca y la vía intrínseca.
Factor XI (Antecedente Tromboplastínico del Plasma): El Factor XI es activado por el Factor XIIa.
En condiciones basales, está presente como un zimógeno en el plasma y es una glicoproteína de doble
cadena. El Factor XIIa, en presencia de su cofactor (cininógeno de alto peso molecular), activa al Factor
XI. La función del Factor XIa es activar al Factor IX.
Igualmente, el Factor XI está presente en el suero, ya que no se consume totalmente en el mecanismo o
proceso de coagulación.
Factor XII (Factor de Contacto / Factor Hageman): En el plasma, el Factor XII se encuentra como
una glicoproteína de cadena simple. Su activación es independiente de calcio. Es decir, la activación del
Factor XII puede ocurrir sin la presencia de calcio.
Cuando se activa, el Factor XII se convierte en una glicoproteína de doble cadena. Se activa al entrar en
contacto con superficies cargadas negativamente, como el colágeno. Este Factor XII activado (Factor
XIIa) una vez activo va a:
Actuar sobre la precalicreína (PK) para convertirla en calicreína. La calicreína, a su vez, por
retroalimentación positiva, va activar más Factor XII. El factor XII tiene múltiples funciones:
▪ Actúa sobre los cininógenos de alto peso molecular para producir cinina.
▪ Su función principal es activar en un principio al Factor XI.
▪ Actúa en el sistema fibrinolítico convirtiendo el plasminógeno en plasmina.
▪ También actúa en el sistema del complemento.
▪ En procesos inflamatorios, induce la producción o liberación de sustancias como citoquinas, entre
otras.
Al igual que la trombina, el Factor XII tiene múltiples funciones que van más allá de esta activación
inicial en la coagulación. No se consume durante el proceso de coagulación, por lo que se puede
encontrar en el suero.
Precalicreína (Factor Fletcher): La precalicreína es una glicoproteína de cadena simple que está
presente en condiciones normales en el plasma. Tiene un peso molecular de aproximadamente 80 a 90
kDa.
Y esta por acción del Factor XII activado (Factor XIIa), la precalicreína se convierte en calicreína. La
calicreína es una serinproteasa, lo que significa que es una enzima con actividad catalítica que rompe
enlaces peptídicos usando una serina en su sitio activo. Es una glicoproteína de doble cadena que tiene
su sitio activo en la cadena liviana.
Su sitio de unión a la matriz fosfolipídica se encuentra en la cadena pesada. Esta calicreína puede,
además, activar más Factor XII. También actúa sobre los fibrinógenos de alto peso molecular, otras.
Sus tres funciones principales son:
▪ Convertir el plasminógeno en plasmina, participando activamente en el sistema fibrinolítico.
▪ Por retroalimentación positiva, activar más Factor XII.
▪ Actuar sobre los cininógenos de alto peso molecular, rompiendo sus enlaces peptídicos para dar origen
a cininas (la más común es la bradicinina). Este tipo de cinina interviene en procesos inflamatorios de la
siguiente forma:
a) Aumentando la permeabilidad vascular.
b) Dilatando algunos vasos sanguíneos.
c) Aumentando la contracción del músculo liso.
d) Induciendo la migración de leucocitos hacia el espacio extravascular.
Los cininógenos de alto peso molecular (CAPM) son cofactores del Factor XII. Son cofactores no
enzimáticos, lo que significa que no tienen actividad catalítica propia, pero son esenciales para que las
reacciones enzimáticas de la fase de contacto se lleven a cabo de manera eficiente.
El CAPM acelera la conversión de la precalicreína en calicreína y también la activación del Factor XI.
Además, contribuye a la retroalimentación positiva que activa más Factor XII.
El CAPM no está presente en las plaquetas ni en las células de la misma manera que algunos factores. Su
función principal es servir como un andamio o plataforma para la interacción de los factores de la fase de
contacto (Factor XII, precalicreína y Factor XI) en la superficie de las cargas negativas, lo que es crucial
para el inicio de la vía intrínseca de la coagulación. Por lo tanto, intervienen en la fase de contacto.
Factor XIII (Factor Estabilizador de la Fibrina): es el encargado de convertir la fibrina soluble en
fibrina insoluble. Es activado por la trombina en presencia de calcio.
Este factor está presente en las plaquetas y en el plasma. Actúa como una transglutaminasa plasmática
(una enzima que cataliza la formación de enlaces isopeptídicos, que fortalecen el coágulo). Está
compuesto por cuatro subunidades, incluyendo dos beta y dos cadenas alfa. La trombina actúa sobre
estas cadenas Alfa para activar el Factor XIII.
La deficiencia del Factor XIII produce sangrados tardíos. Esto significa que, si un paciente sufre un
golpe o se hace una cortada, inicialmente la hemorragia puede detenerse y la herida puede parecer
cicatrizar. Sin embargo, al poco tiempo (generalmente entre 12 y 36 horas después), pueden volver a
sangrar por la misma herida o la hemorragia puede reaparecer. Esto se debe a que, aunque se forma un
coágulo inicial, la ausencia del Factor XIII impide que este coágulo se estabilice y fortalezca de manera
adecuada, haciéndolo frágil y propenso a desintegrarse.
NOTA: El factor XIII activo tiene un radical de cisteína, lo que lo diferencia del resto de los Factores
activos.
Una vez activado, su función es formar uniones peptídicas fuertes, pero ya entre las cadenas Alfa y las
cadenas Gamma de la molécula de fibrina. De esa manera vuelve insoluble la fibrina. La cadena Beta no
interviene en este punto.
