Sistema del Complemento

Es el principal mecanismo

efector de la RIH

Está constituido por

alrededor de 30 proteínas que
incluyen tanto elementos
solubles como adheridos a la
membrana (proteasas,
inhibidores del C,
inactivadores del C,
receptores).
• Su actividad biológica se vincula tanto en la RII como
en la RIA (inicia reconociendo Fc de Igs).

Ig`s No Ig`s
RIA RII
• Después de que ha sido activado, sus
diferentes elementos interactúan en una
cascada altamente regulada
• Cada componente o complejo enzimático
activado modifica a muchas moléculas que
le sirven de sustrato, de manera que la
activación de una sola molécula de C1
culmina con la activación de cientos de miles
de moléculas de los últimos componentes
del C, en un fenómeno biológico de
activación en cascada, lo que significa que:
• Una reacción sigue después
de la otra
• Tiene puntos de
amplificación
 Culmina en diferentes funciones

• Lisis de células, bacterias y virus.

• Opsonización, el cual promueve fagocitosis de antígenos
particulados
• Inducción de inflamación y la producción de moléculas
secretoras inmunoreguladoras que amplifican o alteran la
respuesta inmue específica.
• Limpieza inmunológica, la cual remueve los complejos
inmunes de la circulación y las deposita en el bazo o en el
 Hans

Su descubrimiento....... Buchner

• El descubrimiento del sistema del

complemento surgió de las
observaciones que realizaron Buchner y
Pfeiffer...
Antisueros de
oveja vs. Vibrio Vibrio cholerae lisis
cholerae

Antisueros
calentados Vibrio cholerae No hubo lisis
de oveja vs.
Vibrio cholerae
Antisueros
calentados
de oveja vs. Vibrio cholerae lisis
Vibrio cholerae
reconstituido con *irrelevante, y sin el primero
suero fresco* no causaba efecto
 En 1890 con Jules Bordet (Francia):

• Descubre que la propiedad lítica

del suero dependía de dos
factores:
• Uno termoestable (anticuerpo)
• Y otro que se inactivaba si el
suero se calentaba a 56ºC por
30 min. A éste le llamó “alexina”
y se estableció que era un
componente del suero normal.
El término complemento fue
acuñado en Berlín por Paul
Elrich

“su actividad
complementaba la actividad
bactericida de los
anticuerpos del suero”.
• Después se descubrió que:
• El complemento se observaba en el
suero de todos los animales
• La acción del complemento es el
resultado de la interacción de varias
proteínas.
• La actividad, interacción, y las
diferentes vías de reacción se
determinaron en experimentos en los
cuales las proteínas fueron aisladas,
purificadas y mezcladas en varias
combinaciones para reconstituir la
habilidad de causar lisis.
 Los componentes del
complemento
• Son proteínas y glicoproteínas
• Sintetizadas por:
hígado (C3, C6, C9, inh C1, P)
bazo (C6, C8)
fibroblastos (C3-C9)
macrófagos (C1-C5, B, D, P, H, I)
células epiteliales del tracto gastrointestinal y
genitourinario. (C1)
• La concentración de las proteínas del complemento
en el plasma es de mas de 3g/L y constituyen
aproximadamente el 15% en peso de las fracciones
de las globulinas del mismo.
• Los elementos séricos circulan en forma inactiva.
• Muchos de sus
componentes
son pro-
enzimas o
zimógenos, los
cuales están
inactivos hasta
que, por acción
enzimática se
les retira el
fragmento que
mantiene
Los elementos del complemento interactúan
inactiva a la unos con otros para formar complejos
enzima. funcionales que tienen actividades enzimátic
cuyo blanco es justamente la proteína que
sigue en la secuencia
• Las reacciones del complemento son una cascada
enzimática, en la que si alguno de los componentes
activados no reaccionan rápidamente con el siguiente
componente de la secuencia, este se inactiva.
Se han descubierto 3
vías diferentes de
inicio del
complemento, las
cuales convergen en la
formación de la C3
convertasa, y culminan
por un solo camino
cuya finalidad es la
formación del
complejo lipofilico de
ataque a membrana
(MAC)
 Las proteínas que participan en esta vía
Vía clásica se designan Componentes, se abrevian
con la letra C y van seguidas de un núme
• La activación comienza
por la unión de la proteína
C reactiva a los PAMPS o
con la formación de
complejos antígeno-
anticuerpo, que pueden
ser solubles o
particulados (la unión de
un anticuerpo a un
posible blanco). Los Ac
que pueden iniciar esta
via de C son IgM y ciertas
clases de IgG como la 1,
2 y 3 en humanos.
 Requiere 1IgM o
2 IgG muy próximas

Cuando la IgM o las IgG`s se unen al Ag, exponen un

sitio en la región Fc que permite la unión del
complejo C1, sin embargo, C1 también se puede unir
al Ag sin la presencia del Ac (por reconocer PAMPS)
o a la prot C reactiva.
 Complejo C1:
• Formado por C1q, 2
subunidades de C1r y 2 de
C1s.
• Depende del Ca+ para
mantener unido al
complejo.
C1q:
• Pertenece a la familia de
las colectinas.
• Puede unirse a PAMPS
C1r y C1s:
Cabezas de lectina
• Son zimógenos

Colas de colágeno
 C4bC2a
C3b

C4bC2a C4bC2a

La unión de C1q induce un cambio conformacional en C1r que se vuelve

autocatalítica. Su forma activa reacciona con C1s, lo corta y genera una
proteasa de serina, que actuará sobre C4 primero y sobre C2 después para
generar de cada molécula cortada dos fragmentos grandes (C4b y C2a) y
dos pequeños (C4a y C2b). Los grandes formaran la C3 convertasa , siendo
que el C2a es el que tiene la actividad de proteasa de serina. NOTA.
Normalmente los grandes (b) tienen la actividad enzimàtica
 C2b

C4bC
2a
C3b
C4bC2a C3b C4bC2aC3b
C4bC2a

La C3 convertasa corta grandes cantidades de C3 por lo que se

forma mucha C3b, que puede:
1) unirse a la superficie del Ag y amplificar la reacción al formar má
C3convertasa
2) unirse a la C3 convertasa, para formar la C5 convertasa, en la que
la actividad de proteasa de serina la mantiene la C2a y C3b
reconoce al sustrato C5 para que puede ser cortado por la C2a.
C5b inicia el ensamblaje del Complejo de Ataque a
Membrana (MAC), se une a C6, los dos a C7, esta
unión hace que C7 sufra cambios y exponga un sitio
hidrofóbico que se inserta en la bicapa lipídica, lo
mismo sucede con C8 y C9. C8 induce la
polimerización de C9
• El MAC causa la destrucción lítica de
las células al favorecer la
desorganización de los lípidos de la
membrana y al producir en ella poros o
agujeros a través de los cuales ocurre
la salida y entrada del agua, iones y
macromoleculas
Vía de las lectinas
 Vía de las lectinas
• Inicia con una lectina que puede ser MBL o
ficolina que es sumamente parecida a la C1q.
También forma un complejo con 4 proteínas, 2
MASP-1 y 2 MASP-2.
• La MBL (colectina con 6 cabezas globulares) y
las ficolinas se unen a:
- Residuos de manosa o a otros azúcares que
son propios de los agentes patógenos
- Citoqueratina, la presentan las células
endoteliales isquémicas.
• Estas lectinas se encuentran en suero en bajas
concentraciones normalmente, sin embargo
aumenta durante la fase aguda de la RII.
• Al igual que en el caso anterior, al unirse MBL al
patógeno se activa MASP-1 que corta a MASP-2
la que cortará a C4 y posteriormente a C2, de
manera que la continuación es igual a la vía
clásica.
 ficolinas

• Tienen colas de colágena pero

cabezas de fibrinógeno que
reconocen compuestos amino-
acetilados (como la N-
acetilglucosamina) de bacterias y
hongos
• Activan complemento por la vía de
las lectinas
• La concentración de ficolinas en
suero es mayor que la de la MBL
• En humanos hay tres tipos de
ficolinas: L-, M- y H- que se
producen y localizan de
manera diferencial en los
tejidos, tienen ligandos
diferentes por lo que
reconocen bacterias
diferentes, lo que sugiere que
cada una tiene un papel
especìfico.
• La L es una opsonina
• Forman complejos con 3
MASPs (MASP-1, MASP-2 and
MASP-3) y con sMAP and MAP
-1que posiblemente participen
en el proceso de regulación en
la vía de las lectinas.

Yuichi Endoa,∗, Misao Matsushitab, Teizo

FujitaThe International Journal of
Biochemistry & Cell Biology 43 (2011)
705–712
• En ambas vías se
puede observar que
los procesos se dan
en la superficie de
los agentes
patógenos, y esto se
consigue
principalmente por
la unión coovalente
de C4b a ellos.
• Este mismo proceso
sucede con C3b, por
lo que opsoniza solo
la superficie sobre la
que se ha activado
• Si C4b o C3b no se
unen inmediatamente a
la superficie del
patógeno se hidrolizan
y ya no se pueden unir a
nada
Vía alterna • Las proteínas que
participan se llaman
factores
• Esta vía no requiere de
ningún agente de unión al
patógeno para su
iniciación, sino que se
inicia por la hidrólisis
espontánea de C3,
formando a la C3(H2O).
Este proceso ocurre
espontaneamente con una
tasa aproximanda del 1%
del total de C3 por hora
• C3(H2O) se une al factor B que
entonces será cortado por el
factor D generando dos
fragmentos: Ba y Bb.
• C3(H2O)Bb integrarán la C3
convertasa soluble, la cual
cortará otros C3 y se formarán
sus fragmentos “a y b”,
entonces C3b se pegará a la
superficie celular (si no se
inactiva) donde se le unirá otro
factor B y sobre ellos actuar el
factor D para formar otra
C3convertasa, pero ahora
unida a la superficie del Ag.
Factor B, D y properdina solo participan en esta vía

( es el único que no está como zimógeno en el sue

ya que su único sustrato es es el factor B unido a C
• Las C3b que se forman por las diferentes vías
pueden actuar como opsoninas, unirse a las
C3convertasas existentes para formar C5
convertasas o quedar en la superficie para que
se le pegue B y formar más C3 convertasas,
con lo que se apmlificaría la respuesta (esta
es una de las bondades de la vía alterna).
 Regulación del sistema del
complemento

• Dado que el complemento no es específico y podría

atacar a las células del hospedero, estas han
elaborado mecanismos reguladores para evitar el
daño indiscriminado

• Estos mecanismos reguladores están muy

balanceados, de manera que por un lado, la actividad
lítica se dirija a la superficie de los microorganismos
invasores, y por otra que el depósito de sus
productos sobre células normales y tejidos sea
limitado.

• Entre ellos proteínas reguladores que inactivan a

varios de los componentes...
C1Inh.- puede formar complejos
con C1r2,s2 haciendo que se disocie
C1q

C4b-BP (binding protein) evita que s

una C2
El DAF desarma la C3 convertasa
y luego el Factor I desintegra a C

Se evita la formación de la C3
convertasa por la ruta de la vía
alterna, aquí se une el factor H
a C3b y prevee su asociación co
el factor B.
 La proteína S se une a los
complejos C5b67, con lo que
evita inserción espontanea

Factores Homólogos de Restricc

y CD59, prevén el ensamble de
C9 y su inserción dentro de la
membrana plasmática.
 Lisis celular

• Es muy efectivo en los procesos de II, ya que es un

sistema de defensa inespecífico en contra de
microorganismos infecciosos
• Es efectivo en contra de virus, bacterias, y células
nucleadas y no nucleadas, sin embargo, estos
pueden tener sistemas de evasión.
Inflamación
• Varios de los péptidos
generados durante el
proceso de la formación del
complejo de ataque a
membrana juegan un papel
decisivo en el desarrollo de
una respuesta inflamatoria.
• C3a, C4a y C5a son llamadas
anafilatoxinas y se unen a
receptores de mastocitos,
basófilos, e inducen la
degranulación de histamina y
otros mediadores
farmacológicos,
 Opsonización y endocitosis

• C3b es la mejor opsonina producida por el sistema de

complemento y se fija coovalentemente a grupos –OH y –
NH2 libres que están en la superficie de diversas células y
patógenos.
• Células como las fagocíticas tienen receptores CR1, (que
reconocen C3b) CR3 y CR4 (C3bi) que se unen a estas
moléculas.
• Incluso, C5a induce a que aumente el número de estos
receptores, para hacer más fácil el proceso de
 Adherencia inmune
• C4b tiene la propiedad de interaccionar
con receptores de otras células
promoviendo su agregación y
promoviendo su remoción por
fagocitosis
 Neutralización viral

• Virus como retrovirus, Epstein-Bar,

enfermedad de Newcastle y el de la
rubeola pueden activar las tres vías del
complemento, aún sin la necesidad de
anticuerpos.
• El péptido C3b ayuda de manera
significativa a los anticuerpos para
formar acúmulos virales, y la presencia
del C3b ayuda a que posteriormente
sean fagocitados.
 Solubilización de los complejos
inmunes.
• Los eritrocitos juegan
un papel muy
importante en la unión
de los complejos
inmunes en los que
participa C3b, ya que
ellos los recogen y los
llevan a hígado o a
bazo, en donde son
retirados de los
eritrocitos y son
fagocitados, con lo que
se previene su
acumulación en los
tejidos.