RESUMEN

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno hematológico

mieloproliferativo que se origina a partir de una célula madre transformada de
la médula ósea. Se caracteriza por una proliferación excesiva de leucocitos
(leucocitosis) con acumulación de células mieloides y sus precursores, lo que
ocasiona anemia, aumento anormal de plaquetas (trombocitosis) y del tamaño
del bazo (esplenomegalia).

Su origen ha sido asociado con exposición a radiación ionizante. En más del

90% de los pacientes se encuentra una translocación cromosómica, la t(9;22)
(q34;q11), conocida también como cromosoma Filadelfia, misma que da lugar a
la formación del gen híbrido BCR/ABL1, el cual genera una proteína híbrida
que tiene la capacidad de transformar a las células afectadas y producir la
leucemia.

El tratamiento de vanguardia se basa principalmente en fármacos específicos

que contrarrestan la actividad de la proteína híbrida de BCR/ABL1, con los que
se obtienen excelentes resultados. Sin embargo, es común encontrar pacientes
con recaídas, por lo que es fundamental el seguimiento constante de la
enfermedad a través de estudios citogenéticos y moleculares.

Presenta una evolución trifásica: etapa inicial o crónica, relativamente

benigna, con duración media de 5 a 7 años, relativamente fácil de controlar,
pero si la enfermedad no es tratada de manera oportuna progresa a una fase
de inestabilidad, conocida como aceleración y, posteriormente, a una
transformación terminal, llamada crisis blástica.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

1.- GENERALIDADES

Los glóbulos blancos se originan a partir de las células madre (células

progenitoras) en la médula ósea. A veces se producen errores en su desarrollo,
y algunos fragmentos de los cromosomas se reorganizan. Los cromosomas
anormales resultantes interfieren con el control normal de la división celular, y
hacen que las células se multipliquen sin control o se vuelvan resistentes a la
muerte celular normal, lo que da lugar a una leucemia.

Las leucemias conforman un grupo heterogéneo de neoplasias clonales que

surgen de la transformación maligna de las células hematopoyéticas. Su
característica común es el acúmulo de las células malignas anormales en la
médula ósea y en la sangre, lo que provoca fallo medular (anemia, neutropenia
y trombopenia) e infiltración de órganos (hígado, bazo, ganglios linfáticos,
meninges,cerebro, testículos o piel).

2.- CLASIFICACIÓN DE LAS LEUCEMIAS

Las leucemias pueden clasificarse según el grado de diferenciación celular en:

2.1 Leucemias agudas

Son enfermedades usualmente invasivas en las que la transformación maligna

ocurre en estadios precoces de diferenciación de los progenitores
hematopoyéticos, por lo que las células neoplásicas son indiferenciadas
(blastos) y se produce fallo medular e infiltración orgánica por acumulación.
Estas enfermedades son rápidamente fatales sin tratamiento, pero en su
mayoría responden a las terapias actuales y pueden curarse.
2.2 Leucemias crónicas

Las células malignas transformadas conservan cierta capacidad de

diferenciación, por lo que esta entidad es menos invasiva. Los pacientes sufren
un curso natural de la enfermedad más lento y crónico.

Las leucemias agudas y crónicas pueden clasificarse, a su vez, considerando

la línea celular proliferante, en linfoides y mieloides (o no linfoides). Por tanto,
existen leucemias agudas mieloides (LAM) y leucemias agudas linfoides (LAL),
así como leucemias crónicas mieloides (LCM) y leucemias crónicas linfoides
(LCL).

Los tipos se definen de acuerdo con la rapidez con que progresan y el tipo y las
características de los glóbulos blancos que se convierten en células
cancerosas.

Las leucemias agudas progresan rápidamente y consisten en células

inmaduras; las leucemias crónicas se desarrollan lentamente y consisten en
células más maduras.

Las leucemias linfocíticas (linfoblásticas) surgen a partir de cambios

cancerosos en los linfocitos o en las células que normalmente maduran a
linfocitos. El dolor puede ser agudo o crónico.

Las leucemias mielógenas (mielocíticas o mieloides) se desarrollan a partir de

alteraciones cancerosas en las células que normalmente producen neutrófilos,
basófilos, eosinófilos y monocitos. El dolor puede ser agudo o crónico.

3.- COMPLICACIONES DE LA LEUCEMIA

Las células leucémicas ocupan la médula ósea, y van reemplazando o

inhibiendo la función de las células que se convierten en glóbulos blancos
normales. Esta alteración del funcionamiento normal de la médula ósea puede
conducir a un número insuficiente de:
  Glóbulos rojos (con lo cual se produce anemia)
 Glóbulos blancos normales (lo que aumenta el riesgo de infección)
 Plaquetas (trombocitopenia, aumentando el riesgo de sangrado)

También, los glóbulos blancos cancerosos no funcionan como los glóbulos

blancos normales, por lo que no pueden ayudar al cuerpo a combatir las
infecciones.

Las células leucémicas también pueden invadir otros órganos, incluyendo el

hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, los testículos y el cerebro.

3.1 Etiología y etiopatogenia

Al igual que en otros cánceres, la leucemia es la expresión fenotípica de la

trasformación neoplásica celular de células sanguíneas normales o sus
precursores, mediante un proceso de acumulación de mutaciones sucesivas en
los genes que dirigen y regulan las funciones celulares básicas: reproducción,
diferenciación, supervivencia y muerte celular.

Estas mutaciones ocasionan un defecto de maduración, una proliferación

aumentada y un exceso de supervivencia que produce el acúmulo de células
indiferenciadas e hiperlongevas en la médula ósea y en la sangre, con
obliteración de la hemopoyesis normal.

Entre todas las neoplasias, las leucemias agudas son las más fáciles de
estudiar por ser la sangre y la médula ósea tejidos tumorales muy accesibles al
muestreo. Además, las células normales del tejido hematopoyético y linfoide
son las que más se renuevan, expanden y maduran mediante un complejo
proceso que conlleva numerosas modificaciones genéticas y epigenéticas, por
lo que tienen más oportunidades de error o vulnerabilidad a agentes
mutacionales.

La adquisición de estas mutaciones ocurre en cualquiera de los tipos normales

de células sanguíneas y/o en sus precursores. Las mutaciones que conlleven
ventaja selectiva en la supervivencia generan clones persistentes que se
expanden y son genéticamente más inestables,por lo que continúan sufriendo
mutaciones adicionales, en parte producidas por la presión del tratamiento, que
conllevan evolución clonal selectiva.

Así, sabemos hoy en día que la leucemia, al igual que otros tumores, es una
enfermedad multiclonal que en el momento del diagnóstico suele tener un clon
dominante más expandido, pero alberga subclones que pueden reaparecer,o
mutar a lo largo de su evolución, generando recaídas y resistencias.

Entre los agentes etiológicos mutacionales conocidos se incluyen varios

factores genéticos y otros adquiridos exógenos (ambientales) o
endó[Link] el mas om´portante la edad,dado que el envejecimiento
conlleva una mayor probabilidad de sufrir mutaciones en cualquier célula
somática, bien por azar, bien por exposición a agentes mutacionales a lo largo
de la vida.

Se ha identificado síndromes hereditarios o alteraciones genéticas familiares

con predisposición a sufrir leucemias agudas, tales como la anemia de Fanconi
y otros síndromes de inestabilidad cromosómica, las inmunodeficiencias y una
larga lista que incluye los síndromes de Down, Nijmegen, Seckel, Bloom,
Noonan y Li-Fraumeni o la neurofibromatosis.

Entre los agentes mutagénicos externos ya conocidos se cuentan factores

ambientales como los agentes infecciosos, sobre todo virus (virus de Epstein-
Barr, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana y virus de la
hepatitis C), los fármacos antineoplásicos, especialmente los inhibidores de la
topoisomerasa II y los agentes alquilantes, agentes químicos como el benceno
y agentes físicos como las radiaciones.

4.- LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LCM

4.1 Definiciones :

´´La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por

hiperplasia mieloide con un gran aumento en la cifra total de leucocitos y
granulocitos, donde las células proliferantes presentan el cromosoma
Filadelfia (Ph’) y/o el reordenamiento BCR-ABL. ´´

O bien:

´´ Síndrome mieloproliferativo crónico clonal resultante de la

transformación maligna de una célula madre hematopoyética
pluripotencial, caracterizado por una hiperproliferacion de células
mieloides en todos los estadios de maduración´´.

4.2 Características

Incluyen un grupo de hemopatías clonales íntimamente relacionadas que

comparten las siguientes características:

• La célula diana de la alteración clonal es la célula tronco o célula

madre (stem) mieloide y, por tanto, existe afectación de las líneas
granulocítica-monocítica, eritroide y megacariocítica.

• Inicialmente, todas presentan una proliferación incrementada y

maduración de las tres líneas en la médula ósea y sangre periférica
(panmielosis), aunque con predominio específico de una línea en cada
enfermedad concreta.

• Suelen cursar con esplenomegalia y, en menor grado, hepatomegalia,

ocasionadas por el secuestro celular y por el desarrollo de
hematopoyesis extramedular.

• Son enfermedades crónicas, con una historia natural larga, que en el

curso de su evolución pueden sufrir una progresión a fases más
agresivas, que terminan en fallo medular debido a mielofibrosis o se
transforman en leucemia aguda. En la fase de transformación surgen
alteraciones genéticas adicionales, aumento de la esplenomegalia y
aparición de células blásticas. A veces existe solapamiento entre ellas, lo
que puede dificultar el diagnóstico.

Las NMP son enfermedades que afectan sobre todo a adultos entre los
50 y los 70 años de edad, y su incidencia oscila entre 6-10 casos por
cada 100.000 habitantes/año.
 4.3.- MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las complicaciones más comunes de la LMC son fatiga, pérdida de

peso, poca tolerancia al esfuerzo, malestar general, anorexia, saciedad
temprana, dolor abdominal, esplenomegalia (50-60% de los pacientes),
crecimiento del hígado (hepatomegalia, 10-20% de los pacientes),
palidez y sudores nocturnos. Entre los hallazgos hematológicos, se
detectan cuentas de leucocitos de al menos 25,000/mm2, pero es común
encontrar más de 100,000/mm;2 morfológicamente, se pueden observar
blastos (células inmaduras), granulocitos en todas las etapas de
desarrollo, aumento de basófilos y trombocitosis, leve reticulocitosis,
anemia y eritrocitos al-terados en tamaño y forma.

4.4.- Etapas de la enfermedad

a) Fase crónica: Tiene una duración aproximada de 5 a 7 años. Se

caracteriza por leucocitosis, en la que existe diferenciación
hematopoyética con producción de granulocitos maduros [Link]
esta fase el paciente presenta fatiga, malestar general, falta de
apetito, pérdida de peso, anemia y [Link] puede
encontrar hasta un 10% de blastos en sangre periférica. Más del 90% de
los pacientes que cumplen los criterios clínicos y de laboratorio para el
diagnóstico de LMC presenta una anormalidad cromosómica,
inicialmente llamada cromosoma Filadelfia (Ph), que corresponde a
la translocación t(9;22)

b) Fase acelerada: Se le llama así a la etapa de evolución de la

enfermedad en la que el paciente muestra una aceleración
mieloproliferativa y, como consecuencia, aumenta aún más en sangre
 periférica la leucocitosis, los basófilos (>20%) y los blastos (10-19%), se
observa una pérdida progresiva de la capacidad de diferenciación
celular. Los signos y síntomas son más intensos, incluyen trombocitosis
(o trombocitopenia: disminución anormal de plaquetas) y aumento de la
esplenomegalia.

El 30% de los pacientes presentan otras alteraciones cromosómicas

además del cromosoma Ph.4 Esta etapa dura pocos meses.

c) Crisis blástica: Es propiamente la etapa terminal de la leucemia, por lo

cual su duración es de unas semanas, en ésta, se exacerban los signos
y síntomas de la enfermedad, se encuentran >20% de blastos en sangre
periférica. Se presenta fiebre, hemorragias e infiltración de blastos a
tejidos extramedulares, como el SNC.1,2 Esta etapa se caracteriza por
gran inestabilidad genómica, por lo que del 60 a 80% de los pacientes
presenta múltiples anormalidades cromosómicas.

4.5.- Epidemiologia

La LMC representa el 15% de todas las leucemias humanas, tiene un ligero

predominio masculino y se da con más frecuencia en la quinta y sexta
décadas de la vida. Su incidencia anual es de 1-2 casos por cada 100.000
habitantes.

4.6.- Patogenia: el cromosoma Filadelfia

La presencia de una anomalía cromosómica específica, el cromosoma Ph’,

confirma que la LMC es una enfermedad clonal que resulta de la
transformación maligna de una célula progenitora pluripotencial
hematopoyética. Puesto que dicha anomalía está presente en los
granulocitos, los monocitos, la serie roja, los megacariocitos y los linfocitos,
la LMC es considerada un trastorno de la célula madre pluripotencial más
inmadura (UFC-LM).
El cromosoma Ph’ es un cromosoma 22 disminuido de tamaño a
consecuencia de un intercambio de material genético o traslocación
recíproca con el cromosoma 9, designándose en términos citogenéticos
como t(9;22)(q34;q11). Gracias a las técnicas de biología molecular, hoy
conocemos que el punto de rotura del cromosoma 22 es altamente
específico y está restringido a una pequeña región de 5,8 kilobases (kb)
dentro del gen BCR,denominada M-BCR (major-breakpoint cluster region),
mientras que el punto de rotura en el cromosoma 9 es variable.

El material genético intercambiado incluye el protooncogén ABL, situado

inicialmente en el cromosoma 9, que se desplaza al cromosoma 22.

El resultado de la fusión del gen ABL con las secuencias de ácido

desoxirribonucleico (ADN) residuales del gen BCR situado en el brazo largo
del cromosoma 22 es la creación de un nuevo gen quimérico (el gen BCR-
ABL),que se transcribe en un ácido ribonucleico (ARN) mensajero anormal,
y este a su vez codifica la síntesis de una proteína de fusión de 210 kb (la
proteína BCR-ABL, p210), con actividad tirosincinasa que no responde a la
regulación normal y está permanentemente activada.

Esta actividad tirosincinasa constitutiva es responsable a su vez de la

activación de otras vías de transducción de señales al núcleo celular, que
son determinantes en la adquisición del fenotipo leucémico en la LMC,
caracterizado por el aumento de la proliferación celular, la reducción de la
adhesión celular al estroma y la disminución de la apoptosis.

La actividad constitutiva de BCR-ABL no es solo fundamental en la

patogénesis de la FC de la LMC, sino que también contribuye
decisivamente a la progresión de la enfermedad.

Así, BCR-ABL estimula la producción de radicales libres de oxígeno a la

vez que interfiere en los mecanismos de reparación del ADN, lo que
promueve la adquisición de nuevas alteraciones moleculares en las células
proliferantes. (J. M. Moraleda Jimenez; HEMATOLOGÍA 4ta edición)
Fig. 4.6.1Patogenia de la leucemia mieloide crónica. Formación del cromosoma
Filadelfia y de la proteína de fusión BCR-ABL, que fosforila segundos
mensajeros,responsables del fenotipo maligno de la célula.

4.7.-MORFOLOGIA CARACTERISTICA DE LMC

4.7.1 Hallazgos morfológicos

 Hiperproliferacion granulocítica
 Ausencia de hiatus leucémico
 Desviación a la izquierda
 Posible basofilia y/o eosinofilia
 Posible trombocitosis y presencia de macroplaquetas
 Posibles anomalías disgranulopoyeticas
 Blastos < 10 %
4.7.2.- FASES

 Fase crónica : superproducción de leucocitos, sin hiatus leucémico y

blastosis anémico
 Fase acelerada: aparición de hiatus leucémico, anemia
trompocitopenia, aumenta la blastosis
 Fase aguda: pancitopenia y crisis blástica, transformación a LMA o
LLA.

4.7.3 MORFOLOGIA DE LA LCM

En la figura 4.7.1 se observa en el campo:

- Hipercelularidad desviación a la izquierda y macroplaquetas,

características morfológicas representativas de la LCM.
- Mielocito basófilo, célula irregular de gran tamaño, con núcleo
excéntrico, sin nucleolos y cromatina semicondensada, con
abundante citoplasma con granulación secundaria gruesa de color
azul oscuro.
- Mieloblasto, célula irregular de mediano tamaño con núcleo centrado,
nucleolos y cromatina laxa. Escaso citoplasma basófilo.
 Fig.4.7.1 Campo con hipercelularidad,mielocitos y mieloblasto

En la figura 4.7.2 se observa en el campo:

- Mielocitos abundantes de tamaño mediano, citoplasma con

abundante granulación secundaria, nucleos redondos y cromatina
semicondensada con nucleolos.
- Promielocito de gran tamaño, núcleo con cromatina laxa y un
nucleolo. Abundante citoplasma con gran cantidad de granulación
primaria gruesa.

Estas células, además del juvenil, eritroblasto y macroplaqueta son

características de la LCM.

En los campos puede observarse hipercelularidad, debida a la

mieloproliferación clonal que deriva en una sobre producción de
granulocitos inmaduros ,lo que conlleva a la desviación a la izquierda

Fi
g.4.7.2 mielocitos y promielocitos de gran tamaño
 En los campos de la figura 4.3 se puede observar :

- mieloblastos de gran tamaño con núcleo grande y cromatina laxa con

núcleos bien definidos y escaso citoplasma.
- Mielocitos de tamaño mediano, núcleo ovaldao ,excéntrico con
cromatina semi condensada ausencia de nucelolos.
- Mediana cantidad de citoplasma con granulacion secundaria
- La presencia de neutrofilos hipersegmentados es una anomalia
disgranilopoyetica comun en la LCM denominanda seudo
pelgerizacion

Fig.4.7.3 mieloblastos de gran tamaño y mielocitos de mediano

tamaño

Para finalizar, en la figura 4.7.4 se observa en el campo:

- Desviación a la izquierda acompañada de hiperplasia granulocítica,

- Mielocito eosinófilo, que es una célula de forma irregular y de gran
tamaño, con núcleo excéntrico y cromatina semi condensada carente
de nucleolos.
- Mediana cantidad de citoplasma con granulación especifica eosinofila
de color rosa anaranjado, en el caso de acompañarse de más células
eosinófilos en el extendido, seria significativo de eosinofilia que
podría estar presente en LCM.

Fig.4.7.4 hiperplasia granulocítica, mielocito eosinófilo,

granulación eosinofila