Cáncer de páncreas
Cáncer de páncreas
Especialidad oncología
gastroenterología
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El cáncer de páncreas es un cáncer que surge en dicho órgano del cuerpo.
Es una de las neoplasias más agresivas por su pronta difusión, su falta
de síntomas específicos tempranos y su diagnóstico tardío (al momento del
diagnóstico, los pacientes en general tienen la enfermedad localmente avanzada e
incluso metastásica, lo que impide la cirugía curativa). En los últimos años se
estudiaron nuevas técnicas para ayudar a la detección precoz del cáncer de
páncreas.1 [ ]
Si bien es el décimo tumor en frecuencia en los países industrializados (solo hace
del 2 al 3 % de todos los tumores sólidos), representa la cuarta causa de muerte
por cáncer y se prevé que para 2030 suba su incidencia un 50 %, haciéndose la
segunda causa de muerte por cáncer y causando más muertes que el cáncer de
próstata, colon o mama.2 [ ]
Por ello, en los últimos años se dan importantes pero aún pocos avances contra la
enfermedad, tales como nuevos y más efectivos esquemas de quimioterapia,2 [ ]
métodos de diagnóstico más precoces,3 desarrollo de fármacos y moléculas
[ ]
específicas,4 5 y avances en cirugía curativa.6 Se está demostrando incluso la
[ ][ ] [ ]
eficacia de la inmunoterapia.7 Todo ello va resultando en una mejora progresiva
[ ]
de supervivencia frente a la última década.
Historia
En 1761 Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) publicó De sedibus et causis
morborum per anatomen indagatis (Las bases y causas de las enfermedades
investigadas a través de la anatomía), donde expone numerosos casos de escirros
pancreáticos, áreas de consistencia aumentada de este órgano, que muchos
consideran la primera descripción de adenocarcinoma ductal del páncreas. En
1858 Jacob Da Costa publica 37 casos, incluyendo la primera descripción
microscópica.
En 1882 Friederich Trendelemburg (1844-1924) realizó la primera
pancreatectomía de un tumor que en dicho caso involucraba la cola del
páncreas. Giuseppe Ruggi en 1889 realiza una enucleación de una lesión de
cabeza de páncreas y Domenico Biondi una resección parcial de la cabeza
pancreática con preservación del duodeno en 1894. La primera
pancreatoduodenectomía la realiza Alessandro Codivilla en 1898 de un tumor
pancreático adherente a duodeno que incluye además una resección en bloc del
estómago distal y del colédoco distal, reconstruyendo el tránsito mediante una
gastroyeyunostomía en Y de Roux que había sido descrita un año antes y una
colecistoyeyunostomía. No describe el manejo del muñón pancreático, que
probablemente fue ligado. El paciente evolucionó con un fluido seroso continuo a
través de la herida operatoria, probablemente debido a una fístula pancreática,
falleciendo a las tres semanas. El mismo año William Stewart Halsted realiza la
primera resección exitosa de un cáncer periampular a través de un abordaje
transduodenal con una resección en cuña.
En 1909 Walter Kausch realiza la primera pancreatoduodenectomia parcial exitosa
a través de un procedimiento en dos tiempos e incluyendo una
pancreatoyeyunostomía. En 1940 Allen O. Whipple realiza la primera
pancreatoduodenectomía en un tiempo en una paciente con un tumor de la
cabeza del páncreas que sobrevive nueve años. 8 [ ]
Clasificación
Más del 90 % de los tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma
ductal de páncreas (ADP),9 que es muy agresivo y tiene muy mal pronóstico.10 El
[ ] [ ]
resto de neoplasias pancreáticas son
fundamentalmente adenocarcinoma acinar, tumores neuroendocrinos pancreáticos
como el insulinoma, neoplasias quísticas del páncreas, carcinoma pseudopapilar
y pancreatoblastoma,9 que tienen un diagnóstico y tratamiento diferentes, con un
[ ]
mejor pronóstico generalmente.
Fases
La enfermedad se agrupa, según su desarrollo, en las siguientes etapas o
estadios:11 [ ]
Estadio I: el tumor está limitado al páncreas con un tamaño igual o inferior a
2 cm.
Estadio II: el tumor está limitado al páncreas con un tamaño superior a 2 cm.
Estadio III: el tumor se extiende fuera del páncreas, pero sin invadir el tronco
celíaco ni los vasos sanguíneos mesentéricos superiores.
Estadio IV: el tumor es inoperable, pues invade el tronco celíaco o los vasos
mesentéricos superiores.
Epidemiología
La prevalencia anual global para el cáncer de páncreas es de unas 8 de cada
100 000 personas. Las tasas de incidencia fluctúan entre los distintos países, con
diferencias de variaciones de aproximadamente cinco a siete veces entre los
países con la incidencia más baja y la más alta. Las tasas reportadas en los
países africanos son inferiores debido a la escasez de datos. Se han hecho
búsquedas para determinar los factores ambientales que podrían explicar esta
variación. Además de las diferencias específicas de cada país, existen diferencias
geográficas y regionales sutiles. Los países situados en o cerca de la línea
ecuatorial tienen las tasas más bajas.12 [ ]
En el año 2000 la incidencia a nivel mundial fue de 217 000 nuevos casos, con
una mortalidad de 213 000.9 En 2008 se hizo una estimación de 279 000 nuevos
[ ]
diagnósticos de cáncer de páncreas en todo el mundo, lo que representa el 2,2 %
de todos los nuevos casos de cáncer.12 En 2010, alrededor de 43 000 personas
[ ]
fueron diagnosticadas de cáncer de páncreas en los Estados Unidos.13 [ ]
El adenocarcinoma de páncreas (ADP) es el segundo tumor maligno
gastrointestinal más frecuente. Representa la cuarta causa de muerte por cáncer
en adultos, con una incidencia que aumenta a partir de los 45 años. Es más
frecuente en los hombres que en las mujeres (proporción de 1,3:1). En cuanto a
razas, su prevalencia es superior en las personas de raza negra. Se trata de uno
de los cánceres humanos más letales y uno de los más difíciles de tratar.9 [ ]
Etiología
Aún se desconocen la etiología y mecanismo de carcinogénesis pancreática. El
proceso iniciaría por una alteración de células de los conductos pancreáticos.
Los carcinógenos las alcanzarían, provocando su transformación maligna por tres
posibles vías de acceso: reflujo biliar, duodenal, o vía sanguínea.
Factores de riesgo
Los siguientes son los principales factores de riesgo conocidos del cáncer de
páncreas, aunque en muchos casos el paciente ha desarrollado la enfermedad sin
estar o haber estado expuesto a ninguno de ellos, por lo que aún se requiere más
investigación que estudie en profundidad el origen de este tumor.
Tabaco
Se sospecha que causa entre el 20-30 % de los casos.14 Otras estimaciones
[ ]
arrojan cifras del 27 % en hombres y 11 % en mujeres.15 El riesgo de los
[ ]
consumidores de tabaco (fumadores) se incrementa en un 75 % comparado con el
de los no consumidores y subsiste aumentado durante un mínimo de diez años
tras haber abandonado el hábito.14 El tiempo de exposición contribuye a aumentar
[ ]
las probabilidades de desarrollar un cáncer de páncreas.15 Los carcinógenos del
[ ]
tabaco llegarían al páncreas por reflujo biliar a los conductos pancreáticos.
La relación tabaco y cáncer de páncreas no es tan firme como con el cáncer de
pulmón (riesgo dado al tabaco en 85 % hombres y 46 % mujeres)15 o el cáncer de [ ]
laringe (67 % hombres y 28 % mujeres),15 aún siendo el cáncer de páncreas un
[ ]
cáncer tabacodependiente.
Los carcinógenos inhalados del humo del tabaco van al torrente sanguíneo y luego
al páncreas por la propia sangre o la bilis, antes secretada por el hígado para
ayudar a la digestión.16
[ ]
Dieta y obesidad
El cáncer de páncreas es más frecuente en las poblaciones con dieta
caracterizada por un alto contenido en azúcares refinados, grasas y proteínas de
origen animal. Los estudios casos-control han confirmado la relación entre tal
dieta, sobre todo con el exceso en la ingesta de azúcar. Además, las grasas
facilitan la acción de ciertos carcinógenos como la aflatoxina y nitrosamina.
El bajo consumo de frutas y verduras y el elevado consumo calórico se han visto
como factores que aumentan del riesgo de padecer cáncer de páncreas.9 Otros [ ]
estudios no hallaron la relación entre la mayor ingesta de frutas y verduras con la
disminución del riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. 17 Con respecto a[ ]
las vitaminas, se piensa que las vitaminas A y C actuarían como sustancias
protectoras, como ocurre en otros tumores digestivos.
Por otro lado, el sobrepeso y la obesidad se han clasificado como un factor de
riesgo de sufrir cáncer pancreático. Las personas con obesidad tienen 20 % más
de probabilidad de desarrollar cáncer de páncreas respecto a aquellas que no lo
padecen. Incluso en personas sin sobrepeso, el acúmulo de grasa alrededor de la
zona lumbar se ha determinado como un factor de riesgo en este tipo de cáncer.18 [ ]
También se estudió la relación entre el excesivo consumo de café y el riesgo de
contraer este cáncer, con resultados no concluyentes.9 [ ]
Edad y sexo
El cáncer de páncreas se considera un cáncer tardío con más incidencia en el
sexo masculino. La edad promedio de diagnóstico es 71 años y dos tercios de
quienes sufren este tipo de cáncer son mayores de 65 años. Por tanto, se puede
considerar la edad como un factor de riesgo en el padecimiento de cáncer de
páncreas.18[ ]
Los hombres tienen un 30 % más de probabilidad de padecer este cáncer frente al
sexo femenino. Se cree que esta mayor incidencia en hombres es principalmente
debida a factores culturales del pasado, como la mayor prevalencia de hombres
fumadores. Por la vertiente social reciente, que impone más similitud cultural y
menos diferencia entre sexos en ámbitos como el tabaco, en los últimos años se
ven aminoradas las diferencias de hombres y mujeres.18 [ ]
Diabetes mellitus y pancreatitis crónica
Estudios epidemiológicos muestran una clara asociación entre la diabetes
mellitus y el desarrollo de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP). Algunos
datos sugieren que la diabetes mellitus es una consecuencia y no la causa, ya que
a menudo tiene una evolución menor de dos años y en una gran parte de los
casos (57 %) se resuelve tras la resección del tumor.9 Independientemente de la
[ ]
etiología, la pancreatitis crónica no hereditaria aumenta en torno a un 15-25 % el
riesgo de adenocarcinoma de páncreas, con un riesgo mayor en los casos con
más de 20 años de evolución. El riesgo puede aumentar hasta un 70 % en el caso
de la pancreatitis hereditaria, especialmente en pacientes fumadores y con
diabetes mellitus.9 [ ]
La comprensión de los mecanismos comunes entre la pancreatitis crónica y el
adenocarcinoma de páncreas puede ayudar a identificar a los pacientes de alto
riesgo y facilitar el desarrollo de herramientas de evaluación eficaces.19
[ ]
Uno de los retos en los estudios epidemiológicos de pancreatitis y/o diabetes con
adenocarcinoma de páncreas es la causalidad inversa. Si bien la pancreatitis
crónica de larga duración aumenta claramente el riesgo de adenocarcinoma de
páncreas, este también causa pancreatitis crónica y aguda. Del mismo modo,
mientras que la diabetes de larga data aumenta el riesgo de ADP, el ADP en sí
provoca intolerancia a la glucosa y diabetes.19
[ ]
Alcohol
Se baraja el consumo de alcohol como un factor de riesgo. Se conoce que este
hábito actúa como factor causal en una variedad de enfermedades digestivas,
como los tumores de la orofaringe y del esófago. Se sabe también que el alcohol
es un promotor de la carcinogénesis en el laboratorio. Además el alcohol, junto
con una dieta rica en grasas, es un importante determinante de la pancreatitis
crónica con calcificación, enfermedad que se ha encontrado asociada al cáncer de
páncreas.
No obstante, no existe una demostración clara sobre la contribución del consumo
de alcohol como factor de riesgo. Los datos son difíciles de interpretar porque a
menudo se asocia al consumo de tabaco.9 [ ]
Factores hereditarios y síndromes genéticos
Aproximadamente en un 5-10% de los casos de adenocarcinoma ductal de
páncreas (ADP) se da un componente hereditario. Se habla de cáncer de
páncreas hereditario cuando existen dos o más familiares de primer grado con
ADP o dos o más familiares de segundo grado, uno de los cuales diagnosticado
antes de los 50 años.9 [ ]
El riesgo de cáncer de páncreas aumenta en ciertos síndromes hereditarios con
modificaciones genéticas transmitidas de padres a hijos,9 entre las que cabe
[ ]
destacar:18 20
[ ][ ]
Sobreactivación del oncogén KRAS, el cual produce una mayor expresión de
la cascada de las MAP quinasas dando como resultado una mayor expresión
de P-ERK. KRAS esta mutado en el 90 % de los cánceres pancreáticos
aumentando las vías de señalización proliferativas y de supervivencia.
Inactivación del gen supresor CDKN2A. Este gen es el encargado de codificar
el inhibidor de ciclinas del ciclo celular INK4A, por tanto, si esta inactivado
CDKN2A, INK4A no podrá inhibir el ciclo celular. El 95 % de los cánceres de
páncreas tienen este gen mutado.
Inactivación P53. Esta mutación es usualmente común en casi todo tipo de
cánceres, ya que a P53 se le denomina el guardián del genoma y tiene la
función de la regulación de la muerte o supervivencia celular. Está mutado
entre el 50 % y el 75 % de los cánceres pancreáticos.
Alteración de SMAD4, que da lugar a una aberrante expresión de TGF-Beta.
Esta mutación está presente en el 50 % de los cánceres pancreáticos.
El gen BRCA2 está mutado en el síndrome hereditario de cáncer de
seno y ovario, además de relacionarse con el cáncer de páncreas.
El gen PRSS1 está implicado en la pancreatitis familiar.
Los genes MLH1 o MSH2, MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, y PMS2, cuyas
alteraciones genéticas pueden dar cáncer colorrectal hereditario sin
poliposis (HNPCC), también conocido como síndrome de Lynch. Todos estos
genes son reparadores del ADN.
El gen STK11 está relacionado con el Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), el
cual está relacionado con diversos cánceres del tracto digestivo.
La alteración del gen VHL da lugar al Síndrome de von Hippel-Lindau, el cual
aumenta el riesgo de sufrir cáncer de páncreas y carcinoma de la ampolla de
Vater.
El gen NF1 se encuentra implicado en la neurofibromatosis tipo 1, que
aumenta la incidencia de cánceres endocrinos como el somatostatinoma.
La alteración del gen MEN1 suele producir neoplasia endocrina múltiple tipo 1
y un aumento en la incidencia de cáncer en las células de los islotes del
páncreas.
El grupo sanguíneo ABO es asimismo una condición hereditaria que influye en el
riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Según dos estudios independientes de
cohortes realizados en un elevado número de sujetos, las personas del grupo A, B
y AB presentan un riesgo mayor de ADP que las del grupo O. 9 [ ]
Permeabilidad intestinal aumentada
Esquema de la pared del intestino
con permeabilidad aumentada. Los dos factores más potentes que la provocan son
ciertas bacterias intestinales y el gluten,21 tanto en celíacos como en no celíacos. 22 23 Esto
[ ] [ ][ ]
permite el paso sin control de sustancias al torrente sanguíneo, con el consiguiente
posible desarrollo de cánceres (tanto intestinales como en otros órganos),
enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciones o alergias.21 [ ]
Recientes descubrimientos han demostrado la asociación entre el cáncer de
páncreas y un exceso de producción de zonulina en el intestino.23 [ ]
La función principal de la zonulina es regular el flujo de moléculas entre el intestino
y el torrente sanguíneo, aflojando las uniones estrechas intercelulares (los "poros"
del intestino) para permitir el paso de nutrientes y bloquear el paso de
macromoléculas, fragmentos de nutrientes incompletamente digeridos, toxinas y
microorganismos del intestino proximal.24 [ ]
Cuando hay una sobreproducción de zonulina, se abren en exceso las uniones
estrechas de la pared intestinal (aumenta la permeabilidad intestinal), el intestino
pierde su capacidad de barrera protectora y pasan al torrente sanguíneo
sustancias que no deberían pasar. Esto puede ocasionar, tanto en el intestino
como en otros órganos y en función de la predisposición genética de cada
persona, el desarrollo de cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias.21 [ ]
En la mayoría de los casos, el aumento de la permeabilidad intestinal aparece
antes que la enfermedad y desencadena el proceso multiorgánico que provoca el
desarrollo de enfermedades sistémicas, como el cáncer.21 [ ]
Los dos factores más potentes que provocan la liberación de zonulina y el
consiguiente aumento de la permeabilidad intestinal son
ciertas bacterias intestinales y la gliadina (principal fracción tóxica del gluten),21
[ ]
independientemente de la predisposición genética, es decir, tanto
en celíacos como en no celíacos.22 23 Otras posibles causas son la prematuridad,
[ ][ ]
la exposición a la radiación y la quimioterapia.21 [ ]
El descubrimiento del papel de la permeabilidad intestinal en el desarrollo de estas
enfermedades desbarata las teorías tradicionales y sugiere que estos procesos
pueden ser detenidos si se impide la interacción entre los genes y los factores
ambientales desencadenantes, a través del restablecimiento de la función de la
barrera intestinal dependiente de la zonulina.21[ ]
