FISOLOGÍA DEL EJE REPRODUCTIVO

El Eje Reproductivo tiene:

 Un componente hipotalámico
constituido por una red de neuronas
especializadas en la secreción de Gn-
Rh,
 Uno hipofisario, con células de la
adenohipófisis denominadas
gonadotropas, que producen FSH y LH
 Un polo ovárico que incluye al folículo
de acción hormonal y gametogénica,
con los que se integra un circuito de
estímulo y retroalimentación regulatoria
del→ ciclo sexual, la ovulación y el
embarazo.
Este sistema comienza a ser operativo desde el fin de la etapa intrauterina.

ANATOMÍA DEL HIPOTÁLAMO

Las neuronas secretorias de la hormona Gn-Rh forman una red de células que
predominan en la zona medio basal (núcleo arcuato), anterior y periventricular
del hipotálamo.
Su producción hormonal, bajo la forma de gránulos, es trasladada por los axones
hasta una saliencia medial de la base del cerebro, denominada Eminencia Media,
situada en el comienzo del tallo pituitario. Esta estructura constituye una encrucijada
neurovascular, por presentar capilares sinusoidales junto a terminales de las neuronas
que gobiernan la hipófisis. Allí se produce el paso a la circulación portal
hipotálamo - hipofisaria de las 5 hormonas peptídeas hipotalámicas conocidas, Gn-
Rh, TRH, GH-RH, SSTH, CRF y del aminoácido dopamina que aquí desempeña una
función hormonal.
Desde la eminencia media, los capilares se reúnen en vasos de mayor calibre que
descienden por el tallo hasta llegar a la adenohipófisis donde vuelcan sus principios
activos sobre las células para actuar en los receptores específicos.
El decapéptido Gn-Rh, actuará sobre los gonadotropos, estimulando la síntesis de
FSH y LH.
En el hipotálamo hay otras estructuras que localizan en su región anterior
 Núcleo supraquiasmático → vinculado con los ritmos biológicos
 Núcleos supraóptico → hormonas antidiurética y vasopresina
 Paraventricular → hormonas antidiurética, oxitocina o lisina vasopresina, CRF,
TRH, etc.

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Intervienen en la respuesta aguda al estrés, la volemia, la integración con el sistema
inmune y en el caso de la oxitocina, con la contracción uterina y quizás, la función del
cuerpo lúteo.
Los axones de estas neuronas, reunidos en un haz, forman el tallo pituitario que se
extiende hasta la neurohipófisis, donde se almacena y une a proteínas
transportadoras, la oxitocina y la hormona antidiurética.
FISIOLOGÍA DE LAS NEURONAS SECRETORAS DE GN-RH
La Hormona Liberadora de Gonadotropina (Gn-RH) se secreta a nivel nuclear, como un
polipéptido que en el citoplasma se reduce a un péptido de 10 aminoácidos y otro
compuesto asociado al primero (GAP).
El Gn-Rh tiene por función estimular las células específicas de la adenohipófisis para
producir FSH y LH, mientras que el GAP parece mostrar un efecto inhibidor de la
prolactina.
La secreción del GnRh se produce en forma pulsátil, con intervalos de 60 a 90
minutos durante el período preovulatorio y cada 120 a 180 minutos mientras dura la
función del cuerpo lúteo.
Este ritmo es autónomo, pero puede modificarse por circunstancias fisiológicas o
patológicas. En su regulación intervienen principalmente los esteroides ováricos y
los neurotransmisores → aminoácidos (acetilcolina y GABA), monoaminas o
catecolaminas (dopamina, norepinefrina, serotonina), o el glutamato, aspartato, óxido
nítrico y opioides como la betaendorfina. Tb intervienen el neuropéptido Y, la leptina,
la adiponectina, la galanina, la Ghrelina, etc.

Los esteroides ováricos constituyen las señales básicas que mantienen el ciclo del
Eje Reproductivo de la mujer.
Durante la vida reproductiva, el estradiol es el estrógeno principal que se asocia con
un pulso de GnRh cada 90' aprox y al alcanzar un pico máximo de 150 a 350 pg/mL
(entre los días 12 o 13 de un ciclo normal), a partir del folículo maduro dispara el
gran pulso o pico ovulatorio de la LH. Luego de la ovulación, el cuerpo lúteo que
se forma, secreta progesterona que inhibe esta frecuencia, llegándose a un pulso
cada 3 o 4 horas, sobre todo durante la noche. Los andrógenos tendrían un efecto
similar al de los estrógenos.

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En condiciones patológicas, como el estrés agudo por catástrofes emocionales,
ayuno extremo o ejercicios extenuantes repetidos, etc., el aumento de actividad en el
eje CRH -ACTH, las endorfinas y citokinas, como la IL-1 y la IL-6, inhiben los pulsos
de Gn-Rh, determinando un cuadro de amenorrea hipotalámica hipoestrogénica
con disminución de ambas gonadotrofinas. En forma opuesta, en el cuadro
conocido como síndrome del ovario poliquístico, el aumento androgénico con
niveles normales ele estrógenos (estrona), sin la contraparte de la progesterona,
determina un estímulo al pulso con elevación de los valores de LH.

Edad y función hipotalámica

El hipotálamo comienza su función en la vida intrauterina.
En la niñez femenina se observa una profunda inhibición gonadotropa, sobre todo de
la LH. Hasta cerca de los 9 años, la hormona luteinizante se mantiene por debajo de
O,15 mUI/mL, mientras que los valores promedios de la FSH son de± 1 mUI/mL (con
rango de 0,3 a 2). En esta edad, se ven en los ovarios, folículos antrales de hasta 6-7
mm y la atresia ocurre regularmente.
Se supone que un freno central determina esta inhibición hipotalámica entre el
nacimiento y la pubertad. El GABA, produciría un estado de hiperpolarización de
membrana o quiescencia de las neuronas secretoras del GnRh. El neuropéptido Y
(NPY) es otro factor posible pero no demostrado ya que tiene acción inhibitoria antes
de la pubertad.
Esta pausa temporal en la liberación de GnRH termina en la pubertad, y se ha
demostrado que las neuronas kisspeptina son responsables de la activación del eje
hipotálamo-gonadotrópico que causa la liberación de GnRH en la pubertad.
Inicialmente, en la pubertad, la GnRH se libera en pulsos de baja frecuencia durante la
noche, pero después de la maduración de las conexiones sinápticas, coincide con el
patrón adulto. Tb se han mencionado señales periféricas que parten del panículo
adiposo, como la leptina, que sería un factor necesario pero no suficiente, para activar
al eje reproductivo.
La localización de estas neuronas en el humano se da en el núcleo arcuato y preóptico
y aumentan cerca de la pubertad. Muestran receptores para estradiol alfa,
progesterona, andrógenos y leptina entre otros, a diferencia de las neuronas GnRh
que tienen receptores para beta estradiol y no para RE alfa. Las neuronas GnRh
adultas muestran receptores para kisspeptinas.

ANATOMÍA DE LA ADENOHIPÓFISIS

La hipófisis anterior contiene tres grupos celulares principales:

a) Células basófilas → secretan hormonas glucoproteicas en dos cadenas
moleculares, la alfa y la beta, unidas por puentes disulfídicos.
La subunidad alfa es común para toda la familia hormonal que incluye a la
FSH, LH, HCG y TSH, mientras que la subunidad beta le da su
especificidad funcional.
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 b) Células acidófilas → sintetizan prolactina y hormona de crecimiento o
somatrofina. Son hormonas proteicas puras de estructura química muy similar.
c) Células por lo general anfófilas o basófilas que producen un complejo
macromolecular, denominado proopiomelanocortina que, por acción
enzimática, puede dar origen al ACTH, melanotropinas y betaendorfina.

FUNCIÓN DE LOS GONADOTROPOS

Son las células hipofisarias que secretan FSH y LH.
Su ritmo de producción depende de las señales que reciben del ovario y del estímulo
de las neuronas productoras de GnRh unido a su receptor de transmembrana.
En la mujer adulta y durante el ciclo sexual el ritmo de secreción de ambas
gonadotrofinas y sus funciones son diferentes.
El pulso hipotalámico sólo tiene efecto estimulante. Su ausencia o marcada
reducción, inhibe. Dentro del pulso normal
 el ↑ de la frecuencia tiende a estimular la secreción de LH
 el ↓ de la frecuencia a la secreción de FSH.
Los estrógenos ováricos, y en particular el estradiol, son grandes reguladores de
la función de estas células, con un efecto bifásico:
Dosis crecientes pero inferiores a 100- 150 pg/mL de E2, son inhibitorias (feedback
negativo), en particular para la FSH. La LH prácticamente no se modifica.
El ascenso brusco del estradiol, propio del pico preovulatorio (entre 150 y 350 pg/mL)
mantenido por más de 24 hs., produce a nivel hipofisario la salida masiva de LH y, en
menor medida, de FSH (pico ovulatorio de LH), constituyendo una retroalimentación
positiva o feed back positivo
La inhibina B, producida por las células granulosas en los folículos antrales pequeños
y en menor medida en la hipófisis, constituye el otro inhibidor específico de la FSH
y su aumento, en los primeros días del ciclo menstrual, lleva a un descenso de la FSH,
sin inhibición de la LH.
La progesterona que comienza a aumentar con el inicio del pico ovulatorio de LH y
unas 24 hs. antes de la ovulación, muestra un feedback negativo, tanto a nivel
hipotalámico como hipofisario, disminuyendo los niveles de gonadotrofinas
durante el funcionamiento del cuerpo lúteo.
La inhibina A, que aumenta en este período, contribuye también a los valores
deprimidos de LH y FSH durante la fase secretoria del ciclo.

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 FSH → estimula la maduración folicular, actuando sobre sus receptores
específicos de transmembrana, acoplados con la proteína G, en las células de la
granulosa.
LH→ hace lo propio sobre receptores similares en las células de la teca interna,
en las células granulosas del folículo dominante y después de la ovulación,
en las células del cuerpo lúteo.

La FSH → tb

determina la síntesis del E2 en las células de la granulosa, a partir de precursores

androgénicos, activando las aromatasas y la multiplicación de esta población celular.

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La LH → actúa sobre la teca interna sintetizando androstenediona y testosterona
(que en las granulosas se convierten en estrógenos) y produciendo el pico
ovulatorio junto a la reanudación de la primera división meiótica por parte del
oocito. Además, en el folículo maduro colabora con la FSH en la producción de E2,
inicia la secreción de progesterona al comienzo del pico ovulatorio y, luego de la
ruptura folicular, mantiene el cuerpo amarillo estimulando las células granuloso-
luteínicas y teco-luteínicas.

ANATOMÍA DEL FOLÍCULO OVÁRICO

La razón de ser del folículo es la

maduración y liberación del
óvulo que contiene y pasa por
distintas etapas de desarrollo: Un
folículo primordial, primario y
secundario, que a su vez transcurre
como un folículo preantral o
antral para llegar, en su momento
de máxima madurez a folículo de
De Graff o maduro.
En esta etapa final, el folículo se compone de las siguientes estructuras:
 En el centro y hacia su polo inferior → se encuentra el óvulo, de unos 100 µm de
diámetro, detenido en profase de la 1ª división meiótica.
 Corona de células de la granulosa (células de la corona radiada) que actúan
como nodriza del óvulo, proporcionándole los elementos nutritivos e intercambios
metabólicos necesarios para su función, mediante procesos celulares que
atraviesan la membrana pelúcida que lo envuelve para conectarse con el
citoplasma ovular.
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 Una cavidad o antro, ocupada por el líquido folicular y rodeada por células
granulosas, llamadas parietales si están cerca de la membrana limitante externa, o
antrales, si limitan con la cavidad. Muestran intensa actividad hormonal por su
riqueza de enzimas aromatasas y de peptidasas diversas, que permiten la síntesis
de estradiol, el complejo inhibina-activina, la hormona antimülleriana, la IGF I y 11,
las IGFBP y otros péptidos de acción autocrina o paracrina. Muestran receptores
fijos de membrana para FSH y en el folículo maduro, también para LH.
 Rodeando a esta capa de células granulosas, se describe una membrana
limitante, anhista, de fibras colágenas, que constituye la pared hasta donde llegan
elementos vasculares y nerviosos de la periferia, pero sin atravesarla.
 Por fuera de esta membrana se disponen varias capas de células cuboideas, de
aspecto epitelial y abundante contenido lípido, que son las células de la teca
interna, con receptores de membrana para la LH y equipadas con un sistema
enzimático, capaz de metabolizar el colesterol en androstenediona, en menor
extensión la testosterona y la 17 alfa hidroxiprogesterona como paso metabólico
intermedio, pero que también se secreta en escasa cantidad.
 Su parte más externa está conformada por una malla de fibras de reticulita, células
epitelioides, elementos vasculares y nerviosos, e incluso rudimentos de fibras
musculares lisas que en especies animales alcanzan mayor desarrollo. Es la teca
externa, cuyos límites periféricos se confunden con la estroma ovárica de donde
proviene y a la que luego regresa. Muestra cierta capacidad de producción
androgénica

FISIOLOGÍA
FOLICULAR
Tomando como modelo el folículo antral, podemos describir las siguientes
funciones:
Las células de la teca interna poseen receptores para la LH → estimulan la
transformación del colesterol LDL → en pregnenolona (mitocondrias) →
progesterona →hidroxiprogesterona (RE) → androstenediona ( x acción de las
p450 17 alfa + liasas).
También puede seguirse otra ruta metabólica de pregnenolona → 17 alfa hidroxi
pregnenolona y DHEA, un precursor androgénico muy débil.

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Los andrógenos sintetizados pasan en parte a la circulación general y en parte
atraviesan por difusión la membrana interna para llegar a las células de la
granulosa, donde por acción de las aromatasas, estimuladas por la FSH,
transforman los andrógenos en estrona y estradiol en forma creciente y paralela
con el desarrollo folicular. Ellos pasan a la circulación general.
Este mecanismo de dominancia que lleva a la ovulación de un folículo único luego de
las etapas de reclutamiento y selección depende, en buena medida de la aparición de
receptores de LH en las células granulosas de los folículos maduros, inducidos por la
FSH.
En el folículo antral las células granulosas responden a la FSH proliferando y
activando sus sistemas enzimáticos como las aromatasas, pero que promediando la
fase proliferativa, el aumento del estradiol por acción de dichas aromatasas y el de
inhibina B (folículo y adenohipófisis), inhiben a la FSH, deteniéndose el crecimiento
folicular, algunos de cuales van a la atresia. La LH no sufre igual inhibición y al surgir
en esta etapa receptores de LH en la granulosa del folículo más desarrollado, este
sigue madurando hasta la ovulación y formación del cuerpo amarillo. Si no se produce
el embarazo el proceso se repite en el ovario opuesto durante el próximo ciclo.
Las células granulosas parietales son productoras del complejo inhibina-activina-
follistatina
 Inhibinas → inhibina A y B. La inhibina B se produce principalmente en los
folículos antrales pequeños que predominan al comienzo del ciclo menstrual y
lleva a la inhibición específica de la FSH, sin actuar sobre la LH. La inhibina A
aumenta durante el pico ovulatorio de la LH y sobre todo, durante la actividad
plena del cuerpo lúteo, inhibiendo a las dos gonadotrofinas, pero quizás más
profundamente a la LH.
 Activinas → promueven acciones autocrinas y paracrinas, pareciendo potenciar
a nivel de las granulosas la acción de la FSH en la producción de E2, y a nivel de
la teca interna, la síntesis de andrógenos por la LH.
 Follistatina → su principal función parecería ser bloquear la acción de estos
péptidos que pertenecen a la super familia del factor transformador del
crecimiento beta (TGF-beta).
Sistema IGF-IGFBP: Los IGF son péptidos insulino-símiles que actúan como factores
de crecimiento sobre receptores tirosinokinasa de membrana, tanto en las células
granulosas como de la teca interna → IGF-1 (en folículos antrales pequeños) y IGF-II
(folículos maduros)
Tienen acción agonista de las gonadotrofinas en ambas poblaciones celulares.
Junto a estos factores de crecimiento, se describe un grupo de proteínas de unión o
IGFBP (se conocen 6) que bloquean el efecto de estos factores.
La hormona antimülleriana (AMH) pertenece, como la activina, a la familia del TGF
beta, inhibiendo la luteinización de las células granulosas. Predomina en folículos
antrales pequeños y constituye un excelente marcador de su número, es decir, de la
reserva ovárica, siendo en este aspecto más sensible que los niveles de FSH y de
valor similar a los de la Inhibina.
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Alcanza un pico durante la pubertad y desde allí ↓ hasta volverse indosable en la
menopausia. Existe un interés clínico de su dosaje tanto en SOP como en falla ovárica.
También hay factores que regulan el crecimiento folicular en sus estadios iniciales,
donde las gonadotrofinas no tienen acción preponderante. Muchos pertenecen a la
superfamilia del TGF beta como el grupo BMP (Bone Morphogenic Proteins) y GDF
(Diferencial Factor of Development). Estos factores actúan desde la etapa de
folículo primordial, estimulando la proliferación y diferenciación celular para
continuar en las etapas posteriores de la maduración, modulando los distintos
momentos de su crecimiento en el ciclo ovárico.
Durante la oogénesis humana, el GDF 9 es secretado transitoriamente por la célula
germinal antes de la formación del folículo y el estroma produce activina beta A
para estimular la sobrevida y crecimiento ovular.
En el ovario de la mujer adulta y en los folículos pre-antrales, BMP 15 y 6 son los
ligandos más abundantes.
En el folículo antral y en el líquido folicular, se detecta BMP 2,4, 7,15 y GDF 8
y 9.
En las células del cuerpo lúteo, predominan BMP 2, 4 y 6 que participan en el
proceso de luteolisis y previenen la luteinización prematura de las células granulosas
y modulan posteriormente la formación y expansión del complejo Ovocito/ corona
radiada (COC).
Otro de los sistemas que participa en la foliculogénesis inicial es el ligando Kit (KL)
y su receptor cKIT que favorecería la evolución del folículo en su comienzo con la
regulación de los factores BMP 15 y GDF 9
El complejo ligando/ receptor es de tipo tirosinokinasa y se expresa ya en el embrión
promoviendo en crecimiento y diferenciación de tejidos como el germinal, el
hematopoyético y el neural. El KL se localiza en las células de la granulosa y su
receptor en el ovocito, granulosa y células de la teca.
En la fase independiente de las gonadotrofinas:
1. El folículo primordial que comprende a la célula germinal y está rodeado por
una capa de células planas foliculares se transforma en folículo primario al
proliferar estas células y volverse cúbicas, por acción de los sistemas KL/ cKIT
y BMP.
2. El folículo primario pasa a folículo secundario cuando aparece una segunda
capa de células foliculares rodeando al ovulo y aquí participan los péptidos
GDF 9 y BMP 15.
3. La aparición de las aromatasas está vinculada con el estímulo de FSH y BMP
4, 7 y 15.
4. A su vez, estos factores ejercen un efecto inhibitorio de la luteinización precoz
de las células granulosas (LI).
5. Por último, en el óvulo se han identificado distintos factores moduladores del
crecimiento y sus receptores como el GDF 9, BMP 15 y 6 FGF 8, TGF beta 2,

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 que son independientes de la FSH y antagonizan el comienzo temprano del pico
de LH.
6. Ya formado el antro, los folículos responden en plenitud a las gonadotrofinas
que:
 Estimulan la secreción de estradiol
 Estimulan el pico de LH
 La reanudación de la primera división meiótica
 La ovulación
 Finalmente la secreción de progesterona y estrógenos por el cuerpo
lúteo, preparándose para la fecundación e implantación.
Otros péptidos probables con acciones diversas:
 LIF (factor inhibidor de la luteinización)
 Factor atenuador del pico de LH
 Sistema renina angiotensina
 Péptido natriurético
 VEGF → que comienza a expresarse en las células granulosas luteinizadas y en
el cuerpo amarillo, siendo el responsable de la angiogénesis que sigue a la
ovulación.
 Distintas citoquinas producidas por los macrófagos activados, como la IL 1
alfa y beta (se especula que podría ser el LIF), la IL- 2 y 3 con acción
estimulante sobre la secreción de dihidroprogesterona y progesterona.
 En el líquido folicular se identifican a numerosas citokinas que podrían
relacionarse con la capacidad implantatoria del blastocisto, como el aumento
del GCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas)
El óvulo → es un fuente de factores reguladores del folículo. Se conocen 5 factores
de crecimiento que produce y actúan sobre el desarrollo de los folículos en el período
preantral, cuando aún no son sensibles a las gonadotrofinas o lo son en mínima
proporción. Los más importantes son el GDF- 9 y el BMP-15.
Se estima que el paso del folículo primordial hasta el folículo secundario
preantral es gonadotrofina independiente y lleva cerca de 300 días.
Del folículo antral pequeño hasta el maduro preovulatono transcurren
aproximadamente 60 días, siendo aquí necesaria la acción de la FSH y en parte, de
la LH (período gonadotropina dependiente

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LA OVULACIÓN
El folículo maduro secreta cantidades crecientes de 17 beta estradiol, alcanzando
un pico alrededor del día 12 del ciclo, para una mujer con ciclo promedio de 28
días.
Este pico estrogénico por feedback positivo sobre el gonadotropo y las
neuronas productoras de GnRh produce, dentro de las 24 hs. siguientes, una
oleada o pulso masivo de LH que pasa de 5 a 10 mUl/mL a 40 a 120 mUl/mL.
El pico de LH suele durar 24 a 36 hs y produce la ovulación a las 36 hs. aprox de su
comienzo.
 Sobre el óvulo, este pico produce la reactivación de la primera división
meiótica, necesaria para lograr una población haploide de 23 cromosomas,
expulsando el primer corpúsculo polar.
 Sobre la pared del folículo, determina la activación de enzimas
proteolíticas capaces de digerir parte de la pared produciendo el ostium por
donde saldrá el óvulo y líquido folicular para ser recogido por la ampolla
tubaria, a la espera de su fecundación.
Si esta ocurre, se completará la segunda división meiótica con expulsión del segundo
corpúsculo polar. Por la unión de las dos gametas (singamia) con sus cargas
haploide de cromosomas (23 cromosomas cada una), se origina el zigoto o
huevo con sus 46 cromosomas propios, diferentes al DNA del padre y de la
madre.

EL CUERPO LÚTEO
Inmediatamente después de la ovulación, el folículo es invadido por vasos de
neoformación estimulados por la liberación del complejo enzimático VEGF
secretado por las células granulosas y ante la pérdida del líquido folicular y
óvulo, se transforma en una estructura sólida con dos tipos celulares,
intensamente luteinizadas: las células granuloso- luteínicas y las teco-luteínicas.
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Por su alta concentración enzimática en p450 y en 3 βhidroxiesteroide
dehidrogenasa este tejido produce cantidades máximas de progesterona,
aunque también secreta estradiol y, en proporción mínima, relaxina.
Si no es rescatado por cantidades crecientes de HCG (cuerpo lúteo gravídico), esta
glándula endocrina tiene una duración máxima de 14 a 16 días, después de lo cual
desaparece por un proceso de apoptosis programado donde intervienen las
prostaglandinas F2 alfa, la oxitocina, el estradiol y los bajos niveles de LH.
En ausencia de LH el cuerpo lúteo involuciona inmediatamente después de
la ovulación.
Producida la luteólisis, el reclutamiento de nuevos folículos que ya ha comenzado en
el ovario opuesto, unos días antes de la menstruación, tomará la posta y, previa
selección, el folículo dominante próximo producirá la ovulación siguiente, y así
sucesivamente, hasta el embarazo o hasta el agotamiento del capital folicular en el
momento que se conoce como menopausia.

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