FARMACOS OPIOIDES
INTRODUCCION: El opio es el jugo extraído de las cáp- sulas de la adormidera (Papaver som-
niferum). Se obtiene por una incisión poco profunda en la cápsula tras lo que aparece el
mencionado jugo también llamado látex. De cada cápsula de adormidera pueden recogerse entre
10 a 100 mg de opio. El opio contiene más de 20 alcaloides activos entre los que destacan la
morfina (9-17% del total), la codeína (0,5-4%), y la noscapina (2-9%), encontrándose en menores
proporciones la papaverina y la tebaína.
Para que el opio pueda fumarse, que es la forma de administración clásica en los fuma- deros de
opio del siglo pasado, debe cocerse. Generalmente se coloca en agua hirviendo, se pasa por un
tamiz para separar las impu- rezas y se obtiene el opio líquido. Se calienta de nuevo hasta que el
agua se evapora y así se obtiene el opio cocido, que es de color marrón, y que ya está listo para
fumar. Para extraer la morfina se disuelve el opio seco en agua hirviendo y se añade óxido cálcico,
hidróxido cálcico o carbonato cálcico para que precipiten los alcaloides no morfínicos. Se filtra el
líquido mediante una tela y el prepara- do, que es una solución de morfina, se coloca de nuevo en
agua caliente a la que se añade cloruro amónico para que precipite la mor- fina. Se enfría y
después se filtra y se deja secar. La morfina base contiene un 50-70% de morfina y además
codeína. Después se transforma en clorhidrato de morfina colocan- do la morfina base en agua
caliente, a la que se añade ácido clorhídrico y después se filtra. Entonces se amasa en paquetes
similares a ladrillos que pesan 1.6 kilos. Se necesitan 13 kilos de opio y un día de trabajo para
obtener cada pieza de clorhidrato de morfina.
La heroína puede sintetizarse desde la morfina clorhidrato o desde la morfina base. En el caso de
utilizar la primera, se le añade anhídrido acético y se calienta. Tras diferentes pasos y filtrados se
obtiene la heroína base. Después, puede transformarse en diferentes preparados según su futura
utilización. Entre ellos la heroína para fumar (heroína número 3, heroína marrón) y para inyectar
(heroína número 4, heroína clorhidrato, heroína blan- ca). La heroína marrón es menos soluble
que la blanca, razón por la que se fuma y, la blanca es más idónea para su administración por vía
parenteral 2. En España, la aparición del SIDA y la presencia en el mercado de los diferentes tipos
de heroína ha modificado las pautas de consumo, así se ha pasado de un uso mayoritario por vía
intravenosa, en el pasado, a su uso mayoritario por vía fumada. Geográficamente hay una mayor
presencia de heroína blanca en el norte y costa este, mientras que la heroína marrón se encuentra
en mayor medida en las zonas sur y centro de España 3,4. La pureza de la heroína es variable,
entre un 5-35% (27% en las últimas estadísticas del Plan Nacional sobre Drogas). Se vende
mezclada (cortada) con lactosa, glucosa o almidón. Muchas veces se adultera con fár- macos
como la cafeína, paracetamol, estric- nina, quinina, procaína o piracetam. La vía de administración
más frecuente de la heroína es la fumada (en pipa, cigarrillo) y la inhalada intrapulmonar (chasing
the dragon o chino), después es la intranasal y menos, la intrave- nosa. Para su uso intravenoso
se disuelve el polvo en un poco de agua y se añaden unas gotas de limón o vinagre para
incrementar la solubilidad, se calienta en una cucharilla y, se carga en la jeringa a través de un
filtro de un cigarrillo o algodón. La combinación de heroí- na y cocaína o anfetamina administradas
por vía intravenosa se denomina speedball 2.
Algunos opioides sintéticos se han clasificado como drogas de diseño, ya que fueron sintetizados
en laboratorios clandestinos de novo para que no estuvieran incluidos en las listas de
estupefacientes. Así se pueden eludir las condenas por tráfico de drogas. Entre estos, destacan
algunos derivados muy potentes del fentanilo (alfa metilfentanilo o china white, 3-metilfentanilo)
que se hicieron célebres por provocar sobredosis mortales. La síntesis de un derivado de la
petidina, la 1-metil-4-fenilpropionoxipiperidina o MPP, produjo en uno de los pasos el producto 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP. En los heroinómanos que se inyectaron el opioide
apareció un cuadro de parkinsonismo irreversible que afectó a centenares de personas. Poco
tiempo después, se descubrió que el MPTP se metaboliza por la MAO a 1- metil-4-fenilpiperidinio
o MPP+, una sustancia que destruye de forma selectiva la zona compacta de la sustancia negra.
TERMINOLOGIA:
Los opioidesson un grupo de fármacos, derivados o no del opio, con una afinidad selectiva por los
receptores opioides, es decir que poseen actividad tipo morfínica; mientras que los opiáceos son
toda sustancia derivada del opio tenga o no actividad similar a la morfina. Derivan del opio y tienen
una gran potencia analgésica, y como son bien tolerados se usan ampliamente en clínica como
tratamiento del dolor.
• Dos características importantes de los opioides son por una parte que su respuesta
farmacológica se modifica en función de la presencia de dolor, y en segundo lugar que los
efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma simultánea.
• Esto tiene trascendencia clínica, ya que los efectos secundarios como depresión
respiratoria, dependencia o tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tardía en
presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los opioides es dosis-dependiente
y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables
es el factor que limita el incremento de la
RECEPTORES OPIOIDES: Los opioides endógenos y exógenos se unen de forma específica a
los receptores opioides que, se encuentran en el cerebro, especialmente en áreas como la materia
gris periacueductal y a lo largo de la médula espinal y, en la periferia
por ejemplo, en los plexos mientéricos digestivos y articulaciones 1.
Se han aislado cuatro subtipos distintos de receptores opioides en humanos: mu ( , OP3, MOR),
delta ( OP1, DOR), kappa ( , OP2, KOR) y nociceptina (nociceptina/orfanina FQ, OP4, NOR).
Debe destacarse que se han definido al menos dos subclases de recepto- res mu y delta y, tres
subclases de recepto- res kappa. En la actualidad, no se considera al receptor sigma como opioide.
Aunque todos ellos presentan una gran similitud estructural, son receptores de membrana
acoplados a proteína G, poseen distintos ligandos endógenos y producen algunas acciones
similares y otras distintas (ver Tabla 1)
Tabla 1. Características de los receptores
opioides (+/+++ = magnitud de la acción; - = no
posee acción) 1,7.
Nomenclatura Mu Delta Kappa Nociceptina
( , OP3, MOR) ( , OP1, DOR) ( , OP2, KOR) (N/OFQ,OP4,
NOR)
Sistema efector Proteína G Proteína G Proteína G Proteína G
Ligando -endorfina, Encefalinas Dinorfina A Nociceptina/
endógeno endomorfinas (met y leu- orfanina FQ
encefalina)
Precursor POMC (ACTH, Proencefalina Prodinorfina/ Pronociceptina/
MSH, - orfanina FQ
lipotropina)
Analgesia:
Supraespinal +++ — -/hiperalgesia hiperalgesia
Espinal ++ ++ + +
Periférica ++ — ++
Depr. +++ ++ —
respiratoria
Miosis ++ — +
Reduc. ++ ++ +
motilidad
digestiva
Sedación ++ — ++
Euforia +++ — —
Disforia — — +++
Dependencia +++ — +
Agonista Morfina Morfina Pentazocina Ro 64-6198
Antagonista Naloxona Naloxona Naloxona
MECANISMO DE ACCION DE LOS OPIOIDES: Como se ha comentado anteriormente, los
receptores opioides están acoplados a proteínas G (G ). Tras la estimulación de un receptor
opioide se produce una inhibición de la actividad de la adenilciclasa, con reducción de la
concentración del AMPc y de la actividad de la proteinquinasa dependiente de AMPc o PKA, lo
que resulta en una disminución de la fosforilación de proteínas (Figura 1). Se pro- duce además
una facilitación del cierre de los canales de calcio en las neuronas presinápticas, por lo que se
reduce la liberación de neurotransmisor, así como, la apertura de canales de potasio (GIRK) de
las neuronas postsinápticas, lo que provoca una hiperpolarización de la membrana y como
consecuencia una reducción de su activación. Por tanto, son receptores que median acciones
inhibitorias1,7.
La administración continuada de opioides produce cambios moleculares y de la expresión génica
que son los responsables de los fenómenos de tolerancia, dependencia y abstinencia. Estos
fenómenos se explican más adelante
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS OIPIOIDES: Los opiodes exógenos pueden clasificarse
según su origen (naturales, semisintéticos y sintéticos), su estructura química y/o su afi- nidad
/eficacia sobre los receptores opioides. Esta última es la más utilizada, por la que los fármacos
opioides exógenos se dividen en
• Agonistas puros: opioides agonistas, fundamentalmente del receptor mu, con elevada
eficacia (actividad intrínseca). Pertenecen a este grupo la morfina, la heroína, la petidina,
la metadona, el fentanilo y sus derivados.
• Agonistas-antagonistas mixtos: actúan como agonistas en un receptor (kappa) y como
agonistas parciales o incluso antagonistas en otro (mu). Cuando se administran junto a un
agonista mu puro pueden antagonizar sus efectos y pueden reducir o suprimir su efecto
analgésico. En suje- tos dependientes de opioides agonistas (heroína) provocan síndrome
de abstinencia. Son la pentazocina, el butorfanol o la nalorfina.
• Agonistas parciales: actúan sobre receptores mu con eficacia inferior a la de los
agonistas puros. Son analgésicos cuando se administran solos, pero antagonizan los
efectos de un agonista puro. El fármaco más característico es la buprenorfina.
• Antagonistas puros: poseen afinidad por los receptores, pero no presentan eficacia.
Impiden o revierten la acción de los agonistas y carecen de efectos analgésicos. Son la
naloxona y naltrexona.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AGONISTAS PUROS:
El fármaco prototipo es la morfina. Los efectos pueden dividirse en centrales y periféricos. Algunos
de ellos disminuyen tras la administración repetida (tolerancia). La administración continuada
puede producir adicción (dependencia de opioides) que, cursa con dependencia física y síndrome
de abstinencia, tolerancia, deseo irrefrenable de consumo a pesar del daño, así como el abandono
de actividades personales, familiares y sociales diferentes de las relacionadas con la obtención y
consumo de la sustancia.
EFECTOS CENTRALES:
• Sedación: En general, los agonistas puros producen sedación, que se expresará más o
menos dependiendo del estado del paciente (grado de dolor e insomnio). A dosis mayores,
producen estupor, sueño profundo y coma. Empeoran, por tanto, el rendimiento psico-
motor. Si se administran dosis muy elevadas puede aparecer convulsiones. En otras
especies (gatos, caballos, vacas y cerdos) provo- can paradójicamente excitación.
• Euforia: Producen euforia, placer y sensación de bienestar, con reducción de la ansiedad.
Este efecto es muy intenso por vía intravenosa (rush) y, menos por vía fumada o inhalada.
Es la base de su abuso, aunque muchas veces no se observa en las primeras
administraciones ya que aparecen náuseas y vómitos. En la abstinencia, sin embargo,
apa- rece disforia, inquietud y malestar general. Los agonistas-antagonistas producen
disforia a dosis altas.
• Analgesia: El dolor posee componentes sensoriales y afectivos (emocionales). Los
opioides reducen ambos componentes. La analgesia es la propiedad terapéutica más
importante de los opioides, siendo dosis dependiente. Alivian o suprimen dolores de gran
intensidad (agudos o crónicos) y de cualquier localización. Sin embargo, no son útiles en
los dolores por desaferentización (ciertas neuralgias). La analgesia se debe a la acción
sobre receptores mu que controlan los sistemas aferente y eferente nociceptivos. Sobre
el sistema aferente, que vehiculiza la información nociceptiva, reducen la actividad
ascendente espinal. Sobre el sistema eferente o descendente, que controla o regula la
transmisión de la información nociceptiva en la médula es- pinal desde centros corticales,
mesencéfalo y bulbo, activan el sistema neuronal inhibidor (sistema off del bulbo) e inhiben
un sistema excitador (sistema on del bulbo), ambos de proyección descendente. Ello se
expresa como una acción inhibidora descendente en las astas posteriores de la médula.
También poseen acciones sobre el sistema límbico y cortical, atenuando la percepción del
tono desagradable o angustioso del dolor. Más recientemente, se ha descrito la acción
sobre terminaciones nerviosas periféricas (nociceptores), tras su administración local en
lugares en los existe un componente inflamatorio, como, por ejemplo, en articulaciones
• Depresión respiratoria: Deprimen la actividad del centro respiratorio
bulboprotuberancial. Reducen la sensibilidad al CO y a la hipoxia. Disminuyen el volumen
minuto respiratorio, afectando sobre todo la frecuencia más que la amplitud. Se observa,
por tanto, una reducción del número de respiraciones por minuto, que puede llegar a la
apnea. Como consecuencia, puede aparecer acidosis respiratoria. Este efecto es dosis
dependiente y parece relacionado con la acción sobre el receptor mu. Puede ser
clínicamente relevante en sujetos con patología respiratoria crónica. Supresión de la tos.
Suprimen el reflejo de la tos, posiblemente al afectar al conjunto de neuronas respiratorias
que integran y dirigen los movimientos convulsivos de la tos. No se conoce con exactitud
el mecanismo, pero las acciones antitusivas no se correlacionan con las analgésicas o
con la depresión respiratoria. De hecho, uno de los antitusivos más utilizados, el
dextrometorfano, está casi exento de acciones opioides. La codeína reduce la tos a dosis
menores que las analgésicas. La supresión de la tos puede producir un acúmulo de las
secreciones bronquiales.
• Miosis: La contricción pupilar es un efecto típico de casi todos los opioides. Esta miosis
se debe a su acción desinhibidora sobre el núcleo de Edinger-Westphal del oculomotor.
Se puede bloquear por antagonistas opiodes y por antimuscarínicos como la atropina. La
miosis no presenta tolerancia y por ello, es útil para predecir el uso reciente de opioides y
la intoxicación aguda. En casos de hipoxia grave, la miosis se convierte en midriasis
paralítica. La petidina por su acción antimuscarínica no produce miosis 1,7,11.
• Náuseas y vómitos: Por activación de la zona quimioreceptora del área postrema. Se
observan más frecuentemente tras las primeras administraciones. En los heroinómanos,
los vómitos no son interpretados como un efecto negativo.
• Acciones neuroendocrinas: Por su acción sobre el hipotálamo y la hipófisis, estimulan
la secreción de ACTH, la hormona del crecimiento, la -MSH y la hormona antidiurética, e
inhiben la secreción de la TSH y las gonadotropinas (LH y FSH) 1,7,11.
• Otros efectos centrales: Pueden provocar hipotermia de origen hipotalámico e hipertonía
muscular y rigidez.
