Tecnología en Marcha. Vol. 37, especial.
Noviembre, 2024
30 Aniversario del Centro de Investigación en Biotecnología 79
Bacteriocinas y sus
aplicaciones: mini-revisión
Bacteriocins and its applications: mini-review
Plamen José Cubillo-Komarovova1, Roberto Enrique
Ledezma-Acevedo2, Valeria Salazar-Cedeño3, Daniela
Murillo-Rodríguez4, Dylan Stern-Flores5
Cubillo-Komarovova, P.J; Ledezma-Acevedo, R.E; Salazar-
Cedeño, V; Murillo-Rodríguez, D; Stern-Flores, D. Bacterioci-
nas y sus aplicaciones: mini-revisión. Tecnología en Marcha.
Vol. 37, No especial. 30 Aniversario del Centro de Investiga-
ción en Biotecnología. Noviembre, 2024. Pág. 79-89.
https://doi.org/10.18845/tm.v37i9.7613
1 Escuela de Biología, Instituto Tecnológico de Costa Rica. Costa Rica.
[email protected] https://orcid.org/0000-0001-9800-3119
2 Escuela de Biología, Instituto Tecnológico de Costa Rica. Costa Rica.
[email protected] https://orcid.org/0000-0001-9754-2639
3 Escuela de Biología, Instituto Tecnológico de Costa Rica. Costa Rica.
[email protected] https://orcid.org/0000-0001-8928-8079
4 Escuela de Biología, Instituto Tecnológico de Costa Rica. Costa Rica.
[email protected] https://orcid.org/0000-0003-2391-1555
5 Escuela de Biología, Instituto Tecnológico de Costa Rica. Costa Rica.
[email protected] https://orcid.org/0009-0001-1464-9594
Tecnología en Marcha. Vol. 37, especial. Noviembre, 2024
80 30 Aniversario del Centro de Investigación en Biotecnología
Palabras clave
Antibióticos; antimicrobianos; biotecnología.
Resumen
Las bacteriocinas son moléculas con actividad antibacteriana, lo cual las convierte en
herramientas importantes para uso humano. Actualmente, estas moléculas son promisorias
para la preservación de alimentos sin aditivos químicos y para el tratamiento clínico de
infecciones bacterianas. Dentro de las características favorables de las bacteriocinas destacan
la sinergia con otras bacterias y su actividad contra biopelículas. La aplicación de estrategias
biotecnológicas como la activación de grupos biosintéticos de genes, la inducción por ingeniería
genética o co-cultivos, y la incorporación en bioprocesos, hacen que cada vez sea más cercano
el uso de estas moléculas en distintas industrias. El objetivo de esta mini revisión de literatura
es ofrecer información reciente y actualizada sobre las aplicaciones de las bacteriocinas en los
ámbitos de salud, agronomía e industria, desde una perspectiva biotecnológica.
Keywords
Antibiotics; antimicrobial; biotechnology.
Abstract
Bacteriocins are molecules with antibacterial activity, which makes them important tools for
human use. Currently, these molecules show promise for food preservation without chemical
additives and for the clinical treatment of bacterial infections. Some favorable characteristics
of bacteriocins are their synergy with other bacteria and their activity against biofilms.
Biotechnological strategies such as the activation of biosynthetic groups of genes, induction
by genetic engineering or co-cultures, and incorporation in bioprocesses, can make the use of
these molecules in different industries increasingly closer. The objective of this mini literature
review is to offer recent and updated information on the applications of bacteriocins in the fields
of health, agronomy and industry, from a biotechnological perspective.
Introducción
La resistencia antimicrobiana (RA) es la capacidad de algunos microorganismos de adquirir
mecanismos varios que les confieren resistencia a moléculas antimicrobianas (AMB) como los
antibióticos [1]. La emergencia continua de patógenos multirresistentes, principalmente por
el uso indebido de los antibióticos disponibles [2], así como la amenaza creciente que esto
representa para la humanidad [3], [4], hacen necesaria la búsqueda de terapias alternativas.
Este escenario se ve empeorado por la baja tasa de descubrimiento de nuevas moléculas
antimicrobianas en las últimas décadas [5], [6], [7], aunado a la falta de compresión sobre los
mecanismos de adquisición de RA.
Ante esto, una alternativa promisoria para combatir la RA son las bacteriocinas [8] (Cuadro
1). Las bacteriocinas son péptidos o proteínas con actividades antibacterianas, las cuales
son secretadas por ciertas bacterias en contextos de estrés; por ejemplo, cuando existe
competencia por recursos en los hábitats de las comunidades microbianas [9].
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Cuadro 1. Principales tipos de bacteriocinas y sus características.
Definición Características
Proteínas bacterianas con capacidad
de inhibir el crecimiento o de causar la
muerte de otras bacterias, usualmente
contra parientes cercanos de la bacteria
que las produce. Actualmente se
Bacteriocinas
clasifican en dos grupos principales:
Clase I, péptidos modificados post-
traduccionalmente (RiPPs, por sus
siglas en inglés); y Clase II, péptidos no
modificados.
Péptidos termolábiles grandes. Su modo
de acción es principalmente mediante
la formación de poros en la membrana,
Colicinas actividad nucleasa contra ADN, ARNr
16S y ARNt, e inhibición de la síntesis
de peptidoglicano. Se han encontrado
codificadas sólo en plásmidos.
“Bacteriocinas pequeñas”; péptidos
más termoestables pequeños (< 10
kDa) secretados principalmente por
Enterobacteriaceae, con capacidad
Microcinas
de inhibir a otras bacterias. Están
codificadas en plásmidos o en el
cromosoma bacteriano. Tienen múltiples
mecanismos de acción (ver Cuadro 2).
Fuentes: [10], [11].
Las bacteriocinas suelen ser moléculas catiónicas, lo que facilita su interacción con las
cargas negativas de la pared celular bacteriana; además, son hidrofóbicas, para facilitar la
ruptura de la membrana celular; generalmente actúan bajo un alto rango de pH; y son menos
termolábiles que los antibióticos [12]. Poseen múltiples mecanismos inhibitorios (Cuadro 2),
tales como formación de poros en la membrana, actividad anti-biofilm, inhibición en la síntesis
de pared celular, y disrupción del metabolismo celular [13]. Además, las bacteriocinas y
sustancias inhibidoras similares a bacteriocinas (BLIS, por sus siglas en inglés) han mostrado
baja toxicidad en humanos [14] y, debido a que son altamente específicas, pueden inhibir
patógenos sin alterar la homeostasis del microbioma local [11].
La mayor parte de las bacterias producen al menos una bacteriocina [11]. Firmicutes y
Bacteroidetes, los filos de bacterias más comunes en la microbiota humana, producen la mayor
cantidad de bacteriocinas estudiadas a la fecha; sin embargo, las bacteriocinas producidas
por las Proteobacterias son ricas en cargas catiónicas y hélices alfa, por lo que podrían tener
mayor efecto antibacteriano [10].
La diversidad y variabilidad de las bacteriocinas, el contexto de su ocurrencia (competencia
intraespecífica e interespecífica), y su naturaleza molecular, hace que estas moléculas sean
candidatas promisorias para atacar la crisis de RA. Por eso, el objetivo de la presente mini
revisión de literatura es ofrecer información reciente y actualizada sobre las aplicaciones
de las bacteriocinas en los ámbitos de salud, agronomía e industria, desde una perspectiva
biotecnológica.
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Cuadro 2. Algunas bacteriocinas y sus características.
Bacteriocina Modo de acción Organismo(s) productor(es) Blanco(s)
Staphylococcus aureus, Clostridium
Formación de poros en la difficile, Clostridium botulinum,
Nisina Lactococcus lactis
membrana Listeria monocytogenes, Escherichia
coli, Salmonella spp.
Desestabiliza membrana celular, Pseudomonas aeruginosa,
Mutacina 1140 inhibiendo el transporte de Streptococcus mutans Staphylococcus aureus,
aminoácidos y la síntesis de ATP Streptococcus pneumoniae
Formación de poros en la
Pediocina PA-1 Pediococcus acidilactici L. monocytogenes
membrana
Enterocina Enterococcus mundtii,
Interfiere con replicación viral Herpes virus
CRL35 Enterococcus faecium
Formación de poros en la
Garvicina Lactobacillus garvieae Staphylococcus aureus
membrana
Formación de poros en la Staphylococcus spp., Porphyromonas
Plantaricina Lactobacillus plantarum
membrana gingivalis, L. monocytogenes
Inhibición de la ADN girasa,
Salmonella typhimurium, Shigella
Microcina B17 causando rompimientos en el E. coli
flexneri, E. coli
ADN
Inhibición de ARNt sintetasa, Enterobacter,
Microcina C esencial para síntesis de E. coli Escherichia, Klebsiella, Morganella,
proteínas Salmonella, Shigella, Yersinia
Microcina E492 Formación de poros en la Klebsiella pneumoniae,
Anticáncer (mama, colon)
membrana Enterobacter cloacae
Bloqueo del canal de protones
Microcina H47 E. coli Enterobacteriaceae
celular o de la ATP sintetasa
Impide la transcripción e inhibe
Microcina J25 E. coli Salmonella spp., E. coli
la respiración celular
Letal contra E. coli enterohemorrágica
Microcina S Desconocido E. coli, Citrobacter freundii
y enteropatógena
Formación de poros en la E. coli, Shigella sonnei, Escherichia, Klebsiella, Salmonella,
Microcina V
membrana Salmonella enterica Shigella
Fuentes:[10], [11], [15], [16], [17].
Aplicaciones farmacológicas y biomédicas
En la práctica clínica, se ha sugerido que las bacteriocinas podrían utilizarse en combinación
con otros agentes antimicrobianos ya existentes, lo cual podría reducir la probabilidad de
desarrollo de resistencia como resultado de la participación de dos mecanismos antimicrobianos
distintos [18]. Adicionalmente, la actividad sinérgica antimicrobiana podría reducir los costos de
tratamiento por medio de la reducción en la concentración de antimicrobianos más costosos o
al utilizarlos junto con otros más económicos. Asimismo, estas combinaciones podrían ampliar
el espectro de acción [19], así como reducir los efectos secundarios y toxicidad asociados al
uso de antibióticos en altas dosis [20].
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30 Aniversario del Centro de Investigación en Biotecnología 83
Algunas microcinas (bacteriocinas pequeñas, compuestas por sólo unos pocos aminoácidos)
[10] bacterianas se podrían utilizar para regular la colonización de agentes patógenos en el
intestino y reducir la inflamación intestinal [21]. Por ejemplo, se ha demostrado que la bacteria
Escherichia coli Nissle 1917 limita la expansión de bacterias del género Enterobacteriaceae,
incluyendo E. coli comensal, E. coli adherente-invasiva y Salmonella enterica [21]. Esta
actividad se da en medios limitados en hierro, donde las bacterias secretan sideróforos para
captar este metal, posteriormente se da la captación bacteriana de sideróforos unidos al hierro
a través de receptores de membrana [21]. En estas condiciones, E. coli Nissle 1917 es capaz
de secretar sideróforos conjugados con microcinas que pueden atacar otras bacterias a través
de dichos receptores, en un mecanismo que se conoce como “caballo de Troya”. De modo que,
en condiciones de limitación de hierro, como ocurre en el intestino inflamado, estas bacterias
son capaces de competir gracias a las bacteriocinas [21].
Otro de los retos que existe es el combate de las biopelículas (o biofilm), donde las bacterias
están inmersas en una matriz polimérica compleja, que las hace resistentes a los antibióticos
por la imposibilidad que tienen los mismos de penetrar los estratos más profundos [22].
Por ejemplo, la nisina, un péptido antimicrobiano producido por Lactococcus lactis y usado
como preservante en alimentos [23] ha mostrado actividad anti-biofilm contra patógenos de
importancia médica y veterinaria como Staphylococcus aureus meticilino resistente, enterococos
resistentes a la vancomicina, y Staphylococcus y Streptococcus asociados a mastitis bovina
[22], [24]. También se han identificado derivados de nisina que son capaces de interferir con
la formación de las biopelículas, así como de reducir la densidad de biopelículas previamente
establecidas [22].
Por otro lado, las bacteriocinas no solamente pueden servir como moléculas antimicrobianas,
sino que también se han encontrado bacteriocinas con posible capacidad antitumoral [25]. Por
ejemplo, la microcina MccE492, producida por Klebsiella pneumoniea, ha mostrado toxicidad
contra células de adenocarcinoma colorrectal (HT29), mientras que la nisina ha mostrado
actividad citotóxica contra células de cáncer de colon (SW620) [25].
Aplicaciones agronómicas
En el ámbito agronómico, las bacteriocinas han permitido la protección de cultivos ante
fitopatógenos de relevancia como Erwinia o Ralstonia [26]. Las tailocinas, bacteriocinas
multiproteicas derivadas de fagos codificadas por regiones genómicas que se activan
cuando se daña el ADN [27], [28] han protegido contra la infección del fitopatógeno
Pseudomonas syringae en plantas de Nicotiana benthamiana [29]. Pseudomonas fluorescens,
Pseudomonas aeruginosa y Pseudomonas putida, además de producir bacteriocinas en contra
de fitopatógenos, también pueden inducir resistencia sistémica y promover el crecimiento de
las plantas [30]. La bacteriocina Bac IH7 de Bacillus subtilis IH7 tiene actividad bactericida
contra Agrobacterium tumefaciens, Candida tropicalis y otros patógenos de transmisión a partir
de las semillas; y esta bacteriocina también contribuye al aumento de brotes, longitud de raíces
y porcentaje de germinación [31].
Destacan las bacteriocinas de bacterias fijadoras de nitrógeno en la rizósfera. Por ejemplo,
Bacillus thuringiensis NEB17 elimina a competidores de su nicho en el fitomicrobioma, pero
no afecta a las bacterias fijadoras de nitrógeno, necesarias para el crecimiento de plantas
como las leguminosas [26]. Por su parte, Gluconacetobacter diazotrophicus produce una
bacteriocina conocida como gluconacina, la cual se ha logrado expresar, purificar y ha
mantenido su actividad de manera heteróloga en E. coli de manera in silico contra fitopatógenos
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como Xanthomonas axonopodis o Acidovorax vasculorum [32]. Esto puede funcionar como un
mecanismo de control biológico, el cual puede servir para eliminar patógenos, a la vez que se
favorece el crecimiento de las plantas [33], [34], [35].
Por otra parte, se ha reportado que algunas bacterias productoras de bacteriocinas se pueden
utilizar para producir Extractos Fermentados de Plantas (FPE), los cuales se han asociado
con posibles beneficios para la salud humana [36]. Los FPE son alimentos de origen vegetal,
usualmente plantas medicinales, cereales o frutas, las cuales se inoculan con organismos
como levaduras o bacterias ácido lácticas para obtener bebidas o alimentos funcionales
[37], [38]. Los FPE son también una fuente de bacteriocinas, producidas por bacterias como
Lactobaciullus plantarum, Enterococcus faecium y Leconostoc lactis, las cuales han logrado
inhibir el crecimiento de E. coli, Klebsiella pneumoniae y Enterococcus spp. [39].
Aplicaciones en la industria alimentaria
Los alimentos pueden deteriorarse a través de la contaminación por microorganismos como
bacterias, virus, protozoos, hongos y parásitos, lo que afecta las propiedades organolépticas y
la calidad del producto alimentario; además, los alimentos pueden servir como vehículos para
la transmisión de enfermedades gastrointestinales, ya sea intoxicaciones o infecciones, lo cual
incide en la morbilidad y mortalidad, así como la generación de pérdidas económicas [40].
A pesar de que el empleo de conservantes químicos y el tratamiento térmico han funcionado
en el pasado para reducir posibilidades de intoxicación alimentaria, estas técnicas tienen un
impacto en las propiedades organolépticas de los alimentos debido a la secreción de lipasas
y proteasas que cambian la composición química de los productos [41]. Asimismo, existe la
creciente preferencia de los consumidores por ingerir alimentos más seguros, de alta calidad
y mínimamente procesados, lo que ha generado un interés por el uso de bacteriocinas para
controlar patógenos transmitidos por alimentos [18], [41].
En este sentido, la incorporación de bacterias productoras de bacteriocinas en alimentos
aumenta su vida en anaquel [36], [42]. Recientemente, se ha reportado la utilización de la
nisina producida por Lactococcus lactis para reemplazar el uso de conservantes químicos en
alimentos como carne, productos lácteos, pescado, bebidas alcohólicas, ensaladas y vegetales
fermentados. Otro ejemplo es la pediocina PA1, producida por Pediococcus, la cual se ha
comercializado como conservante de alimentos para la aplicación en industria [14], [41].
La incorporación de bacteriocinas para la conservación de alimentos se puede realizar de varias
formar: a) inoculando el alimento con la cepa productora de bacteriocinas, b) adicionando la
bacteriocina purificada o semipurificada como aditivo alimentario, y c) la fermentación previa
del producto con una cepa productora de bacteriocinas como ingrediente en el procesamiento
del alimento [41].
Las bacteriocinas se han utilizado en la industria alimentaria solas o en combinación con otros
métodos de conservación. Destaca especialmente su actividad contra Salmonella, debido a
que es un patógeno usual en la industria alimenticia [21].
Tendencias actuales y perspectivas futuras
Se deben mejorar las tecnologías y herramientas disponibles para producir bacteriocinas
que sean seguras para su uso en humanos. Una opción consiste en utilizar estrategias
similares a las que se utilizan en el descubrimiento de antibióticos, tales como la activación
de grupos de genes biosintéticos (BGCs, por sus siglas en inglés), metagenómica, co-cultivo,
bioprospección en ambientes inusuales, y nuevas técnicas de ingeniería genética y química
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[43]. Cabe destacar que ya se han aislado e identificado un gran número de bacteriocinas
a partir de microorganismos Gram positivos y Gram negativos, de los cuales se han creado
bases de datos con toda la información útil para detectar de forma automatizada los genes de
bacteriocinas [41].
Algunas bacteriocinas suelen estar en grupos de genes biosintéticos (BGCs), es decir, genes
relacionados entre sí, pero los cuales no se suelen expresar juntos [44]. Una técnica para
la activación de (BGCs) son los co-cultivos con microorganismos productores e inductores
de bacteriocinas, ya que se ha encontrado que el “quorum sensing” (percepción de cuórum
o autoinducción) es un mecanismo que puede inducir la producción de estas moléculas
antimicrobianas [45]. Esta estrategia ha permitido un aumento en la producción de bacteriocinas
conocidas, tales como la nisina [46], así como el descubrimiento de inducciones poco usuales
como las sustancias inhibidoras similares a bacteriocinas (BLIS) entre bacterias Gram positivas
y Gram negativas, en particular con actividad contra Aeromonas [47]. La combinación
de estas técnicas con transcriptómica y proteómica llevó también a la identificación de la
plantaricina, una bacteriocina inducida en el co-cultivo entre Lactiplantibacillus paraplantarum
y Wickerhamomyces anomalus [48].
La inducción de moléculas bioactivas también se puede realizar de manera física. Por ejemplo,
la irradiación con luz azul puede promover la producción de bacteriocinas; además, este tipo
de luz puede ser beneficiosa para el crecimiento de algunas especies de bacterias productoras
bacteriocinas de uso alimenticio como las Lactobacillus lactis [49].
También, se puede hacer la inducción de BGCs por medio de técnicas más novedosas, como
la edición genética por CRISPR, al alterar promotores, activadores y diferentes secuencias
reguladoras [50].
Otro punto por destacar es la necesidad de aumentar la rentabilidad y la sostenibilidad de los
procesos para la producción de bacteriocinas. Para esto se han dado diferentes avances en el
área de los bioprocesos y el enfoque OSMAC (en inglés, One Strain Many Compounds) para
determinar diferentes respuestas según el tipo de medio que se use [50]. Un ejemplo es el uso
de fermentación en sustrato sólido (en inglés, Solid Substrate Fermentation) a partir de arroz
para la producción de bacteriocinas de Bifidobacterium [51], así como el uso de subproductos
de otros procesos productivos como sustrato en bioprocesos con el objetivo de obtener
bacteriocinas como la nisina o la termofilina [52]. También es necesario desarrollar mecanismos
de administración adecuados, debido a que la actividad de las bacteriocinas puede verse
afectada por la digestión proteolítica en la vía oral [13], [53].
La expresión heteróloga es una alternativa promisoria para la producción de bacteriocinas.
Por ejemplo, E. coli se ha utilizado para la expresión de sakacina P de Lactobacillus sakei
o para producir enterocina A [54], [55]; Lactococcus lactis para producir enterocina A [55];
y Saccharomyces spp. para la expresión de leucocina C proveniente de Leuconostoc y
plantaricina 423 proveniente de Lactobacillus plantarum [56], [57]. Gracias a los avances en
expresión heteróloga, se pueden lograr mayores rendimientos en la producción de bacteriocinas
a partir de estas técnicas [58].
Por otro lado, el uso de las bacteriocinas podría ser una estrategia viable para el futuro control
y prevención de pandemias [59] . Se ha observado que algunas bacteriocinas tienen actividad
contra cápsides virales; por lo tanto, es importante investigar su actividad frente a diferentes
cepas de virus. Otra alternativa es tratar posibles zoonosis con bacteriocinas antes de que el
patógeno sea capaz de infectar humanos, y así reducir la probabilidad de un salto zoonótico
a futuro [59]. Cabe mencionar que ya se han identificado bacterias resistentes a bacteriocinas
[15].
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Conclusiones
A pesar de los grandes esfuerzos en la ampliación en el conocimiento de bacteriocinas, aún
es necesario realizar más estudios para la aplicación efectiva de las bacteriocinas en distintas
áreas. Es necesario conocer la posibilidad de la implementación de las bacteriocinas en
conjunto con otras herramientas tecnológicas. Para lograr el uso seguro de estas moléculas
aún se debe ampliar la investigación relacionada a su toxicidad tanto en la industria alimentaria
como farmacéutica, así como mejorar los métodos de administración para que las bacteriocinas
puedan alcanzar el sitio de acción sin ser degradadas.
Actualmente, en el Centro de Investigación en Biotecnología del Instituto Tecnológico de
Costa Rica se realizan investigaciones para la identificación de sustancias con potencial
antimicrobiano a partir de distintos orígenes, tales como microorganismos comensales
presentes en el ecosistema de las avispas sociales, así como microorganismos de ambientes
extremos, y se promueve para el futuro próximo la aplicación de estrategias biotecnológicas
como la ingeniería genética, la biología sintética, y los bioprocesos, para la producción de
bacteriocinas y otras moléculas.
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