BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS

 Lípidos de almacenamiento.
 Digestión, absorción y transporte de lípidos.
 Tipos de lipoproteínas, composición, funciones y transporte del colesterol.
 Movilización grasas de reserva.
 Oxidación de los ácidos grasos.
 Formación de cuerpos cetónicos (cetogénesis).
 Biosíntesis de ácidos grasos y acilgliceroles.
 Regulación de la degradación y síntesis de ácidos grasos.

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LÍPIDOS DE ALMACENAMIENTO (TGs)

Las largas cadenas de los ácidos grasos son hidrocarburos, estructuras altamente
reducidas con una energía de oxidación completa (-38Kj/g) que es más de dos veces
superior a la de una proteína o un glúcido. Otra ventaja es la extrema insolubilidad de
los lípidos en agua, los cuales se agregan en gotas de lípido, que no aumentan la
osmolaridad del citosol y no están solvatadas. Debido a su baja reactividad química,
los triacilgliceroles pueden almacenarse en grandes cantidades en las células sin riesgo
de que se produzcan reacciones químicas no deseadas con otros componentes
celulares.

Dada su insolubilidad en agua, para ser digeridos tienen que ser emulsionados con
anterioridad por enzimas hidrosolubles en el intestino. Los triacilgliceroles que son
absorbidos o movilizados desde los tejidos donde son almacenados, deben
transportarse en el torrente sanguíneo mediante la acción de proteínas que compensen
su insolubilidad.

Los lípidos tienen un papel indispensable en la

estructura celular y el metabolismo. Por ejemplo los
triacilgliceroles son la forma principal de
almacenamiento de la energía metabólica en animales; el
colesterol es un componente de las membranas celulares
y un precursor de las hormonas esteroides y las sales
biliares.

Los triacilgliceroles (también llamados grasas o triglicéridos) constituyen-90% de los

lípidos de la dieta y son la forma principal de almacenamiento de energía metabólica
en los seres humanos. Los triacilgliceroles son triésteres de ácidos grasos, como los
ácidos palmítico y oleico, y el glicerol.

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DIGESTION, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS.

Los triacilgliceroles
ingeridos en la dieta deben
convertirse en micelas
dispersadas antes de poder
ser absorbidos en el
intestino. Esta
solubilización es llevada a
cabo por las sales biliares,
que se almacenan en la
vesícula biliar y se liberan
al intestino delgado
después de la ingestión de
una comida. Las micelas
incrementa la accesibilidad
de las lipasas
hidrosolubles en el
intestino, que convierten
los triacilgliceroles en ácidos grasos libres y glicerol. Estos productos difunden hacia el
interior de las células epiteliales de la mucosa intestinal, los enterocitos, donde se
convierten de nuevo en triacilgliceroles y se empaquetan junto con colesterol y
proteínas dentro de partículas de lipoproteínas llamadas quilomicrones. Éstos a su
vez, se liberan dentro del torrente sanguíneo vía el sistema linfático, para su depósito
en los tejidos, para usarse como combustible o para almacenarse en el tejido adiposo.
De modo similar los triacilgliceroles sintetizados por el hígado se empaquetan en
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan en forma directa a la sangre, y
van a parar a las reservas de grasa o a los distintos tejidos que las usan como
combustible. Estas lipoproteínas, mantienen en solución acuosa sus componentes
lipídicos, que de otra manera serian insolubles. Cuando se consumen más ácidos
grasos de los que requiere la célula, el hígado convierte los ácidos grasos en
triacilgliceroles y éstos se empaquetan con apolipoproteínas para formar VLDL. Las
VLDL son transportadas en la sangre a los tejidos adiposos, donde los triacilgliceroles
son recogidos y almacenados en forma de goticulas de lípido en el interior de los
adipocitos.

La movilización de los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo, implica su

hidrólisis a glicerol y ácidos grasos libres por medio de la triacilglicerol lipasa
sensible a hormonas. Estos ácidos grasos libres se liberan dentro del torrente
sanguíneo, donde se unen a la albúmina sérica, una proteína soluble monomérica que
comprende alrededor de la mitad de las proteínas séricas de la sangre. La albúmina le
aporta solubilidad a los ácidos grasos.

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Resumen:

- Los triacilglicéridos pueden proceder de la alimentación, de la síntesis hepática

o de los adipocitos.
- El problema de la insolubilidad es resuelto por las sales biliares, por las
lipoproteínas y por la albúmina.
- Las sales biliares posibilitan el ataque de la lipasa pancreática.
- Tras la digestión, los productos de degradación se reconjugan en el RE y en el
Golgi, formando los QM (con triacilgliceroles y colesterol).
- La síntesis hepática de TGs y colesterol. Éstos se transportan como VLDL,
lipoproteínas de muy baja densidad.
- Los TGs movilizados desde los adipocitos se transportan en forma de
conjugados con la albúmina.

TIPOS DE LIPOPROTEÍNAS, COMPOSICIÓN Y FUNCIONES

Las lipoproteínas son partículas esféricas que permiten transportar los lípidos por la
sangre siendo insolubles en agua.
Cualquiera lipoproteína, aunque este
caso está representado el quilomicrón,
tienen una estructura en general esférica,
donde hay una monocapa de
fosfolípidos con sus cabezas polares
hacia fuera, y las colas apolares hacia
dentro. En esa monocapa también hay
moléculas de colesterol y apoproteínas o
apolipoproteínas. Los aminoácidos
apolares hacia el interior y los aa polares
hacia el exterior. En la parte interna de la
partícula es apolar, y están los
triacilgliceridos, los ésteres de colesterol
y los aminoácidos apolares La lipoproteína es entonces la forma de transporte.

Las apolipoproteínas son proteínas que se unen a lípidos en la sangre para ayudar al
transporte de triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol y ésteres de colesterol entre los
órganos.

La densidad de la lipoproteína
depende de la proporción de
lípidos y proteínas. La partícula
que tiene menor densidad serán
los quilomicrones porque tienen
más lípidos. Conforme vayamos
subiendo en la clasificación (cada
vez más densidad) quiere decir
que tiene más proteínas y menos

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lípidos. Las proteínas de HDL tienen un 40-50% de proteínas. Si se observa el siguiente

cuadro de izquierda a derecha, la densidad va aumentando porque el contenido en
lípidos va disminuyendo, a la vez que el contenido en proteínas va aumentando. La
densidad de las lipoproteínas en g/ml.

Por lo tanto, en la sangre, se pueden observar entonces distintos tipos de lipoproteínas.

Los quilomicrones (las más voluminosas), las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), de baja (LDL) y de alta densidad (HDL). Cada una de estas lipoproteínas
tiene distinto tamaño.

Todas las lipoproteínas tienen un parte proteica que recebe el nombre de apoproteína.
Tienen una función fundamentalmente estructural, pero también pueden tener una
función bioquímica específica. Por ejemplo activar enzimas, la apo C-I y l C-II son
capaces de activar a las lipoproteínas lipasas. Cuando hay problemas con determinadas
lipoproteínas dan lugar a enfermedades, como un déficit en las que activan a las
lipoproteínas lipasas está asociado con un aumento de triglicéridos en sangre.

TRANSPORTE Y UTILIZACIÓN DE LOS TGs DE LAS LIPOPROTEÍNAS

La 1ª es una transferasa que transfiere un grupo acilo al colesterol, por lo tanto pasa de
colesterol libre a colesterol esterificado. El compuesto que le cede el grupo acilo es la
lecitina (fosfatidilcolina). Al final se obtiene lisolecitina. Para que actúe necesita que
esté presente la apoproteína A que va al componente principal de la HDL. En el
laboratorio se mide la HDL o la apoA, ya que los niveles de apoA están directamente
relacionados con los niveles de colesterol unidos a la HDL.

La 2ª enzima es una lipasa. Como su nombre indica, actuará hidrolizando triglicéridos.

Va a actuar sobre los presenten en las VLDL y los quilomicrones. Para que este enzima
actúe es necesaria la apoproteína C, concretamente la apoC-2.

La 3ª es la lipasa hepática que actúa a nivel del hígado y la 4º la lipasa ácida que actúa a
nivel de los lisosomas.

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Tanto los quilomicrones como las

lipoproteínas están en el torrente
circulatorio y llegan a las células de
la superficie de los capilares de los
diferentes tejidos. La apo C-II y la
apo C-I son capaces de activar a una
proteína que está en la superficie
ligada a la membrana de esos
capilares, que es la lipoproteína
lipasa. Esta es capaz de recortar los
triglicéridos de esas lipoproteínas en
glicerol y ácidos grasos.

En la imagen se ve un vaso, la partícula proteica y la célula endotelial que está en

contacto con los distintos tejidos. La lipoproteína lipasa es una enzima que se
encuentra anclada por una cadena de polisacáridos a la membrana de una célula
endotelial. Esta reconoce la apoC y esta abraza la proteína y digiere los triacilglicéridos
a ácidos grasos y glicerol que pasarían a los tejidos

Depende de la célula a la que lleguen esos ácidos grasos sufren un proceso. Si llegan a
las células musculares, al músculo
esquelético y al cardiaco, se
pueden oxidar para obtener
energía, siendo combustibles
metabólicos. Si llegan a los
adipocitos, dependiendo del
estado metabólico de las células,
transforman esos ácidos grasos
libres en TGs para reserva de
energía. Para ello se necesita
glicerol, que antes de incorporarlo
tiene que ser activado, siendo
fosforilado por una enzima que es
ubicua que se denomina glicerol
kinasa. La glicerol kinasa fosforila
al glicerol hasta glicerol-3-fosfato, el precursor para la sintesis de triacilgliceroles. Pero
en el adipocito no hay glicerol kinasa, por ello consigue el glicerol-3-fosfato
proveniente de la glucólisis. Tiene que realizar la glucolisis para poder sintetizar TGs.

Aquellos ácidos grasos que son demasiado insolubles, pueden ser de cadenas muy
largas, se conjugan con albúmina y se transportan a otros tejidos donde si puedan ser
utilizados.

El glicerol que se libera de la acción de la lipoproteína lipasa, tiene diferentes destinos.

En el caso de los adipocitos, como no tienen glicerol kinasa no tiene utilizad, por lo que
lo libera a la sangre para que vuelva al hígado, el cual lo usara en la ruta de la
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gluconeogénesis. Para el caso de otros tejidos que si tengan la glicerol kinasa, fosforilan
al glicerol dando lugar al intermediario que puede utilizarse para el eje de la
glucolisis/gluconeogénesis.

METABOLISMO Y TRANSPORTE DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Lo quilomicrones, que están en conexión con el movimiento de los tracilgliceroles de la

dieta desde el intestino a otros tejidos, son las lipoproteínas de mayor tamaño y menor
densidad, conteniendo una elevada proporción de triacilgliceroles. Los quilomicrones
se sintetizan en el retículo endoplasmático de las células epiteliales que recubren el
intestino delgado y a continuación se trasladan a través del sistema linfático hasta
entrar en el torrente circulatorio. La apo C-II activa la lipoproteína lipasa en los
capilares de los tejidos adiposo, cardiaco y muscular esquelético, permitiendo la
liberación de ácidos grasos a estos tejidos. De este modo los quilomicrones transportan
los ácidos grasos de la dieta hasta los tejidos, en donde serán almacenados o
consumidos como combustible. Los quilomicrones residuales (desprovistos de la
mayor parte de sus triacilgliceroles, pero aun contienen colesterol) se mueven a través
del torrente sanguíneo hasta el hígado. Receptores hepáticos se unen a la parte proteica
de los quilomicrones residuales donde son captados. En el hígado los quilomicrones
residuales ceden su colesterol y son degradados en los lisosomas.

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Cuando la dieta contiene más ácidos grasos de los que son necesarios inmediatos como
combustible, éstos se convierten en triacilgliceroles en el hígado y se empaquetan con
apolipoproteínas específicas formando las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL).
El exceso de glúcidos también pueden ser convertidos en triacilglicerol en el hígado,
exportándose en forma de VLDL.

Las lipoproteínas son transportadas en la sangre desde el hígado al músculo y

al tejido adiposo, donde la activación de la lipoproteína lipasa por la apo C-II produce
la liberación de los ácidos grasos de los triacilglicéridos de las VLDL. Los adipocitos
captan estos ácidos grasos, los vuelven a convertir en tracilgliceroles y los almacenan
en gotas lipídicas intracelulares. Los miocitos por el contrario, oxidan los ácidos grasos
para obtener energía. La mayor parte de las VLDL residuales son eliminadas de la
circulación por los hepatocitos. La pérdida de triacilgliceroles convierte parte de las
VLDL en residuales (también denominadas lipoproteínas de densidad intermedia, IDL.
Estas IDL tiene dos destinos posibles: pueden volver al hígado para reciclaje o
eliminación de colesterol si fuese necesario (sales biliares), o pueden seguir perdiendo
triacilgliceroles hasta LDL, lipoproteínas de baja densidad. Son muy ricas en colesterol
y ésteres de colesterol, pueden volver al hígado pero su función principal es la de
transportar y aportar colesterol hasta los tejidos extrahepáticos. Esto lo hacen
mediante un tipo de receptor que es capaz de reconocer a la apoproteína que está
ligada a la LDL y las introduce por endocitosis. El cuarto tipo principal de
lipoproteínas, las lipoproteínas de alta densidad (HDL), se sintetizan en el hígado y el
intestino delgado como partículas pequeñas, ricas en proteína, que contienen poco
colesterol y nada de sus ésteres. Como renovación de células con sus respectivas
membranas siempre hay colesterol libre que hay que reciclar, el cual va a ser
esterificado por la enzima lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT). La LCAT es una
enzima ligada al plasma, que cataliza la formación de ésteres de colesterol a partir de
lecitina (fosfatidilcolina) y colesterol. Una vez formados estos ésteres de colesterol
pueden ocurrir dos cosas: son empaquetados junto con la apoB 100 para dar de nuevo
IDL y poder seguir madurando hasta LDL, o pueden formar parte de otro tipo de
lipoproteínas denominadas de alta densidad (HDL). Esta HDL sin lípidos puede
también captar colesterol almacenado en los tejidos extrahepáticos y transportarlo
hacia el hígado, a través de diferentes rutas, esto se denomina transporte inverso del
colesterol, parte de él se
convierte en sales biliares. O
pueden llevarlo a las glándulas
endocrinas encargadas de
sintetizar las hormonas
esteroideas, como por ejemplo
las glándulas suprarrenales.

NOTA: Hay que tener en

cuenta que todas las
lipoproteínas que no son HDL
se forman dentro de las

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células, se empaquetan en vesículas dentro del retícula endoplásmico y el aparto de

Golgi. Mientras que las HDL (alta densidad) cuya función primordial es recoger el
colesterol sobrante y llevarlo de vuelta al hígado, o llevarlo a las glándulas
suprarrenales para la sintesis de hormonas, el hígado no secreta la partícula sino la
apoproteína libre, la apo A-1. Y en los tejidos se unen lípidos sobre esa apoproteína,
formándose así la lipoproteína HDL completa.

La LCAT cataliza la formación ésteres de colesterol a partir de la fosfatidilcolina y el

colesterol. Desde la fosfatidilcolina transfiere el acilo de la posición 2 al hidroxilo de la
posición 3 del colesterol formando colesteril ésteres y lisolecitin.

ASPECTOS CLAVE:

La LCAT no es que esté libre en el plasma, sino que está asociada a la superficie de
lipoproteínas.

HOMEOSTASIA DEL COLESTEROL

Los niveles de colesterol que aparecen como recomendados, son los valores de
colesterol en el plasma de los mamíferos y los deseables, los cuales oscilan entre los
siguientes:

Aunque estos valores son

relativos ya que depende de
muchos factores.

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Los mecanismos de regulación del colesterol se conocen gracias a tres hombres, que
descubrieron la endocitosis de las de las LDL mediadas por receptor. Este receptor se
sintetiza en el RE, madura en el Golgi y va a parar a las células, a la superficie de las
células donde se va a agrupar en los pozos recubiertos de clatrina. Son unas estructuras
recubiertas por unas proteínas, las clatrinas. Estos receptores se unen a ellas y cuando
aparece una LDL, reconocen la apo B100 y sucede la endocitosis mediada por el
receptor. Se forma un endosoma, el cual se une a lisosomas y sucede la degradación de
la apo B100, se libera el colesterol libre y los receptores, con la bajada de pH se disocian
y se agrupan en una vesícula reciclada que finalmente va a parar de nuevo a la
superficie de la célula. El colesterol libre desempeña diferentes funciones:

1. Regular la biosíntesis de colesterol inhibiendo la enzima clave la HMG CoA

reductasa (Hidroximetil glutaril CoA reductasa). Inhibe tanto su transcripción
como su traducción y además acelera su degradación.
2. Estimula la actividad la acil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) que
consiste en transferir ácidos grasos desde los acil CoA hasta el colesterol,
promueve la formación de ésteres de colesterol que es la forma en la que se
almacena.
3. Disminuye la producción de receptores para no captar más colesterol del
necesario.

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ATEROSCLEROSIS o ARTERIOSCLEROSIS

La aterosclerosis es la formación de placas de ateroma en el interior de los vasos

sanguíneos. Esas placas de ateroma pueden llegar a obstaculizar el flujo sanguíneo,
reduciendo la luz de los vasos sanguíneos y dificulta el paso de la sangre, pudiendo
llegar a causar infartos. Esto sucede porque hay niveles de colesterol excesivos en el
plasma.

En el plasma esta en forma de lipoproteínas, la LDL que es la encargada de

llevarle colesterol a los tejidos o la HDL que son las encargadas de recoger el exceso de
colesterol y llevarlo al hígado para su reciclaje o eliminación. Teniendo en cuenta los
niveles relativos, si hay demasiada LDL y poca HDL significa que el sistema no
funciona correctamente y hay niveles excesivos de colesterol no deseable en el plasma.
Esto puede suceder cuando ocurre hipercolesterolemia familiar, en el cual hay un
fallo, de cualquier índole, en el receptor de las LDL por una mutación en un gen y no
es internalizada, no es endocitada por lo que se acumula en la sangre. Esas LDL que se
acumulan en la sangre sufren modificaciones, como una oxidación, y son reconocidas
receptores scavenger de las células del sistema inmune, en concreto por los
macrófagos, pero estos receptores no están controlados por lo que las fagocitan de
manera incontrolada hasta llegar a convertirse en células espumosas. Entonces los
macrófagos dejan de ser células viables y se convierten en unas partículas llenas de
LDLs modificadas denominadas células espumosas. Estas atraen más células
inflamatorias, concretamente macrófagos, y al final generan ateromas.

Esta enfermedad prevalente en el mundo desarrollado puede ser tratada o

prevenirla mediante la reducción de la ingesta de colesterol y de grasas saturadas,
reduciendo las grasas de mala calidad. Ingerir grasas insaturadas o acidos grasos
omega 3, o consumir fármacos como las estatinas que son capaces de inhibir la
enzima clave en la síntesis de colesterol (HMG CoA transferasa), hidratos o resinas que
son capaces de fijar las sales biliares y promover la eliminación de colesterol.

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Dos productos derivados de hongos, la lovastatina y la compactina, se utilizan para el

tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar. Ambos son inhibidores
competitivos de la HMG-CoA reductasa, por lo que inhiben la síntesis de colesterol.

MOVILIZACIÓN DE GRASAS DE RESERVA

Los lípidos se almacenan en los adipocitos en forma de gotículas de lípido que

contienen un núcleo de ésteres de colesterol y triacilgliceroles rodeados por una
monocapa de fosfolípidos. La superficie de estas gotículas está revestida con
perilipinas, una familia de proteínas que restringen el acceso a las gotículas de lípido
impidiendo su movilización inoportuna.

Las hormonas adrenalina y glucagón, secretadas en respuesta a niveles bajos de

glucosa en sangre, activan la enzima adenilil ciclasa de la membrana de los adipocitos,
el cual produce un segundo mensajero intracelular, el AMP cíclico. La proteína kinasa
dependiente de AMPc, la PKA, fosforila la perilipina A y la perilipina fosforilada hace
que la triacilglicerol lipasa sensible a la acción hormonal del citosol se traslade a su
superficie de la goticula del lipido y catalice la hidrólisis de los triacilgliceroles a ácidos
grasos libres y glicerol. La PKA también fosforila la lipasa sensible a hormonas,
aumentando su actividad, pero la movilización de grasas se debe a la perilipina.

A medida que la lipasa sensible a hormonas hidroliza triacilgliceroles en los adipocitos,

los ácidos grasos así liberados (ácidos grasos libres, FFA) pasan desde los adipocitos a
la sangre, donde se unen a la albúmina sérica. Ésta llega a unir de forma no covalente
hasta 10 ácidos grasos por monómero de proteína. Unidos a esta proteína los ácidos
grasos son transportados a tejidos como músculo esquelético, el corazón y la corteza
suprarrenal. Allí, los ácidos grasos se disocian de la albúmina y son llevados por
transportadores de membrana al interior de las células para servir de combustible.

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El glicerol liberado por la acción de la lipasa es fosforilado por la glicerol quinasa y el

glicerol-3-fosfato resultante es oxidado a dihidroxiacetona fosfato. El enzima
glucolítico triosa fosfato isomerasa convierte este compuesto en gliceraldehído-3-
fosfato, que se oxida posteriormente en la glucólisis.

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

La oxidación ocurre en la mitocondria y se produce en tres fases. En la primera fase –la

β-oxidación- los acidos grasos sufren la eliminación oxidativa de unidades de dos
átomos de carbono en forma de acetil-CoA. En la segunda fase, los grupos acetilo del
acetil-CoA se oxidan a CO2 a través del ciclo del acido cítrico, también en la matriz
mitocondrial.

Las dos primeras fases producen FADH2 y NADH, que en la tercera fase donarán sus
electrones hasta el O2 a través de la cadena respiratoria mitocondrial, con la
fosforilación de ADP a ATP.

ACTIVACION Y TRANSPORTE DE LOS ÁCIDOS GRASOS A LA MATRIZ

MITOCONDRIAL

Los ácidos grasos con cadena de 12 o menos C entran en la mitocondria sin ayuda de
transportes de membrana. Los que tienen 14 o más C, constituyen la mayoría de los
ácidos grasos obtenidos en la dieta o liberados del tejido adiposo. Estos no pueden
pasar directamente a través de la membrana, por lo que primero deben ser activados
en el citoplasma pasando por tres reacciones enzimáticas catalizadas por la lanzadera
de la Carnitina, antes de ser oxidados en el interior de la mitocondria.

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La primera reacción es su activación y está catalizada por la acil-CoA ligasa grasa,

también llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa, la cual une una molécula de coenzima
A al ácido graso formando un enlace tioester entre el ácido graso y el CoA para generar
un acil graso-CoA, acoplado a la escisión de ATP a AMP y PPi.

La reacción tiene lugar en dos pasos y comporta la formación de un intermediario acil

graso-adenilato. En la formación de un acil graso – CoA el pirofosfato formado en la
reacción de activación, es inmediatamente hidrolizado por una pirofosfato inorgánico
hidrolasa, la cual necesita de la energía de dos moléculas de ATP. Los ésteres de acil
graso-CoA formados en el lado citosólico de la membrana mitocondrial externa
pueden ser: a) transportados al interior y oxidados para producir ATP, b) utilizarse en
el citosol para sintetizar lípidos de membrana.

1) Los destinados a la oxidación se unen transitoriamente al grupo hidroxilo de la

carnitina para formar acil-carnitina, catalizada por la carnitina aciltransferasa I, siendo
la segunda reacción de la lanzadera. Esta enzima es inhibida por la enzima malonil-
CoA, suceso que evita un ciclo fútil.El acil-CoA pasa y se convierte en éster de carnitina
o bien, el éster de carnitina se forma en el lado citosólico de la membrana externa y a
continuación es transportado al espacio intermembrana. En ambos casos, ocurre a
través de grandes poros (porinas).

2) El éster acil graso-carnitina penetra en la matriz por difusión facilitada mediante el

transportador de acil-carnitina/carnitina de la membrana mitocondrial interna en el
tercer y último paso de la lanzadera, 3) el grupo acilo graso es transferido al CoA
intramitocondrial por la carnitina aciltransferasa II. Así regenera el acil grasso-CoA y
lo libera junto con la carnitina libre, al interior de la matriz. 4) La carnitina vuelve a
entrar en el espacio intermembrana mediante el transportador. Los tres pasos son: la
esterificación, con el CoA, transesterificación a la carnitina, seguida del transporte y
transesterificación de nuevo con CoA.
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Es importante saber que el CoA de la matriz mitocondrial se usa en la degradación

oxidativa de piruvato, ácidos grasos y algunos aá; el CoA citosólico se utiliza en la
biosístesis de ácidos grasos.

El acil graso-CoA citosólico se usa para la síntesis de lípidos de membrana, o se puede

transportar a la matriz mitocondrial para su oxidación.

El proceso de entrada en el que intervienen la carnitina, es un punto de regulación y un

paso limitante en la velocidad de oxidación de ácidos grasos.

Nota: La carnitina está presente en carnes rojas. Se puede sintetizar en el hígado, riñón
y cerebro a partir de lisina y metionina.

ESTRUCTURA DEL COENZIMA A

El coenzima A está formado por la unión de una molécula de ribosa-3-fosfato, una

adenina, dos ácidos fosfóricos, y ácido pantoténico y b-mercapto-etilamina.

Esta estructura le proporciona la función de ser un transportador de grupos acilo, los

cuales (acilos) juegan un papel importante en diversas rutas metabólicas como el ciclo
de Krebs y la síntesis y oxidación de ácidos grasos. En ambos casos, se forma un
intermediario tioéster entre el grupo acilo y el grupo sulfhidrilo de la molécula de
Coenzima A. El grupo acilo que se une comúnmente al Coenzima-A es el acetilo. Esto
ocurre de esta manera y no de otra porque la hidrólisis de un enlace tioéster es más
favorable termodinámicamente que la de un éster de oxígeno. El consecuencia, el
acetil-CoA tiene un elevado potencial de transferencia de grupos acilo (la reacción es
exergónica). La utilización de transportadores activados muestra dos aspectos clave del
metabolismo: 1) la ausencia de un catalizador el acetil-CoA se hidroliza muy
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lentamente. Esta estabilidad es esencial, ya que permite a las enzimas que catalizan
estas reacciones regular el flujo, tanto de energía libre como de poder reductor; 2) la
mayoría de los intercambios metabólicos de grupos activados se realiza con un número
limitado de transportadores, esto significa que un reducido número de moléculas
llevan a cabo una amplia variedad de funciones.

RUTA DE LA β-OXIDACIÓN

La secuencia de oxidaciones que se describe a continuación es la que ocurre

para los ácidos grasos saturados, en los que solo hay enlaces sencillos. Para los
insaturados hacen falta de enzimas adicionales.

La β-Oxidación de ácidos grasos saturados se produce en cuatro pasos básicos. Cuatro

reacciones:

1. La deshidrogenación del acil graso-CoA está catalizada por tres isozimas de la

acil-CoA deshidrogenasa, la cual genera un doble enlace en un ácido
carboxilico entre los átomos de C 2 y 3 (α y β) dando lugar a trans-Δ2-enoil-
CoA. Se eliminan electrones del acil graso-CoA que son transferidos al grupo
prostético FAD, que actúa de aceptor de electrones. En su forma reducida dona
inmediatamente sus electrones a la flavoproteína transferidora de electrones

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(ETF) de la cadena respiratoria, para finalmente ser aceptados por el O2. Esto
produce la síntesis de 1,5 moléculas de ATP por par de electrones.
2. Posteriormente se adiciona agua al doble enlace del trans-Δ2-enoil-CoA para
formar 3-hidroxiacil-CoA, cuya reacción está catalizada por la enoil-CoA
hidratasa.
3. Se deshidrogena el L-β-hidroxiacil-CoA para formar β-cetoacil-CoA por acción
de la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El NAD+ es el aceptor de electrones, el
cual se reduce a NADH, forma en la que dona sus electrones a la NADH
desdhidrogenasa, un transportador electrónico de la cadena respiratoria, y se
forma ATP a partir de ADP al pasar los electrones al O2.
4. Este es el último paso del ciclo, y está catalizado por la acil-CoA
acetiltransferasa, más comúnmente denominada tiolasa, que promueve la
reacción entre el β-cetoacil-CoA y una molécula de coenzima A libre para dar
lugar a la separación de dos carbonos del acido graso en forma de acetil-CoA.
El otro producto es el tioéster de coenzima A.

Los tres últimos pasos de la β-oxidación están catalizados por un complejo

multienzimático asociado a la membrana mitocondrial interna, la proteína trifuncional
(TFP). Este complejo está formado por subunidades α y β; las α contienen la enoil-CoA
hidratasa y la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, mientras que las β contienen la
actividad de la tiolasa. Esta asociación permite la canalización eficiente del sustrato de
un sitio activo al siguiente sin difusión de los intermediarios de la superficie
enzimática.

RENDIMIENTO ENERGÉTICO

Por cada ciclo se desprende una molécula de acetil-CoA, dos pares de electrones y
cuatro protones (H+) del acil graso-CoA, acortándolo en dos átomos de carbono.

En total se requieren siete ciclos a través de la secuencia de la β-oxidación para oxidar

una molécula de palmitil-CoA a 8 moléculas de acetil-CoA. La ecuación global,
poniendo de ejemplo el palmitato, es:

Cada molécula de FADH2 formada durante la oxidación del ácido graso dona un par
de electrones a la ETF de la cadena respiratoria y se generan 1,5 ATP. Cada molécula
de NADH formada, libera un par de electrones a la NADH deshidrogenasa
mitocondrial y tiene como resultado la formación de 2,5 ATP. Así, en cada uno de los
ciclos se forman 4 ATP por cada unidad de dos carbonos eliminada. En este proceso
también se produce agua. Cada acetil-CoA puede seguir una oxidación completa a
CO2 y H2O a través del ciclo del ácido cítrico, el cual genera 10 ATP por cada uno.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Puesto que la activación del palmitato a palmitil-CoA rompe dos enlaces anhidro
fosfórico del ATP, el coste energético de la activación de un ácido graso es de 2ATP y la
ganancia neta por molécula de palmitato es de 106 ATP.

Si tenemos en cuenta el rendimiento de ATP por cada carbono oxidado, comparando el

ácido graso palmitato de 16C y el monómero de glucosa de 6C, el rendimiento
energético neto del palmitato es mayor que el de la glucosa.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS

La mayoría de los ácidos grasos de los triacilgliceroles y fosfolipidos de animales y

plantas son insaturados, con uno o más enlaces dobles. Estos enlaces se encuentran en
la configuración cis- y no pueden actuar como sustratos de la enoil-CoA hidratasa, por
lo que se necesitan dos enzimas adicionales: una isomerasa y una reductasa.

Por ejemplo el oleato

tiene 18 C con un doble
enlace en Cis entre el C9
y 10C. En el primer paso
el oleato se convierte en
oleil-CoA que entra en
la matriz mitocondrial y
pasa 3 veces a través del
ciclo de la β-oxidación
para generar 3 acetil-
CoA y el éster del
coenzima A de un ácido
graso insaturado en
forma Cis-.

El enzima auxiliar enoil-CoA isomerasa isomeriza el cis-enoil-CoA para dar lugar a la

forma trans-, que es convertido por la enoil-CoA hidratasa en β-hidroxiacil-CoA. Sobre
este intermediario actúa el resto de enzimas para generar acetil-CoA y el éster del

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

coenzima A de un ácido graso saturado de 10C. Este ácido graso saturado es oxidado 4
veces más. En total se producen nueve moléculas de acetil-CoA a partir de una
molécula de oleato de 18C.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS

- El rendimiento es ligeramente menor (un FADH2 menos por cada doble

enlace).
- Con las dos enzimas auxiliares es posible oxidar casi cualquier ácido graso de
cadena par.
- Problema: los dobles enlaces en trans procedentes de los rumiantes e
hidrogenación química parcial.

El otro enzima adicional es una reductasa que actúa en la oxidación de ácidos grasos
poliinsaturados como el linoleato de 18C.

En la oxidación de estos tipos de

acidos grasos surge un problema.
Considerando el linoleato, un acido
graso poliinsaturado de 18C con
dos dobles enlaces en posición cis-
en el carbono 9 y 12. El doble enlace
cis que parece después de tres
ciclos de beta-oxidación se
convierte en trans por acción de la
isomerasa enoil-CoA isomerasa. El
acil-CoA que se produce en otro de
los ciclos de la beta-oxidación
contiene un doble enlace cis. La
deshidrogenación de este
intermediario por la acil-CoA
deshidrogenasa produce un
intermediario 2,4-dienoil-CoA que
no es un sustrato para la siguiente
enzima del ciclo. Pero por acción de
la 2,4-dienoil-CoA reductasa, que
usa NADPH para reducir el
intermediario a trans-enoil-CoA. La
cis-enoil-CoA isomerasa lo
transforma ahora a la forma trans-, siendo ya un intermediario del ciclo normal.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

La isomerasa resuelve los dobles enlaces situados en posiciones impares mientras que
la reductasa y la isomerasa lo hace con los situados en posiciones pares.

En los animales rumiantes, como el ganado, obtienen la mayoría de su ingreso calórico

a partir del acetato y el propionato que se produce en el rumen por medio de la
fermentación bacteriana de los carbohidratos. El animal absorbe estos productos y los
metaboliza después de su conversión a acil-CoA correspondiente.

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR

Los ácidos grasos de cadena larga e impar se oxidan a través de la misma ruta que los
de número par. Sin embargo, el sustrato del último paso de la beta-oxidación es un
acil-CoA de 5C. Cuando el acil-CoA sufre la oxidación y rotura, los productos son el
acetil-CoA y el propionil-CoA. El acetil-CoA puede entrar en el ciclo del ácido cítrico,
pero el propionil-CoA entra en una ruta diferente en la que participan 3 enzimas.

El propionil-CoA se carboxila para formar el

estereoisómero D-metilmalonil-CoA por acción
de la propionil-CoA carboxilasa, que contiene
biotina como cofactor. El CO2 (o su ion
hidratado, HCO3-) de esta reacción es activado
por unión a la biotina antes de ser transferido al
sustrato, en este caso el propionato. La
formación del intermediario carboxibiontina
requiere energía, que es proporcionada por una
molécula de ATP. El D-metilmalonil-CoA así
formado se epimeriza a su estereoisómero L por
acción de la metilmalonil-CoA epimerasa.

El L-metilmalonil-CoA experimenta una

reestructuración intramolecular catalizada por
la metilmalonil-CoA mutasa, que requiere
como coenzima la desoxiadenosil-cobalamina o
coenzima B12, para formar succinil-CoA,
sustrato del ciclo del acido cítrico.

Si hay un fallo en este catabolismo, puede

generarse una acidemia metilmalónica, la cual
es debida a un déficit de la enzima
metilmalonil-CoA mutasa o del coenzima B12.
En la mitad de los casos se deben a un defecto
en la metilmalonil-CoA mutasa. Como no
pueden degradarse los ácidos grasos se produce
una acumulación de ellos en la mitocondria, y
esto provoca la inhibición secundariamente de
varias enzimas.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

β-OXIDACIÓN EN EL PEROXISOMA

Los peroxisomas son orgánulos celulares presentes en células animales y vegetales,

cuyos intermediarios de la beta-oxidación son derivados del coenzima A y consta de 4
pasos, al igual que en la beta-oxidación mitocondrial: 1) deshidrogenación, 2) adición
de agua a doble enlace resultante, 3) oxidación del beta-hidroxiacil-CoA a una cetona,
4) rotura tiolítica por el coenzima A.

Una diferencia entre la ruta en el peroxisoma y en la mitocondria es que en el

peroxisoma, la flavoproteína acil-CoA oxidasa que introduce el doble enlace pasa los
electrones directamente al O2, produciendo H2O2, el cual es transformado
inmediatamente en H2O y O2 por la catalasa. Sin embargo, en la mitocondria los
electrones pasan a través de la cadena transportadora de electrones hacia el O2 para
producir H2O y con la consiguiente formación de ATP. En los peroxisomas la energía
liberada no se conserva como ATP, sino que se disipa en forma de calor.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

α y ω OXIDACIÓN

La presencia de un grupo metilo sobre el carbono β de un ácido graso, hace que la β-

oxidación sea imposible, por lo que estos ácidos grasos ramificados sean catabolizados
en los peroxisomas de células animales mediante la α-oxidación. El ejemplo mejor
conocido es el ácido fitánico, ácidos grasos de cadena muy larga que no es sintetizado
de novo por el ser humano, pero que se obtiene en la dieta (se acumula en productos
lácteos, la grasa de rumiantes, carne y pescado). En la oxidación del ácido fitánico, el
fitanil-CoA es hidroxilado en su carbono α, en una reacción en la que interviene el
oxígeno molecular; es descarboxilado formando un aldehído con un carbono menos y
oxidado al correspondiente ácido carboxílico, que ahora no tiene sustituyentes en el
carbono β y puede continuar su oxidación por la
beta-oxidación. La enfermedad de Refsun, causada
por un defecto genético en la fitanil-CoA hidoxilasa,
se caracteriza por concentraciones muy elevadas de
ácido fitánico en la sangre y por problemas
neurológicos, entre ellos ceguera y sordera. La base
principal del tratamiento es nutricional y consiste en
una dieta restringida en ácido fitánico y pristánico
ya que los humanos no pueden sintetizarlos por sí
mismos, en su mayoría son de origen exógeno.

Además de la β-oxidación mitocondrial, en algunos organismos incluidos los

vertebrados, existe otra ruta que implica la oxidación del carbono ω- el carbono más
distante del grupo carboxílico-. Los enzimas exclusivos de la ω-oxidación están
localizados (vertebrados) en el retículo endoplasmático del hígado y del riñón y sus
sustratos son los ácidos grasos de 10-12 C. En los mamíferos es una ruta minoritaria,
pero cuando la ω-oxidación es defectuosa se hace más importante. El primer paso
introduce un grupo hidroxilo en el carbono ω, después la alcohol deshidrogenasa oxida
el grupo hidroxilo a un aldehído y la aldehído deshidrogenasa oxida lo oxida a un

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

ácido carboxílico, produciendo un ácido graso con un grupo carboxílico en cada

extremo. Cualquiera de los dos extremos puede unirse a coenzima A y entrar en la
mitocondria donde sufre la beta-oxidación, el cual produce ácidos como los ácidos
succínico y adípico, que pueden entrar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

CONTROL DE OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

La oxidación de los ácidos grasos está regulada para que sólo ocurra cuando haya una
necesidad de energía. Hay dos enzimas clave: la acetil-CoA carboxilasa (ACC), primer
enzima de la síntesis de ácidos grasos y la carnitina aciltransferasa I, que limita el
transporte de ácidos grasos al interior de la matriz mitocondrial para la β-oxidación.

La concentración de malonil-CoA cuando aumenta cuando hay un suministro

abundante de glúcidos; el exceso de glucosa se convierte en ácidos grasos en el citosol
para su alacenamiento como triacilgliceroles. La inhibición de la carnitina
aciltransferasa I por el malonil-CoA asegura la inhibición de la oxidación de ácidos
grasos siempre que el hígado reciba glucosa y sintetice triacilgliceroles a partir del
exceso de glucosa.

La ingestión de una comida rica en glúcidos aumenta el nivel sanguíneo de glucosa y

desencadena la liberación de insulina. La proteína fosfatasa dependiente de insulina
desfosforila la actil-CoA carboxilasa (ACC), actvándola. La ACC cataliza la formación
de malonil-CoA (el primer intermedario de la síntesis de ácidos grasos) y el malonil-
CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, impidiendo la entrada de ácidos grasos a la
matriz mitocondrial.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Cuando disminuyen los niveles sanguíneos de glucosa entre comidas, la liberación de

glucagón activa la proteína quinasa dependiente de AMPc, que es la (PKA), que
fosforila e inactiva la ACC. La concentración de malonil-CoA desciende, la inhibición
de la entrada de ácidos grasos en la mitocondrias cede y los ácidos grasos entran a la
matriz mitocondrial y se convierten en el combustible principal. Dado que el glucagón
también desencadena la movilización de ácidos grasos en el tejido adiposo, empieza a
llegar a la sangre un suministro de ácidos grasos.

FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS

Si el metabolismo de glúcidos y lípidos está equilibrado el destino del acetil-CoA que

proviene de la β-oxidación será su oxidación final a CO2 y H2O mediante el ciclo del
ácido cítrico o bien a la biosíntesis de ácidos grasos.

Cuando

Existen circunstancias como el ayuno, la diabetes o cualquier situación de incapacidad

de obtener glucosa, en las que el organismo utiliza una ruta biosintética que garantice
la formación necesaria de glúcidos. Es entonces cuando se movilizan muchos ácidos
grasos y triglicéridos que serán utilizados por los tejidos. Muchos de estos lípidos
sufren una beta-oxidación y van al hígado, donde afectarán a la gluconeogénesis entre
otras rutas. El factor limitante para que el acetil CoA que se obtenga de la degradación
de esos lípidos, vaya a la gluconeogénesis y no al ciclo del ácido cítrico, está limitado
por el oxalacetato. Cuando esto pasa y el oxalacetato no sea suficiente en comparación
al nivel de acetil CoA se desviará a la producción de cuerpos cetónicos, de manera que,
el oxalacetato (OAA), que es la molécula inicial del ciclo del acido cítrico, se utilice para
la formación de glucosa, de esta forma la molécula de oxalacetato no es accesible para
su condensación con el acetil-CoA obtenido a partir de la β-oxidación. En estas
condiciones dicha molécula de acetil-CoA se utiliza para la formación de cuerpos
cetónicos a partir de la cetogénesis.

Los cuerpos cetónicos son compuestos de cuatro átomos de carbono de carácter ácido,
solubles en agua, sintetizados en el hígado y son: el acetoacetato y el β-hidroxibutirato.
Cuando las concentraciones de acetil-CoA son elevadas se induce la biosíntesis de los
cuerpos cetónicos.

Todos se forman a partir de acetil CoA. El acetoacetato es corto y soluble, se puede

mover por la sangre y puede convertirse en su forma reducida que es la D-β-
hidroxibutirato mediante una reacción reversible. Se llaman cuerpos cetónicos porque
se creía que eran insolubles, pero no lo son.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

El primer paso es la condensación de dos

moléculas de Acetil-CoA para la formación
de acetoacetil-CoA, reacción catalizada por
la β-cetotiolasa o tiolasa

Este acetoacetil-CoA es sustrato de la

hidroximetilglutaril CoA sintasa (HMG-
CoA sintasa), la cual incorpora otra
molécula de acetil-CoA y forma el β–
hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-
CoA)(intermediario de la biosíntesis del
colesterol en el citosol y en la formación de
cuerpos cetónicos).

En la mitocondria a partir del HMG-CoA

de produce acetoacetato y acetil-CoA a
través de la reacción catalizada por la
enzima HMG-CoA liasa, la cual elimina
una molécula de acetil-CoA. El
acetoacetato sufre una reducción
dependiente de NADH para dar lugar al
otro cuerpo cetónico el β-hidroxibutirato,
reacción catalizada por la D-β-
hidroxibutirato deshidrogenasa, o bien por otra reacción que puede ser enzimática o
espontánea, se elimina una molécula de CO2 del acetoacetato y se forma acetona por la
acetoacetato descarboxilasa en cantidades muy pequeñas. La acetona resultante puede
ser eliminada por la respiración.

Los cuerpos cetónicos resultantes se

sintetizan en el hígado, pero no se
queman en él, sino en el resto de células.
El primer producto es acetoacetato, y
luego obtendremos el β-hidroxibutirato.

El acetoacetato para ser usado primero

tiene que ser activado por los tejidos,
formando acetoacetil-CoA. La β-acil-CoA-
transferasa (que cataliza esta activación)
no se encuentra en el hígado por ello no se
usan los cuerpos cetónicos en el hígado
y sí en el resto de órganos. El hígado por tanto los sintetiza y los exporta.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

En los tejidos extrahepáticos, el D-β-hidroxibutirato sintetizado en el hígado pasa a la

sangre y a través de ella a otros tejidos, donde se convierte en tres pasos en acetil-CoA.

El D-beta-hidroxibutirato se oxida a
acetoacetato por acción de la D-beta-
hidroxibutirato deshidrogenasa. El
acetoacetato se activa formando su éster de
coenzima A por transferencia del CoA a
partir del succil-CoA, un intermediario del
ciclo metabólico del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos, en una reacción catalizada
por la β-cetoacil-CoA transferasa. A
continuación, por acción de una tiolasa, el
acetoacetil-CoA se rompe en dos moléculas
de acetil-CoA que entran en el ciclo del
ácido cítrico. De este modo los cuerpos
cetónicos se utilizan como combustible.

En definitiva, estos tejidos pasan a la sangre y son captados por los tejidos periféricos,
siendo utilizados como combustibles alternativos a la glucosa y los ácidos grasos. Este
hecho es importante para prolongar el periodo que un mamífero puede sobrevivir
ayunando, reservando la glucosa para el tejido que más la necesita que es el cerebro,
que también utiliza la energía que genera el catabolismo de los cuerpos cetónicos. Sin
embargo, hay tejidos que utilizan el acetoacetato con preferencia a la glucosa incluso en
situaciones metabólicamente normales; estos tejidos son el músculo cardíaco y la
corteza renal.

Si el acumulo de estos compuestos es muy elevado, se produce un aumento de los

niveles de los cuerpos cetónicos en sangre, que por un lado inducen la inhibición de la
ruta de degradación de los ácidos grasos (inhibición lipolisis) como forma de
regulación para que dejen de sintetizarse. Por otra parte, debido a su carácter ácido,
producen desequilibrios más o menos graves, conocidos con el nombre de cetosis o
cetoacidosis. En estas condiciones, el organismo reacciona aumentando la excreción de
cuerpos cetónicos en la orina, lo que implica la necesidad de la excreción simultánea de
cationes, para mantener el equilibrio electrónico, y de agua para mantener la

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

osmolaridad. Esto puede producir deshidrataciones y pérdidas electrolíticas que, en

casos extremos, pueden llegar a producir colapsos.

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: ASPECTOS CLAVE

 Compartimentación: en el CITOPLASMA.
 Paralelismo y diferencias con la oxidación.
 Papel clave de la acetil-CoA carboxilasa.
 Complejo de la ácido graso-sintasa.
 Lanzadera de transporte del acetil-CoA desde la mitocondria al citosol.
 Reflexión procedencia coordinada de cada elemento (carbono, NADPH, ATP).
 Introducción de insaturaciones. Ácidos grasos esenciales.
 Biosíntesis de acilgliceroles.

PARALELISMOS Y DIFERENCIAS BIOSÍNTESIS/DEGRADACIÓN

Particularidades de la biosíntesis de ácidos grasos:

 La compartimentación, ya que en la 1ª fase hasta el palmitato se produce en el

citoplasma, la 2ª fase que es la elongación ocurre en la mitocondria o en el
retículo endoplasmático y la 3ª fase la de desatruación ocurre en el retículo
endoplasmático.
 Las enzimas que intervienen, el complejo ácido graso sintasa.
 El donador activado es el malonil-CoA.
 La importancia de la estereoquímica que tienen los intermediarios.
 El poder reductor, la molecula de NADPH.
 Su regulación.

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

La biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos transcurren por vías diferentes,

están catalizadas por conjunto de enzimas distintas y tienen lugar en partes diferentes
de la célula. Además, en la biosíntesis participa un intermediario de 3C, el malonil-
CoA, que no interviene en la degradación.

FORMACIÓN DEL MALONIL-COA

En el citosol, el malonil-CoA se forma a partir del acetil-CoA y el bicarbonato por

acción de la acetil-CoA carboxilasa. La acetil-CoA carboxilasa contiene biotina como
coenzima; la biotina funciona como portador intermedio de una molécula de CO2,
según un ciclo de dos etapas.

Por lo tanto la formación del malonil-CoA a partir del acetil-CoA es un proceso

irreversible catalizado por la acetil-CoA carboxilasa. Este enzima tiene un grupo
prostético biotina, unido mediante un enlace covalente tipo amida al grupo ε-amino
que se encuentra en un residuo de Lys en uno de los tres polipéptidos o dominios de la
enzima.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

La acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales: proteína portadora de

biotina, biotina carboxilasa, que activa el CO2 uniendolo a un nitrógeno del anillo de
la biotina en una reacción dependiente de ATP, y la transcarboxilasa, que transfiere el
CO2 activado desde la biotina hasta el acetil-CoA, produciendo malonil-CoA. El brazo
largo y flexible de la biotina transporta el CO2 activado desde la región de la biotina
carboxilasa hasta el sitio activo de la transcarboxilasa.

La reacción es de dos pasos y es dependiente de biotina. El grupo carboxilo obtenido

del bicarbonato (CHO3-) se transfiere en primer lugar a la biotina en una reacción
dependiente de ATP para dar lugar E-N-carboxibiotina. El grupo biotinilo (E-N-
carboxibiotina) actúa como un transportador temporal de CO2. Una vez que el
carboxilo está metabólicamente activado cargado sobre la biotina se transfiere al acetil-
CoA para dar lugar al malonil-CoA, siendo el segundo paso.

ESTRUCTURA DE LA ACETIL-COA CARBOXILASA

En procariotas es un heterotrímero con tres subunidades

de cadena polipeptidicas y cada cadena alberga una de
las actividades. Una efectúa la actividad biotina
carboxilasa, otra la actividad transcarboxilasa y la otra
que actúa como la cadena transportadora, en la cual la
biotina es el brazo transportador del grupo carboxilo
(CO2). Sin embargo, las tres cadenas polipeptídicas se
pueden separar.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

La acetil-CoA carboxilasa eucariota es un

homodímero, con dos subunidades o
cadenas polipeptidicas y en cada una de
ellas están las tres actividades enzimáticas.
Es un homodímero que como tal no es
activo, su forma activa es un polímero
filamentoso, por lo tanto es necesario que se polimerice a otro más grande para que sea
activo. Además, esta polimerización está sujeta a efectores alostéricos, ya que el citrato
proviene de la condensación del oxalacetato con el acetil-CoA e indica que hay mucha
energía disponible que tiene que ser almacenada en forma de ácidos grasos. Por tanto
la activación induce la activación de la acetil-CoA carboxilasa. Siendo el citrato un
efector alostérico positivo. Sin embargo el palmitil-CoA es el producto final en la
primera etapa de biosíntesis de acidos grasos, o los acil-CoA de cadena larga, inhiben
la polimerización de la carboxilasa para acortar la biosíntesis de ácidos grasos cuando
hay mucha cantidad de ellos. Sería un efector alostérico negativo.

ACTIVACIÓN DE INTERMEDIARIOS

Los intermediarios se asocian covalentemente a la proteína transportadora del grupo

acilo, al grupo prostético fosfopanteteína del ACP. Es una proteína que tiene en torno a
70 aminoácidos, uno tiene un resto de serina, que es donde se une la fosfopanteteína.
Al final tiene un grupo sulfhidrilo, que reacciona formando enlaces tipo éster. En los
dos procesos hay un grupo prostético con un grupo tiol o sulfhidrilo final donde se
forman los enlaces tioéster. En la beta-oxidación un ácido graso se unía al CoA, ahora
en la biosíntesis se una a ACP. Este enzima es una parte de todo el complejo enzimático
de la ácido graso sintasa.

Los intermediarios van unidos a una β-mercapto-etilamina, el ácido pantoténico y a

una fosfoserina formando la proteína llamada ACP.

29
 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Los intermediarios se unen al grupo tiol, que tiene la misma estructura que el CoA,
solo que se unen a un resto de serina mediante un enlace fosfoester, de la proteína
ACP. La ACP significa acyl carrier protein, y es el brazo flexible que transporta los
intermediarios.

La primera reacción es la carboxilación del acetil-CoA por la acetil-CoA para dar lugar
al malonil-CoA. La siguiente reaccione es llevada a cabo por la actividad de
transacilasas que llevan los intermediarios desde los correspondientes derivados acil-
CoA a acil-ACP. Así que la siguiente reacción es transportar el malonil-CoA a la
proteína ACP (proteína transportadora de acilos), y esto lo realiza una malonil-CoA-
ACP transacilasa que introduce la ACP y sale el CoA dando lugar al malonil-ACP, . Lo
mismo ocurre con el acetil-CoA en la primera reacción de síntesis, en la cual el acetil-
CoA por la actividad de una acetil-CoA-ACP transacilasa se incorpora la proteína ACP
saliendo el CoA, para dar lugar a acetil-ACP. Mientras que la malonil-CoA-ACP
transacilasa es muy específica del malonilo, ya que solo acepta el malonilo como
sustrato, la acetil CoA-ACP transacilasa tiene menos específica, ya que acepta otros
acilos como sustrato como el acetilo, el propionilo. Esto hace posible que se puedan
sintetizar ácidos grasos de cadena impar.

DESDE MALONIL-ACP HASTA PALMITATO

El resto de la secuencia de reacción consiste en otras 4 reacciones más que son como
una beta-oxidación pero en el sentido inverso. Lo primero que ocurre en vez de una
ruptura es una condensación, después ocurre una reducción, una deshidratación y
finalmente otra reducción.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

La primera era la reacción de la acetil-CoA carboxilasa, luego las dos reacciones de las
transacilasas mas las 4 siguientes son en total 7 actividades enzimáticas las que hacen
falta para sintetizar ácidos grasos. En los procariotas y en las plantas estas actividades
las realizan 7 enzimas separadas. Sin embargo en los eucariotas superiores y en
animales, las 6 actividades desde la 2 hasta la 7, excepto la primera que es la de la
acetil-CoA carboxilasa, las realiza el complejo de la acido graso sintasa, que es un
polipéptido multienzimático.

La primera reacción es una condensación,

en la cual es usado el acetil-ACP (que
proviene de la acción de la transacilasa)
por la β-cetoacil-ACP sintasa, en la cual
ocurre una condensación de los grupo
acetilo y malonilo activados para formar el
β-cetoacil-ACP (4C), que es un grupo
acetoacilo unido a la ACP, con la liberación
de una ACP y una molécula de CO2.

A continuación lo que ocurre es una reducción del β-cetoacil-ACP de 4C a una

molécula de 3C llamada D-β-hidroxiacil-ACP (el intermediario en la beta-oxidación
tenia conformación L), catalizada por la β-cetoacil-ACP reductasa que usa el
NADPH+H como donador. Seguidamente ocurre una deshidratación en la cual se

31
 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

elimina agua del D-β-hidroxiacil-ACP, formándose el trans-Δ2-butenoil-ACP, reacción

catalizada por la β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD).

Y por último sucede una reducción trans-Δ2-butenoil-ACP formando butiril-ACP por

acción de la enoil-ACP reductasa (ER), usando el NADPH como dador de H+.

Entonces al final del primer ciclo, el primer intermediario es el butiril-ACP (4C). Cada
una de las reducciones el poder reductor lo aporte el NADPH que se oxida a NADP+.
Otro punto importante es que se añade un CO2 proveniente del acetil-CoA para formar
un grupo activado de malonilo, para perderlo de nuevo durante la reacción de
condensación para la formación de acetoacetil-ACP. Esto es una estrategia metabólica
para producir reacciones exergónicas ya que si se produce la condensación de dos
moléculas de acetil-ACP la reacción es muy endergónica y por lo tanto
energéticamente desfavorable, ya que se necesitaría de un gran aporte energético.

En el segundo ciclo el butiril-ACP volvería a entrar en el ciclo y al final de él se le

incorporarían dos carbonos y así sucesivamente. Después de 7 ciclos darían como
resultado un intermediario de 16 C el palmitato que es liberado de la ACP por acción
de una actividad hidrolítica por una aciltransferasa en el complejo. Esta aciltransferasa
es la que determina la longitud final de la primera fase de la biosíntesis de ácidos
grasos. También se forman pequeñas cantidades de ácidos grasos más largos.

COMPLEJO ENZIMÁTICO ACIDO GRASO SINTASA

Este mecanismo en los animales y eucariotas inferiores ocurre en un complejo

multienzimático, una proteína multienzimática que alberga las 6 actividades
enzimáticas y que es la ácido graso sintasa. En las levaduras se compone de 6
subunidades A y 6 subunidades B. La subunidad A contiene la actividad condensante
la de la ACP, la β-cetoacil-ACP sintasa y la β-cetoacil-ACP reductasa, mientras qe la
subunidad B alberga las 4 actividades restantes.

Sin embargo en los vertebrados, hay dos subunidades iguales de 240.000 Da siendo
muy grande. Y en cada una de las subunidades esta la cadena transportadora de actilo
ACP y las 6 actividades enzimáticas.

La fosfopanteteína (proteína) asociada a la cadena transportadora de acilos constituye

un brazo oscilante que es capaz de llevarse todos los intermediarios a los distintos
lugares catalíticos. Este es el típico ejemplo de proteína multienzimática con función de
canalización metabólica. Aquí hay una sola cadena polipeptídica donde hay diferentes
módulos y cada uno de ellos está asociado a una actividad enzimática, esto se cree que
a lo largo de la evolución genes que estaban sueltos se han fusionado y se ha generado
un único polipéptido. Esto es muy útil, ya que todas las enzimas están asociadas de
forma permanente, por lo que los intermediarios no tienen que difundirse apenas, esto
produce una optimización del proceso catalítico, una ventaja metabolica por la
canalización metabólica y además una ventaja desde el punto de vista de regulación de
la expresión génica, ya que todas las enzimas están reguladas por un mismo gen.

32
 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Lo primero que ocurre es que el acetil-CoA con su correspondiente actividad

transacetilasa va ser incorporado al brazo oscilante de la proteína transportadora de
acilos (ACP). A continuación ese acetilo es incorporado a un tiol de una cisteína clave
de la sintasa, la que va a condensar las dos subunidades y deja libre el brazo de la ACP.
Entonces la transacetilasa del malonil-CoA incorpora el malonilo a ese brazo de la
ACP. Una vez el acetilo en la enzima condensante (la sintasa) y al malonil-CoA
cargado en el brazo es cuando ocurre la condensación. Después ocurre una reducción,
luego la deshidratación y luego otra reducción. Esto aumenta 2 carbonos el acetilo.
Después el resto que está en el brazo transportador pasa de nuevo a la cisteína de la
enzima condensante, reacciona con un nuevo grupo de malonilo y se produce de
nuevo una condensación, y así cíclicamente hasta llegar a los 16C, momento en el cual
se acaba el ciclo.

REQUERIMIENTO ATP Y NADPH

La reacción global para la síntesis de palmitato a partir de acetil-CoA se puede separar

en dos partes. Primero la formación de siete moléculas de malonil-CoA y a
continuación 7 ciclos de condensación y reducción.

La biosíntesis de ácidos grasos tales como el palmitato requiere por tanto acetil-CoA y
el aporte de energía química en dos formas: el potencial de transferencia de grupo del
ATP y el poder reductor del NADPH. Se requiere ATP para unir el CO2 al acetil-CoA
para producir el malonil-CoA; y el NADPH se requiere para reducir los dobles enlaces.

TRANSPORTE DE ACETIL-CoA Y NADPH AL CITOSOL

Una parte del NADPH que se obtiene del transporte del acetil-CoA desde la matriz
mitocondrial (lugar donde se genera por la piruvato deshidrogenasa, que usa el
piruvato) hasta el citosol, lugar donde se sintetizan los ácidos grasos.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable al acetil-CoA, una

lanzadera indirecta transfiere equivalentes de grupo acetilo a través de la membrana.
Entonces el acetil-CoA reacciona primero con el oxalacetato, formando citrato en la
reacción del ciclo del ácido cítrico catalizada por la citrato sintasa. El citrato se acumula
y sale al citosol a través de la membrana mediante el transportador de citrato. Una vez
en el citosol, se produce la ruptura del citrato por la enzima citrato liasa, generando
acetil-CoA y oxalacetato en una reacción dependiente de ATP. Como el oxalacetato no
puede volver a la matriz mitocondrial directamente, ya que no hay ningún
transportador de oxalacetato, es reducido a malato por la malato deshidrogenasa
citosólica, que vuelve a la matriz mitocondrial a través de del transportador malato-α-
cetoglutarato en intercambio con citrato. En la matriz el malato es reoxidado a
oxalacetato para completar el intercambio. El malato producido en el citosol se usa
para generar el poder reductor en forma de NADPH mediante la actividad de la
enzima málico que genera piruvato. Este piruvato vuelve a la mitocondria donde es
usada por la piruvato descarboxilasa hasta oxalacetato para su regeneración requiere
de un gasto de ATP. Teniendo en cuenta el balance energético tanto la citrato liasa
como la piruvato descarboxilasa necesitan de 1ATP cada una, sin embargo este malato
que se transforma en piruvato y genera NADPH. Por cada acetil-CoA transportado se
genera 1NADPH.Teniendo en cuenta la reacción global en la que se usan 8 acetil-CoA,
faltarían 6NADPH hasta llegar a los 14 necesarios. Esos 6NADPH que faltan se
consiguen mediante la ruta de las pentosas fosfato, ruta que tiene lugar en el citosol y
que genera poder reductor. Por otra parte, además del ATP que se necesitaba para

34
 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

activar al acetil-CoA hace falta 1ATP para cada una de las enzimas, citrato liasa y
piruvato descarboxilasa, por cada acetil-CoA transportado al citosol. Ese ATP se
proviene de la glucólisis y de la fosforilación oxidativa.

En resúmen:

Para la síntesis de ácidos grasos el carbono viene de la glucólisis/CAT en forma de

acetil-CoA/citrato y el poder reductor procede del transporte de oxalacetato (OAA) y
de la ruta de las pentosas fosfato. Y el ATP de la glucólisis y de la fosforilación
oxidativa.

DESTINOS DEL PALMITATO

El palmitato tiene que ser

activado hasta palmitil-
CoA, reacción llevada a
cabo por una acil-CoA
ligasa que le incorpora un
grupo CoA con gasto de un
ATP. En las situaciones en
las que se están
sintetizando ácidos grasos,
son aquellas en las que
sobra energía por lo que el
palmitato no se degrada
por β-oxidación, habiendo
mecanismos que lo
impiden.

Por ejemplo el palmitil es capaz de inhibir a las enzimas que carnitina aciltransferasa I
para evitar su transporte a la membrana mitocondrial, no pudiendo ser degradado. El
palmitil-CoA asi activado puede formar parte de esteres del glicerol para dar
acilgliceroles y fosfolípidos o puede formar parte del colesterol, para dar ésteres del
colesterol. También puede seguir elongándose e incluso sufrir insaturaciones para dar
otros ácidos grasos de cadena más larga, los cuales pueden de nuevo formar parte de
ésteres de glicerol o de colesterol.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

ELONGACIÓN DEL PALMITATO

La elongación, la secuencia de reacciones

es prácticamente igual que toda la ruta
de biosíntesis de ácidos grasos
anteriormente descrita, puesto que se
van a ir incorporando los carbonos de
dos en dos a partir de malonil-CoA
(portador de los C del acetil-CoA). La
diferencia está en que estas reacciones
ocurren a través del sistema elongasa
que se localiza asociados a la membrana
del retículo endoplasmático, no lo
realiza en el citosol la acido graso
sintasa. Otra diferencia es que las
enzimas están separadas ligadas a esa
membrana, no forman parte de un
complejo de una cadena polipeptídica
como en la ácido graso sintasa.

El sistema de elongasas actúa sobre ácidos grasos saturados o insaturados, mientras

que la ácido graso sintasa solo actúa sobre ácidos grasos saturados. Y el donador de
carbonos es el malonil-CoA, mientras que en el citosol es el acetil-CoA.

Resúmen:

DESATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

También se pueden insaturar, puede contener ácidos grasos insaturados. En estos

ácidos grasos insaturados, las insaturaciones las introduce un sistema acil-CoA
desaturasa que se localiza en la porción microsomal del retículo endoplásmico.
Ocurren una serie de reacciones de óxido-reducción muy parecidas a las que ocurren
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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

en la cadena de transporte de electrones, de tal manera que el poder reductor aportado

por el NADH puede usarse para producir insaturaciones. Lo que ocurre una oxidación
simultánea de dos sustratos, por ejemplo los acidos grasos más comunes como son el
palmitoleico y el oleil.

El palimitil-CoA de 16C sin ninguna insaturación (16:0) se va a transformar en este

sistema en un ácido graso de 16 carbonos con una insaturación en Δ9 (16:1) que es el
palmitoleil-CoA, y esta insaturación se realiza a espensas de la oxidación del NADH
que pasa a NAD+. El oxígeno se comporta como aceptor de electrones generando 2
moléculas de H2O. Así simultáneamente se oxidan dos sustratos el palmitilo y el
NADH.

Este es otro ácido graso común, el oleil-CoA, el cual a partir de un ácido graso de 18C
sin ninguna insatruación, el estearoil-CoA se reduce hasta ácido oleico. ¿Cómo ocurre?

El NADH cede los electrones al FAD que se reduce hasta FADH2, de una NADH-
citocromo b5 reductasa (proteína ligada a las membranas del retículo endoplásmico. A
su vez esos dos electrones son cedidos a un Fe2+ de un grupo hemo del citocromo b5
que se reduce a Fe3+, el cual se vuelve a reoxidar para reducir un Fe3+ de la
desaturasa. Y la desaturasa en la actividad final consigue reducir el O2 hasta H2O y
reducir el estearoil-CoA hasta oleil-CoA. Este mecanismo es muy parecido al de la
cadena de transporte de electrones, con la diferencia de que el poder reductor en vez
de usarse para bombear protones para la síntesis de ATP, aquí se utiliza para reducir el
ácido hasta un ácido graso insaturado.

Además de la actividad Δ9 saturasa, hay otra actividad capaz de introducir

insaturaciones en la posición Δ6 y Δ5, que se controlan hormonalmente.

La combinación de reacciones de desaturación y elongación posibilitan gran variedad

de posibles ácidos grasos diferentes. Por ejemplo:

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Sin embargo hay algunos ácidos grasos que no se pueden sintetizar, son los ácidos
grasos esenciales.

ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

Estos ácidos grasos esenciales no se pueden sintetizar en animales porque no se

pueden introducir insaturaciones más allá del Δ9. Las plantas sí que pueden introducir
esas insaturaciones, por lo que los animales los obtienen al ingerirlas.

Un ejemplo es un ácido graso de 18C como el oleico al que no se le puede introducir

insaturaciones más allá de Δ9 en los animales, en las plantas éste puede tener dos
insaturaciones en Δ9,12 sería el ácido graso linoleico y si tiene tres insaturaciones en
Δ9,12,15 sería el ácido graso linolénico. Estos dos últimos, en los animales tienen que
ser ingeridos a través de la dieta, siendo ácidos grasos esenciales. Las distintas
actividades de desaturasas y elongasas pueden dar lugar a todos los ácidos grasos del
siguiente esquema:

De todos ellos son muy importantes el araquidónico, que es el precursor de los

eicosanoides (poliinsaturado de 20C), y el EPA (eicosapentoenoico).

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

BIOSÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES

Un acilglicerol, ya sea monoacilglicerol, diacilglicerol o triacilglicerol, está formado de

glicerol y ácidos grasos. Pero para sintetizarlo los compuestos tienen que activarlos
metabólicamente.

La forma activa del glicerol es el glicerol-3-fosfato y la forma activada de los ácidos

grasos son los acil-CoA. El glicerol-3-fosfato puede proceder de dos fuentes: de la
glicerol quinasa que es capaz de fosforilar al glicerol dando lugar a glicerol-3-P, o bien
del intermediario glucolítico dihidrixiacetona fosfato que por una deshidrogenasa da
lugar a glicerol-3-P. Las dos vías tienen lugar en todos los tejidos, con la excepción del
adipocito que no puede usar la via de la glicerol quinasa, ya que carece de ella. Una vez
obtenido el glicerol-3-P por acción de una aciltransferasa, se le transfiere a uno de los
hidroxilos el acilo del acil-CoA, para dar lugar a monoacilglicerol-3-fosfato (ácido
lisofosfatídico). A continuación por otra aciltransferasa se incorpora otra molécula de
acilo para dar lugar el diacilglicerol-3-fosfato (ácido fosfatídico). El ácido fosfatídico es
precursor de los fosfolípidos. También a partir del ácido fosfatidico, se le puede
eliminar el grupo fosfato por una fosfatasa, para posteriormente por acción de una
diacilglicerol aciltransferasa (enzima ligada al Retículo endoplasmático) se le añade un
tercer grupo acilo para dar lugar al triacilglicerol, que va a parar al tejido adiposo.

CONTROL DEL METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

A nivel global el metabolismo de los ácidos grasos se controla por las hormonas
insulina, glucagón y adrenalina. La insulina promueve mediante diferentes
mecanismos la biosíntesis de ácidos grasos, para el almacenamiento de reserva de
energía. El glucagón lo que señaliza es la degradación de ácidos grasos para obtener
energía.
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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Dentro de la célula tienen un papel muy importante el AMP, el citrato y el palmitil-

CoA, que indican el nivel energético. Altos niveles de AMP significa que falta energía,
por lo que estimula la degradación de ácidos grasos. El citrato y el palmitil-CoA
significa que hay un exceso de energía, el citrato viene de la glucolisis, ect y del ciclo
del ácido cítrico y el palmitil-CoA viene del exceso de ácidos grasos.

La acetil-CoA carboxilasa tiene un papel central en esto, ya que es la primera enzima

en la ruta de la biosíntesis de ácidos grasos. La forma activa de la acetil-CoA
carboxilasa es la forma desfosforilada, no así la forma inactiva que está fosforilada. Esta
inactivación también es capaz de revertirla parcialmente el citrato. Una kinasa
dependiente de AMP (la AMPK) es la que fosforila a la acetil-CoA carboxilasa. Así
pues, el glucagón mediante una serie de mecanismos promueve (no directamente) la
activación de la proteín kinasa dependiente de AMP que utiliza como fuente el ATP
para fosforilar e inactivar la carboxilasa para que no suceda biosíntesis de ácidos
grasos. La activación de la acetil-CoA carboxilasa ocurre a través de una fosfatasa
(fosfatasa 2A) que elimina el grupo fosfato. Así pues la insulina, que indica un exceso
de energía, a través de diferentes mecanismos promueve la actividad de esa fosfatasa
2A que es capaz de quitar ese fosforilo activar la carboxilasa e inducir la biosíntesis de
ácidos grasos.

También la acetil-CoA carboxilasa en

forma de dímero no es activa, sino que
necesita polimerizar hasta una forma
filamentosa. Hay reguladores alostéricos
que promueven o inhibien esta
polimerización. El citrato, que señala abundante energía, promueve la polimerización
del dímero, mientras que el palmitil-CoA promueve su despolimerización al indicar
que hay abundantes ácidos grasos sintetizados.

El citrato es capaz de revertir esa inactivación (por la fosforilación realizada por la

AMPK) de forma parcial.

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

Hicieron un experimento con 3 extractos enzimáticos procedentes de una rata que

había que tratar o no previamente con glucagón. Cuando las tratan con glucagón, en
comparación con la rata no tratada (control) hay menos actividad.

Si los extractos antes de medir su

actividad son tratados con una
fosfatasa, que elimina el grupo
fosforilo, la enzima se activa. Luego se
han medido esas actividades en
concentración creciente de citrato,
donde el citrato no es sustrato de la
reacción enzimática, sino que es un
regulador alostérico. En todos los casos
va a aumentar un poco la actividad de
la carboxilasa, pero tiene más efectividad en la forma fosforilada (inactiva) que en la
desfosforilada (activa). Este experimento de glucagón+fosfatasa previa a la actividad
demuestra que la enzimas desfosforilada es más activa que fosforilada. Además se
observa en el experimento que el citrato es capaz de revertir el efecto de la
fosforilación, de forma mucho más efectiva que cuando la enzima es activa.

CONTROL DEGRADACIÓN/SÍNTESIS DE ACIDOS GRASOS

Este cuadro recoge un resumen de los diferentes efectos que tienen las tres hormonas y
la acetil-CoA carboxilasa.

La insulina promueve la biosíntesis de ácidos grasos, la movilización de grasas de

reserva, e inhibe la degradación de los mismos, promviendo la acumulación de

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 BLOQUE TEMÁTICO 8 [ÁCIDOS GRASOS]

triglicéridos. El efecto que tiene es el de promover la entrada de glucosa en las células,

esto activa la glucolisis, la cual da como resultado final acetil-CoA y eso va a acabar en
la síntesis de ácidos grasos. Es capaz de activar el complejo de la piruvato
deshidrogenasa, para la síntesis de acetil-CoA, que finalmente acaba en síntesis de
ácidos grasos. Activa a la fosfatasa que desfosforila a la acetil-CoA carboxilasa, también
activándola, de modo que se sintetiza malonil-CoA que inhibe a la carnitina
aciltransferasa I que introducía los ácidos grasos dentro de la mitocondria, para que los
ácidos grasos recién sintetizados no sean degradados. Además promueve la formación
de citrato, que activa la polimerización de la acetil-CoA carboxilasa. Todos estos son
los mecanismos por los cuales, la insulina induce la biosíntesis de ácidos grasos.

El glucagón y la adrenalina, estimulan la liberación de ácidos grasos de las reservas de

triglicéridos del tejido adiposo. Se unen a un receptor con 7 dominios transmembrana
(7TM) y da lugar a una cascada de señalización, que al final activa a lipasa sensible a
hormonas que produce la movilización de los triglicéridos. Ademas activa la
fosforilación por la AMPK, lo cual inhibe a la acetil-CoA carboxilasa (inhibe la
biosíntesis de acidos grasos).

El palmitil-CoA (producto final de la ácido graso sintasa) induce la despolimerización

de la acetil-CoA carboxilasa, que pasa a su estado dímero que es inactivo, por lo tanto
es inactivada y dejan de sintetizarse ácidos grasos. Además inhibe la producción de
poder reductor necesario para la biosíntesis, ya que inhibe la translocasa del citrato de
la mitocondria al citosol y además es capaz de inhibir a la glucosa-6-P deshidrogenasa
de la vía de las pentosas fosfato.

Otro punto importante en el control es la citrato liasa, que es clave en la lanzadera que
manda citrato al citosol, que se controla por fosforilación.

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