UNIDAD 1: FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR AVANZADA – ENFOQUE ANATÓMICO, CELULAR Y

MOLECULAR

1. HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Mecanismos de acción farmacológica detallados (con integración anatómica, celular y molecular)

IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)

 A nivel molecular, inhiben la ECA (localizada en el endotelio pulmonar y renal), que transforma
Ang I en Ang II.
 ↓ Ang II → ↓ activación del receptor AT1:
o ↓ vasoconstricción de arteriolas (↓ RVP).
o ↓ liberación de aldosterona (↓ retención de Na⁺ y H₂O → ↓ GC).
o ↓ estimulación de crecimiento celular en miocitos y fibroblastos cardíacos → ↓
remodelado.
 ↑ bradicinina (sustrato de ECA) → estimula producción de NO, prostaciclina y EDHF →
vasodilatación endotelio-dependiente.

ARA-II (Antagonistas de receptores de angiotensina tipo 1)

 Bloquean específicamente el receptor AT1 (sin afectar AT2).

 Efectos:
o ↓ resistencia arteriolar sistémica (vasodilatación).
o ↓ secreción de aldosterona.
o ↓ hipertrofia miocárdica y fibrosis perivascular.
o ↑ Ang II circulante puede activar AT2 → vasodilatación adicional.

Betabloqueadores

 Actúan sobre receptores β1 en miocitos del nodo SA, nodo AV y células yuxtaglomerulares
renales:
o ↓ cronotropismo y dromotropismo → ↓ demanda de O₂.
o ↓ liberación de renina → ↓ SRAA → ↓ RVP y volemia.
 Algunos (carvedilol, labetalol) también bloquean α1 → inhiben vasoconstricción.
 ↓ concentración intracelular de cAMP → menor activación de PKA → ↓ entrada de Ca²⁺ por
canales tipo L → ↓ contractilidad (efecto inotrópico negativo).

Diuréticos

 Tiazídicos: inhiben cotransportador Na⁺/Cl⁻ (NCC) en túbulo contorneado distal:

o ↓ volumen extracelular → ↓ GC inicial.
o Adaptación crónica: ↓ RVP por efecto vasodilatador indirecto.
 De asa: inhiben NKCC2 en rama ascendente gruesa de Henle:
o ↓ reabsorción masiva de Na⁺, K⁺ y Cl⁻ → potente natriuresis.
o Activan sistema prostaglandinas → vasodilatación.
 Ahorradores de K⁺:
o Espironolactona: antagoniza receptores mineralocorticoides en túbulo colector → ↓
expresión de ENaC y Na⁺/K⁺ ATPasa → ↓ reabsorción de Na⁺ y retención de K⁺.
o Efecto antifibrótico por bloqueo de aldosterona en miocardio y vasos.
o
Calcioantagonistas

 Bloquean canales de Ca²⁺ tipo L en músculo liso vascular y cardiomiocitos.

 ↓ entrada de Ca²⁺ → ↓ activación de calmodulina → ↓ activación de MLCK → ↓ fosforilación
de MLC → relajación del músculo liso.
 Dihidropiridinas: mayor acción en vasos → vasodilatación periférica.
 No dihidropiridinas: inhiben también la conducción AV y reducen la contractilidad miocárdica.

Vasodilatadores directos

 Hidralazina:
o Activa canales de K⁺ sensibles a voltaje en músculo liso → hiperpolarización → ↓
entrada de Ca²⁺.
o Induce expresión de HO-1 → formación de CO → activación de guanilato ciclasa
soluble (sGC).
 Nitratos:
o Donadores de NO → activan sGC → ↑ GMPc → activación de PKG → desfosforilación
de MLC → relajación vascular.
o Predominantemente venodilatadores → ↓ precarga.

2. ANTIARRÍTMICOS

Mecanismos de acción detallados por clase (Vaughan Williams) — con integración fisiológica y
molecular

Clase I: Bloqueadores de canales de Na⁺ (fase 0 del potencial de acción en miocitos ventriculares y
auriculares)

 Disminuyen la pendiente de la fase 0 → ↓ velocidad de conducción.

 Estado-dependientes: se unen a canales en estado abierto o inactivado.
 IA (Quinidina):
o Bloquea Na⁺ y K⁺ → prolonga QRS y QT.
o Anticolinérgico → ↑ conducción AV.
o Puede aumentar riesgo de torsades de pointes.
 IB (Lidocaína):
o Selectividad por canales inactivos → actúa preferentemente en tejido isquémico.
o Acorta repolarización (↓ QT).
 IC (Flecainida):
o Bloqueo potente de Na⁺ con mínima influencia en duración del PA.
o ↑ QRS, riesgo elevado en cardiopatía estructural (CAST).

Clase II: Betabloqueadores

 Disminuyen automatismo del nodo SA y velocidad de conducción en nodo AV.

 Inhiben activación de adenilato ciclasa → ↓ cAMP → ↓ apertura de canales de Ca²⁺ tipo L.
 Prolongan fase 4 en marcapasos.
 Útiles en taquiarritmias relacionadas a hiperactividad simpática.
Clase III: Bloqueadores de canales de K⁺ (fase 3)

 Prolongan repolarización sin afectar fase 0.

 ↑ duración del potencial de acción y periodo refractario → ↓ reentrada.
 Amiodarona:
o Bloquea múltiples canales: K⁺ (IKr, IKs), Na⁺, Ca²⁺ tipo L, receptores β.
o T½ > 40 días, depósito en tejidos → toxicidad (tiroides, pulmón, córnea).
 Sotalol:
o Efecto clase III + II.
o Riesgo elevado de torsades si QTc > 500 ms.

Clase IV: Bloqueadores de canales de Ca²⁺ tipo L

 Actúan sobre potenciales lentos en nodo SA y AV.

 ↓ velocidad de despolarización en fase 0 (en células marcapasos).
 ↓ conducción AV, ↑ refractariedad nodal.
 Útiles en FA o flutter con respuesta rápida.

Otros

 Adenosina:
o Se une a receptores A1 (Gi) en nodo AV.
o Activa canales de K⁺ → hiperpolarización transitoria.
o Inhibe adenilato ciclasa → ↓ Ca²⁺.
o Uso en taquicardia supraventricular paroxística (efecto en segundos).
 Digoxina:
o Inhibe Na⁺/K⁺ ATPasa → ↑ Na⁺ intracelular → ↓ expulsión de Ca²⁺ por NCX → ↑ Ca²⁺
intracelular.
o ↑ inotropismo + estimulación vagal central → ↓ conducción AV.

3. INSUFICIENCIA CARDÍACA

Anatomía funcional y tipos

 Afecta principalmente al ventrículo izquierdo, aunque puede comprometer ambos.

 Alteraciones en la estructura miocárdica, válvulas, vasculatura pulmonar y periférica.
 Clasificación según fracción de eyección:
o HFrEF (FEVI <40%): disfunción sistólica, miocitos alargados y dilatación.
o HFpEF (FEVI ≥50%): disfunción diastólica, hipertrofia concéntrica, rigidez ventricular.

Remodelado estructural y molecular

 Miocitos: transición de isoformas contráctiles (α → β-miosina), expresión de genes fetales.

 Matriz extracelular: activación de MMPs → degradación de colágeno tipo I/III → dilatación.
 Fibrosis: mediada por TGF-β1, Ang II, aldosterona.
 Calcio intracelular:
o ↓ SERCA2a, ↑ fosfolamban (PLB) desfosforilado → menor recaptación Ca²⁺.
o RyR2 hiperfosforilado → fuga de Ca²⁺ → arritmias.
Mecanismos neurohormonales compensadores

Sistema Acción aguda (compensadora) Efecto crónico (patológico) Biomarcador asociado

SNS ↑ FC y contractilidad Taquicardia, toxicidad β1 Noradrenalina ↑
SRAA Vasoconstricción, retención Fibrosis, hipertrofia Renina, Ang II ↑
AVP Vasoconstricción, ↑ agua Hiponatremia, ↑ postcarga Copeptina ↑
NPs Diuresis, natriuresis Hiporrespuesta progresiva BNP / NT-proBNP ↑

Mecanismos de acción farmacológicos

Grupo Mecanismo molecular Fármacos principales

IECA / ARA-II / ARNI ↓ Ang II → ↓ fibrosis y remodelado; ARNIs ↑ Enalapril, losartán,
BNP endógeno por inhibir neprilisina sacubitril-valsartán
Betabloqueadores ↓ actividad simpática, ↓ FC, ↑ expresión β1 → Bisoprolol, carvedilol
↑ sensibilidad
Antagonistas Bloqueo de MR → ↓ fibrosis, ↓ reabsorción Na⁺ Espironolactona,
mineralocorticoides y agua eplerenona
iSGLT2 Inhiben cotransportador Na⁺-glucosa → ↓ Dapagliflozina,
precarga y postcarga, efecto empagliflozina
antioxidante/antiinflamatorio
Diuréticos de asa Inhiben NKCC2 → ↓ reabsorción Na⁺/K⁺/Cl⁻ → ↓ Furosemida,
volumen y congestión torasemida
Ivabradina Bloqueo selectivo canal If → ↓ FC sin efecto Ivabradina
inotrópico
Digoxina Inhibe Na⁺/K⁺ ATPasa → ↑ Ca²⁺ intracelular → ↑ Digoxina
contractilidad, ↓ respuesta simpática en nodo AV

Estrategias terapéuticas según fenotipo

 HFrEF:
o Esquema secuencial: IECA/ARA-II → BB → ARM → ARNI → iSGLT2 →
ivabradina/digoxina.
 HFpEF:
o Control comorbilidades (HTA, obesidad, DM).
o iSGLT2 (efecto favorable en estudios recientes).
o ARM en subgrupos con signos de sobrecarga.

Evaluación clínica

 Ecocardiograma: FEVI, dilatación, hipertrofia.

 Biomarcadores: BNP, NT-proBNP (alto valor predictivo).
 Evaluación funcional: NYHA, test de caminata 6 min.
4. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Anatomía y fisiología de la hemostasia primaria

 Ocurre en el endotelio vascular dañado, especialmente en capilares, arteriolas y vénulas.

 La pared vascular expuesta al daño (colágeno subendotelial) activa la cascada de adhesión y
agregación plaquetaria.
 Las plaquetas (trombocitos) son fragmentos anucleados derivados de megacariocitos (vida
media: 7-10 días).

Mecanismos celulares de activación plaquetaria

1. Adhesión: GPIb-IX-V (plaqueta) se une a vWF anclado al colágeno.

2. Activación:
o Receptores P2Y₁ y P2Y₁₂ activados por ADP.
o PAR-1 activado por trombina.
o TXA₂ sintetizado por COX-1 → vasoconstricción y reclutamiento.
o Elevación de Ca²⁺ intracelular → cambio conformacional y de forma.
3. Agregación:
o GP IIb/IIIa (αIIbβ3) se activa → une fibrinógeno y forma puentes interplaquetarios.

Mecanismos de acción farmacológicos

Clase Blanco molecular Mecanismo específico Fármacos

representativos
Inhibidores de COX-1 plaquetaria Inhibición irreversible de AAS (aspirina)
COX-1 síntesis de TXA₂
Antagonistas Receptor P2Y₁₂ (GPCR ↓ AMPc → ↓ activación Clopidogrel,
P2Y₁₂ Gi) plaquetaria prasugrel, ticagrelor
Inhibidores GP Integrina αIIbβ3 Impiden unión de fibrinógeno Abciximab,
IIb/IIIa → bloquean agregación final eptifibatida
Inhibidores PDE Fosfodiesterasa ↑ AMPc/GMPc → ↓ Ca²⁺ Dipiridamol,
plaquetaria intracelular → ↓ agregación cilostazol
Antagonistas Receptor activado por Inhiben activación trombínica Vorapaxar
PAR-1 trombina (PAR-1) sin alterar la coagulación
Antagonistas Receptor TP (TXA₂) Bloqueo de señal Terutrobán
TXA₂R vasoconstrictora y
proagregante

Farmacocinética y farmacogenómica

 AAS: inicio rápido (30-60 min), unión irreversible → efecto hasta 7 días.
 Clopidogrel: profármaco activado por CYP2C19 → variabilidad interindividual.
o Metabolizadores lentos → ↓ efecto → riesgo de trombosis.
 Ticagrelor: activo por sí mismo, acción reversible, inicio más rápido.

Indicaciones clínicas

 Síndrome coronario agudo (SCA).

 Postangioplastia (DAPT: AAS + P2Y₁₂).
 Prevención secundaria de ictus o eventos trombóticos.
Efectos adversos comunes

 Hemorragia digestiva alta (AAS).

 Dispepsia, rash cutáneo (clopidogrel).
 Disnea y bradicardia (ticagrelor).

Interacciones clínicas

 AAS + AINEs: competencia por COX-1 → ↓ eficacia AAS.

 Clopidogrel + omeprazol: inhibición CYP2C19 → ↓ activación.
 Ticagrelor + inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol) → ↑ toxicidad.

Cuadro comparativo de antiagregantes

Fármaco Mecanismo Reversibilidad Vía Inicio Metabolismo Consideraciones

especiales
AAS Inhibe COX-1 Irreversible VO Rápido Hepático Útil en prevención
secundaria
Clopidogrel Antag. P2Y₁₂ Irreversible VO Lento CYP2C19 Variabilidad por
(profármaco) polimorfismo
Ticagrelor Antag. P2Y₁₂ Reversible VO Rápido CYP3A4 Mayor riesgo de
directo disnea
Abciximab Inhibidor GP Reversible IV Inmediato N/A Solo uso
IIb/IIIa hospitalario
Cilostazol Inhibidor PDE Reversible VO Moderado Hepático Útil en
claudicación
intermitente

5. ANTICOAGULANTES

Anatomía funcional y fisiología de la coagulación

 La cascada de coagulación ocurre en vasos lesionados, activándose en el subendotelio vascular

(principalmente en vénulas y vénas profundas).
 Las células endoteliales y los monocitos expresan factor tisular (TF) tras activación, iniciando la
vía extrínseca.

Fisiología molecular de la cascada de coagulación

1. Vía extrínseca: activada por exposición de TF

o TF se une a FVIIa → activa FX → FXa
2. Vía intrínseca: activada por contacto con superficies negativas
o XIIa → XIa → IXa → junto a FVIIIa → activa FX
3. Vía común: FXa + FVa → convierte protrombina (FII) en trombina (FIIa)
o Trombina convierte fibrinógeno en fibrina.
o Fibrina + XIIIa → red insoluble que estabiliza el coágulo.
Mecanismos de acción farmacológicos

Clase Blanco molecular Mecanismo específico Fármacos

representativos
Heparinas ATIII (potencia su Inhibe IIa y Xa (HNF); Heparina no
actividad) principalmente Xa (HBPM) fraccionada,
enoxaparina
Antagonistas Enzima VKORC1 Inhibe carboxilación de factores Warfarina
vitamina K II, VII, IX, X y proteínas C/S
Inhibidores de Sitio catalítico de Bloqueo directo e irreversible Rivaroxabán, apixabán
Xa Xa de FXa
Inhibidores de Sitio activo de Inhibición directa de trombina Dabigatrán
trombina trombina (FIIa) libre y coágulo-asociada
Fibrinolíticos Plasminógeno Activan la conversión a Alteplasa, tenecteplasa
plasmina → lisis de fibrina

Farmacocinética y farmacogenómica

 Warfarina: metabolismo por CYP2C9, polimorfismos en VKORC1 → requieren ajuste individual.

 Heparina: IV/subcutánea; monitorización con TTPa (HNF) o anti-Xa (HBPM).
 DOACs (dabigatrán, rivaroxabán): vía oral, vida media 8–15 h, sin necesidad rutinaria de
monitoreo.

Indicaciones clínicas

 Profilaxis y tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).

 Fibrilación auricular no valvular.
 Prevención secundaria en síndrome coronario agudo.

Reversión del efecto anticoagulante

Fármaco Antídoto específico Mecanismo

Dabigatrán Idarucizumab Anticuerpo monoclonal que lo neutraliza
Rivaroxabán Andexanet alfa Proteína señuelo para inhibidores de Xa
Warfarina Vitamina K (fitonadiona) Restaura carboxilación de factores
Heparina Sulfato de protamina Neutraliza carga negativa

Efectos adversos y complicaciones

 Sangrado mayor (cerebral, digestivo).

 Trombocitopenia inducida por heparina (HIT tipo II).
 Necrosis cutánea (warfarina, inicio sin cobertura de heparina).

Interacciones clínicas relevantes

 Warfarina + AINES → ↑ riesgo de sangrado GI.

 Warfarina + azoles/macrólidos → ↑ INR.
 Rifampicina + DOACs → ↓ eficacia por inducción CYP.
Cuadro comparativo

Fármaco Vía Mecanismo Monitorización Vida media Antídoto

Warfarina VO Antagonista vit. K INR 36–72 h Vitamina K
HNF IV/SQ Potencia ATIII TTPa 1–2 h Protamina
HBPM SQ Potencia ATIII (Xa) Anti-Xa (opcional) 4–6 h Parcial con protamina
Dabigatrán VO Inh. directa IIa No rutinario 12–17 h Idarucizumab
Rivaroxabán VO Inh. directa Xa No rutinario 5–9 h Andexanet alfa

6. ANTIJAQUECOSOS / ANTIMIGRAÑOSOS

Anatomía funcional y vías neurales implicadas

 El dolor migrañoso se genera en el sistema trigeminovascular, que comprende:

o Nervio trigémino (rama oftálmica) → inerva meninges.
o Vasos meníngeos → dilatación activa.
o Núcleo del tracto espinal del trigémino.
o Locus coeruleus, rafe dorsal → integración serotoninérgica y noradrenérgica.

Fisiopatología molecular de la migraña

1. Despolarización cortical propagada (CSD):

o Activación masiva de neuronas corticales → liberación de K⁺ y glutamato.
o Estimula nociceptores meníngeos → dolor pulsátil.
2. Liberación de neuropéptidos proinflamatorios:
o CGRP (péptido relacionado al gen de calcitonina): principal efector.
o Sustancia P, neuroquinina A: contribuyen a vasodilatación y extravasación plasmática.
3. Activación de receptores CGRP en vasos meníngeos:
o Receptor heterodimérico: RAMP1 + CALCRL → acoplado a Gs.
o ↑ AMPc → ↑ PKA → relajación del músculo liso vascular.
o Resultado: vasodilatación meníngea + inflamación neurogénica.

Mecanismos de acción de los antimigrañosos

Clase Blanco molecular / Mecanismo específico Fármacos

farmacológica Receptor representativos
Triptanos Receptores 5-HT₁B/₁D Vasoconstricción meníngea, Sumatriptán,
(Gi) inhibición de CGRP y glutamato zolmitriptán
Gepantes Receptor CGRP Antagonismo directo → Ubrogepant,
(RAMP1/CALCRL) bloquea vasodilatación y rimegepant
neuroinflamación
Ditanos Receptor 5-HT₁F Inhibe liberación de Lasmiditán
neuropéptidos sin
vasoconstricción
Anticuerpos CGRP o su receptor Neutralizan CGRP circulante o Erenumab,
anti-CGRP su receptor fremanezumab
Agentes Canales iónicos, Reducción de frecuencia y Propranolol,
profilácticos receptores centrales severidad topiramato,
amitriptilina
Diferencias farmacodinámicas y clínicas clave

 Triptanos:
o Eficacia alta en migraña aguda.
o Contraindicados en pacientes con enfermedad cardiovascular → vasoconstricción
coronaria.
 Gepantes / ditanos:
o No tienen efectos vasoconstrictores.
o Aprobados para pacientes con riesgo cardiovascular.
 Anti-CGRP:
o Profilaxis mensual por vía subcutánea.
o Uso crónico en migraña ≥15 días/mes.

Farmacocinética destacada

 Triptanos: VO, SC o nasal; semivida corta (sumatriptán), larga (naratriptán).

 Gepantes: buena biodisponibilidad oral, efecto rápido.
 Lasmiditán: VO, atraviesa BHE, puede causar sedación.

Efectos adversos

 Triptanos: parestesias, presión torácica, náuseas.

 Lasmiditán: mareo, somnolencia.
 Gepantes: bien tolerados, posibles náuseas leves.
 Anti-CGRP: reacciones en sitio de inyección, estreñimiento.

Consideraciones clínicas

 Migraña con aura: cuidado con triptanos por riesgo vascular.

 Migraña refractaria: considerar combinación de gepantes + preventivos.
 Comorbilidades: elección depende de HTA, depresión, epilepsia, etc.