Herencia materna de trastornos causados
por mutaciones en el genoma mitocondrial
Todos los patrones de herencia descritos hasta aquí se explican por
mutaciones en el genoma nuclear, ya sea en genes autosómicos o ligados al
cromosoma X. Sin embargo, algunos árboles genealógicos de enfermedades
hereditarias que no presentan patrones de herencia mendeliana típica son
causados por mutaciones en el genoma mitocondrial y se manifiestan
estrictamente a través de una herencia materna. Los trastornos causados por
mutaciones en el DNA mitocondrial (mtDNA) presentan diversos rasgos
poco habituales que se deben a las características específicas de la biología y
la función mitocondriales.
Tal como se indicó en el capítulo 2, no todos los RNA y las proteínas
sintetizados en una célula son codificados por el DNA del núcleo; una
fracción pequeña, pero importante, está codificada por genes localizados en el
mtDNA. El genoma mitocondrial contiene 37 genes que codifican 13
subunidades de enzimas que participan en la fosforilación oxidativa, así
como RNA ribosómicos y RNA de transferencia necesarios para la traducción
de los transcritos de los polipéptidos codificados por las mitocondrias. Dado
que las mitocondrias son esenciales para el funcionamiento normal de casi
todas las células, la alteración de la producción de energía por las mutaciones
del mtDNA suele causar enfermedades graves, que afectan a muchos tejidos
diferentes. Por tanto, en los trastornos mitocondriales, el pleiotropismo es la
norma, no la excepción.
En el mtDNA se han identificado más de 100 reordenamientos diferentes y
más de 100 mutaciones puntuales diferentes que pueden causar varias
enfermedades en el ser humano, a menudo con afectación de los sistemas
nervioso central y musculoesquelético, como la epilepsia mioclónica con
fibras rojas rasgadas (Caso 33). En esta sección, nos centraremos en el patrón
distintivo de herencia debido a tres características poco habituales de las
mitocondrias: la herencia materna, la segregación replicativa, así como la
homoplasmia y heteroplasmia. Los mecanismos subyacentes de los
trastornos mitocondriales se describen con más detalle en el capítulo 12.
Herencia materna del mtDNA
La característica definitoria principal de la genética del mtDNA es su
herencia materna. Las mitocondrias de los espermatozoides no suelen estar
presentes en el cigoto, de manera que sólo el mtDNA materno se transmite a
la siguiente generación. Por tanto, los hijos de una mujer que tenga una
mutación en el mtDNA van a heredar la mutación, mientras que no la va a
heredar ninguno de los hijos de un portador de sexo masculino de la misma
mutación. Los árboles genealógicos de estas enfermedades son bastante
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típicos, como se observa por la herencia estrictamente materna de una
mutación del mtDNA que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber
que se muestra en la figura 7-24. Aunque la herencia materna es lo esperable,
se ha producido al menos un caso de herencia paterna del mtDNA en un
paciente con una miopatía mitocondrial. Por consiguiente, en los pacientes
con mutaciones aparentemente esporádicas del mtDNA, se debe tener en
cuenta la rara posibilidad de una herencia paterna del mtDNA (v. cuadro).
FIGURA 7-24 Árbol genealógico de la neuropatía óptica hereditaria de Leber,
una forma de ceguera espontánea de inicio en adultos causada por un defecto en
el DNA mitocondrial. Se considera que la herencia sólo tiene lugar por vía
materna, en concordancia con la herencia materna conocida del DNA
mitocondrial. Los individuos de sexo masculino afectados no transmiten la
enfermedad.
Segregación replicativa
Una segunda característica del genoma mitocondrial es la naturaleza
estocástica de la segregación durante la mitosis y la meiosis. Durante la
división celular, las múltiples copias de mtDNA presentes en cada una de las
mitocondrias de cada célula se replican y se distribuyen aleatoriamente entre
las mitocondrias recién sintetizadas, lo que contrasta llamativamente con la
segregación muy predecible y altamente programada de los 46 cromosomas
nucleares. Las propias mitocondrias, a su vez, se distribuyen aleatoriamente
entre las dos células hijas. Este proceso se denomina segregación replicativa
y puede dar lugar a una gran variabilidad en cuanto a las manifestaciones de
las enfermedades mitocondriales en los distintos tejidos y/o pacientes.
Homoplasmia y heteroplasmia
Por último, una característica específica de la genética del mtDNA se observa
cuando se produce una segregación replicativa en mitocondrias que
contienen genomas mitocondriales mutantes y de tipo natural. Cuando se
produce una mutación en el mtDNA inicialmente, sólo aparece en una de las
moléculas de mtDNA de una sola mitocondria. Con la división celular, todos
los mtDNA se replican, las mitocondrias se dividen y el DNA normal y
mutante se distribuye aleatoriamente a las organelas hijas que (simplemente
por azar) pueden contener proporciones diferentes de los genomas
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mitocondriales normal y mutante. La célula, que ahora contiene mitocondrias
con distintas mezclas de mtDNA normal y mutante, distribuye a su vez esas
mitocondrias de forma aleatoria a sus células hijas. Por tanto, las células hijas
pueden recibir una mezcla de mitocondrias, unas con la mutación y otras sin
ella (situación denominada heteroplasmia; fig. 7-25). En ocasiones, una célula
hija puede recibir, de nuevo por azar, mitocondrias que contienen una
población pura de mtDNA normal o bien una población pura de mtDNA
mutante (situación denominada homoplasmia). Dado que la expresión
fenotípica de una mutación en el mtDNA depende de las proporciones
relativas del mtDNA normal y mutante en las células que constituyen los
diversos tejidos, los trastornos mitocondriales suelen cursar con penetrancia
reducida y expresión variable (Caso 33).
FIGURA 7-25 Segregación replicativa de una mutación mitocondrial
heteroplásmica.
La partición aleatoria de las mitocondrias normales y mutantes a través de ciclos
múltiples de mitosis da lugar a un conjunto de células hijas con una gran variación
en la proporción de mitocondrias normales y mutantes en cada célula. La
disfunción celular y tisular aparece cuando la fracción de mitocondrias portadoras
de una mutación supera un cierto nivel umbral. mtDNA, DNA mitocondrial; N,
núcleo.
La herencia materna en presencia de heteroplasmia en la madre se asocia a
características adicionales de la genética del mtDNA que poseen significado
médico. En primer lugar, el número de moléculas de mtDNA en los ovocitos
en fase de desarrollo se reduce antes de su amplificación posterior hasta el
enorme número total que se observa en los ovocitos maduros. Esta restricción
con amplificación subsiguiente del mtDNA durante la ovogénesis se
denomina cuello de botella genético mitocondrial. En consecuencia, la
variabilidad en la proporción de moléculas de mtDNA mutante que se
observa en la descendencia de una mujer con heteroplasmia respecto a una
mutación en el mtDNA se debe, al menos en parte, al muestreo de un
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subgrupo reducido de los mtDNA después de que se produce el cuello de
botella mitocondrial en la ovogénesis. Tal como se podía esperar, las mujeres
con una elevada proporción de moléculas mutantes de mtDNA tienen más
posibilidades de producir óvulos con una elevada proporción de mtDNA
mutante y, por tanto, tienen una probabilidad también mayor de que sus
hijos presenten afectación clínica, en comparación con las mujeres con una
proporción menor.
Ca r a cte r ística s de la he r e ncia m itocondr ia l
• Todos los hijos de las mujeres homoplásmicas para una mutación heredarán
dicha mutación; sin embargo, casi nunca lo harán los hijos de los hombres
portadores de una mutación similar.
• Las mujeres heteroplásmicas para mutaciones puntuales y duplicaciones las
transmitirán a todos sus hijos. Sin embargo, el porcentaje de mitocondrias
mutantes en los descendientes y, por tanto, el riesgo y la gravedad de la
enfermedad pueden variar considerablemente según el porcentaje de
mitocondrias mutantes existente en la madre y según la distribución
aleatoria del pequeño número de mitocondrias por célula en el «cuello de
botella» del ovocito. En general, las deleciones heteroplásmicas no se
transmiten por mecanismos hereditarios.
• El porcentaje de mitocondrias mutantes en los diferentes tejidos de un
individuo heteroplásmico para una mutación puede variar de manera muy
importante, lo que hace que la enfermedad se manifieste en forma de un
espectro de gravedad en los miembros de una familia con heteroplasmia
respecto a una mutación mitocondrial. En los diferentes familiares
afectados también son frecuentes el pleiotropismo y la expresividad
variable.
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