TEMA 17.

INTOXICACION Y VALORACION BIOLOGICA

17.1. FASES DE INVESTIGACION DE NUEVOS MEDICAMENTOS

Para que un nuevo medicamento salga al mercado tiene que pasar por las diferentes fases de
investigación que son fases preclínica y clínica.
Los ensayos preclínicos o investigación preclínica se realizan en los laboratorios de
investigación farmacéutica. Las primeras determinaciones que se realizan son ensayos en
cultivos celulares o sobre células u órganos. Posteriormente se realizan experimentos en
animales. Los ensayos toxicológicos determinan la toxicidad aguda o crónica durante la
administración del fármaco. Los ensayos farmacocinéticas estudian el comportamiento de estas
sustancias en el organismo respecto a la absorción, la distribución, el metabolismo y la
eliminación. SERIE LADME.
Si el resultado de todos estos estudios es favorable, las sustancias sometidas a análisis se
consideran aptas para la administración humana. La investigación clínica consta de 4 fases:
 Fase I: se realizan ensayos en individuos sanos que se han prestado a ello
voluntariamente, con el fin de comprobar la aparición de los efectos observados en los
ensayos con animales, al mismo tiempo que se determina la relación dosis-efecto.
 Fase II: se selecciona a un grupo de pacientes al que se le va a administrar el fármaco
que tratará su enfermedad. Si los efectos son los esperados y los efectos indeseables se
consideran aceptables, se pasa a la fase siguiente.
 Fase III: se incrementa el número de pacientes y se determina el éxito terapéutico de la
nueva sustancia activa, comparándola con la terapéutica ya existente. De cada
aproximadamente 10000 sustancias nuevas sintetizadas, solo un principio activo supera
todas las fases de investigación preclínica y clínica, para terminar siendo un
medicamento. Con posterioridad, el laboratorio farmacéutico fabricante solicita el
registro del medicamento a un organismo estatal, previo informe de todos los requisitos
de efectividad y seguridad, confiriendo la calidad de este para ser comercializado.
Durante la administración se continua estudiando la efectividad del mismo
(farmacovigilancia)
 Fase IV: tras una prolongada experiencia de comparación beneficio/riesgo, se
determina el verdadero valor terapéutico de dicho medicamento.

Todos los medicamentos pueden provocar efectos indeseables por diferentes causas, entre ellas
las debidas a la toxicidad propia del fármaco. Así mismo, al ser administrado a una determinada
dosis, un fármaco puede provocar efectos tóxicos, efectos colaterales y reacciones de
hipersusceptibilidad.
También se pueden producir interacciones farmacológicas por la administración conjunta de
fármacos, por la reacción de los fármacos con las sustancias endógenas del organismo,
alimentos o contaminantes ambientales, así como reacciones imprevisibles que, en
determinados individuos, provocan los efectos de los fármacos, también dependencia a los
fármacos o farmacodependencia.

17.2 INTOXICACION Y EFECTOS ADVERSOS

La farmacodinamia y la toxicología son las dos disciplinas de la farmacología que se encargan
de estudiar los efectos tóxicos de los medicamentos. La intoxicación por medicamentos puede
ser aguda o crónica.
La intoxicación aguda se produce cuando se administran dosis elevadas del medicamento. Los
síntomas de intoxicación aguda suelen manifestarse de forma rápida y violenta.
La intoxicación crónica es debida a la administración de medicamentos en dosis terapéuticas
durante largos periodos de tiempo, lo cual puede provocar fenómenos acumulativos que
determinarían los efectos indeseables, que transcurren de forma lenta y no bruscamente. Las
reacciones adversas de los medicamentos, que pueden ser previsibles e imprevisibles, se
manifiestan por los síntomas de intoxicación que corresponden a los órganos o sistemas donde
el fármaco ejerce su acción, o bien en los que se produce el metabolismo o la eliminación de
este.
Las reacciones adversas previsibles son las debidas a efectos colaterales o secundarios o a la
sobredosificación.
Las reacciones adversas imprevisibles son aquellas en las que el paciente reacciona de manera
inesperada al administrarle un medicamento. Esta denominación reúne las reacciones de
hipersensibilidad o alergia, las reacciones derivadas de la idiosincrasia del individuo y las
reacciones de intolerancia o hipersusceptibilidad de origen genético.

17.3. REACCIONES ADVERSAS O INDESEABLES

Se llama efecto adverso o indeseable a toda reacción perjudicial que se presenta en aquellos
individuos a los que se les administran dosis de fármacos habitualmente terapéuticas.
Es importante conocer las reacciones adversas porque contribuye a evitar la denominada
enfermedad iatrogenica, síndrome clínico provocado involuntariamente por el personal sanitario
durante la atención al paciente. Ningún medicamento esta exento de provocar reacciones
adversas; es muy importante conocer dichos efectos para evitar casos graves de intoxicación.
Las reacciones adversas previsibles son aquellas que corresponden a su acción farmacológica, y
son inevitables debido a que sus efectos beneficiosos son superiores a los efectos adversos que
pueden provocar al paciente.
En otros casos, las reacciones adversas son imprevisibles, aparecen inesperadamente en el
momento de la administración del medicamento o después de administrarse las primeras dosis
o, incluso, después de largos periodos de tiempo (agentes carcinogénicos)
Principales causas de reacciones adversas debidas a la administración de fármacos:
 Sobredosificación: da lugar a intoxicaciones o envenenamientos. Se produce en los
casos de suicidio voluntario o criminal, accidentalmente por equivocación en la dosis
pautada o confusión con otros medicamentos.
 Dosis terapéuticas habituales: a pesar de la administración de dosis terapéuticas,
pueden aparecer efectos adversos por varias causas: idiosincrasia del individuo,
variaciones individuales inherentes a cada persona, patología en los órganos de
eliminación que provoque indirectamente una sobredosificación, reacciones de
hipersensibilidad, hipersusceptibilidad o alteración genética.
 Anomalías genéticas.

A) REACCIONES ADVERSAS PREVISIBLES. RAM TIPO 1 Ó A

Los efectos adversos previsibles o esperados son aquellos que se derivan de la administración
de medicamentos de los cuales se conoce el mecanismo de acción, la dosis y la patología del
paciente. Estas reacciones adversas de los medicamentos son determinadas por las
investigaciones farmacocinética, farmacodinámica y toxicologica, y su aparición e intensidad
depende de cada individuo. Dichas reacciones son los llamados efectos secundarios o
colaterales, efectos derivados de la sobredosificación y efectos provocados por un defecto en la
eliminación de los fármacos por patologías conocidas del propio paciente.
 Secundarios o colaterales. Son aquellos que se producen a la dosis terapéutica
habitual, resultan inevitables y se encuentran dentro de los límites tolerables, que son
variables dependiendo de la eficacia del medicamento. Cuando no existe una alternativa
terapéutica, se utilizan medicamentos en los que se toleran efectos secundarios serios
por las ventajas que proporcionan en el tratamiento de enfermedades letales. Los efectos
secundarios de los medicamentos son indeseables, pero no perjudiciales.
 Sobredosificación. Cuando por alguna causa accidental o intencionada, la dosis
del medicamento exceda a la dosis terapéutica, se produce una sobredosificación, que
provoca efectos tóxicos, perjudiciales para el individuo. Los efectos indeseables o
tóxicos a dosis superiores a las terapéuticas dependen de las características individuales
de los pacientes.
  Defecto en la eliminación. En algunos pacientes, con alguna patología que
altere los procesos de eliminación del fármaco, se produce una sobredosis accidental si
no se tiene en cuenta dicha patología. La sobredosis provocada por un defecto en la
eliminación del fármaco, o de sus metabolitos, puede dar lugar a los efectos tóxicos
perjudiciales derivados de las dosis elevadas del fármaco en plasma.

B) REACCIONES ADVERSAS IMPREVISIBLES O RAM TIPO 2 Ó B

Es la respuesta anormalmente exagerada, inesperada, completamente distinta a la acción
farmacológica, que se produce al administrar un medicamento a un individuo en la dosis
terapéutica. Se puede producir inmediatamente después de la administración del medicamento,
o bien tras la administración de las primeras dosis, cuando están implicadas las reacciones
inmunológicas. Estas reacciones pueden ser las reacciones de hipersensibilizacion o alergia, que
suponen aproximadamente un 30 % de las reacciones adversas imprevisibles.

 Reacciones de hipersensibilidad o alergia

Son las reacciones alérgicas o inmunológicas que se producen generalmente después de la
administración de la primera dosis terapéutica de un medicamento. Requieren un periodo de
sensibilización y un segundo contacto con el medicamento que desencadena la reacción alérgica
(penicilina). La sensibilización alérgica se presenta aproximadamente en el 10 % de los casos.
Las manifestaciones alérgicas son muy variadas y aparecen en función del mecanismo
inmunológico implicado. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser inmediatas o
retardadas, atendiendo a la velocidad de aparición de las reacciones cutáneas.
La hipersensibilidad inmediata esta mediada por anticuerpos y es la que se da con mas
frecuencia. Son reacciones inmunológicas en las que intervienen antígenos y anticuerpos. El
antígeno seria el fármaco o sus metabolitos o la unión de estos a proteínas.

Pueden ser de tipo I cuando están mediadas por anticuerpos de tipo IgE, de tipo II, cuando hay
un segundo contacto con el antígeno y se forman anticuerpos del tipo IgG e IgM. Las reacciones
por complejos inmunes se producen cuando existe un ligero exceso del antígeno (fármaco) que
se une al anticuerpo y circula por el torrente sanguíneo, donde atraen al complemento, que se
deposita sobre los capilares mas pequeños del organismo, provocando reacciones inflamatorias
y lesión tisular; son las denominadas reacciones inmunológicas de tipo III. Tipo I, II y II están
mediados por anticuerpos.
Las manifestaciones clínicas son urticaria, eritemas, edema angineurotico, rinitis alérgica, asma,
glomerulonefritis, vasculitis y la enfermedad del suero. También son reacciones de
hipersensibilidad inmediata algunos trastornos hemáticos (lisis de plaquetas y agranulocitosis) y
el shock anafiláctico, que se caracteriza por una caída de tensión arterial, disnea, perdida de
conciencia y muerte, en ocasiones.
La hipersensibilidad retardada no se presenta inmediatamente después del contacto con el
antígeno, sino pasados unos días de administrar el medicamento. La hipersensibilidad retardad
esta mediada por células (linfocitos T). Son las reacciones inmunológicas de tipo IV.
Un primer contacto del antígeno con los linfocitos T provoca la transformación de estos en
linfocitos T sensibilizados. Si el individuo es expuesto de nuevo al antígeno, se pone en
contacto con los linfocitos T sensibilizados, lo que da origen a una respuesta de
hipersensibilidad de tipo inflamatorio. Las manifestaciones clínicas son dermatitis, hepatitis con
ictericia y alergia infecciosa.

 Reacciones derivadas de la idiosincrasia

Es una respuesta anormal diferente a la acción farmacológica, debida a anomalías genéticas, por
lo cual no existe relación dosis/efecto. La idiosincrasia aparece después de la administración del
medicamento, no hay un periodo de sensibilización y tiene un origen genético. Generalmente
estas reacciones se producen por alteraciones enzimáticos genéticas, cuando dichas enzimas son
las implicadas en los procesos de biotransformación del fármaco.

 Reacciones de hipersusceptibilidad o intolerancia

Cuando el individuo responde de una forma anormalmente exagerada al serle administrada una
dosis terapéutica de un medicamento, se dan este tipo de reacciones. Se producen en un grupo
reducido de la población y son de origen genético.

17.4. PREVENCION DE LAS REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de las reacciones adversas son imprevisibles, pues ocurren de manera inesperada y
de forma rápida. La investigación clínica consta de 4 fases, como hemos indicado antes. La fase
IV incluye los estudios realizados, entre otros, sobre reacciones adversas tras la
comercialización del medicamento en condiciones normales de uso.
Para la investigación clínica de las reacciones adversas existen organismos nacionales e
internacionales coordinados por las OMS. Los profesionales sanitarios notifican, registran y
valoran los resultados evaluándolos para determinar las causas. Los centros encargados de la
recopilación de información relacionada con las posibles reacciones adversas resultante de la
administración de medicamentos, se llaman Centros de Farmacovigilancia. Los centros de
Farmacovigilancia pueden ser de 3 tipos:
 Centro Nacional de Farmacovigilancia: colabora con los centros de farmacovigilancia
internacionales y con la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.
 Centro de referencia: se ocupa de la farmacovigilancia de una región o de una zona
con problemas específicos y colabora con el centro nacional.
 Centro especial: es un hospital encargado de la farmacovigilancia de un país que no
tenga centro nacional.

17.5 SINTOMAS DE INTOXICACION

Son el conjunto de síntomas y signos que aparecen en el paciente después de la administración
de un medicamento, o bien a elevadas dosis, provocando síntomas violentos, o bien a dosis
repetidas. Los llamados síntomas de intoxicación van a aparecer aquellos sistemas u órganos
donde tiene lugar la absorción, distribución, metabolización, y eliminación del fármaco o sus
metabolitos. Los síntomas y signos más importantes son:
 Sistema digestivo. Pueden aparecer síntomas de irritación local de las mucosas
(dispepsias), ulcera gastruduodenal.
 SNC. Son síntomas frecuentes los fenómenos de depresión del SNC en los casos de
dosis altas de algunos medicamentos que, como los barbitúricos, podrían provocar la
muerte por depresión respiratoria.
 Sistema cardiovascular. Los fármacos que producen reacciones adversas en este
sistema son pocos, pero los medicamentos que ejercen una acción cardiaca directa
pueden provocar arritmias que, tras desembocar en una fibrilación, causarían la muerte.
(Digital)
 Medula ósea. Los fármacos capaces de producir depresión medular pueden dar lugar a
agranulocitosis, púrpura trombocitopenica (lesión hemorrágica producida por la
disminución en el nº de plaquetas), anemia aplasica. (Cloranfenicol)
 Hígado. Puede provocar hepatitis con ictericia o lesión obstructiva de los canales
biliares.
 Riñón. La nefrotoxicidad esta provocada por metales pesados, como el mercurio.
También algunos fármacos son capaces de provocar precipitaciones en forma de
cristales obstructivos que provocan hematuria, oliguria y anuria.
 Sistema orgánico embrionario (Efectos teratogenicos). La administración de fármacos
a la madre puede provocar en el feto malformaciones, retardo del crecimiento, defectos
 funcionales e incluso la muerte. La organogenesis se produce entre la tercera y quinta
semana después de la concepción.

17.6. FARMACODEPENDENCIA
La dependencia de los fármacos o farmacodependencia se define como la necesidad del uso
continuado o periódico de un fármaco para experimentar sus efectos psíquicos y cuya supresión
provoca trastornos psíquicos o físicos. Los efectos psíquicos que proporcionan en general, son
bienestar y placer.
Los fármacos o grupos de fármacos que provocan dependencia son los opiáceos (morfina,
heroína, opio), los barbitúricos, la cocaína, las anfetaminas y derivados Cannabis o marihuana o
hachís, la lisergida (LSD), los disolventes volátiles, nicotina y cafeína.
Dichos fármacos se van a clasificar en regulados o restringidos y los no fiscalizados. Los
regulados o restringidos están bajo la fiscalización nacional o internacional y se llaman
estupefacientes. Aquellos fármacos que no están fiscalizados son todos de libre adquisición. El
Comité de Expertos de la OMS distingue entre las formas leves y graves de
farmacodependencia, mediante 2 denominaciones:
 Habito. Se produce cuando se necesitan dosis más altas del fármaco para conseguir los
mismos efectos iniciales. Se obtiene por la administración continuada de dichas
sustancias y se caracteriza por:
o Deseo de seguir tomando dichas sustancias por el bienenestar que produce
o Existencia de dependencia psíquica, es decir, la supresión de su consumo
provoca distintos trastornos emocionales.
o No se produce dependencia física y, por tanto, no hay síndrome de abstinencia.
o Se generan efectos nocivos derivados de las sustancias que los provocan.
Cafeína y nicotina.

 Adicción. Es la forma grave de farmacodependencia y se produce después de la

administración o consumo repetido de dicha sustancia, provoca un estado de
intoxicación y se caracteriza por la necesidad imperiosa de seguir consumiendo la
sustancia; la tendencia a aumentar la dosis, es decir, manifiesta tolerancia con la
finalidad de obtener los mismo efectos; dependencia psíquica y física. Todo ello va a
generar en el individuo efectos nocivos para él y para la sociedad. (alcohol)