LA BRONCODILATACIÓN EN LA EPOC

Los broncodilatadores, esos fármacos maravillosos

M. Perpiñá Tordera y A. Lloris Bayo
Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.

Introducción La presente revisión tiene como objetivo actualizar la

información hoy disponible sobre las sustancias que tie-
El músculo liso de la vía aérea (MLVA) es una célula
nen la capacidad de relajar el MLVA y aumentar así el
mesenquimal habilitada para expresar una notable plas-
calibre de la luz bronquial. Este grupo farmacológico,
ticidad fenotípica, cuya contracción y relajación están
con el nombre genérico de broncodilatadores, engloba
sometidas a regulación neurohumoral y moduladas por
a agentes de muy diversa naturaleza. De todos ellos, en
un complejo conjunto de mecanismos diseñados para
nuestra opinión, los agonistas simpaticomiméticos β2
funcionar de manera integrada y contrabalancearse1,2.
son los que continúan despertando mayor interés entre
Su maquinaria contráctil está constituida básicamente
los investigadores, y en ellos los avances en el conoci-
por: a) filamentos gruesos paralelos de miosina; b) fila-
miento de sus receptores específicos (polimorfismos y
mentos finos formados mediante unidades repetidas de
consecuencias de la sobreexpresión de dichos recepto-
actina, con una disposición longitudinal y una doble ca-
res) parecen sin duda más prometedores cara al futuro.
dena helicoidal de tropomiosina dispuesta en el surco
No obstante, antes de centrarnos en ambos temas, pare-
que dejan las cadenas de actina, y c) otras estructuras
ce aconsejable describir con cierta profundidad el pro-
proteínicas (cuerpos densos, filamentos intermedios y
ceso de la contracción del MLVA y los mecanismos ge-
filamina), sin naturaleza contráctil, pero que aportan
nerales implicados en su relajación.
cierta rigidez al miocito y son responsables, en parte,
del mantenimiento del tono3. La miosina es un hexáme-
ro que contiene un par de cadenas asimétricas pesadas Señales intracelulares y bioquímica
(200-204 kDa), cada una de las cuales con sendas cade- de la contracción del músculo liso
nas ligeras de miosina (CLM) de 17 y 20 kDa. Las ca-
Desde hace tiempo se sabe que la concentración de
denas pesadas se asemejan a bastones de golf, de forma
Ca2+ intracitoplásmico ([Ca2+]i) constituye la señal intra-
que es posible distinguir un cuerpo, en el que los basto-
celular que en buena medida determina el grado de con-
nes se enrollan entre sí en espiral, y dos cabezas globu-
tracción y relajación el músculo liso2,5. En condiciones
lares con sus cadenas ligeras asociadas, dispuestas
de reposo, la [Ca2+]i es muy inferior a la del espacio ex-
como proyecciones laterales que sobresalen fuera del fi-
tracelular (1-2 mM frente a 150 nM). Esta diferencia fa-
lamento; las cadenas ligeras se ubican 2 a cada lado de
cilita su entrada al interior de la célula, aunque los valo-
estas cabezas globulares3 (fig. 1).
res finales se mantienen bastante constantes gracias a
De acuerdo con la teoría de la contracción muscular
una serie de mecanismos homeostáticos: a) intercambio
por deslizamiento de los filamentos, el desarrollo de la
transmembrana Na+/Ca2+; b) expulsión al exterior me-
tensión y contracción del MLVA aparece como resulta-
diante una bomba Ca2+-ATPasa, y c) captación en el re-
do de las interacciones actina-miosina que producen
tículo sarcoplásmico4,6.
movimientos relativos entre los filamentos gruesos y
Sólo cuando la [Ca2+]i llega a superar en 4-10 veces
delgados3-5. Para que eso ocurra es necesaria la activa-
los valores basales, tiene lugar la unión del ion Ca2+ con
ción previa de una enzima, la miosincinasa de cadenas
su receptor intracelular, la calmodulina, que es una pro-
ligeras (MCCL), que fosforila las CLM. La miosina
teína de estructura molecular semejante a la de la tropo-
fosforilada cataliza, en presencia de actina, la hidrólisis
nina C del músculo esquelético6. Cuatro moles de Ca2+
de adenosín trifosfato (ATP) a adenosín difosfato
se ligan a cada mol de aquélla, y el complejo Ca2+-cal-
(ADP), y la liberación de energía subsiguiente posibilita
modulina formado se une a la subunidad catalítica de la
el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo
MCCL, generando un complejo holoenzimático Ca2+-
de la miosina3-5.
calmodulina-MCCL que posibilita la transferencia de
un grupo fosfato, desde el complejo Mg-ATP a las
Correspondencia: Dr. M. Perpiñá Tordera. CLM4,6. Las CLM fosforiladas serán posteriormente
Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe.
Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. España. desfosforiladas por una fosfatasa de CLM (MFCL), de
Correo electrónico: perpinya_mig@[Link] modo que, en principio, la cantidad de CLM fosforilada
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Tropomiosina
Actina

Filamentos
finos

Punto de unión
para la actina Punto de unión
para el ATP

Filamentos
gruesos

Cabezas globulares

Cadenas pesadas Cadena ligera Cadena ligera

de miosina de miosina (20 kDa) de miosina (17 kDa)

Fig. 1. Representación esquemática de las proteínas contráctiles del músculo liso que muestra los componentes básicos de los filamentos gruesos de miosi-
na y los filamentos finos de actina.

depende del equilibrio existente entre MCCL y MFCL7. les intracelulares adicionales: el 1,2 diacilglicerol
La actividad de la MCCL queda inhibida por una pro- (DAG), que a su vez estimula a una proteincinasa C
teincinasa II dependiente de Ca2+-calmodulina, que es (PCC), y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3)6,8,9. El IP3 di-
estimulada por el propio incremento de la [Ca2+]i7. funde al citosol para actuar sobre receptores específicos
El aumento crítico de la [Ca2+]i que acabamos de se- localizados en la membrana del RS, que es, con las mi-
ñalar tiene un doble origen: la entrada de Ca2+ desde el tocondrias, el depósito más importante de Ca2+ en el
espacio extracelular a través del sarcolema y la libera- miocito y donde basalmente permanece neutralizado
ción de Ca2+ a partir de organelas citoplásmicas, funda- por proteínas (calreticulina y calsecuestrina) que pue-
mentalmente el retículo sarcoplásmico (RS)8. La impor- den tamponar grandes cantidades del mismo4. La acti-
tancia y la participación de uno u otro mecanismo vación del receptor IP3 determina la apertura de canales
varían según sea la naturaleza del estímulo aplicado6. específicos para el Ca2+ presentes en esta estructura, y la
Así, cuando el miocito se ve expuesto a estímulos eléc- salida del ion al sarcoplasma a favor de gradiente modi-
tricos o a concentraciones elevadas de K+ (acoplamiento ficará la [Ca2+]i6,8,9 (fig. 2). Se ha identificado otro tipo
electromecánico), la despolarización de la membrana de canales de Ca2+ en la membrana del RS, sensibles a
celular determina la apertura en ella de un tipo concreto la rianodina, del que se han clonado al menos tres iso-
de canales de Ca2+ conocidos como canales dependien- formas y cuya activación depende de la propia [Ca2+]i.
tes de voltaje (CDV) (fig. 2). Existen al menos 6 clases La liberación de Ca2+ a través de los canales ligados a
de CDV (L, N, P, Q, R y T), pero en el músculo liso el los receptores a rianodina produce aumentos importan-
que tiene relevancia es el tipo L4. tes, transitorios y localizados en la [Ca2+]i (sparks de
Sin embargo, la consecuencia a que da lugar la esti- Ca2+)7,10,11. Cuando estos sparks ocurren próximos a la
mulación del MLVA por los contracturantes “clásicos”, membrana citoplásmica, actúan como reguladores de su
como histamina o metacolina (acoplamiento farmaco- conductancia iónica (véase posteriormente), y la agru-
mecánico), resulta bastante más compleja. En estos ca- pación de varios sparks simultáneos da lugar a ondas de
sos, en los que los receptores de los agonistas están aco- Ca2+ que recorren la célula10,11. La formación del com-
plados a la proteína G, la unión ligando-receptor plejo fármaco-receptor, además, puede incrementar la
determina la activación de la subunidad α de dicha pro- [Ca2+]i abriendo los CDV-L directamente o indirecta-
teína G (Gαq)6,8, que unida a guanosín trifosfato (GTP) mente a través de la despolarización de la membrana
activa en la membrana citoplásmica una fosfolipasa C inducida por la apertura de canales no selectivos de ca-
(FLC) capaz de catalizar la hidrólisis del fosfatidil ino- tiones, la inhibición de los canales de K+ de gran con-
sitol 4,5 bifosfato (PIP2) y generar la síntesis de 2 seña- ductancia dependientes de Ca2+ (canales maxi-K) y ca-
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Ca2+
CRO Contracturante

BKCa

K+ Ca2+ Gαq
FLC
Despolarización
RS Ca2+
Ca2+ Ca2+ IP3 PIP2
Ca2+
DAG
Ca2+
Ca2+ Ca2+ +calmodulina PCC
CDV Ca2+-calmodulina

Fig. 2. Esquema de los movimientos del

MCCL Ca2+ en la célula muscular lisa durante
Mantenimiento
de la fuerza su contracción. En los casos de acopla-
Inicio de la fuerza miento electromecánico (ClK, estímulo
MCCL-PO4 eléctrico), el aumento de la [Ca2+]i se
produce por la apertura de los canales
de Ca2+ dependientes de voltaje (CDV).
Defosforilización Contracción Los agonistas contracturantes (acopla-
miento farmacomecánico) provocan la
Relajación liberación del Ca2+ almacenado en el re-
tículo sarcoplásmico (RS) y su entrada
desde el espacio extracelular a través de
canales de Ca2+ activados por receptor
(CRO). (Para el resto de las abreviaturas
y la descripción pormenorizada de todo
el proceso, véase el texto.)

nales de K+ dependientes del voltaje, o la activación de teína rho); c) los cambios en la concentración de calmo-
los canales de Cl–, inmersos en el sarcolema del miocito7. dulina, y por último, pero de gran interés, d) la fosfori-
Los cambios en la [Ca2+]i, de todos modos, no expli- lación de la calponina (CAL) por parte de una isoforma
can toda la respuesta contráctil inducida por el acopla- de la proteincinasa C (PCCε). La CAL, junto al caldes-
miento farmacomecánico, ya que los agonistas y segun- món, la desmina, la sinemina y la filamina, es una pro-
dos mensajeros modifican la relación MCCL/MFCL teína descrita en el MLVA (y en otras localizaciones),
con independencia de la [Ca2+]i7. La experimentación asociada a los filamentos delgados de actina, capaz de
realizada sobre el músculo liso vascular ha sido la que interactuar también con la calmodulina y la miosina, y
más ha ayudado a comprender esta circunstancia espe- que parece desempeñar un papel destacado en el control
cial, al demostrar que, en presencia de contracturantes, de la contracción del músculo liso al inhibir la actividad
como la noradrenalina, el reactivo desarrolla una res- miosin ATPasa inducida por la actina, sin afectar a la
puesta en dos etapas: un aumento inicial y rápido del fosforilación de las CLM4,13. La PCC2 actuaría, vía pro-
tono, seguido de una contracción lenta y sostenida12. El teincinasa mitógeno activada, fosforilando la CAL que,
incremento de la [Ca2+]i aparece en el primer momento entonces, se disocia de la actina y pierde su efecto sobre
pero es transitorio ya que el Ca2+ vuelve a ser recaptado la miosin ATPasa4,13,14 (fig. 2). En un paso ulterior, la
por el RS o expulsado fuera de la célula. Como resulta- CAL será de nuevo defosforilada mediante una fosfata-
do de ello, la tasa de fosforilación de las CLM y la sa específica (PF2A)4,10.
[Ca2+]i descienden durante la segunda fase de la res- Un dato final que cabe destacar es que el Ca2+ libre
puesta contráctil hasta valores sólo algo superiores a los citoplásmico del MLVA no guarda una distribución ho-
detectados basalmente7,12. Esta secuencia de hechos ha mogénea sino que se encuentra contenido en diversas
llevado a concluir que la fase tónica se produce por la áreas del miocito delimitadas por las capas de RS exis-
aparición de una mayor sensibilidad al Ca2+ en los ele- tentes a lo largo de la periferia de la célula y próximas a
mentos contráctiles7. Los mecanismos que desencadenan la membrana citoplásmica4,7,15. Básicamente, cabe dis-
la sensibilización no están del todo bien definidos y po- tinguir 2 compartimientos fundamentales (fig. 3)7,10. El
siblemente sean distintos en función del tipo de músculo primero es el espacio citoplásmico ubicado en el centro
liso. Karaki et al apuntan las siguientes alternativas7: a) de la célula, por debajo del RS superficial y rodeando
la inhibición inducida por el complejo agonista-receptor los elementos contráctiles; el Ca2+ de este lugar es el
de la proteincinasa II dependiente de Ca2+-calmodulina; responsable directo de la contracción7,10. El segundo
b) la inactivación de la MFCL, también provocada por está localizado en el estrecho espacio existente entre el
la unión agonista-receptor, vía ácido araquidónico o RS superficial y el plasmalema. El Ca2+ que es liberado
mediante una pequeña proteína que contiene GTP (pro- aquí desde el RS se expulsa rápidamente al exterior de
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Espacio extracelular
Ca2+ Ca2+ Ca2+ K+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ 2 Na+
Ca2+ Na+
Ca2+

Ca2+
Retículo sarcoplásmico

Ca2+ Ca2+ 1

Maquinaria
contráctil
Fig. 3. Heterogeneidad y distribución es-
pacial del Ca2+ libre citoplásmico en la
Espacio intracelular
célula muscular lisa. (Véase texto.)

la célula y su difusión al interior del miocito se encuen- selectivos y los antagonistas funcionales16,17 (tabla I).
tra muy restringida7. Los sparks de Ca2+ antes men- Los primeros (broncodilatadores indirectos) bloquean el
cionados actúan a modo de feed-back negativo de la efecto de los mediadores contráctiles actuando directa-
contracción ya que: a) activan los intercambiadores mente sobre sus receptores correspondientes o inhibien-
Na+/Ca2+ y las bombas de extrusión de Ca2+ de la mem- do la síntesis y liberación del propio mediador16,17. El
brana citoplásmica, y b) estimulan a los canales de K+, segundo grupo (broncodilatadores directos) engloba a
lo que conduce a hiperpolarizar el sarcolema e inhibir la todas las sustancias que disminuyen el tono del MLVA,
transducción de la señal mediada por el receptor7,10-12. sea cual sea la naturaleza del estímulo contracturante.
La relajación se consigue reduciendo la [Ca2+]i o modi-
ficando la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contrácti-
Mecanismos generales de la broncodilatación
les de diversos modos, que incluyen, entre otros, la acti-
Los broncodilatadores se pueden clasificar en 2 gran- vación del sistema mensajero de nucleótidos cíclicos
des apartados en función del mecanismo farmacológico (AMPc y GMPc), la inhibición de la degradación de di-
que determina su actividad relajadora: los antagonistas chos nucleótidos y la modulación de la actividad de los

TABLA I
Agentes con capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea
Antagonistas selectivos (broncodilatadores indirectos) Antagonistas funcionales (broncodilatadores directos)

Antagonistas muscarínicos Agonistas de los adrenoceptores β2

Ipratropio Acción corta (salbutamol, terbutalina…)
Oxitropio Acción prolongada (salmeterol, formoterol)
Tiotropio Agonistas no selectivos de los adrenoceptores β
Antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LT1) Isoproterenol
Montelukast Inhibidores no selectivos de las fosfodiesterasas
Zafirlukast Teofilina, aminofilina
Inhibidores de la 5-lipooxigenasa Inhibidores de las fosfodiesterasas III/IV*
Zileutón Ariflo
Agonistas presinápticos con capacidad para suprimir Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV
la neurotrasnmisión colinérgica* Agonistas de acción dual (adrenoceptores β2 y receptores dopaminérgicos D2/3*
Agonistas de los adrenoceptores α2 Sibenadet
Agonistas de los receptores colinérgicos M2 Péptido auricular natriurético*
Agonistas opioides Prostaglandina (PG) E2 y agonistas del receptor PGE2*
Activadores de los canales de K+*
Antagonistas de los canales de Ca2+*
Inhibidores de la proteincinasa C*
Anticalmodulínicos*
Óxido nítrico*
Nitratos, nitroprusiato sódico*
*Sin eficacia clínica comprobada.

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Ca2+

α(GTP)
Rβ2-Gs
ATP
(α[GDP]βγ)
4
K+ AMP 5’ 4 βγ AC AC
GMP 5’ inactiva activa
PCA α(GDP)
PCG
ADP
FDE
ATP PCA inactiva
AMPc 3 GTP
GMPc Subunidad
reguladora PCA activa
1
2
Fosforilación
Activación canal K+
↓ Hidrólisis fosfoinosítidos
rß2 rPAN ↑ Intercambio Na+/Ca2+ Efectos celulares
↑ Na+/K+ATPasa
↓ MCCL ARNm
Agonistas ß2, péptido intestinal vasoactivo, CREB
1
péptido histidín-isoleucina, PGE2, PGI2, CBP CREM
péptido activador de la adenilciclasa pituitaria Relajación

Óxido nítrico, nitratos, nitroprusiato sódico, Núcleo

2
péptido auricular natriurético

3 Inhibidores fosfodiesterásicos Fig. 5. Activación del receptor β2 por su agonista selectivo y mecanismos
subsiguientes que provocan la relajación del MLVA. El receptor β2 se en-
Antagonistas del Ca2+,
activadores de los cuentra acoplado a la proteína reguladora Gs (fijadora de nucleótidos y
4
canales de K+, moduladores de los canales con actividad GTPasa) constituida por tres subunidades (α, β y γ). En re-
de Na + poso, la subunidad α está ligada a GDP y asociada con β y γ. Cuando tie-
ne lugar la formación del complejo agonista-receptor, se estimula el re-
cambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades α para fijarse a la
adenilciclasa (AC) y estimularla. La AC activada cataliza ATP a AMPc
Fig. 4. Principales vías de relajación en el músculo liso de la vía aérea que, a su vez, activa una proteincinasa A (PCA). La PCA fosforilará una
(modificada de referencia 18). 1) Activación de los receptores ligados a serie de sustratos que determinarán la relajación a través de diversas
AMPc. 2) Activación de receptores ligados a GMPc. 3) Inhibición de las vías1. Además, la activación de PCA provoca la inducción de diversos ge-
fosfodiesterasas. 4) Modulación de canales iónicos (activación de los cana- nes2 al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta
les de K+ o inhibición de los canales de entrada de Ca2+). PCA: proteinci- AMPc (CREB) que actúa como factor de transcripción. CRE: elementos
nasa A; PCG: proteincinasa G; rβ2: receptor adrenérgico beta-2; rPAN: de respuesta AMPc; CBP: proteína de unión CREB; CREM: modulador
receptor para el péptido auricular natriurético. CRE.

canales iónicos de la membrana celular (fig. 4). Una conseguir la sobreexpresión de los receptores β2 en el
descripción pormenorizada de la génesis de la relaja- MLVA y otras células del pulmón.
ción en cada una de estas vías puede encontrarse en las
excelentes revisiones realizadas por Thirstrup16, y Knox
Polimorfismo de los receptores adrenérgicos β2
y Tattersfield18. Lo que sí nos interesa recordar ahora es
que, para el MLVA, el AMPc representa la señal intra- El receptor adrenérgico β2, cuyo gen se encuentra
celular relajadora más importante y el adrenoceptor β2, ubicado en el brazo largo del cromosoma 5, es una ca-
su activador mejor estudiado18. Las características de dena polipeptídica de 413 aminoácidos (aproximada-
ese tipo particular de receptores y las peculiaridades mente 46.500 Da), con 7 regiones hidrofóbicas inmer-
estructurales de sus agonistas selectivos (los simpatico- sas en la membrana citoplásmica y 6 segmentos
miméticos β2) han sido muy bien recogidas en la biblio- hidrofílicos en forma de bucle (3 extracelulares y 3 in-
grafía, y conocemos con bastante precisión los mecanis- tracelulares)20,21. El sitio de unión para el agonista está
mos a través de los cuales la formación del complejo localizado en un hueco delimitado por las regiones
agonista-receptor se traduce en una disminución sustan- transmembrana III a VI. Allí, 2 residuos serina de la hé-
cial del tono del MLVA19,20-24 (fig. 5). Así las cosas, y lice V interactúan con los grupos hidroxilo 3 y 4 del
como adelantábamos al principio, la atención de los ex- anillo bencénico del agonista, y un residuo aspartato de
pertos en este campo se ha venido focalizando durante la hélice III se combina con el grupo aminoterminal del
los últimos años sobre un par de temas concretos. Uno mismo20,21. Hasta la fecha se han identificado 13 muta-
de ellos hace referencia a los polimorfismos del adreno- ciones o polimorfismos del adrenoceptor β2 y los más
ceptor. El otro, todavía en fase muy experimental, tiene prevalentes entre los sujetos de raza blanca son: a) el
que ver con la aplicación de técnicas transgénicas para cambio en la secuencia del aminoácido en la posición
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16 (arginina [Arg] por glicina [Gli]); b) el cambio de ficultan el control de la enfermedad. Con la información
glutamina (Gln) por ácido glutámico (Glu) en el codón actual, en puridad, la afirmación sólo es aplicable de
27, y c) treonina o isoleucina en la posición 16425-27. momento al asma leve o moderada, pero cabe suponer
Los individuos con Arg/Arg en la posición 16 suelen te- que lo mismo sucede cuando la gravedad del proceso es
ner Glu/Glu en la posición 27 y la presencia de Gli/Gli mayor. Queda por definir si el fenómeno puede, asimis-
en 16 va acompañada habitualmente de Gln/Gln en mo, extrapolarse a los simpaticomiméticos β2 de larga
2728,29. Inicialmente se pensó que la variante Gli-16 es- duración.
taba asociada con una mayor gravedad del asma y un
aumento del grado de hiperrespuesta bronquial25,30,31,
Sobreexpresión de los receptores β2 en el MLVA
pero trabajos posteriores no lo han confirmado32. Lo
que sí resulta cierto es que in vitro, la mutación Gli-16 Una de las peculiaridades más interesantes de los re-
del receptor favorece su regulación a la baja tras el con- ceptores β2 es su capacidad para pasar de una confor-
tacto continuado con el simpaticomimético y la Arg-16 mación inactiva (R) a una conformación activa (R*),
parece más resistente28. que estimula a su proteína G asociada incluso en ausen-
Sin embargo, los estudios in vivo iniciales aportaron cia de agonistas39. Esta activación espontánea es más fá-
al respecto resultados contradictorios. En opinión de al- cilmente observable en el laboratorio utilizando células
gunos, la desensibilización queda facilitada si Arg ocu- transfectadas (la transfección es un proceso por el que
pa la posición 16, pero otros achacan el fenómeno a la un gen o un fragmento de ADN foráneo es transferido o
existencia de Gli o a polimorfismos en 2733-36. La cues- introducido en una célula). Con dicha tecnología se
tión ha quedado bastante clarificada a partir de los tra- puede aumentar significativamente la expresión del re-
bajos de Israel et al37, y Taylor et al38. Los primeros de- ceptor (sobreexpresión por transfección) y la cantidad
mostraron que, en asmáticos leves y con Arg/Arg en la de R* llega a ser suficiente para que, sin necesidad de
posición 16, el empleo regular de salbutamol durante 5 simpaticomimético en el medio, aparezca una actividad
meses se asocia con una caída del flujo espiratorio má- mensurable de adenilciclasa40,41. Además, el aumento de
ximo matutino y vespertino de unos 30 l/min. Esta cir- R*, la conformación que facilita la unión con el agonis-
cunstancia no se detectó en los pacientes que utilizaron ta, incrementa la sensibilidad de este último para con su
el agonista β2 a demanda, o en los homocigóticos para receptor41.
Gli en el codón 16. Los polimorfismos del adrenoceptor Bajo tales premisas, McGraw et al han analizado en
en la posición 27 (Gln/Gln, Gln/Glu y Glu/Glu) tampo- ratas transgénicas (RT) las consecuencias de sobreexpre-
co influyeron en la evolución del flujo espiratorio máxi- sar los adrenoceptores β2, sirviéndose de un promotor (la
mo durante el período de seguimiento, así como tampo- actina α de músculo liso) que limita la sobreexpresión al
co en los tratados a demanda ni en los que tomaron el MLVA42. En esas condiciones experimentales, los datos
salbutamol de forma regular37. Por su parte, Taylor et al obtenidos demostraron que, basalmente, la densidad de
han comunicado igualmente que los enfermos con asma receptores β2 presentes en el músculo liso traqueal de
leve a moderada, homocigóticos para Arg en la posición las RT fue muy superior (unas 75 veces) respecto a la
16 y tratados crónicamente con simpaticomiméticos β2 detectada en los tejidos procedentes de animales con-
de acción corta, manifiestan una mayor susceptibilidad trol, con una actividad de la adenilciclasa y una produc-
a presentar episodios de exacerbación que los heteroci- ción de AMPc sustancialmente mayores. La sobreexpre-
góticos Arg/Gli o los homocigóticos (Gli/Gli). El geno- sión de los β2 también modificó la posición de las
tipo de la posición 27 no modificó los resultados obteni- curvas dosis-respuesta al isoproterenol in vitro, despla-
dos38. zándolas hacia la izquierda, de manera que la dosis efi-
Para explicar esta evidente disparidad entre los ha- caz al 50% en los reactivos de las RT resultó ser 60 ve-
llazgos in vitro e in vivo, Liggett propone lo que se co- ces menor. Finalmente, los trabajos realizados in vivo
noce como modelo dinámico de la cinética del receptor por el grupo de McGraw pusieron de manifiesto que la
β2, que considera los efectos de las catecolaminas endó- metacolina inhalada provoca una broncoconstricción de
genas26. Según él, en condiciones basales, la variante magnitud inferior en los animales transgénicos y que,
Gli-16 (es decir, la forma del adrenoceptor más suscep- comparada con las ratas no manipuladas, el pretrata-
tible a la desensibilización, de acuerdo con los datos in miento con albuterol reduce mucho más esa respuesta
vitro) estaría ya más regulada a la baja que la variante contráctil42.
Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas natura- En definitiva, lo que este y otros trabajos simila-
les. Consecuentemente, la taquifilaxia evocada por el res43,44 indican es que la solución para conseguir una
uso regular de agonistas β2 será mayor en los sujetos mayor broncodilatación quizá sea actuar sobre el propio
con adrenoceptores Arg-16, y la respuesta inicial provo- receptor y manipular su número y afinidad por el ligan-
cada por la administración aguda de simpaticomiméti- do, ya que es el receptor quien, de entrada, “limita” la
cos quedará disminuida en los individuos con el poli- transducción de las señales y el grado de relajación al-
morfismo Gli-1626,29,. canzable por el MLVA41.
La enseñanza práctica de todo ello es que el uso re- Sin duda alguna, los hechos que se acaban de resumir
gular de agonistas β2 de acción corta conlleva, a medio pertenecen al terreno del laboratorio pero, a nuestro en-
plazo y en un grupo de asmáticos genotípicamente ca- tender, abren una serie de perspectivas apasionantes en
racterizados por la presencia de Arg/Arg en la posición el campo de la broncodilatación y permiten vislumbrar
16 del receptor adrenérgico, efectos no deseados que di- una era terapéutica radicalmente nueva. Los broncodila-
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tadores del futuro seguramente incorporarán estos cono- 24. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, Dickey BF. β-agonist in-
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