INMUNOLOGIA

TEMA 3: SISTEMA COMPLEMENTO

Mensaje: El complemento es una plataforma molecular capaz de perforar membranas y activar la inflamación, cuya
misión principal es la opsonización de partículas.

1. CONCEPTO
¿A qué se debe el nombre de complemento?

Si ponemos bacterias en un medio de cultivo, y

observamos su superviviencia, vemos que se mantiene
más o menos constante (incluso sube un poco). Si al mismo
medio de cultivo le añadimos fagocitos
(polimorfonucleares), el número de bacterias va
progresivamente disminuyendo. Si a este cultivo de
bacterias y fagocitos le añadimos anticuerpos purificados
(se extraen de un animal que ha sido intoxicado con estas
bacterias, al que se le ha extraído el suero para purificar los
anticuerpos), vemos que la eficiencia de los fagocitos para
retirar las bacterias aumenta. Pero si además de fagocitos
y anticuerpos, se añade suero o plasma fresco, de un
animal que no había sido inmunizado con las bacterias (es
decir, que no tenía Ac contra ellas), todavía aumentaba más la velocidad de eliminación de las bacterias del medio.
Se dijo que había algo en la sangre que ''complementaba'' la función de los anticuerpos.

¿Qué es? Es un sistema de proteínas plasmáticas

que interacciona con agentes patógenos,
''dianizándolos'' para que puedan ser eliminados
por los fagocitos. La diana se une a elementos
mediante moléculas C3, C4, C1q. los fagocitos
reconocen estos factores y son capaces de captar
la diana y degradarla.

Hay aprox. del orden de 33- 34 proteínas, que

intervienen en las funciones del sistema
complemento. Unas intervienen en la activación
y otras (que no se expondrán en este curso) en la
regulación del sistema.

Todas las proteínas que van a intervenir en la

formación del sistema complemento las tenemos
normalmente circulando en la sangre; no
tenemos que sintetizarlas de novo cuando se activa el proceso inflamatorio.

2. VIAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO

El sistema complemento se va a poner en marcha a partir de una serie de señales activadoras. Existen básicamente 2
vías de activación del sistema, además de una 3ª vía, que, en condiciones normales, activa un sistema de
amplificación.

– La vía clásica (1ª en ser descubierta, pero la más nueva en la escala filogenética), parte generalmente de la
formación de complejos inmunes Ag–Ac (es necesaria la formación previa de inmunocomplejos específicos: de IgG e
IgM)
1
– La vía de las lectinas es independiente de la
formación previa de anticuerpos (de hecho, es
independiente de Ac). En ella participan una serie de
proteínas llamadas lectinas que reconocen azúcares,
y que, al hacerlo, activan vías efectoras. En concreto,
reconocen glúcidos característicos de la pared celular
bacteriana (manosa y otros). Por lo tanto, en
ausencia de Ig, se puede activar el complemento.

– El 3º sistema, o vía alternativa, caracterizado

antes de la vía de las lectinas, es una forma de activar
el complemento independiente de las Ig (1º vía). No
obstante, más que una vía de activación, es un
sistema de amplificación de la vía clásica o de la vía de las lectinas (aunque en circunstancias excepcionales podría
funcionar como un sistema de activación, pero muy poco eficiente).

El centro de activación del complemento; es decir, el punto en el cuál se consigue la opsonización de células o de
partículas, es cuando llegamos a la activación del factor C3 (es el factor más importante). El objetivo principal del
complemento es llegar a la activación de C3. Una vez que esta molécula esté activada, la partícula o célula
opsonizada será reconocible por los fagocitos. El C3 es, sin embargo, un factor INTERMEDIO en toda la vía del
complemento. Esto quiere decir que si se siguen activan el resto de las moléculas posteriores de la vía se produce
otro efecto: la formación de una plataforma molecular de ataque a la membrana, denominado CAM (complejo
atacante de membrana) provoca agujeros en la membrana celular que mata la celula por osmosis. Si los factores
inhibidores no bloquean la activación del C3, y se siguen activando nuevos factores, llegamos al efecto final, que es
la formación de la ''perforadora'' de la membrana celular, que va a matar a la célula por ósmosis.

3. LA VÍA CLÁSICA
¿Cómo se denominan los factores de la vía clásica complemento? Los factores que intervienen en esta vía efectora
principal se numeran con la letra C (complemento) y con un nº, que obedece al orden temporal en que fueron
identificados. Estos factores se van activando en orden correlativo según su número, con una sola excepción. E
cuarto factor en ser identificado (C4) actúa en
segundo lugar en esta cascada de activación en
cadena.

Este funcionamiento en cadena implica que cada factor es necesario para la activación del siguiente y, si uno de ellos
falta o es una molécula no funcional, la vía se interrumpe en ese punto, aunque existan todos los demás factores de
la cadena. Las personas que carecen de C3 tienen infecciones recurrentes severas.

1ª molécula: C1qrs
La 1ª molécula en activarse (C1) es en realidad un complejo formado por 5
moléculas: C1q C1r y C1s. C1q es una molécula grande formado por 6
subunidades similares al colágeno, que se unen por un extremo. Cada uno
de los extremos libres de cada cadena tiene un dominio capaz de unirse a la
regíon Fc de los anticuerpos cuando éstos se encuentran unidos a
membranas moleculares o formando inmunocomplejos con partículas
subcelulares. Pero solo lo hace cuando las inmunoglobulinas que encuentra unidas a esas
células o partículas son IgG o IgM. C1q no se une a inmunoglobulinas libres, permaneciendo entonces en estado
2
soluble. Además, el C1q se puede fijar sobre una sola molécula de IgM unida a su antígeno, pero necesita 2
moléculas de IgG próximas, fijadas a la célula o partícula opsonizadas.

Cuando C1q se fija al complejo, atrapa a otras 4 pequeñas moléculas: dos

subunidades de C1r y otras dos de C1s. Estas pequeñas moléculas son proteasas
que cortan proteínas cuando encuentran un residuo de serina (serina-
proteasas). Cuando las 4 se encuentran juntas, dentro de la red molecular que
forma la gran molécula C1q, las subunidades C1r activan a las subunidades C1s,
que son realmente las Serina-proteasas activas.

2ª molécula: C4
C4 es una molécula, como todas ellas, soluble.
Aquel primer esbozo de ''plataforma molecular''
(C1q(r2s2)) atrapa a C4, y la serina- proteasa C1s
la rompe entonces en dos fragmentos: C4a y C4b

La molécula C4a , cuyo tamaño es mucho menor

que el de C4b, queda en estado soluble y va a ser
una molécula con efecto proinflamatorio, como
vamos a comentar en la parte final de este tema.

La otra molécula resultante de la rotura, C4b, se

va a unir a la membrana sobre la que se activó el
complejo C1.

¿Cómo se lleva a cabo esta unión?: C4 intacto

(inactivo) oculta en su interior un enlace tio-éster que, por lo tanto, está también inactivo. Al romperse la molécula
de C4 este enlace tio-éster queda expuesto en el exterior del fragmento C4b y rápidamente establece un enlace
químico con radicales de la membrana celular contigua (según se muestra en la figura adjunta), quedando fijado a
dicha membrana (o a grandes inmunocomplejos).

3ª molécula: C2
El C4b entonces atrapa a C2, quedando expuesto a la acción proteolítica de C1s, que también rompe la molécula C2
en dos fragmentos, al igual que había hecho antes con C4. De la misma manera, le quita un trocito pequeño (C2a) y
deja la parte mas grande de la molécula (C2b) unida a C4b.

Así, en la membrana queda el complejo C4b,2b (formado por el efecto proteolítico secuencial del complejo C1qrs,
primero sobre C4 y luego sobre C2). Este complejo ha adquirido ya la capacidad de actuar como una proteasa, por lo
que ya no necesita la actividad de C1qrs.

4ª molécula: C3
C3 se activa por una nueva acción proteolítica, esta vez por el complejo C4b,2b, denominado por ello C3 convertasa
de la vía clásica. Así, C3 es escindida también en dos fragmentos C3a (pequeño) y C3b (grande) en el cual también ve
a quedar expuesto un enlace tio-ester intracatenario que permanecía oculto en la molécula C3 inactiva. Gracias al
enlace tio-éster, C3b también se adhiere a la membrana células o inmunocomplejo. En realidad, la C3-convertasa
actúa así como una máquina de romper múltiples moléculas C3, y las va situando como si fueran banderines en la
célula, señalándola para que sea identificada por receptores para C3b de los fagocitos. Recordemos que C3b es la

3
opsonina principal. Por lo tanto, en este punto de la activación, ya se habría cumplido la función más importante del
complemento.

Pero podemos seguir activando factores (C5 C6, C7, C8 y C9) y llegar a la formación del complejo atacante de
membrana (MAC).

En resumen:

1) C1q se fija, atrapa a C1r y a C1s. C1r activa a C1s

2) La serina – proteasa actúa sobre C4, para que exponga un enlace tioéster y se una a la membrana. Se libera
C4a
3) C4 captura a C2, y se activa por la acción del complejo C1qrs. Se libera C2a
4) El complejo C4b-C2b (C3 convertasa de la vía clásica) actúa sobre C3, y rompe múltiples moléculas de este
factor
5) C3b se fija como un banderín en la célula, para señalizar la fagocitosis.

4. VIA DE LAS LECTINAS

Es una forma de activar el complemento por un mecanismo
independiente de la presencia de anticuerpos. En realidad la via de
las lectinas es prácticamente una imagen especular con respecto a
la via clásica (ver figura, donde la vía clásica esta dibujada a la
derecha.

Hay una molécula (que en realidad es un PRR soluble), la MBL

(lectina de unión a monosas), que es una molécula de tipo
colagenoso con una conformación prácticamente superponible a la
de C1q, pero que en lugar de ser capaz de unirse a las
immunoglobulinas de los inmunocomplejos, se une a carbohidratos
comunes en las paredes bacteriana, como la manosa. Una vez
fijada a la bacteria, MBL atrapa 2 subunidades de cada una de las
pequeñas serina-proteasas MASP1 y MASP2 (MASP: serina
proteasa asociada a MBL), de la misma forma que C1q atrapaba
C1r y C1s. Y lo que ocurre reproduce aquel fenómeno de la via
clásica: MASP1 activa a MASP2, y MASP2 es capaz de cortar C4. Y a
partir de aquí, los siguientes pasos son absolutamente idénticos a
los que acontecen en la via clásica.

Es un sistema redundante, pues MASP1 se comporta como C1r, y MASP2 como C1s, pero con la diferencia de que no
necesita la existencia previa de anticuerpos frente a ese antígeno.

5. LA VIA ALTERNA
Se describió pocos años después de la vía clásica, como una vía de activación del complemente que no dependía de
Acs. Hoy en día, esta posibilidad queda cubierta por la vía de las lectinas y, lo que se describió como vía alterna se
tiende a considerar más bien un sistema de amplificación del complemento que una autentica vía de activación. Esta
idea se sustenta en que la vía alterna parte de la molécula C3b (C3 activado) y su objetivo es conseguir muchas más
moléculas de C3b.

4
¿Cómo se entiende el funcionamiento de esta vía?: de forma espontánea, C3 es sometida continuamente a hidrolisis
espontánea y forma C3b a una velocidad muy baja (sería como un motor al “ralentí”). Habitualmente este C3b
bloqueado es rápidamente y degradado por los sistemas reguladores del complemento, sobre todo cuando este
fenómeno ocurre en fase soluble, lejos de una célula o
una partícula subcelular. Pero si esta hidrólisis de C3
ocurre cerca de una estructura que repela a los factores
inhibidores, como una pared bacteriana, el C3B
neoformado se une a ella a través de su enlace tioester. Al
hacerlo captura un nuevo factor (el factor B), formando el
complejo C3b,B. Sobre este complejo actúa una proteasa
soluble, el factor D, que rompe un trozo del factor B,
liberando el factor Ba. El fragmento Bb compone C3b,Bb
que es la C3 convertasa de la vía alterna. Y esta C3
convertasa hace lo mismo que la anterior; rompe muchas
más moléculas de C3.

Por todo ello puede considerarse un sistema de

amplificación: porque partiendo de una molécula de C3
activado, genera muchas más.

6. FORMACION DEL COMPLEJO ATACANTE DE LA MEMBRANA

¿Qué ocurre cuando se siguen activando moléculas después de C3b? Hasta entonces el sistema complemento ha
señalado para el fagocito la presencia de una célula diana, al igual que hacen las moléculas de anticuerpo. Pero a
partir de C3b, la activación de la vía del C’ hasta el final va a tener una actividad citotóxica, que los anticuerpos no
tienen.

C3 se une a las C3-convertasas, de la vía clásica o de la vía alterna, y juntas constituyen las C5-convertasas,
con actividad proteolítica sobre el siguiente factor: C5. La acción sobre C5 vuelve a ser otra rotura molecular con la
formación de otros dos fragmentos: el más pequeño, C5a, y el mayor, C5b, que también tiene un enlace tio-éster
que le permite anclarse en la membrana, y atrapar a C6 y a C7. A partir de C5 ya no hay más roturas moleculares.

El complejo C5b-C6-C7 se une a la membrana, y engancha al factor C8, que es el primero que atraviesa la
membrana citoplasmática de la célula diana. El complejo C5b-C6-C7-C8 se convierte entonces en una máquina de
insertar en la membrana múltiples moléculas de C9 que forman un orificio o canal en la membrana (ver la figura)
poniendo en contacto directo el interior y el exterior de la célula. Dado que el interior celular es hiperosmolar, la
formación de agujeros en la membrana permite que entre rápidamente agua dentro de la célula y que la haga
reventar.

5
 7. LAS ANAFILOTOXINAS
DEL SISTEMA COMPLEMENTO
¿Para qué sirven los pequeños
fragmentos, C4a, C3a y C5a, que se
han ido liberando tras las roturas
proteolíticas de los factores?

Las tres son moléculas con marcado

efecto proinflamatorio, capaz de
poner en marcha la inflamación.

La potencia proinflamatoria de las

tres no es idéntica: C5a es la
molécula que mayor potencia tiene,
tanto en el efecto en los vasos como
sobre los receptores de la RII (en
concreto, su potencia es del orden de
10 veces mayor que la de C3a, y esta
a su vez tiene una potencia 10 veces mayor sobre C4a; luego C5a es 100 veces más potente que C4a. Por lo tanto,
conforme el sistema se va activando, la potencia proinflamatoria que adquiere se hace mayor).

Estas moléculas van a actuar sobre:

 CÉLULAS: Estas moléculas van a actuar sobre receptores que tienen las células de la RII (mastocitos,
fagocitos, basófilos...), y las van a activar. Produce dos efectos:
o efecto poliinflamatorio muy importante.
o efecto quimiotáctico muy característico (de atración...).
 VASOS: efecto anafilotoxico en los vasos
sanguíneos. En la pared vascular, estas moléculas
hacen 2 cosas:
o Relajan el músculo (vasodilatación;
aumenta su calibre; aumenta el flujo
sanguíneo hacia esa zona): facilita que de
la sangre al tejido salgan moléculas (entre
ellas las Igs) y que lleguen células.
Eneltecemos el flujo para ello.
o aumentan su permeabilidad: facilita la
salida al espacio intersticial de las
moléculas proiinflamatorias, además de
las propias células. Esto aumenta su
producción más aún.

Las señales cardinales de la inflamación pueden ser

explicadas, en su mayoría, por la activación del sistema complemento:

 dolor  compresión de fibras nerviosas por el proceso inflamatorio

 rubor  aumento de la permeabilidad y vasodilatación que provoca la cantidad de sangre localizada en esta
región
 calor  vasodilatación
 tumor  el aumento de la permeabilidad provoca un extravasa miento de líquido que forma edema.

6
RESUMEN DE FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
 E
s

u
n

c
o
m
p
l
e
j
o

s
i
s
t
e
m
a de proteínas solubles de la sangre, que actúan secuencialmente en cadena, unos sobre otros.
 Se activa sobre inmunocomplejos y sobre paredes bacterianas.
 Tiene un sistema amplificador que inicialmente se describió como una vía de activación (via alterna)
 Su misión esencial es dianizar moléculas o partículas para que sean retiradas por los fagocitos. Esta función
se centra en el factor C3b.
 Si se activan toda la vía (hasta C9) se forma un “complejo atacante de membrana” que mata a la célula diana
por lisis osmótica.
 Durante la activación del C’ se producen pequeñas moléculas dotadas de un potente efecto quimiotáctico y
proinflamatorio.
 Cuando estudiemos el receptor antigénico del linfocito B veremos que el C’ también juega un papel
importante en la activación de esta célula.