TEMA-4-Distribucion-de-medicamen...
Mediquimica
Farmacología Médica y Clínica
3º Grado en Medicina
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos.
No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
MEDIQUÍMICA
TEMA 4 – DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN EL ORGANISMO
1. Principios básicos. Concepto de distribución
La distribución es estudiada por la farmacocinética y consiste en el transporte del fármaco dentro del compartimento
sanguíneo y su posterior penetración en los tejidos.
Cuando se administra un fármaco, habrá parte de él que vaya unido a proteínas plasmáticas y otro que se encuentre en
su forma libre. El fármaco libre, una vez absorbido, es el que:
- Ejerce sus efectos en los diferentes lugares de acción
- Se va a biotransformar para poder eliminarse.
Es decir, en el estudio de la farmacocinética, son las concentraciones de fármaco libre las que nos interesan.
Además, la naturaleza química del fármaco es fundamental, ya que en función de la liposolubilidad que tenga el fármaco
libre se podrá almacenar o no en diferentes tejidos.
En la siguiente figura simplemente se explica de forma
esquemática como al administrarse una sola dosis de un fármaco
por vía oral, va aumentando la concentración plasmática a
medida que se absorber, y durante su distribución, es decir, su
llegada a los diversos órganos y tejidos del organismo se va
metabolizando y así disminuyendo su concentración plasmática,
hasta que se llega a excretar definitivamente.
Hay que tener en cuenta que durante la propia distribución ya se
va disminuyendo la concentración de fármaco en plasma, debido
a la captación de este por los diversos tejidos.
En definitiva, la distribución de un fármaco consiste en que
alcance las diferentes áreas del cuerpo tras la absorción. Así, es
enviado a los órganos diana por el torrente circulatorio y sistema
linfático.
2. Factores que influyen en la distribución
Los factores que influyen en la distribución son:
1. Características físico-químicas del fármaco
2. Volumen de distribución
3. Flujo sanguíneo que irriga a los órganos y tejidos
4. Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares. Y esto es especialmente importante ya que únicamente el fármaco
libre ejerce efectos terapéuticos, de manera que todo fármaco unido a proteínas plasmáticas no podrá
atravesar membranas biológicas y llegar así a su tejido diana.
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En este tema cobran especial relevancia los dos últimos puntos:
2.1. Flujo sanguíneo regional
No todos los órganos tienen el mismo flujo sanguíneo, de manera que, a mayor irrigación, existirá mayor distribución.
En consecuencia, a estos órganos llega el fármaco de forma más rápida, pero esto no quiere decir que ahí se ejerza los
efectos, ya que eso depende de que haya receptores en esas células o no.
Existen otros órganos o tejidos donde el flujo sanguíneo es inferior, en comparación con órganos como el cerebro, y
esto supone que el fármaco alcance concentraciones menores y de forma más tardía, como la piel, músculo o tejido
adiposo.
En esta gráfica se observan las concentraciones de
tiopental en la sangre (tras una administración
intravenosa) y en diferentes órganos y tejidos con respecto
al tiempo. Y lo que se aprecia es que, tras la
administración, existe una concentración del 100% en
sangre, pero a medida que el fármaco se va distribuyendo
y metabolizando va disminuyendo las concentraciones en
distintos órganos. Además, puesto que el cerebro es la
zona más irrigada del cuerpo, se observa como el pico de
máxima concentración se alcanza antes en el cerebro que
en el músculo o tejido adiposo.
2.2. Unión a proteínas plasmáticas
Como hemos comentado, la fracción de fármaco libre (activo) puede atravesar las membranas biológicas y en
consecuencia puede:
• Unirse a receptores celulares
• Distribuirse por los tejidos corporales
• Sufrir reacciones metabólicas
• Ser filtrada y excretada por el riñón
Dicho esto, hay que conocer, por lo tanto, de qué depende la cantidad de fármaco libre y la fracción de fármaco que se
une a proteínas plasmáticas. Así, la cantidad de fármaco unido a proteínas plasmáticas depende de:
• Concentración de fármaco libre
• Afinidad por los lugares de acción
• Concentración de proteínas.
En esta figuras se aprecia el porcentaje de fármaco que viaja unido a proteína plasmática.
2.2.1. Consecuencias de la unión a proteínas plasmáticas
El hecho de que un fármaco viaje unido a proteínas plasmáticas tiene varias consecuencias:
a. Aumenta la solubilidad del fármaco
b. Bloquea provisionalmente su acción, metabolismo y excreción.
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c. Puede quedar como reservorio, ya que se va liberando poco a poco
d. Existen interacciones: ya que si un paciente toma varios fármacos que se unen al mismo sitio de unión de las
proteínas plasmáticas existe un desplazamiento de alguno de ellos, por lo tanto, un aumento del efecto y un
incremento del riesgo de toxicidad.
El aumento de las concentraciones de fármaco libre también puede ocurrir durante una IR o una
hipoalbuminemia
En las siguientes tablas se quiere mostrar que la albúmina tiene dos
sitios de unión de fármacos, y si ambos fármacos compiten por el
mismo sitio de unión existirá interacciones.
Por ejemplo, el acenocumarol (sintrom → anticoagulante) se une al
sitio I de la albúmina. Si se administra dicho fármaco hay que tener
mucha precaución cuando se administren fármacos que compitan
por el mismo sitio de unión que el sintrom, ya que si existe un alto
desplazamiento de este puede producirse hemorragias internas en
el paciente.
En el siguiente ejemplo se muestra el efecto que podría tener
una interacción farmacológica. De manera que,
administrando unicamente el fármaco A, se observa que solo
el 1% queda libre (fármaco activo). Sin embargo, al
administrar el fármaco B junto con A, este desplaza al
fármaco A, quedando en un 2% libre. Es decir, Aumenta el
doble su concentracion libre, y por lo tanto puede llegar a las
concentraciones tóxicas más fácilmente.
3. Lugares de fijación de los fármacos
Los fármacos para acceder a los diferentes tejidos requieren pasar por las barreras. Asimismo, existen barreras que
limitan el paso de los fármacos del torrente circulatorio a los tejidos, lo cual es debido, principalmente, a características
anatómicas y fisiológicas de las células endoteliales de los capilares.
Es el caso de la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica, donde debido a las características fisiológicas de las
células endoteliales, es complicado que las atraviesen fármacos hidrosolubles o con elevado peso molecular.
Sin embargo, los fármacos van a distribuirse de forma sistémica por todo el organismo. Esto son algunos ejemplos de
fármacos que tienen cierta apetencia por ciertos tejidos en concretos:
- Tejido conectivo: mucopolisacáridos (sulfatos de condroitina)
- Tejido óseo: tetraciclinas y metales pesados como el plomo. La tetraciclina tiene mucha apetencia por
acumularse en la dentina, lo cual causa una coloración parda en los dientes.
- Tejido adiposo: fármacos muy liposolubles como los barbitúricos o el diacepam.
- Piel: griseofulvina, que es utilizada como antifúngico, de ahí que se utilice en productos dermatológicos
principalmente
- Ojo: Cloroquina, que es un antimalárico
- Tiroides: ioduros
- Etc
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4. Modelos compartimentales
Los modelos compartimentales explican la distribución de los fármacos en los diferentes tejidos. Existen varios modelos:
- Modelo monocompartimental: solo existe un compartimento central (sangre) y el fármaco solo se encuentra
en dicho compartimento. Pero esto no es real, ya que la mayoría de los fármacos siguen modelos
multicompartimentales.
- Modelo bicompartimental: cuando el fármaco alcanza el compartimento central es capaz de llegar a otro
compartimento (los tejidos), pero se excreta por el compartimento central.
- Modelo tricompartimental: en este modelo, el fármaco llega a los tejidos donde se acumula, y allí se va
liberando lentamente al compartimento central.
Aunque estos modelos NO son reales.
La mayor parte de los fármacos siguen un modelo multicompartimental, es decir, los fármacos se van acumulando de
diferente forma en los tejidos y se van excretando a distintas velocidades.
5. Volumen aparente de distribución
Para cuantificar la distribución de un fármaco se usa lo denominado volumen de distribución (VD):
Cp: concentración plasmática del fármaco (fármaco libre)
El VD se define como el volumen líquido en el que debería disolverse una dosis de un fáramco para alcanzar la misma
concentración que presentan en el plasma. EL VD no equivale necesariamente al volumen de un compartimento líquido
específico del organismo, sino que se trata de un volumen aparente que representa la relación entre la dosis de un
fármaco y la concentración plasmática resultante, con el fin de explicar la distribución inmediata del fármaco desde la
sangre tras ser absorbido. Es decir, el VD relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la
concentración plasmática del mismo (Cp), después de finalizar la fase de distribución.
Esto permite calcular la dosis inicial para conseguir con rapidez efectos terapéuticos, por ello es útil en urgencias.
Nota extraída del Brenner: Para entenderlo bien, hay que ver el líquido corporal como un compartimento, de manera
que un fármaco con un VD bajo (Warfarina = 8L) únicamente se distribuirá por el plasma o líquido extracelular. Sin
embargo, fármacos con un VD cercano al agua corporal total (etanol = 40L) suele indicar que también llega al líquido
intracelular.
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Así, hay que saber que los fármacos se van a distribuir en diferentes niveles en función de su tamaño y peso molecular:
1. Nivel intravascular
2. Nivel intravascular + Intersticial: en fármacos liposolubles
3. Nivel extracelular + Intracelular: si son fármacos más
liposolubles aún.
4. Nivel intracelular y se pueden fijar a estructuras tisulares: si
son muy lipofílicos.
Los fármacos liposolubles acceden a todos los compartimentos y se
acumulan en el tejido adiposo.
Siguiendo el siguiente esquema podemos entender cómo se clasifican los diferentes niveles en un organismo estándar,
y mientras más VD tenga un fármaco, más niveles alcanzará durante su distribución:
Nota: Ejemplo de un fármaco que tenga 1 L/Kg. ¿Qué territorio alcanzaría? (Varón estándar de 70Kg) → Puesto que el
varón pesa 70Kg, el VD del fármaco sería 70L → alcanzaría todos los territorios ya que es mayor a 42L (agua corporal
total); y el resto se almacena en los tejidos.
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