TEMA-5-BIOTRANSFORMACION-DE-LOS-...
Mediquimica
Farmacología Médica y Clínica
3º Grado en Medicina
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos.
No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
TEMA 5: BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS
1. ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
El proceso de eliminación de un fármaco comienza cuando este ingresa en el organismo, y conlleva su expulsión del
organismo. Se lleva a cabo mediante dos procesos:
- Metabolismo/biotransformación (básicamente a nivel hepático)
- Excreción (principalmente a nivel renal)
En la gráfica se representa cómo evoluciona la concentración
plasmática, en función del tiempo, de una dosis de fármaco
administrada de forma intravenosa. A principio, la concentración
plasmática disminuye muy rápidamente (fase de distribución), y luego
en la fase de eliminación, la concentración del fármaco disminuye más
paulatinamente
2. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
El metabolismo es la modificación de la estructura química de un fármaco (principalmente de los más liposolubles) por
la actuación de los sistemas enzimáticos del organismo.
- Los fármacos hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformación alguna (se eliminan fácilmente por vía renal
sin sufrir metabolismo). Representan la minoría de fármacos
- Los fármacos liposolubles (= poco ionizados) necesitan un proceso de biotransformación en metabolitos más polares
e hidrosolubles para su eliminación. La mayoría de los fármacos requieren este proceso
La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el hígado (en los microsomas hepáticos, sistema de
citocromos P450). También se metabolizan (en proporción muy inferior) en pulmón, intestino, riñón y glándulas
suprarrenales.
El objetivo de la biotransformación de los fármacos es aumentar la polaridad e hidrosolubilidad del fármaco,
favoreciendo su posterior eliminación por vía renal.
3. TIPOS DE BIOTRANSFORMACIÓN
3.1 BIOTRANSFORMACIÓN MICROSOMAL
Se produce por enzimas oxidativas del REL hepático (oxidasas de función mixta o monooxigenasas) mediante el
citocromo P450, el cual presenta distintas isoformas para la metabolización de los distintos fármacos. Posteriormente,
se lleva a cabo la conjugación con ácido glucurónico del metabolito resultante. Este proceso tiene lugar en 2 fases:
• REACCIONES DE FASE I
El sistema enzimático de fase I más importante es el del citocromo P-450 (CYP450). Convierten el fármaco original
(liposoluble) en metabolitos más polares (hidrosolubles) mediante la adición (a través de reacciones de oxidación,
hidrolisis, descarboxilación e hidroxilación) de grupos polares que confieren hidrosolubilidad a la molécula: -OH, -SH,
-NH2, -COOH…
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3266128
Transforma el fármaco inicial y activo en un metabolito inactivo (por lo general, a veces siguen siendo activos, o incluso
tóxicos)
Si el metabolismo es suficientemente polar se puede llevar a cabo su excreción.
En la mayoría de los casos, el producto resultante no es suficientemente polar, por lo que es necesaria la fase II.
• REACCIONES DE FASE II:
Conjugación con un sustrato (principalmente con ácido glucurónico, pero tambien con sulfato, acetato, aa…) para
aumentar aún más la hidrosolubilidad del fármaco.
En esta reacción siempre obtenemos un metabolito polar e inactivo
La formación de glucurónidos es la reacción de fase II más importante y se lleva a cabo en el sistema de enzimas
microsomales del hígado.
Por lo general, las reacciones de Fase I preceden a las de Fase II. Pero puede darse el caso de que un fármaco, sin pasar
por la fase I, sufra una reacción de conjugación directamente, pudiendo sufrir una reacción de fase I o no.
• CIRCULACION ENTEROHEPATICA
Tras la administración oral del fármaco, este se absorbe (principalmente en intestino), llega a la vena porta. De aquí,
parte sigue inalterado a vena hepática sin ser modificada para seguir a circulación sistémica (biodisponibilidad del
fármaco).
Otra parte del fármaco puede ser metabolizado en hígado, y tras sufrir una biotransformación, se obtiene el complejo
fármaco-glucurónico. Este metabolito, que es muy hidrosoluble, pasa por conducto biliar de nuevo a intestino. Una vez
aquí, una glucuronidasa (sintetizada por bacterias intestinales) rompe el enlace, liberando el ácido glucurónico (que se
puede eliminar o recuperar) y el fármaco libre, que puede volver a ser absorbido en intestino o eliminarse vía heces.
3.2 BIOTRANSFORMACIÓN NO MICROSOMAL
Es mucho menos importante que la microsomal. No se produce en los microsomas hepáticos, sino en las mitocondrias
hepáticas. Tambien ocurre en el plasma sanguíneo y en otros tejidos. Incluye numerosas reacciones, como:
-Conjugaciones de los fármacos con diversos sustratos
-Reducciones mediante microorganismos intestinales
-Hidrólisis en sangre mediante esterasas plasmáticas.
-Oxidaciones mediante la MAO (monoamino oxidasa).
4. CLASES DE METABOLITOS
Tras la biotransformación enzimática, se pueden obtener diversos metabolitos resultantes:
- Usualmente se producen productos polares muy ionizados (hidrosolubles) e inactivos (en la mayoría de fármacos).
- Sin embargo, pueden producirse metabolitos activos, por ejemplo ácido acetilsalicílico o el diazepam (puede dar
hasta 8 metabolitos distintos, como por ejemplo el desmetildiazepam, todos ellos activos). El metabolito puede tener
la misma actividad que el fármaco original u otra.
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3266128
- Pueden producirse también metabolitos tóxicos, como es el caso del paracetamol (que puede provocar incluso la
muerte).
- Algunos fármacos, sin embargo, pueden eliminarse sin metabolizar, como son los antibióticos aminoglucósidos.
Esto es debido a que son muy hidrosolubles
Ejemplo. El ácido acetil salicílico (con propiedades analgésicas y antiinflamatorias) sufre un metabolismo de fase 1 que
lo transforma en ácido salicílico. Este metabolito carece de la actividad farmacológica del fármaco inicial, pero tiene
otras propiedades (principalmente en ámbito dermatológico). A continuación, sufre una transformación de fase II que lo
conjuga con ácido glucurónico, transformándose en un producto muy hidrosoluble que ya se puede excretar.
5. CITOCROMO P 450 (SUPERFAMILIA CYP450)
El citocromo P450 (CYP450) es un gran complejo enzimático (formado por diferentes isoenzimas) involucrado en el
metabolismo de casi todos los fármacos, sobretodo en la fase I de la biotransformación.
Los Cit p450 en el humano son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del REL
5.1 ENZIMAS CYP450 IDENTIFICADAS EN LA ESPECIE HUMANA
El ser humano, para el Cit p450 tiene 57 genes y más de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.
Los genes que codifican a las enzimas del citocromo P450 se designan con la abreviación CYP (que significa citocromo),
seguida de:
- -Un número: familia a la que pertenece. Cada familia posee más del 40% de los aa de homología.
- Una letra, que representa la subfamilia. Cada una tiene una homología entre 50-60% de los aa.
- Número: es el gen
La isoforma más frecuente en el ser humano, que metaboliza la
mayor parte de los fármacos, es la CYP3A4. Es muy importante
puesto que justifica la mayor parte de los efectos indeseables
relacionado con interacciones farmacológicas.
- 3: familia
- A: subfamilia
- 4: gen
Cuando se utilizan de forma concomitante dos o más fármacos que comparten la misma isoenzima pueden aparecer
interacciones farmacológicas (competencia) y por tanto inducir o inhibir el metabolismo. Ej: CYP2C9 (ibuprofeno).
6. FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS:
- Fisiológicos: edad (en ancianos y niños hay inmadurez hepática), sexo (debido a los distintos niveles hormonales. Los
estrógenos son unos inhibidores enzimáticos, mientras que la testosterona es un inductor enzimático)
- Genéticos: raza.
- Ambientales: dieta, tóxicos…
- Farmacológicos: pueden producir inducción e inhibición enzimática.
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3266128
7. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Es un fenómeno por el cual la existencia de algunos factores (alimentos, fármacos…) pueden provocar un incremento
de la actividad enzimática del CYP 450, lo que da lugar a una metabolización más rápida del medicamento y del resto de
medicamentos metabolizados por los mismos enzimas, provocando que se transforme antes en metabolito inactivo
(disminuyendo así las concentraciones plasmáticas del fármaco). Hay un aumento en el número y función de los
microsomas hepáticos.
Las consecuencias de la inducción enzimática son:
- Acortan la acción de los fármacos (intensidad y duración).
- Disminuyen los efectos del fármaco. Debido a que aumenta el metabolismo del fármaco, y disminuye su
concentración.
- Aumentan sus metabolitos. Si el metabolito es inactivo, no pasa nada. Pero si el metabolito es una forma activa,
aumenta su actividad. Si el metabolito es tóxico, aumenta su toxicidad.
Ej: barbitúricos, benzopirenos (tabaco, carne quemada), coles de Bruselas, fenobarbitol…
La carbamazepina es fármaco anticonvulsivo, que autoinduce su metabolismo y el de los demás.
En esta grafica se representa es la concentración plasmática de un compuesto en función del tiempo, en distintas
situaciones
-En situaciones normales, disminuye de forma lenta
-En presencia de un fármaco inductor (fenobarbital) las
concentraciones decaen más rápidas, disminuyendo su efecto
-En presencia de benzopirenos, la caída de las
concentraciones plasmáticas es muy rápida, y el fármaco
puede que no cause ningún efecto
Los isoenzimas del citocromo P-450 son todos inducibles excepto CYP2D6
En fumadores que cursan con EPOC, se les administran xantinas. N FUMADORES QUE CURSAN CON EPOC, SE LES
ADIMINISTRAS SANTINAS. Es un fármaco muy sensible a ser metabolizado. Si el paciente es fumador, se necesita el doble
o el triple de dosis , debido a que los benzopirenos del tabaco aumentan la actividad del Cit p450, metabolizando el
fármaco y transformándolo en un metabolito inactivo.
8. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Algunos factores provocan una inhibición de la actividad enzimática del CYP 450, en cuyo caso se reduce el metabolismo
de otros fármacos que emplean los mismos isoenzimas, aumentando así sus concentraciones plasmáticas. Hay una
disminución del nº y función de los microsomas enzimáticos. Consecuencias:
-Prolongan la acción de los fármacos, ya que no se metaboliza y permanece intacto.
- Aumenta la duración de sus efectos.
Ej: cimetidina, zumo de pomelo…
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3266128
