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I. GENERALIDADES
Una variedad de antibióticos ejerce su efecto antimicrobiano al dirigirse a los
ribosomas bacterianos e inhibir la síntesis de proteínas bacterianas. La mayoría de
estos agentes exhiben actividad bacteriostática. Los ribosomas bacterianos difieren en
su estructura de los ribosomas citoplásmicos de mamíferos y están compuestos por
subunidades 30S y 50S (los ribosomas de mamíferos tienen subunidades 40S y 60S).
En general, la selectividad por los ribosomas bacterianos minimiza las consecuencias
adversas potenciales que se encuentran al alterar la síntesis de proteínas en las células
hospedadoras de mamíferos. Sin embargo, las concentraciones elevadas de fármacos
como cloranfenicol o tetraciclinas pueden causar efectos tóxicos como resultado de la
interacción con los ribosomas mitocondriales en mamíferos, debido a que la
estructura de los ribosomas mitocondriales se parece más a la de los ribosomas
bacterianos. En la figura 30-1 se resumen los inhibidores de la síntesis de proteínas
antimicrobianas que se analizan en este capítulo.
II. TETRACICLINAS
Las tetraciclinas consisten de cuatro anillos fusionados con un sistema de enlaces
dobles conjugados. Las sustituciones en estos anillos alteran la farmacocinética
individual y el espectro de la actividad antimicrobiana.
A. Mecanismo de acción
Las tetraciclinas entran a los microorganismos susceptibles mediante difusión
pasiva y por un mecanismo de transporte dependiente de energía de las proteínas
exclusivo de la membrana citoplásmica interna de las bacterias. Las tetraciclinas
se concentran de forma intracelular en los microorganismos susceptibles. Los
fármacos se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano.
Esta acción previene la unión de ARNt al complejo de ARNm-ribosomas, con lo
que se inhibe la síntesis de proteínas bacterianas (figura 30-2).
B. Espectro antibacteriano
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos efectivos contra una amplia
variedad de microorganismos, incluyendo bacterias grampositivas y
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gramnegativas, protozoarios, espiroquetas, micobacterias y especies atípicas. Se
usan con frecuencia en el tratamiento del acné y las infecciones por Chlamydia
(figura 30-3).
Figura 30-1
Resumen de los inhibidores de la síntesis de proteínas.
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Figura 30-2
Mecanismos de acción de varios inhibidores de la síntesis de proteínas. aa = aminoácido.
C. Resistencia
La resistencia a las tetraciclinas que ocurre de forma natural y que se encuentra
con mayor frecuencia es una bomba de eflujo que expulsa el fármaco fuera de la
célula, con lo que se previene su acumulación intracelular. Otros mecanismos de
resistencia bacteriana a las tetraciclinas incluyen inactivación enzimática del
fármaco y producción de proteínas bacterianas que previenen que las tetraciclinas
se unan al ribosoma. La resistencia a una tetraciclina no confiere una resistencia
universal a todas las tetraciclinas y el desarrollo de resistencia cruzada puede ser
dependiente del mecanismo de resistencia.
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Figura 30-3
Aplicaciones terapéuticas típicas de las tetraciclinas. *A tetraciclina + gentamicina.
D. Farmacocinética
1. Absorción: las tetraciclinas se absorben de forma adecuada después de su
ingestión oral (figura 30-4). La administración con productos lácteos u otras
sustancias que contienen cationes divalentes y trivalentes (p. ej., antiácidos de
magnesio, calcio y aluminio o suplementos de hierro) disminuyen la absorción,
en particular para tetraciclina, debido a la formación de quelados no
absorbibles (figura 30-5). Tanto doxiciclina como minociclina están
disponibles como preparaciones orales e intravenosas (IV).
2. Distribución: las tetraciclinas se concentran bien en bilis, hígado, riñones,
líquido gingival y piel. Además, se unen a los tejidos que presentan
calcificación (p. ej., dientes y huesos) o a tumores que tienen un contenido
elevado de calcio. La penetración en la mayoría de los líquidos corporales es
adecuada. Solo minociclina y doxiciclina logran concentraciones terapéuticas
en líquido cefalorraquídeo (LCR). Minociclina también alcanza
concentraciones elevadas en la saliva y las lágrimas, lo que la hace útil para
erradicar el estado de portador meningocócico. Todas las tetraciclinas cruzan la
barrera placentaria y se concentran en los huesos y en la dentición fetales.
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Figura 30-4
Administración y destino de las tetraciclinas. LCR = líquido cefalorraquídeo.
3. Eliminación: tetraciclina se elimina de forma primaria sin cambio en la orina,
en tanto que minociclina pasa por metabolismo hepático y se elimina en menor
grado a través de los riñones. Doxiciclina se prefiere en pacientes con
disfunción renal, debido a que se elimina sobre todo a través de la bilis en las
heces.
E. Efectos adversos
1. Molestias gástricas: las molestias epigástricas suelen ser el resultado de la
irritación de la mucosa gástrica (figura 30-6) y a menudo son responsables de la
falta de cumplimiento con las tetraciclinas. La esofagitis puede minimizarse
mediante la coadministración con alimentos (que no sean lácteos) o líquidos y
el uso de cápsulas en lugar de tabletas. [Nota: deben tomarse tetraciclinas con
el estómago vacío].
2. Efectos en los tejidos calcificados: el depósito en los huesos y la dentición
primaria ocurre durante el proceso de calcificación en los niños en crecimiento.
Esto puede causar decoloración e hipoplasia de los dientes y una detención
temporal del crecimiento. Por este motivo, el uso de tetraciclinas es limitado en
pediatría.
3. Hepatotoxicidad: en casos raros puede ocurrir hepatotoxicidad con dosis
elevadas, sobre todo en embarazadas y en aquellos con disfunción hepática
preexistente o afección renal.
4. Fototoxicidad: pueden ocurrir quemaduras solares en pacientes que reciben
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tetraciclina y que se exponen al sol o a los rayos ultravioletas. Esta toxicidad se
encuentra con cualquier tetraciclina, pero con mayor frecuencia con
tetraciclina y demeclociclina. Debe aconsejarse a los pacientes que usen
protección solar adecuada.
5. Disfunción vestibular: pueden ocurrir mareo, vértigo y acúfenos, en particular
con minociclina, que se concentra en la endolinfa del oído y afecta la función.
6. Seudotumor cerebral: puede ocurrir hipertensión intracraneal benigna
caracterizada por cefalea y visión borrosa en casos raros en adultos. Aunque la
descontinuación del fármaco revierte este trastorno, no está claro si ocurren
secuelas permanentes.
7. Contraindicaciones: no deben usarse tetraciclinas en el embarazo o la lactancia
o en niños menores de 8 años de edad.
Figura 30-5
Efecto de los antiácidos y la leche en la absorción de tetraciclinas.
III. GLICILCICLINAS
Tigeciclina, un derivado de minociclina, es el primer miembro de la clase anti-
microbiana de glicilciclina. Están indicadas para el tratamiento de las infecciones
complicadas de la piel y los tejidos blandos, infecciones intraabdominales
complicadas y neumonía adquirida en la comunidad.
A. Mecanismo de acción
Tigeciclina la acción bacteriostática se debe a su unión de forma reversible a la
subunidad ribosómica 30S e inhibir la síntesis de proteínas bacterianas.
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Figura 30-6
Algunos efectos adversos de las tetraciclinas. GI = gastrointestinal.
B. Espectro antibacteriano
Tigeciclina exhibe actividad de amplio espectro que incluye a estafilococos
resistentes a meticilina, estreptococos resistentes a múltiples fármacos,
enterococos resistentes a vancomicina, bacterias gramnegativas productoras de β-
lactamasas de espectro extendido, Acinetobacter baumannii y muchos
microorganismos anaerobios. Tigeciclina no tiene actividad contra especies de
Morganella, Proteus, Providencia o Pseudomonas.
C. Resistencia
Tigeciclina se desarrolló para superar el surgimiento de microorganismos
resistentes a la clase de tetraciclinas que utilizan bombas de eflujo y protección
ribosómica para conferir resistencia. La resistencia a tigeciclina se ha observado y
se atribuye de forma primaria a la expresión excesiva de bombas de eflujo.
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D. Farmacocinética
Después de la infusión IV, tigeciclina exhibe un gran volumen de distribución.
Penetra bien en los tejidos pero alcanza concentraciones plasmáticas bajas. En
consecuencia, tigeciclina es una mala opción para infecciones del torrente
sanguíneo. La vía primaria de eliminación es biliar/fecal. No se requieren ajustes a
la dosis para pacientes con afección renal; sin embargo, se recomienda una
reducción de la dosis en la disfunción hepática grave.
E. Efectos adversos
Tigeciclina se relaciona con náusea y vómito significativos. Se ha informado
pancreatitis aguda, que incluye fatalidades, con el tratamiento. También pueden
ocurrir elevaciones en las enzimas hepáticas y la creatinina sérica. La mortalidad
por todas las causas en pacientes tratados con tigeciclina es mayor que con otros
agentes. Una advertencia de caja indica que tigeciclina debe reservarse para usarse
en situaciones en que no son adecuados tratamientos alternativos. Otros efectos
adversos son similares a aquellos con tetraciclinas e incluyen fotosensibilidad,
seudo-tumor cerebral, decoloración de los dientes permanentes cuando se usa
durante el desarrollo dental y daño fetal cuando se administra en el embarazo.
Tigeciclina puede disminuir la depuración de warfarina. Por lo tanto, la razón
normalizada internacional debe monitorizarse de cerca cuando se coadministre
tigeciclina con warfarina.
IV. AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos se usan para el tratamiento de las infecciones graves debidas a
bacilos aerobios gramnegativos; sin embargo, su utilidad clínica es limitada debido a
toxicidades graves.
A. Mecanismo de acción
Los aminoglucósidos se difunden a través de los canales de porina en la membrana
externa de los microorganismos susceptibles. Estos microorganismos también
tienen un sistema dependiente de oxígeno que transporta el fármaco a través de la
membrana citoplásmica. Dentro de la célula, se unen a la subunidad ribosómica
30S, donde interfieren con el ensamblaje del aparato ribosómico funcional o
causan que la subunidad 30S del ribosoma completo interprete de forma errónea el
código genético (figura 30-2). Los aminoglucósidos tienen actividad bactericida
dependiente de la concentración; es decir, su eficacia depende de la concentración
máxima (Cmáx) del fármaco por arriba de la concentración inhibitoria mínima
(CIM) del microorganismo. Para los aminoglucósidos, la Cmáx objetivo es ocho a
diez veces la concentración inhibitoria mínima. También exhiben un efecto
posantibiótico, que es la supresión bacteriana continua después de que las
concentraciones farmacológicas caen por debajo de la concentración inhibitoria
mínima. Entre más grande es la dosis, mayor es el efecto posantibiótico. Debido a
estas propiedades, suele utilizarse una dosificación con dosis elevadas a un
intervalo extendido. Esta estrategia de dosificación también reduce el riesgo de
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nefrotoxicidad e incrementa la conveniencia.
B. Espectro antibacteriano
Los aminoglucósidos son efectivos para la mayoría de los bacilos aerobios
gramnegativos, incluyendo aquellos que pueden ser resistentes a múltiples
fármacos, como Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y especies de
Enterobacter. Además, los aminoglucósidos a menudo se combinan con
antibióticos β-lactámicos para emplear un efecto sinergista, en especial en el
tratamiento de la endocarditis infecciosa por Enterococcus faecalis y Enterococcus
faecium. Algunas aplicaciones terapéuticas de cuatro aminoglucósidos de uso
frecuente, amikacina, gentamicina, tobramicina y estreptomicina, se muestran en
la figura 30-7.
C. Resistencia
La resistencia a los aminoglucósidos ocurre a través de: 1) bombas de eflujo, 2)
menor captación o 3) modificación e inactivación mediante la síntesis relacionada
con plásmidos de las enzimas. Cada una de estas enzimas tiene su propia
especificidad a aminoglucósidos; por lo tanto, no puede asumirse una resistencia
cruzada. [Nota: amikacina es menos vulnerable a estas enzimas que otros
antibióticos en este grupo].
D. Farmacocinética
1. Absorción: la estructura altamente polar y policatiónica de los aminoglucósidos
previene la absorción adecuada después de su administración oral; por lo tanto,
todos los aminoglucósidos (excepto neomicina) deben administrarse por vía
parenteral para alcanzar concentraciones séricas adecuadas (figura 30-8).
[Nota: neomicina no se administra por vía parenteral debido a nefrotoxicidad
grave. Se administra por vía tópica para infecciones cutáneas o por vía oral
para descontaminar las vías gastrointestinales antes de cirugía colorrectal].
2. Distribución: debido a su hidrofilia, las concentraciones tisulares de
aminoglucósidos pueden ser subterapéuticas y la penetración en la mayoría de
los tejidos corporales es variable. Las concentraciones que se alcanzan en LCR
son inadecuadas, incluso en presencia de meninges inflamadas. Para
infecciones del sistema nervioso central, pueden utilizarse la vía intratecal o
intraventricular. Todos los aminoglucósidos cruzan la barrera placentaria y
pueden acumularse en el plasma fetal y el tejido amniótico.
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Figura 30-7
Aplicaciones terapéuticas típicas de los aminoglucósidos. IU = infección urinaria.
3. Eliminación: más de 90% de los aminoglucósidos parenterales se excretan sin
cambio en la orina (figura 30-8). Ocurre acumulación en pacientes con
disfunción renal; así, se requieren ajustes a la dosis. Neomicina se excreta sobre
todo sin cambio en las heces.
E. Efectos adversos
La vigilancia teraopéutica del fármaco de las concentraciones plasmáticas de
gentamicina, tobramicina y amikacina es imperativo para asegurar que la
dosificación se apropiada y para minimizar las toxicidades relacionadas con la
dosis (figura 30-9). Las personas de edad avanzada son particularmente
susceptibles a nefrotoxicidad y ototoxicidad.
1. Ototoxicidad: la ototoxicidad (vestibular y auditiva) está directamente
relacionada con concentraciones plasmáticas máximas elevadas y la duración
del tratamiento. Los aminoglucósidos se acumulan en la endolinfa y la perilinfa
del oído interno. La sordera puede ser irreversible y se sabe que afecta a los
fetos en desarrollo. Los pacientes que reciben de forma simultánea fármacos
ototóxicos, como cisplatino o diuréticos de asa, están particularmente en riesgo.
También puede ocurrir vértigo (en especial en pacientes que reciben
estreptomicina).
2. Nefrotoxicidad: la retención de los aminoglucósidos por las células tubulares
proximales alteran los procesos de transporte mediados por calcio. Esto resulta
en daño renal que varía de afección renal leve reversible a necrosis tubular
aguda potencialmente irreversible.
3. Parálisis neuromuscular: este efecto adverso se relaciona con un aumento
rápido en la concentración (p. ej., dosis elevadas infundidas a lo largo de un
periodo breve) o administración concurrente con bloqueadores
neuromusculares. Los pacientes con miastenia grave están particularmente en
riesgo. La administración sin demora de gluconato de calcio o neostigmina
puede revertir el bloqueo que causa parálisis neuromuscular.
4. Reacciones alérgicas: la dermatitis por contacto es una reacción frecuente a
neomicina aplicada por vía tópica.
V. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS
Los macrólidos son un grupo de antibióticos con estructura de lactona macrocíclica a
la que se unen uno o más azúcares desoxi. Eritromicina fue el primero de estos
fármacos en tener una aplicación clínica, tanto como fármaco de primera opción y
como alternativa a penicilina en individuos con alergia a antibióticos β-lactámicos.
Claritromicina (una forma metilada de eritromicina) y azitromicina (que tiene un
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anillo de lactona más grande) tienen ciertas características en común con
eritromicina, así como otras que la mejoran. Telitromicina, un derivado semisintético
de eritromicina, es el agente antimicrobiano “cetólido” (que ya no se usa en Estados
Unidos).
A. Mecanismo de acción
Los macrólidos y los cetólidos se unen de forma irreversible a un sitio en la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano, con lo que inhibe los pasos de
translocación de la síntesis de proteínas (figura 30-2). También pueden interferir
con otros pasos, como transpeptidación. Por lo general se considera que son
bacteriostáticos, pero pueden ser bactericidas a dosis mayores. Su sitio de unión es
casi idéntico o muy próximo al de clindamicina y cloranfenicol.
Figura 30-8
Administración y destino de aminoglucósidos. SNC = sistema nervioso central.
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Figura 30-9
Algunos efectos adversos de los aminoglucósidos.
B. Espectro antibacteriano
1. Eritromicina: este fármaco es efectivo contra muchos de los mismos
microorganismos que penicilina G (figura 30-10); por lo tanto, puede
considerarse como una alternativa en pacientes con alergia a la penicilina.
2. Claritromicina: claritromicina tiene una actividad similar a eritromicina, pero
también es efectiva contra Haemophilus influenzae y tiene mayor actividad
contra patógenos intracelulares como Chlamydia, Legionella, Moraxella,
especies de Ureaplasma y Helicobacter pylori.
3. Azitromicina: aunque es menos activa que eritromicina contra estreptococos,
azitromicina es mucho más activa contra patógenos respiratorios como H.
influenzae y Moraxella catarrhalis. El uso extenso de azitromicina ha resultado
en un aumento de la resistencia de Streptococcus pneumoniae.
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Figura 30-10
Aplicaciones terapéuticas típicas de los macrólidos.
4. Telitromicina: telitromicina tiene un espectro antimicrobiano similar al de
azitromicina. Además, la modificación estructural dentro de los cetólidos
neutraliza los mecanismos de resistencia más frecuentes que hacen que los
macrólidos sean ineficaces.
C. Resistencia
La resistencia a los macrólidos se relaciona con: 1) la incapacidad del
microorganismo de captar el antibiótico, 2) la presencia de bombas de eflujo, 3)
una menor afinidad de la subunidad ribosómica 50S para el antibiótico debido a
metilación de la adenina del ARN del ribosoma bacteriano 23S en
microorganismos grampositivos y 4) la presencia de esterasas de eritromicina
relacionadas con plásmido en microorganismos gramnegativos como las
Enterobacteriaceae. Eritromicina tiene un uso clínico limitado debido a un
aumento de la resistencia. Tanto claritromicina como azitromicina comparten
cierta resistencia cruzada con eritromicina. Telitromicina puede ser efectiva contra
los microorganismos resistentes a macrólidos.
D. Farmacocinética
1. Absorción: la base de eritromicina se destruye por el ácido gástrico; con lo que
se administran ya sea tabletas con cubierta entérica o formas esterificadas del
antibiótico y todas tienen una absorción oral adecuada (figura 30-11).
Claritromicina, azitromicina y telitromicina son estables en ácido gástrico y se
absorben con facilidad. Los alimentos interfieren con la absorción de
eritromicina y azitromicina pero pueden aumentar la de claritromicina.
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Telitromicina se administra por vía oral sin relación con los alimentos.
Eritromicina y azitromicina están disponibles en formulaciones IV.
2. Distribución: eritromicina se distribuye bien en todos los líquidos corporales
excepto el LCR. Es uno de los pocos antibióticos que se difunden al líquido
prostático y también se acumula en los macrófagos. Los cuatro fármacos se
concentran en el hígado. Claritromicina, azitromicina y telitromicina se
distribuyen ampliamente en los tejidos. Azitromicina se concentra en los
neutrófilos, macrófagos y fibroblastos y las concentraciones séricas son bajas.
Tiene el mayor volumen de distribución de los cuatro fármacos.
3. Eliminación: eritromicina y telitromicina pasan por metabolismo hepático.
Inhiben la oxidación de una variedad de fármacos a través de su interacción con
el sistema de citocromo P450. Se ha informado la interferencia con el
metabolismo de fármacos como teofilina, estatinas y numerosos antiepilépticos
para claritromicina.
4. Excreción: azitromicina se concentra de forma primaria y se excreta en la bilis
como fármaco activo. Eritromicina y sus metabolitos también se excretan en la
bilis (figura 30-11). Ocurre reabsorción parcial a través de la circulación
enterohepática. En contraste, claritromicina se metaboliza por vía hepática y el
fármaco activo y sus metabolitos se excretan sobre todo en la orina (figura 30-
12). La dosificación de este fármaco debe ajustarse en pacientes con afección
renal.
E. Efectos adversos
1. Alteración y motilidad gástricas: las alteraciones gastrointestinales son el
efecto adverso más frecuente de los macrólidos y pueden conducir a un
cumplimiento deficiente por parte del paciente (en particular con eritromicina).
Los otros macrólidos parecen tolerarse mejor (figura 30-13). Las dosis mayores
de eritromicina conducen a contracciones de músculo liso que resultan en el
movimiento de los contenidos gástricos al duodeno, un efecto adverso que en
ocasiones se emplea para el tratamiento de gastroparesia o íleo posoperatorio.
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Figura 30-11
Administración y destino de los antibióticos macrólidos. SNC = sistema nervioso central.
Figura 30-12
Algunas propiedades de los antibióticos macrólidos.
2. Ictericia colestásica: este efecto adverso ocurre más a menudo con la forma de
estolato de eritromicina (no se usa en Estados Unidos); sin embargo, se ha
informado con otras formulaciones y otros agentes en esta clase.
3. Ototoxicidad: la sordera transitoria se ha relacionado con eritromicina, en
especial a dosis elevadas. Azitromicina también se ha relacionado con
hipoacusia sensorineural irreversible.
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4. Prolongación de QTc: los macrólidos y los cetólidos pueden prolongar el
intervalo QTc y deben usarse con precaución en aquellos pacientes con
trastornos proarrítmicos o uso concomitante de agentes proarrítmicos.
5. Contraindicaciones: los pacientes con disfunción hepática deben tratarse
cuidadosamente con eritromicina, telitromicina o azitromicina, debido a que
estos fármacos se acumulan en el hígado. La hepatotoxicidad grave con
telitromicina tiene un uso limitado, considerando la disponibilidad de
tratamientos alternativos.
6. Interacciones farmacológicas: eritromicina, telitromicina y claritromicina
inhiben el metabolismo hepático de una variedad de fármacos, que pueden
conducir a la acumulación tóxica de estos compuestos (figura 30-14). Puede
ocurrir interacción con digoxina. Una teoría para explicar esta interacción es
que el antibiótico elimina una especie de flora intestinal que por lo general
inactiva digoxina, lo que conduce a una mayor reabsorción de digoxina de la
circulación enterohepática.
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Figura 30-13
Algunos efectos adversos de los antibióticos macrólidos.
VI. FIDAXOMICINA
Fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico con una estructura similar a los
macrólidos; sin embargo, tiene un mecanismo único de acción. Fidaxomicina actúa
sobre la subunidad sigma de la polimerasa de ARN, con lo que altera la transcripción
bacteriana, poniendo fin a la síntesis de proteínas y resultando en muerte celular en
microorganismos susceptibles. Fidaxomicina tiene un espectro de actividad muy
estrecho limitado a aerobios y anaerobios grampositivos. Si bien posee actividad
contra estafilococos y enterococos, se usa sobre todo por su actividad bactericida
contra Clostridium difficile. Debido a su sitio objetivo único, no se ha documentado
resistencia cruzada con otras clases antibióticas. Después de su administración oral,
fidaxomicina tiene una absorción sistémica mínima y permanece sobre todo dentro de
las vías gastrointestinales. Esto es ideal para el tratamiento de la infección de C.
difficile, que ocurre sobre todo en los intestinos. Los efectos adversos más frecuentes
incluyen náusea, vómito y dolor abdominal. Se han observado anemia y neutropenia
en casos raros. Han ocurrido también reacciones de hipersensibilidad que incluyen
angioedema, disnea y prurito. Fidaxomicina debe usarse con precaución en pacientes
con alergia a los macrólidos, debido a que pueden tener un mayor riesgo de
hipersensibilidad.
Figura 30-14
Inhibición del sistema del citocromo P450 por eritromicina, claritromicina y telitromicina.
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VII. CLORANFENICOL
El uso de cloranfenicol, un antibiótico de amplio espectro, se restringe a infecciones
que ponen en riesgo la vida para las cuales no existen alternativas.
A. Mecanismo de acción
Cloranfenicol se une de forma reversible a la subunidad ribosómica bacteriana 50S
e inhibe la síntesis del proteínas en la reacción de la peptidil transferasa (figura 30-
2). Debido a algunas similitudes entre los ribosomas mitocondriales de mamíferos
con los bacterianos, la síntesis de proteína y ATP en estos organelos puede
inhibirse a concentraciones elevadas circulantes de cloranfenicol, lo que produce
toxicidad de médula ósea. [Nota: la formulación oral de cloranfenicol se eliminó
del mercado en Estados Unidos debido a su toxicidad].
B. Espectro antibacteriano
Cloranfenicol tiene actividad contra muchos tipos de microorganismos, lo que
incluye clamidias, rickettsias, espiroquetas y anaerobios. El fármaco es sobre todo
bacteriostático, pero puede ejercer una actividad bactericida dependiendo de la
dosis y del microorganismo.
C. Resistencia
La resistencia se obtiene por la presencia de enzimas que inactivan a cloranfenicol.
Otros mecanismos incluyen una disminución de la capacidad para penetrar el
microorganismo y alteraciones en el sitio de unión al ribosoma.
D. Farmacocinética
Cloranfenicol se administra por vía intravenosa y se distribuye ampliamente a lo
largo del cuerpo. Alcanza concentraciones terapéuticas en el LCR. Cloranfenicol
pasa sobre todo por metabolismo hepático a un glucurónido inactivo, que es
secretado por el túbulo renal y se elimina en la orina. Las reducciones de la dosis
son necesarias en pacientes con disfunción hepática o cirrosis. Cloranfenicol
también se secreta en la leche materna y debe evitarse en mujeres que amamantan.
E. Efectos adversos
1. Anemias: los pacientes pueden experimentar anemia relacionada con la dosis,
anemia hemolítica (observada en pacientes con una deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa) y anemia aplásica. [Nota: la anemia aplásica es
independiente de la dosis y puede ocurrir después que el tratamiento ha
terminado].
2. Síndrome del bebé gris: los neonatos tienen una baja capacidad para
glucuronidar el antibiótico y tienen una función renal no desarrollada, lo que
disminuye su capacidad para excretar el fármaco. Esto conduce a la
acumulación del fármaco a concentraciones que interfieren con la función de
los ribosomas mitocondriales, causando una alimentación deficiente,
respiración deprimida, colapso cardiovascular, cianosis (de ahí el término
“bebé gris”) y la muerte. Los adultos que han recibido dosis muy elevadas de
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cloranfenicol también pueden exhibir esta toxicidad.
3. Interacciones farmacológicas: cloranfenicol inhibe algunas de las oxidasas
hepáticas de función mixta, lo que previene el metabolismo de fármacos como
warfarina y fenitoína, que pueden potenciar sus efectos.
VIII. CLINDAMICINA
Clindamicina tiene un mecanismo de acción que es similar al de los macrólidos.
Clindamicina se usa sobre todo en el tratamiento de infecciones causadas por
microorganismos grampositivos, lo que incluye S. aureus resistente a meticilina
(SARM) y estreptococos, así como bacterias anaerobias. Los mecanismos de
resistencia son iguales que los de eritromicina y se ha descrito resistencia cruzada. C.
difficile es resistente a clindamicina y la utilidad de clindamicina para anaerobios
gramnegativos (p. ej., especies de Bacteroides) está disminuyendo debido a una
mayor resistencia. Clindamicina está disponible tanto en las formulaciones IV como
en las orales, pero el uso de clindamicina oral está limitado por la intolerancia
gastrointestinal. Se distribuye bien en todos los líquidos corporales pero exhibe una
entrada deficiente en el LCR. Clindamicina pasa por un metabolismo de oxidación
extenso a productos activos e inactivos y se excreta en la bilis y la orina. La excreción
urinaria baja del fármaco activo limita su utilidad clínica para las infecciones
urinarias (figura 30-15). Se ha informado acumulación en pacientes con ya sea
afección renal grave o insuficiencia hepática. Además de exantema cutáneo, el efecto
adverso más frecuente es diarrea, que puede representar una colitis seudomembranosa
causada por crecimiento excesivo de C. difficile. La administración oral ya sea de
metronidazol o vancomicina suele ser efectiva en el tratamiento de la infección por C.
difficile.
IX. QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA
Quinupristina/dalfopristina es una mezcla de dos estreptograminas a una proporción
de 30 a 70, respectivamente. Debido a sus efectos adversos significativos, este
fármaco en combinación normalmente se reserva para el tratamiento de las
infecciones graves causadas por Enterococcus faecium resistente a vancomicina en
ausencia de otras opciones terapéuticas.
A. Mecanismo de acción
Cada componente de este fármaco en combinación se une a un sitio distinto en el
ribosoma bacteriano 50S. Dalfopristina altera el alargamiento al interferir con la
adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica. Quinupristina previene el
alargamiento similar a los macrólidos y causa la liberación de cadenas peptídicas
incompletas. Así, interrumpen de forma sinérgica la síntesis de proteínas. El
fármaco en combinación tiene actividad bactericida contra la mayoría de los
microorganismos susceptibles y tiene un efecto posantibiótico prolongado.
B. Espectro antibacteriano
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Quinupristina/dalfopristina tiene actividad sobre todo contra cocos grampositivos,
lo que incluye aquellos resistentes a otros antibióticos. Su uso primario es para el
tratamiento de infecciones por E. faecium, lo que incluye cepas de Enterococcus
resistentes a vancomicina, contra las que es bacteriostático. El fármaco no es
efectivo contra E. faecalis.
C. Resistencia
Los procesos enzimáticos suelen explicar la resistencia a estos agentes. Por
ejemplo, la presencia de una enzima ribosómica que metila el sitio objetivo de
ARN ribosómico 23S bacteriano puede interferir en la unión de quinupristina. En
algunos casos, la modificación enzimática puede cambiar la acción de bactericida
a bacteriostática. Acetiltransferasa relacionada con plásmido inactiva
dalfopristina. Una bomba de eflujo activa también puede disminuir las
concentraciones de los antibióticos en las bacterias.
Figura 30-15
Administración y destino de clindamicina.
D. Farmacocinética
Quinupristina/dalfopristina está disponible por vía intravenosa. No alcanza
concentraciones terapéuticas en el LCR. Ambos compuestos pasan por
metabolismo hepático, con excreción sobre todo en las heces.
E. Efectos adversos
Suele ocurrir irritación venosa cuando se administra quinupristina/dalfopristina a
través de una línea periférica en lugar de una central. Ocurre hiperbilirrubinemia
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en alrededor de 25% de los pacientes, lo que resulta de una competencia con el
antibiótico por su excreción. Se han informado artralgia y mialgia cuando se
administran dosis más elevadas. Quinupristina/dalfopristina inhibe la isoenzima
CYP3A4 del citocromo P450 y la administración concomitante con fármacos que
se metabolizan por esta vía puede conducir a toxicidad.
X. OXAZOLIDINONAS
Linezolida y tedizolida son oxazolidinonas sintéticas que se desarrollaron para
combatir a microorganismos grampositivos, lo que incluye aislados resistentes como
SARM, Enterococcus resistente a vancomicina y estreptococos resistentes a
penicilina.
A. Mecanismo de acción
Linezolida y tedizolida se unen al ARN ribosómico 23S bacteriano de la
subunidad 50S, con lo que se inhibe la formación del complejo de inicio de 70S
(figura 30-2) y traducción de proteínas bacterianas.
B. Espectro antibacteriano
La acción antibacteriana de oxazolidinonas se dirige sobre todo contra
microorganismos grampositivos como estafilococos, estreptococos y enterococos,
especies de Corynebacterium y Listeria monocytogenes. También tiene actividad
moderada contra Mycobacterium tuberculosis (figura 30-16). El principal uso
clínico de linezolida y tedizolida es tratar infecciones causadas por
microorganismos grampositivos resistentes a fármacos. Al igual que otros agentes
que interfieren con la síntesis de proteínas bacterianas, linezolida y tedizolida son
bacteriostáticas; sin embargo, linezolida tiene actividad bactericida contra
estreptococos. Linezolida es una alternativa a daptomicina para infecciones
causadas por Enterococcus resistentes a vancomicina. Debido a que son
bacteriostáticas, las oxazolidinonas no se recomiendan como tratamiento de
primera línea para la bacteriemia por S. aureus resistente a meticilina.
C. Resistencia
La resistencia ocurre sobre todo a través de una reducción en la unión en el sitio
objetivo. Se han informado reducción de la susceptibilidad y resistencia en S.
aureus y especies de Enterococcus. No ocurre resistencia cruzada con otros
inhibidores de la síntesis de proteínas.
D. Farmacocinética
Linezolida y tedizolida se absorben bien después de la administración oral.
También se cuenta con formulaciones IV. Estos fármacos se distribuyen
ampliamente a lo largo del cuerpo. Aunque no se ha determinado por completo la
vía metabólica de linezolida, se sabe que se metaboliza a través de oxidación a dos
metabolitos inactivos. El fármaco se excreta tanto por las vías renal como no renal.
Tedizolida se metaboliza por sulfatación y la mayoría de la eliminación ocurre a
través del hígado y el fármaco se excreta sobre todo en las heces. No se requieren
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ajustes a la dosis de ninguno de los dos agentes para disfunción renal o hepática.
Figura 30-16
Espectro antimicrobiano de las oxazolidinonas.
E. Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes son alteración gastrointestinal, náusea,
diarrea, cefalea y exantema, Se ha informado trombocitopenia, por lo general en
pacientes que toman el fármaco por más de 10 días. Linezolida y tedizolida poseen
actividad no selectiva para monoaminooxidasa y pueden conducir a síndrome de
serotonina si se administran de forma concomitante con grandes cantidades de
alimentos que contienen tiramina, inhibidores de la recaptación selectiva de
serotonina o inhibidores de la monoaminooxidasa. El trastorno es reversible
cuando se descontinúa el fármaco. Se han relacionado neuropatías periféricas
irreversibles y neuritis óptica que causa ceguera con un uso mayor de 28 días,
limitando la utilidad de los tratamientos con duración extendida.
Preguntas de estudio
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