CRIPTOCOCOSIS subtropicales y el noroeste
del Pacífico (EE. UU.)
Micosis oportunista causada por la levadura
Etiopatogenia
encapsulada: Cryptococcus species complex
de origen exógeno (C. neoformans y C. gattii).
El hongo se encuentra como saprófito en
frutas o en sus jugos, leche de varios animales,
● Es una levadura encapsulada, no
productos de madera, suelo, pasto, establos y,
micelial, de tamaño entre 20–30 μm.
sobre todo, en el excremento de algunas
aves, como las palomas (Columba livia); en
● Su forma perfecta (sexual) es un
estas últimas, pasa por el tubo digestivo, pero
hongo Basidiomycete llamado
no causa enfermedad, por su temperatura
Filobasidiella neoformans.
corporal de 42°C. Los criadores de palomas
tienen infección demostrada por las
Se adquiere por vía respiratoria, y es concentraciones altas de anticuerpos, más no
pulmonar en 90%. Puede afectar cualquier por enfermedad.
víscera, músculo, hueso, piel y mucosas, pero
Se ha observado esta micosis en koalas y se ha
tiene particular afinidad por el sistema
postulado que también en sus excretas se
nervioso central (SNC). La evolución es
puede encontrar este hongo, tal como ocurre
aguda, subaguda o crónica. La diseminación
con las palomas.
hematógena ocurre en pacientes debilitados o
con inmunodeficiencia.
● Forma de entrada: inhalación de
basidiosporas (≈2 μm).
Las levaduras de C. neoformans (sl) pueden
penetrar también directamente por la piel, a
través de traumatismos, y dan una
criptococosis cutánea primaria, que se inicia
por la formación de un complejo primario
similar al de la esporotricosis; es decir, se
forma un chancro o lesión inicial constituido
por linfangitis y adenitis, el cual llega a
involucionar por completo o a formar una
lesión granulomatosa, ulcerada o de diversos
Etiología
aspectos morfológicos.
● Causada principalmente por
Es preciso resaltar que C. neoformans (sl)
Cryptococcus neoformans
actúa como un clásico hongo patógeno
oportunista, que requiere de condiciones
● También puede ser causada por
especiales del huésped, mientras que C. gattii
Cryptococcus gattii
(sl) es un patógeno primario, que puede
afectar tanto a pacientes
○ C. neoformans: cosmopolita
inmunocompetentes como
inmunosuprimidos.
○ C. gattii: más frecuente en
Australia, zonas
● Factores de virulencia:
○ Cápsula mucopolisacárida
○ Enzimas: ureasa, fosfolipasas,
proteasas, melanina (LAC1,
LAC2)
○ Capacidad de sobrevivir
dentro de macrófagos
(estrategia de “Caballo de
Troya”)
Ciclo de vida de Cryptococcus sp. Vía de
entrada: basidiosporas y levaduras capsuladas
○ Rompe la barrera
(izquierda).
hematoencefálica → tropismo
● Especies y variedades: por SNC
C. neoformans:
○ Variedad grubii (serotipo A)
Enzima / Función
○ Variedad neoformans (serotipo Factor
D)
○ También existe un serotipo
Superóxido Genera peróxido de
híbrido AD
dismutasa hidrógeno para defensa
frente a estrés oxidativo
C. gattii:
○ Serotipos B y C
Glutatión Protege al hongo del
peroxidasa daño oxidativo
¿Qué significa que los serotipos se basan
en epítopes y reacciones de aglutinación
Fosfatasa ácida Ayuda a la adhesión a
capsular?
tejidos
Cuando se hace una prueba de aglutinación
y se observa que los anticuerpos se unen al
Cryptococcus, es porque reconocen ciertos Proteasas Degradan proteínas del
epítopes (pequeñas porciones de una complemento, favorecen
molécula que el sistema inmune reconoce) invasión del SNC
de su cápsula, y eso te indica si es del
serotipo A, B, C, D o AD.
Interacción con células del sistema
Ureasa Libera amoníaco → inmune
toxicidad vascular →
favorece neuroinvasión ¿Qué pasa cuando Cryptococcus activa los
inflamasomas (estructuras de defensa dentro
de ciertas células inmunitarias )?
Fosfolipasas B Degradan surfactante
El sistema inmune reacciona intensamente y se
yC pulmonar → facilitan
activan enzimas llamadas caspasas.
infección respiratoria
-Caspasa 1 → activa inflamación y puede
inducir piroptosis (una forma de muerte
Reproducción y liberación de esporas celular inflamatoria).
● En C. gattii, las teleutosporas o
micelio dicariótico se "duermen" en -Caspasa 8 → induce apoptosis (muerte
los á[Link] florecer, producen celular programada, más ordenada).
basidiosporas, que se liberan al
ambiente y son inhaladas por La célula dendrítica infectada muere, para
humanos. evitar que el hongo se multiplique dentro de
ella. Pero también libera señales
Supervivencia intracelular inflamatorias que activan más defensas.
● Inhibe la maduración del
fagolisosoma en macrófagos: No SNC:
deja que el fagosoma se una bien con
el lisosoma. Evita que se activen las ● Invasión del SNC por:
enzimas destructoras. El resultado: el
hongo sobrevive dentro del ○ Ruptura de la barrera
macrófago. hematoencefálica
“Cryptococcus “engaña” al sistema ○ Transitosis: entrada del hongo
inmune: se deja tragar pero no se dentro de macrófagos que
deja destruir, y eso le permite cruzan la barrera (efecto
sobrevivir y diseminarse.” “Caballo de Troya”)
● Forma vesículas de mucopolisacáridos ● Produce melanina (genes LAC1 y
→ “células hueco” → agotamiento de LAC2) → protege al hongo frente a
lípidos → daño celular. defensas del huésped
● Puede salir del macrófago por: PULMÓN:
○ Exocitosis no lítica (forma ● Infección estimula:
vacuolas para escapar sin
romper la célula). ○ Respuesta inmune tipo Th2
(menos efectiva)
○ Exocitosis lítica (rompe la
célula).
○ Producción de ● Afecta principalmente a pacientes con
prostaglandinas y CD4 <100 células/mm³
leucotrienos, moléculas
inflamatorias que: Aumentan ● 90% de los casos ocurren en pacientes
la inflamación en los con VIH
pulmones y producen
síntomas como tos, disnea, ● Disminución significativa con TAR
fiebre, malestar respiratorio. eficaz
○ El hongo produce
polisacáridos en su cápsula.
Manifestaciones clínicas principales
Estos polisacáridos:
-Bloquean o alteran la señal Sistema Nervioso Central (frecuente en
que guía a las células inmunes VIH):
hacia el sitio de la infección
(quimioatracción). ● Meningitis subaguda o
-Resultado: las defensas no meningoencefalitis
llegan bien al lugar donde
está el hongo. ○ Síntomas progresivos en
semanas
○ Triada frecuente: fiebre,
Factores de mal pronóstico malestar, cefalea
● Síncope ○ Rigidez de cuello y fotofobia:
solo en 25–33% de casos
● Neumonía asociada
○ Síntomas encefalopáticos:
● Ingreso a UCI letargo, cambios de
personalidad, pérdida de
Epidemiología memoria, alteración mental
(relacionados con ↑ PIC)
● Antes de LA terapia antirretroviral
(TAR) efectivo:
Asociado a TAR:
○ Afectaba al 5-8% de personas
con VIH avanzado en países ● Inicio agudo poco después de iniciar
de altos recursos. TAR → síndrome inflamatorio de
reconstitución inmunitaria (IRIS)
● Actualmente: desenmascarado
○ Aprox 280.000 casos/año en
personas con SIDA. Criptococosis diseminada
○ Representa el 15% de ● Afecta cualquier órgano aunque con
muertes relacionadas con el pocos síntomas
SIDA.
● Lesiones cutáneas: ● Presión de apertura elevada: ≥25 cm
H₂O en 60–80%
○ Umbilicadas, similares al
molusco contagioso ● Tinción:
○ Tinta china: Levaduras
encapsuladas (60–80%) –
poco sensible si <1000
Criptococosis pulmonar UFC/mL
● Infección pulmonar aislada posible ○ Gram: Levaduras
grampositivas, tiñen mal
● Síntomas: tos, disnea
○ Plata metenamina de
● Rx tórax: consolidación lobar o Grocott / Mucicarmina /
infiltrados nodulares Azul alcián: Para biopsias y
tejidos
● Puede simular:
○ Síndrome de dificultad Diagnóstico microbiológico
respiratoria aguda
● Cultivo de LCR: Positivo en 90–94%
○ Neumonía por Pneumocystis
jirovecii ● Hemocultivo: Positivo en 47–70%
● Agar Sabouraud: Colonias visibles
Diagnóstico de Criptococosis en <7 días
-Presentación clínica más frecuente
CrAg (antígeno criptocócico)
● Meningoencefalitis subaguda
● Detectable en LCR o sangre:
● Diseminación común al momento del
diagnóstico ○ Positivo semanas/meses
antes de síntomas
-Estudio del LCR ○ CrAg positivo en suero y
negativo en LCR sugiere
● Proteínas: Levemente elevadas meningitis temprana
● Glucosa: Baja o normal ● Siempre realizar CrAg sérico en
personas VIH+ con síntomas
● Pleocitosis: Linfocítica (puede ser neurológicos
escasa en inmunodeprimidos severos)
-Métodos para CrAg
1. Aglutinación de látex complementar con CrAg
2. EIA (inmunoensayo enzimático) ● Útil para diferenciar:
3. LFA (ensayo de flujo lateral) – más ○ Recaída (PCR positiva)
usado, aprobado por FDA (IMMY
LFA) ○ IRIS (PCR negativa)
○ Útil en suero, plasma, sangre
entera o LCR Prevención de Criptococosis
○ Título >1:160 = probable
-Prevención de la exposición
diseminación
● Cryptococcus está en todo el
○ Título >1:640 = sospechar
ambiente → exposición es inevitable
SNC, independientemente
del CrAg en LCR
● Evitar contacto con:
○ Excrementos secos de aves
(pollos y aves de compañía)
- LFA da títulos ~4 veces más
altos que EIA o aglutinación.
-Posibilidad de infección con cepas mixtas a
lo largo de la vida (implicaciones clínicas
inciertas).
-Prozona
-Prevención de enfermedad
● Sospechar si CrAg negativo con
criptocócica
levaduras observadas → diluir muestra
y repetir Riesgo según CD4:
● CD4 ≤100 células/mm³ → mayor
-PCR – BioFire FilmArray riesgo
● Detecta C. neoformans y C. gattii ● CD4 ≤50 células/mm³ → aún más
riesgo
● Útil si carga fúngica moderada/alta
● Prevalencia de antigenemia
● Limitaciones: criptocócica:
○ Falsos negativos si <100 ○ CD4 ≤100 → 2.9%
UFC/mL (↓ sensibilidad al
50%) ○ CD4 ≤50 → 4.3%
○ No descarta meningitis
criptocócica → Tamizaje recomendado:
● Realizar CrAg sérico en pacientes con TRATAMIENTO DE LA
VIH y: CRIPTOCOCOSIS
○ CD4 ≤200, especialmente ≤50
Formas SNC o enfermedad
células/mm³ (Recomendación
AII) diseminada
● Si CrAg positivo:
🔹 Fases del tratamiento
1. Inducción (2 semanas)
○ Evaluar LCR para descartar
afectación del SNC 2. Consolidación (≥8 semanas)
○ Especialmente si título ≥1:160 3. Mantenimiento (≥1 año)
🔹 Fase de inducción (2 semanas)
● Hospitalización mínima de 7–14 días
Profilaxis antifúngica
● Monitorear presión intracraneal (PIC)
● Fluconazol o itraconazol ↓ incidencia
en CD4 <100 células/mm³ ○ Hacer punción lumbar (PL)
días 7 y 14
● NO recomendada de forma
rutinaria en EE. UU. si: ○ Si PIC >25 cmH₂O → realizar
PL diaria
○ CrAg sérico es negativo
○ Razones:
✅ Regímenes preferidos
● En [Link]. y centros con recursos:
■ Baja prevalencia
○ Anfotericina B liposomal
■ Sin beneficio claro en 3–4 mg/kg IV/día +
supervivencia Flucitosina 25 mg/kg VO
cada 6 h
■ Riesgo de resistencia
antifúngica ● En países con recursos limitados
(OMS):
■ Interacciones
medicamentosas ○ Anfotericina B liposomal 10
mg/kg IV dosis única día 1 +
■ Costo elevado Flucitosina + Fluconazol
(Recomendación 1200 mg/día
BII)
🅰️ Regímenes alternativos
● Anfotericina B lipídica 5 mg/kg + ● Cambiar a Fluconazol 800 mg/día
Flucitosina
● Sí cultivos LCR negativos y paciente
● Anfotericina B desoxicolato + estable:
Flucitosina por 1 semana + Fluconazol
otra semana ○ Reducir a 400 mg/día
● Otras combinaciones: ● Si LCR sigue positivo después de 2
semanas:
○ Anfotericina + Fluconazol
○ Extender terapia con:
○ Fluconazol + Flucitosina
■ Fluconazol 1200
mg/día ± Flucitosina
🔄 Alternativa si no tolera fluconazol:
● Itraconazol 200 mg VO c/12 h
Si el paciente sigue inestable:
● Continuar inducción hasta que cultivo
LCR sea negativo.
🔹 Fase de mantenimiento (≥1 año)
● Fluconazol 200 mg/día
● Alternativa: Itraconazol 200 mg VO
c/12 h
Consideraciones clave en fase de
inducción 🛑 Suspender mantenimiento si:
❌ No usar ✔️ Sí se
● 1 año desde inicio
rutinariamente recomienda en
IRIS
● Asintomático
● CD4 ≥100 células/mm³ + carga viral
Corticoides, Corticoides en IRIS indetectable
acetazolamida, únicamente
manitol
📉 Reiniciar si CD4 <100 células/mm³
🔹 Fase de consolidación (mínimo 8 Otras formas clínicas:
semanas)
🔹 Enfermedad extrapulmonar, ○ Anfotericina B desoxicolato o
liposomal
pulmonar difusa o CrAg sérico ≥1:640
(LFA)
○ Evitar azoles (efecto
→ Tratar igual que meningitis criptocócica teratogénico)
● Siempre hacer PL para descartar ● Flucitosina: solo si beneficios >
afectación del SNC riesgos, preferir usar después del 1er
trimestre
🔹 Infiltrados pulmonares focales con
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
INICIO DEL TAR Y MANEJO DE
síntomas leves + CrAg negativo EVENTOS ADVERSOS EN
CRIPTOCOCOSIS
● Fluconazol 400 mg/día por 6–12
meses
Inicio del tratamiento antirretroviral
(TAR) en meningitis criptocócica
🔹 Antigenemia CrAg asintomática
● A diferencia de otras infecciones
oportunistas, el TAR se debe retrasar
aislada
4 a 6 semanas tras comenzar el
tratamiento antifúngico (IA)
(título <1:640 LFA o <1:160 EIA)
● Fluconazol: ● Motivo: Evitar el IRIS paradójico
(inflamación excesiva al recuperar
○ 800–1200 mg/día x 2 sem inmunidad)
○ Luego 400–800 mg/día x 10
Evidencia de ensayos clínicos:
sem
● En África, iniciar TAR a los 9 días
○ Luego 200 mg/día x 6 meses
aumentó la mortalidad comparado con
+ TAR efectivo
iniciar a los 36 días (45% vs 30%, P =
0,03)
Si CrAg <1:80 (LFA) → no se requiere
● Mayor mortalidad especialmente en
Punción Lumbar (PL)
pacientes con <5 células/μL en LCR
Todos los demás → hacer PL ● Otros estudios (China, Europa/EEUU)
muestran resultados mixtos pero no
recomiendan inicio temprano
Tratamiento en el embarazo
● 1er trimestre: ✅ Recomendación general:
● Iniciar TAR después de 4 semanas si
hay estabilidad clínica y cultivos de
LCR negativos ● Si hay síntomas continuos: realizar PL
diaria hasta normalización
● Si se inicia antes, vigilar
cuidadosamente signos de IRIS ● Considerar derivación lumbar o
(síndrome inflamatorio de ventriculostomía si no tolera PL
reconstitución inmunitaria) repetidas (BIII)
Criptococosis no relacionada con ❌ NO usar para PIC:
SNC ● Corticoides, manitol, acetazolamida
(AIII, IA)
● El riesgo de IRIS sintomático es
menor
● Se recomienda retrasar TAR por 2
Eventos adversos y monitoreo
semanas tras iniciar antifúngicos
Anfotericina B:
(BIII)
● Nefrotoxicidad frecuente:
Manejo de presión intracraneal ○ Pre-hidratar con 500–1000
elevada (PIC) mL de sol. salina normal
Importancia: ○ Suplementar con:
● PIC ≥25 cm H2O se asocia con el 92% ■ KCl 40 mEq/día
de muertes en las primeras 2 semanas
■ Mg 8 mEq/día (AII)
● El control de PIC reduce mortalidad
aguda ● Reacciones a la perfusión:
○ Paracetamol +
Medidas recomendadas:
difenhidramina/hidrocortisona
● Medir PIC al momento del diagnóstico antes de dosis
● Repetir punción lumbar si no se midió ○ Meperidina para rigores
al inicio o si hay síntomas persistentes (25-50 mg antes de cada
dosis) (BII)
● Realizar drenaje de LCR por punción
Flucitosina:
lumbar para reducir PIC:
● Toxicidad de médula ósea,
○ Meta: ▼ al menos 50% o hepatotoxicidad y GI
llevarla a <20 cmH2O
● Monitorear:
○ En ausencia de manómetro:
retirar 20–25 mL de LCR ○ Función renal y ajuste de
(AIII) dosis según aclaramiento de
creatinina Otra consideración importante es el momento
del inicio del tratamiento antirretroviral
○ Recuento sanguíneo cada 2 (TAR), que debe retrasarse al menos 4
semanas (BII) semanas en casos de meningitis criptocócica
para evitar el síndrome inflamatorio de
○ [Opcional] Monitoreo reconstitución inmune (IRIS).
terapéutico: 25–100 mg/L 2 h
post-dosis El pronóstico depende de la forma clínica y del
estado inmunológico del paciente. Mientras
que las formas pulmonares y cutáneas pueden
Fluconazol: ser autolimitadas, las formas diseminadas y del
SNC tienen tasas de mortalidad de hasta el
● Efectos comunes: piel seca (17%), 75–100% si no se tratan oportunamente.
alopecia (16%)
En resumen, la criptococosis requiere un
● Elevación de transaminasas: poco diagnóstico precoz, tratamiento antifúngico
frecuente (1–2%) agresivo, vigilancia estrecha de
complicaciones, y una estrategia bien
● Si mala tolerancia: reducir a 400 planificada para la reintroducción del TAR. Su
mg/día después de iniciar TAR (BII). adecuado manejo puede mejorar
sustancialmente la supervivencia en
personas inmunodeprimidas.
La criptococosis es una micosis sistémica
oportunista, causada principalmente por
Cryptococcus neoformans y C. gattii, que
afecta con especial gravedad a personas
inmunocomprometidas, especialmente
aquellas con VIH/SIDA y recuento de CD4
<100 células/mm³. Su presentación clínica
más severa es la meningitis criptocócica, que
conlleva una alta mortalidad si no se trata de
forma adecuada.
El diagnóstico se basa en la identificación del
hongo en LCR, pruebas antigénicas (CrAg) y
cultivos. El tratamiento incluye tres fases:
inducción, consolidación y mantenimiento,
siendo crucial el uso de anfotericina B
liposomal combinada con flucitosina, seguida
de fluconazol.
Un aspecto vital en el manejo es el control de
la presión intracraneal elevada (PIC)
mediante punciones lumbares terapéuticas, ya
que su descontrol es una de las principales
causas de muerte en las fases tempranas del
tratamiento.
