Inmunidad digestiva

La superficie del tubo digestivo posee 300-400 m2 → tiene que tener muchos mecanismos para mantener la
indemnidad y una inmunidad muy desarrollada.
Existen mecanismos encargados de proteger el aparato digestivo: inmunológicos y no inmunológicos.
Ningún mecanismo es suficiente por si solo para mantener una defensa adecuada.
Barrera mucosa gastroduodenal: es un conjunto de elementos que se interponen entre luz del órgano y
medio interno.
 Está expuesta a microorganismos, irritantes químicos, componentes de alimentos, fármacos,
secreciones del tubo digestivo (ácido, enzimas).
 Es la más desarrollada de los mecanismos de protección (está expuesta al HCl, pepsina).
 Función: atenuar o anular la agresividad de los contenidos intraluminales.
Tiene 3 zonas: pre-epitelial, epitelial y post-epitelial.
Pre-epitelial: es la zona más próxima al epitelio.
2 componentes: capa de mucus (que recubre la superficie) y secreción de bicarbonato (para amortiguar el
pH).
Los estímulos para la secreción de bicarbonato: disminución del pH intraluminal, prostaglandinas E2 y F2 α.
La capa de mucus está compuesta por glicoproteínas que protegen a la barrera mucosa de la acción
enzimática. Además tiene acción lubricante al impedir la adherencia de sustancias que se encuentran en la
luz. Impide la retrodifusión de H+ (flujo hacia la luz, vuelven al epitelio).
 Presenta una mayor concentración Ig A: las retiene.
 Se forma una capa de agua no removible gracias a la interacción de las glicoproteínas que permite
mantener la concentración de bicarbonato secretado por los enterocitos. Su función es impedir la retro
difusión de H+→ amortigua el pH para que las secreciones ácidas no entren en contacto con la barrera
epitelial.
 En el duodeno: el mucus presenta mayor espesor → es más resistente a la proteólisis.
Epitelial

Está compuesta por enterocitos, células caliciformes.

3 componentes:
- La resistencia celular mediada por las uniones intercelulares.
- Los mecanismos que se desencadenan cuando se produce una lesión: tapón mucoso (acción rápida) y
proliferación celular → para restituir la indemnidad de la barrera.
- La composición de la membrana fosfolipídica repela las cargas.
Características de la zona epitelial:
 Permeabilidad paracelular al H+: permeabilidad selectiva de las uniones estrechas → tiene alta carga
negativa, produce la atracción selectiva de cationes: los H+ neutralizan las cargas y dificulta su pasaje.
La resistencia eléctrica de las uniones condiciona la retrodifusión de H+.
 Restitución post-injuria: se genera por la muerte de las células epiteliales superficiales. Se forma un
capuchón mucoso que aísla el sector alterado de la luz. Dicho capuchón está compuesto por restos de
células muertas junto con secreción mucosa.
- Requiere que la membrana basal no este alterada.
- Impide que el daño progrese debajo de la membrana basal.
- No hay replicación ni diferenciación celular → no se restablece el epitelio.
 Renovación celular: inicio tardío, puede durar varios días o semanas. Depende de la replicación celular.
Requiere de factores de crecimiento y protectores (factor de crecimiento epitelial, prostaglandinas).
Restablece la continuidad de la membrana epitelial.
 Post-epitelial
Está conformado por los componentes de la lámina propia: el flujo sanguíneo y los leucocitos.
El flujo sanguíneo mucoso está dada por los capilares. Presentan diferentes funciones: nutricias (brinda
oxígeno, glucosa, hidroelectrolitos para la producción de bicarbonato), eliminación de desechos del
metabolismo oxidativo (radicales libres → dañan membrana de enterocitos). Si hay retrodifusión de H+:
pasan al torrente sanguíneo y los “barren” (los hacen circular) para que no se acumulen.
La magnitud del daño depende de la integridad o no de la microcirculación. Es el factor defensivo más
importante de la barrera.

Aumentan el flujo: favorecen el efecto protector Disminuyen el flujo

Estimulo vagal (sistema nervioso parasimpático).
Sistema nervioso simpático.
Histamina (producida por los mastocitos).
Glucagón.
Gastrina, CCK, VIP, morfina, encefalinas.
Somatostatina, vasopresina.
Prostaglandinas E2 y PGI2: están relacionadas con el efecto
Tromboxanos.
gastroadhesivo de los antiinflamatorios no esteroides que
Leucotrienos.
interfieren en la producción de prostaglandinas.

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT): comprende el 70-80% células inmunes del organismo.
Contiene componentes de inmunidad innata y adaptativa.
Se subdivide en 2:
- Tejido organizado: inductor de la respuesta inmune. Compuesto por ganglios linfáticos mesentéricos,
folículos linfoides aislados y placas de Peyer (asociados a la pared del tubo digestivo).
- Tejido difuso: efector de respuesta inmune. Compuesto por linfocitos intraepiteliales o de la lámina
propia.
Placas de Peyer: está revestido por células M: son un nexo entre microorganismos (luz) y cél inmunes.
- Son células especializadas con “bolsillo” en región basal donde se aloja linfocitos, células presentadoras
de antígenos (macrófagos o células dendríticas).
- No tiene microvellosidades y no están recubiertas por capa mucosa → por lo tanto: es un lugar
predispuesto a depositar microorganismos.
- Internaliza microorg por medio de endocitosis para que entre en contacto con linfocitos, CPA.

Respuesta inmune en base a antígenos patógenos o infección local en tubo digestivo:

La célula M en contacto con antígeno → endocitosis: contactan a las células presentadoras de antígeno →
procesan microorganismos y exponen sus antígenos a linfocitos vírgenes en placas de Peyer y ganglios
linfáticos mesentéricos (acceso por vía linfática).
Interactúan y por medio de complejo mayor de histocompatibilidad → reconocen los antígenos expuestos.
Los linfocitos reaccionan contra esos antígenos sufren una expansión clonal (se replican por mitosis): se
diferencian en linfocitos T (se diferencian en LT CD4: colaboradores de la respuesta inmune por la secreción
de interleucinas, LT CD8: median rta celular) o linfocitos B (se diferencian a plasmocitos).
Los linfocitos maduros y especializados para generar respuesta adaptativa frente antígeno → vía linfática →
llegan a la circulación sanguínea hasta llegar a zona de infección:
La activación de células endoteliales de capilares de la lámina propia (donde se da la infección) sirve de
señalización para los linfocitos activados y permite su extravasación para que cumplan su función. Van a
estar:
- Plasmocitos: secreción de anticuerpos específicos → principalmente Ig A en mucosas.
- LT CD4 y CD8: genera la respuesta inmune celular.
Otros mecanismos: cuando hay presentación del antígeno en placas de Peyer y expansión clonal de
linfocitos → hay mecanismos donde atacan directamente a nivel local.
No siempre el mecanismo de ingreso es por célula M: si hay lesión en mucosa ingresa directamente
microorganismo a la submucosa o pueden pasar por vía paracelular.
Componente humoral principal: Inmunoglobulina A secretora.
 Es un anticuerpo secretado por plasmocitos en la lámina propia y transportada hacia luz por transcitosis.
 Se encuentra en mucosas en forma dimérica: 2 anticuerpos unidos por su cadena constante por medio
de cadena J.
 Su función es a nivel de la luz, llega por medio de enterocito (capta, internaliza, recubre con una vesícula
→ exocitosis hacia la luz).
 Está en mayor concentración en capa mucosa pre epitelial, también hay en lámina propia e intracelular
(cuando está dentro de las vesículas favorece procesamiento antigénico en enterocito – cuando hay
endocitosis).
Características:
- Resiste la proteólisis luminal.
- Favorece la respuesta inflamatoria local y controlada/no sistémica ya que no activa la vía del
complemento.
- En la luz, forma inmunocomplejos (unirse a microorganismos, toxinas) mediante la opsonización
(marcarlo para facilitar fagocitosis y neutralización) de antígenos evitando su penetración.
- Pueden actuar a nivel subepitelial o intraepitelial captando antígenos que hayan penetrado.
El lactante obtiene Ig A secretora por la leche materna hasta los 6 meses.
Tolerancia oral: es la ausencia de respuesta inmune sistémica ante antígeno que el organismo ya estuvo
expuesto. Se da por oligopéptidos de los alimentos o la flora bacteriana comensal de tubo digestivo.
No es beneficioso tener respuesta sistémica ante el contacto con estos microorganismos → por lo tanto: se
genera mecanismo de tolerancia → genera respuesta local y se controla crecimiento bacteriano, pero sin
una reacción sistémica.
Inducción a tolerancia oral depende:
 Naturaleza y cantidad del antígeno: sobrecrecimiento bacteriano desencadena respuesta sistémica:
mayor cantidad de antígenos expuestos al mismo tiempo.
 Frecuencia de exposición: puede terminar generando respuesta mayor.
 Factores del huésped: edad, predisposición genética, características de flora intestinal.
Flora entérica: es un conjunto de microorganismos → 99% son bacterias, también hongos y levaduras que
convinen entre sí y con el huésped (simbiosis). Predominan en el colon. Clasificación:

Fermentativas Putrefactivas
Presentes en colon derecho. Presentes en el colon izquierdo.
Atacan restos de hidratos de carbono y fibra. Actúan sobre sustratos proteicos.
Acidifican el medio. Liberan sustancias nocivas.

Funciones:
- Anatomo-funcionales: interviene en relación del tamaño cripta-vellosidad y en el recambio celular de las
vellosidades.
- Nutrición y metabolismo:
 Sintetiza vitamina B y K, ácidos grasos de cadena corta (son útiles para los colonocitos).
 Degrada nutrientes debido a las enzimas microbianas.
 Mejora absorción de micronutrientes: Ca, Mg.
 Interviene en velocidad del tránsito intestinal.
 Produce la desconjugación y deshidroxilación de secreciones endógenas (bilirrubina, sales biliares).
 Lactasa bacteriana: colabora con digestión de lactosa.
- Defensa: actúa como barrera mecánica (impide colonización y crecimiento de otras bacterias patógenas
→ acidifican el medio y compiten por nutrientes y espacio), estimulan el desarrollo y maduración linfoide.

Microbioma Microbiota
Es un conjunto de microorganismos que residen en Es un conjunto de microorganismos que residen en
el organismo: piel, mucosas (boca, vagina, el intestino humano y establecen relaciones
intestinos). simbióticas entre ellos y con el huésped.

El intestino contiene billones de bacterias y más de mil especies → donde el 90% viven en colon.
Composición: 90% firmicutes (lactobacillus, clostridium) y bacteroidetes (bacteroides - prevotella). Otros:
actinobacteria, proteobacteria, fusobacteria, etc.
Se encuentra modulado por diferentes factores:
- Ambientales: alimentos, fármacos (ATB), alcohol, pre y probióticos, cirugías del tracto gastrointestinal.
- Genéticos.
- Epigenéticos.
¿Cómo se produce la colonización?
1) Etapa prenatal (muy poco): influenciado por estrés, probióticos, ATB, tabaco, edad gestacional
(prematuro con ↓bacterias anaerobias ↑enterobacterias – patógenos potenciales).
2) Durante el parto: depende del tipo de parto.
 Vaginal: exposición a las bacterias de vagina de la madre.
 Cesárea: bacterias parecidas a la piel de madre y del ambiente hospitalario.
3) Infancia: influenciada por lactancia (amamantados con más bifidobacterias que los que reciben formula),
duración de lactancia, ATB (consumo de madre o del niño).
4) Adultos: influenciada por alimentación y estilo de vida.
Funciones de microbiota intestinal:
- Suministro de nutrientes esenciales.
- Aprovechamiento de nutrientes no digeribles.
- Regulación del balance energético, del estado de ánimo y comportamiento.
- Funciones cognitivas.
- Desarrollo del sistema inmune.
- Antagonismo bacteriano: interferencia con la colonización de bacterias patógenas, producción de
compuestos antimicrobianos, coagregación con los patógenos.
Las bacterias comensales regulan expresión de genes que codifican a la mucina: MUC 2 y 3 → es la
primera barrera: la mucina regula la adhesión, colonización e invasión microbiana y de patógenos.
- Efecto trófico: se produce por uniones intercelulares estrechas entre las células epiteliales → fortalecen
epitelio para funcionar como barrera física a la entrada de patógenos, agentes externos.
- Producción de IgA: mecanismo defensivo que limita acceso de bacterias a mucosa → gracias a las
células dendríticas que reconocen bacterias, interaccionan con células B y T en placas de Peyer → activa
la producción de Ig. Son transportadas a través del epitelio, en la luz intestinal: controla patógenos y
neutraliza toxinas.
- En la lámina propia se encuentran macrófagos que fagocitan y eliminan microorganismos que pueden
llegar a penetrar epitelio.
- Influyen en diferenciación en linfocitos T en células efectoras y reguladoras según tipo de estímulo
antigénico y del tono inflamatorio.
La microbiota tiene un papel fundamental función en digestión de alimentos:
- Fermentación de hidratos de carbono (complejos): producción de AGCC (acético, butírico → fuente de
energía para colonicitos).
- Síntesis de vitamina K.
- Transformación de compuestos inactivos → isoflavonas en compuestos estrogénicos.
- Formación de trimetilamina: puede ser toxica, lo hace a partir de colina de dieta. Se absorbe y se oxida
→ potencial de riesgo para enfermedades cardiovasculares.
Rol de AGCC e inmunidad:
 Rol de ácido butírico (prevención de cáncer de colon) promueve diferenciación celular, detiene apoptosis
de colonocitos, actúa sobre ciertos sectores acoplados por prot. G modulando funciones de células
inmune.
 Induce la expansión de células T reguladoras de la lámina propia y a nivel sistémico.
Regulación del balance energético:
Está en comunicación con sistema nervioso: eje microbiota – intestino – cerebro. La microbiota influye en
funciones cognitivas, estado de ánimo y comportamiento.
A través de generación de AGCC → ejerce efectos trópicos en mucosa intestinal activan R. GPR43 →
estimula células L: producción de hormonas enteroendocrinas (GLP-1, péptido Y) → regulación de ingesta,
metabolismo de glucosa, producción de insulina, gasto energético.
La serotonina (neurotransmisores) es sintetiza en el intestino en un 90%. La microbiota puede estimular su
producción o reducirla (metaboliza su precursor: triptófano).
 Influye en estado de ánimo.
 Relacionado por enfermedades inflamatorias intestinales.
Disbiosis intestinal: es la alteración de grupos de microorganismos que conforman a la microbiota.
El tipo de composición de microbiota puede generar mayor permeabilidad intestinal y promover generación
de endotoxemia → promueve el desarrollo de un estado de inflamación de bajo grado, favorece obesidad y
enfermedades metabólicas.
Resiliencia intestinal: es la capacidad de volver a un estado previo a la perturbación (ej. consumo de
antibióticos, diarrea aguda). Estrategias: modulación de dieta, uso de probióticos.
El efecto de alimentación sobre la microbiota influye en diversidad y funcionalidad de microbiota:
 Corto plazo: tipo y cambios en alimentación en periodo de tiempo.
 Largo plazo: hábitos dietéticos, tipo de alimentación y costumbres culinarias.
Probióticos Prebióticos Simbióticos
Son hidratos de carbono
Son microorganismos vivos que benefician a la
no digeribles de la dieta
salud del huésped cuando son ingeridos en
(FOS, GOS, inulina) que
cantidades adecuadas. Es la mezcla de uno o
estimulan el crecimiento y
Los más comunes: lactobacilos y bífidobacterias. más organismos
la actividad de los
Características: probióticos con uno o
microorganismos
 Tolerancia al ↓pH gástrico. varios compuestos
autóctonos.
 Resistencia a las sales biliares. prebióticos.
El objetivo es promover la
 Adhesión al epitelio del huésped. El objetivo es generar un
proliferación de la
Mecanismos de acción: efecto sinérgico y
microbiota y potenciar los
 Modulación de las funciones de la microbiota. potenciar los beneficios
efectos positivos
 Exclusión competitiva de patógenos. de ambos compuestos.
asociados al metabolismo
 Mejora de la función de barrera epitelial.
de los hidratos de carbono
 Reducción de la endotoxemia e inflamación.
(ej. producción de AGCC).