DIFERENCIACIÓN Y ANAPLASIA

Diferenciación: grado en que las células parenquimatosas neoplásicas se

asemejan a las correspondientes a células parenquimatosas normales (morfológica
y funcionalmente)

Anaplasia: ausencia de diferenciación

La mayor parte de las neoplasias malignas presentan alteraciones morfológicas que

delatan su posibilidad de comportamiento agresivo (infiltración de tejidos
adyacentes y su capacidad de metastatizar)

 Tumores malignos: muy anaplásicos y poco diferenciados

 Tumores benignos: bien diferenciados sin anaplasia

Las células tumorales malignas a menudo presentan otros cambios morfológicos:

 Pleomorfismo (variación de tamaño y forma)

 Morfología nuclear anormal

 Mitosis

 Pérdida de polaridad

METAPLASIA, DISPLASIA Y CARCINOMA IN SITU

Metaplasia: reemplazo de un tipo de célula a otro esófago de Barret

Displasia: crecimiento desordenado de las células epitelio escamoso displásico

Carcinoma in situ: la displasia es grave y afecta todo el espesor del epitelio, la

lesión no atraviesa la membrana basal
INVASIÓN LOCAL

El crecimiento de los tumores malignos va acompañado de infiltración progresiva,

destrucción del tejido circundante y diseminación sistémica

Los tumores benignos crecen como masas cohesionadas y expandibles que

permanecen localizadas en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrar
metastatizar en sitios distantes

Cápsula

Los tumores benignos desarrollan un margen de tejido fibroso que los separa del
tejido normal circundante, favorece que el tumor sea palpable, móvil y fácilmente
extirpable

Los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal
circundante y carecen de planos de división bien definidos

Benignos matriz extracelular

Malignos tejido fibroso

METÁSTASIS

Diseminación de un tumor a sitios físicamente discontinuos con respecto al tumor

primario

Todos los tumores malignos pueden metastatizar, algunos lo hacen con poca
frecuencia (gliomas)

Tipo de Características Principales Terminación

Tumor Común

Benignos - Permanecen localizados en su sitio de origen. -oma

- Generalmente no invaden tejidos adyacentes ni hacen metástasis.

- Suelen ser susceptibles de extirpación quirúrgica completa.

Malignos - Pueden invadir y destruir tejidos adyacentes. -sarcoma

 - Tienen capacidad de diseminarse a sitios distantes (metástasis).

- Son más agresivos y difíciles de tratar.

Mixtos - Contienen diferentes subpoblaciones celulares que pueden derivar de un único tipo Varía según el
celular o de varios. tipo.

- Presentan características tanto benignas como malignas en diferentes regiones o

componentes.

VÍAS DE PROPAGACIÓN

1. Siembra directa en cavidades o superficies corporales

Ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en un “campo abierto” natural que
carece de barreras físicas

La afectación más frecuente es la cavidad peritoneal, se puede afectar cualquier

cavidad corporal (pleural, pericárdica, subaracnoidea y articular)

2. Diseminación linfática

El transporte a través de vasos linfáticos es la vía más común para la diseminación

de carcinomas

El patrón de diseminación sigue las vías naturales del drenaje linfático, a través de
los ganglios

3. Diseminación hematógena
 Es característica de los sarcomas, pero también se observa en carcinomas. Se ven
mayormente afectadas las venas pequeñas

La diseminación arterial puede ocurrir si las células tumorales atraviesan lechos

capilares pulmonares

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS TUMORES MALIGNOS

Impacto global de los tumores malignos

Mas de 9.5 millones de fallecimientos en todo el mundo, representa 1 de cada 6

fallecimientos totales (2018)

Se prevé que para 2030 incrementa a 21.4 millones de casos y 132 millones de
fallecimientos Factores medioambientales

Las influencias medioambientales son los factores de riesgo dominantes para la

mayoría de los tumores malignos

 Microorganismos infecciosos  Obesidad

 Tabaquismo  Antecedentes reproductivos

 Consumo de alcohol  Carcinógenos medioambientales

 Dieta

EDAD

La mayoría de los carcinomas se presentan en adultos mayores de 55 años. Los

tumores malignos son la principal causa de muerte en las mujeres de 40 – 79 años
y los hombres de 60 – 79
Afecciones predisponentes adquiridas

 Inflamatorios crónicos

 Lesiones precursoras

 Inmunodeficiencias

BASES MOLECULARES DE LOS TUMORES MALIGNOS

 Daño genético no letal (mutaciones)

 Un tumor se forma por la expansión clonal de una cona célula precursora que
ha sufrido daño genético

 Los protooncogenes, genes supresores de tumores, genes que regulan

apoptosis y genes responsables de reparación de ADN, son los principales
objetivos de las mutaciones que causan tumores malignos

 La carcinogenia es resultado de la acumulación de mutaciones

complementarias de forma escalonada a lo largo del tiempo o Mutaciones
conductoras o Mutaciones pasajeras
Además de las mutaciones de ADN, modificaciones epigenéticas contribuyen a las
propiedades de las células tumorales:

 Metilación del ADN

 Modificaciones de las histonas

CARACTERÍSTICAS CELULARES Y MOLECULARES DISTINTIVAS DE LOS

TUMORES MALIGNOS

Las modificaciones epigenéticas se transmiten a las células descendientes

Autosuficiencia respecto a señales de

crecimiento

 Los tumores tienen la

capacidad de proliferar sin
estímulos externos (activación
de oncogenes)

Insensibilidad a señales inhibidoras

del crecimiento

 No responden a moléculas
que inhiben la proliferación de
células normales, generalmente
debido a la inactivación de genes
supresores para el crecimiento celular rápido
Metabolismo celular alterado

 Las células tumorales experimentan un cambio metabólico a glucolisis

aeróbica, sintetizan macromoléculas y orgánulos necesarios para el crecimiento
celular rápido

Evasión de la apoptosis

 Los tumores son resistentes a la muerte celular

Potencial replicativo ilimitado

 Capacidad proliferativa ilimitada, evita la senescencia celular y la catástrofe

mitótica

Angiogenia sostenida

Capacidad para invadir y metastatizar

Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del huésped

 Las células tumorales presentan una serie de alteraciones que les

permiten eludir la respuesta inmunitaria

ONCOGENES

Genes mutados que causan crecimiento celular excesivo, incluso en ausencia de

factores de crecimiento. Derivan de genes normales (protooncogenes) que están
presentes en todas las células Origen de los oncogenes

1. Errores en el copiado de ADN

2. Desestabilización génica provocada por agentes virales

3. Daños en ADN por agentes físicos

4. Daños en ADN por agentes químicos

 5. Daños en ADN provocados por radicales libres

Oncoproteínas y crecimiento celular

Los oncogenes pueden codificar factores de crecimiento, receptores de

transcripción o componentes del ciclo celular

Factores de crecimiento

Los glioblastomas expresan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)

como el receptor PDGFR

Los sarcomas sobreexpresan el factor de crecimiento transformante a (TGF – α) y

el receptor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Receptores de factores de crecimiento

 ERBB1 codifica EGFR adenocarcinomas de pulmón

 ERBB2 codifica HER2 carcinomas de mama

 EML4 – ALK codifica EML4 – ALK adenocarcinomas de pulmón

COMPONENTES DISTALES DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR

TIROSINA CINASA

La activación del receptor tirosina cinasa estimula RAS, MAPK, PIK3K/AKT

 Las mutaciones puntuales de los genes de la familia RAS constituye el tipo

más común de anomalías que involucra protooncogenes en tumores
humanos

 15 – 20% de todos los tumores involucran mutaciones en RAS

  MAPK y PI3K/AKT y sus cinasas se encuentran mutadas en las células
tumorales

 BRAF, presente en 100% de las leucemias de células peludas, 60% de los

melanomas

 PI3K, 30% de los carcinomas de mama

Tirosina cinasa no receptoras

Se encuentran en mutaciones (traslocaciones o reordenamientos) oncogénicas en

varias tirosina cinasas no receptoras, localizadas en el citoplasma del núcleo

Factores de transcripción

Todas las vías de transducción de señales convergen en el núcleo, activan la

expresión de genes diana, coordinan el ciclo celular

 MYC, MYB, JUN, FOS, REL

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas

Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclina D y CDK4, promueven la

progresión G1/S desregulada

❖ CDK4 melanomas, sarcomas y glioblastomas

Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S

❖ P16 melanoma, glioblastoma, cáncer esofágico leucemias linfoblásticas

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores frenan la

proliferación celular, y las anomalías de estos genes conducen al fracaso de la
inhibición del crecimiento

 RB, P53

RB: gobernador de la proliferación

Regulador negativo clave de la transición del ciclo celular G1/S, está inactivado
directa o indirectamente en la mayoría de los tumores malignos

 Mutaciones con pérdida de función que involucran los alelos RB

 Cambios en el estado hipofosforilado activo al estado hiperfosforilado inactivo

Retinoblastoma: el 40% de los casos son familiares, se transmite como un rasgo

autosómico dominante. Riesgo 10 000 veces mayor a desarrolla la enfermedad.

60% se presenta de manera esporádica

La pérdida del control del ciclo celular normal es fundamental para la transformación
maligna, y que al menos uno de los cuatro reguladores clave del ciclo celular
(p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) están desregulados en la mayoría de los tumores
malignos

Las proteínas transformantes de varios virus de ADN oncogénicos neutralizan las

actividades inhibidoras del crecimiento de RB
Proteínas E7 de los tipos de VPH (VPH – 16) se unen al RB hipofosforilado a través
del mismo dominio que RB usa para unirse y secuestrar factores de transcripción
E2F

Gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la

reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen mutado
con más frecuencia en los tumores malignos humanos

 Mutaciones en TP53 ocurren prácticamente en todos los tipos de tumores

malignos
  Síndrome de Li - Fraumeni

o Herencia de una copia mutada de TP53, aumenta 25 veces la

probabilidad de desarrollar tumores malignos a los 50 años
(sarcomas, cáncer de mama, leucemias, tumores cerebrales y
carcinomas de la corteza cerebral)

PT53 se acumula en la célula e inactiva la transcripción de genes diana, se

producen varios efectos: • Detención transitoria del ciclo celular

 Senescencia inadecuada

 Apoptosis inducida

Con la pérdida de función de p53, el daño del ADN no se repara, las mutaciones
impulsoras se acumulan en los oncogenes y otros genes tumorales, la célula avanza
a la transformación maligna

Tumores con alelos silvestres TP53; mejor respuesta al tratamiento convencional

(tumores testiculares y las leucemias linfoblásticas)

Las mutaciones con pérdida de función de la línea germinal en gen cadherina E –

CDH 1, originan carcinoma gástrico familiar autosómico dominante

CDKN2A

Codifica para las proteínas supresoras de tumores p16/INK4a

 Las mutaciones con pérdida de función originan melanoma familiar

autosómico dominante
Vía del TGF- b

 Mutaciones con pérdida de función que afectan los receptores de TGF – b

(colon, estomago, endometrio)

 Mutaciones en transductores de señales distales (SMAD, páncreas)

PTEN

Regulador negativo de PI3K/AKT

 Las mutaciones con pérdida de función originan síndrome de Cowden

VHL

Codifica un componente de un complejo de ubiquitina ligasa que es responsable de

la degradación de los actores inducidos por hipoxia (HIF)

 Mutaciones con pérdida de función de VHL, causan el síndrome de von

Hippel – Lindau, asociado a carcinoma de células renales

STK11

Codifica una serina/treonina cinasa que es un importante regulador del metabolismo

celular

Captación de glucosa, glucogenia, síntesis de proteínas, biogenia mitocondrial y

metabolismo de lípidos

❖ Mutaciones con pérdida de función de la línea germinal causan sx de

Peutz – Jeghers, trastorno autosómico dominante asociado a pólipos
benignos del aparato digestivo y un mayor riesgo de neoplasias epiteliales
malignas múltiples (carcinomas digestivos y pancráticos)

EFECTO WARBURG
  Glucolisis aeróbica, proporciona a las células tumorales que se dividen
rápidamente intermedios metabólicos que son necesarios para la síntesis
de componentes celulares • Señalización del receptor tirosina
cinasa/PI3K/AKT
 MYC

Gen/Vía/Efecto Función Normal Alteraciones Patología Asociada

Patológicas

CDKN2A Codifica proteínas Mutaciones con Melanoma familiar

supresoras de tumores pérdida de función. autosómico dominante.
p16/INK4a.

Vía del TGF-β Regula proliferación y - Mutaciones en Diversos cánceres

diferenciación celular. receptores TGF-β epiteliales.
(colon, estómago,
endometrio).
- Mutaciones en
SMAD (páncreas).

PTEN Regulador negativo de Mutaciones con Síndrome de Cowden.

PI3K/AKT, inhibe señales pérdida de función.
de supervivencia celular.

VHL Participa en la degradación Mutaciones con Síndrome de von Hippel–

de factores inducidos por pérdida de función. Lindau; carcinoma de
hipoxia (HIF) mediante células renales.
ubiquitinación.

STK11 Codifica una Mutaciones Síndrome de Peutz–

serina/treonina cinasa germinales con Jeghers, asociado a
reguladora del pérdida de función. pólipos benignos y mayor
metabolismo celular riesgo de neoplasias
(glucosa, lípidos, malignas digestivas.
proteínas, mitocondrias).
 Efecto Glucólisis aeróbica para Activación de vías Asociado a diversos
Warburg generación de intermedios PI3K/AKT y MYC. tumores debido a la
metabólicos esenciales en reprogramación
células en rápida división. metabólica.

AUTOFAGIA

Los genes que promueven la autofagia son supresores de los tumores, supondría
que la pérdida de la autofagia aumenta el crecimiento tumoral

ONCOMETABOLISMO

La metilación anómala del ADN a su vez conduce a la expresión errónea de los

genes de los tumores malignos, que impulsa la transformación celular y oncogenia

EVASIÓN DE LA MUERTE CELULAR

 Pérdida de función de TP53

 Sobreexpresión de la familia BCL2

En más del 85% de los linfomas foliculares B, el gen antiapoptósico BCL5 está sobre
expresado por una translocación

POTENCIAL DE REPLICACIÓN LIMITADO

 Evasión de la senescencia (RB hipofosforilado)

  Evasión de la crisis mitótica (acortamiento de los telómeros)

 Autorrenovación (células madre)

ANGIOGENIA

Controlada por un equilibrio entre promotores e inhibidores

 HIF1a se estabiliza por hipoxia activa la transcripción de VEGF y bFGF

 Mutaciones de p53 disminuyen la expresión de trombospodina 1

(antiangiógeno). RAS, MYC y

MAPK regulan la expresión positiva de VEGF

INVASIÓN Y METASTASIS

Las células deben superar los desafíos de escapar de las defensas inmunitarias y
adaptarse a un microambiente diferente

Invasión de la matriz extracelular

Para generar metástasis, las células del carcinoma deben romper la membrana
basal subyacente, atravesar el tejido conjuntivo intersticial y acceder a la circulación
a través de la membrana basal

 Perdida de interacciones entre células tumorales

 Degradación de la matriz extracelular

 Fijación a componentes de la matriz extracelular

 Migración e invasión de células tumorales

Diseminación vascular y colonización

La aglomeración de células aumenta la supervivencia de las células tumorales

dentro del torrente sanguíneo
 1. Localización y drenaje vascular del tumor primario

2. Tropismo de tipos particulares de células tumorales por tejidos específicos

3. Evasión del periodo de latencia tumoral

EVASIÓN DE LA VIGILANCIA INMUNITARIA

Mecanismos efectores antitumorales

El principal mecanismo inmunitario de erradicación de tumores es la destrucción de

células tumorales por CTL específicos frente a antígenos tumorales

 Las respuestas de CTL contra tumores se inician mediante el reconocimiento

de antígenos tumorales por las células presentadoras de antígenos del
huésped

 También pueden participar Th1, NK y macrófagos (modelos experimentales)

Evasión inmunitaria
 • Crecimiento selectivo de variantes antígeno – negativo

• Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH

• Participación de las vías que inhiben la activación de los linfocitos T

• Secreción de factores inmunodepresores

• Inducción de linfocitos Treg

Las células tumorales pueden promover la expresión del receptor inhibidor CTLA –
4 en linfocitos Y específicos de tumores

CTLA – 4 se une y elimina sus ligandos (B7), reduciendo la actividad de CD28

Las células tumorales también regulan la expresión de PD – L1/2 que activa PD – 1

Solo un porcentaje de los tumores (25 – 40%) responden a los inhibidores de los
puntos de control, los tumores que no responden dependen de estrategia de
evasión distintas a las vías de los puntos de control

Combinación de inhibidores de los puntos de control con otras sustancias

terapéuticas

INESTABILIDAD GENÓMICA

Las aberraciones genéticas que aumentan la frecuencia de mutaciones son muy

comunes en los tumores malignos y aceleran la adquisición de mutaciones
conductoras que son necesarias para la transformación y progresión del tumor

Factores de reparaciones de errores en el ADN

Las proteínas reparadoras de errores del ADN colaboran como correctores

ortográficos durante el proceso de replicación. Cuando se pierde esta función los
errores se acumulan en todo el genoma Inestabilidad de microsatélites
Microsatélites: repeticiones en tándem de 1 – 6 nucleótidos que se encuentran en
todo el genoma

Si la reparación es defectuosa, los satélites son inestables y aumentan o disminuyen

de longitud, creando alelos mutados

Síndrome de cáncer de colon hereditario no poliposo (Sx Lynch): Trastorno

autosómico dominante asociado a carcinoma que se origina predominantemente en
el ciego y colon proximal

❖ Se hereda una copia anormal de un gen de reparación de errores

(MSH2 y MLH1)

Factores de reparación por escisión de nucleótidos

La radiación UV provoca el entrecruzamiento de los residuos de primidina, impide

la replicación normal de ADN

 Este daño del ADN es arreglado por el sistema de reparación por escisión de
nucleótidos Xerodermia pigmentaria: mutaciones hereditarias de pérdida
de función en genes de reparación por escisión de nucleótidos

 Riesgo alto de cánceres de piel, específicamente de carcinomas

epidermoides y basocelulares

Factores de reparación mediante recombinación homóloga

Enlaces cruzados del ADN covalente y las roturas del ADN bicatenario

 Sx de Bloom (helicasa)

 Ataxia – talangiectasia (ATM)

 Anemia de Fanconi

 Cáncer de mama familiar: mutaciones de BRCA1 y BRCA2

 o 25% de los casos de mutaciones hereditarias en genes necesarios
para la reparación por recombinación homóloga

o Defectos en esta vía conducen a la activación de la vía de unión

terminal no homologa de rescate, formación de cromosomas
dicéntricos y aneuploidía

ADN polimerasa

Carcinomas de endometrio y colon, albergan mutaciones en ADN polimerasa que

dan lugar a una pérdida de función de corrección y acumulación de numerosas
sustituciones puntuales

Inestabilidad genómica regulada en células linfoides

Los linfocitos T y B sufren inestabilidad genómica regulada durante el

reordenamiento de genes somáticos. Los errores en este proceso son una causa
importante de neoplasias linfoides

Categoría Función Normal Alteración Patológica Patología

Asociada

Aberraciones Facilitan la Acumulación de Tumores malignos.

genéticas transformación y mutaciones conductoras
progresión tumoral al en el genoma.
incrementar la
frecuencia de
mutaciones.

Factores de Corrigen errores Pérdida de función Síndrome de Lynch

reparación de durante la replicación conduce a inestabilidad (mutaciones en
errores en ADN para evitar de microsatélites y alelos MSH2 y MLH1),
acumulación de mutados. cáncer de colon.
mutaciones.
 Microsatélites Secuencias de 1-6 Reparación defectuosa Síndrome de Lynch,
nucleótidos repetidas genera inestabilidad y inestabilidad
en tándem en el cambios de longitud en genómica.
genoma. microsatélites.

Factores de Reparan daños como Mutaciones en genes de Xerodermia

reparación por enlaces cruzados entre reparación (xerodermia pigmentaria,
escisión de residuos de pirimidina pigmentaria) aumentan el cánceres de piel.
nucleótidos provocados por riesgo de carcinomas
radiación UV. epidermoides y
basocelulares.

Factores de Reparan enlaces Defectos en Cáncer de mama

reparación cruzados y roturas BRCA1/BRCA2 y otras familiar, Sx de
mediante bicatenarias en el proteínas conducen a Bloom, ataxia-
recombinación ADN. inestabilidad telangiectasia,
homóloga cromosómica. anemia de Fanconi.

ADN polimerasa Corrige errores durante Mutaciones con pérdida Carcinomas de

la replicación para de función generan endometrio y colon.
evitar acumulación de acumulación de
mutaciones puntuales. numerosas sustituciones
puntuales.

Inestabilidad Favorece el Errores en el proceso Linfomas y

genómica en reordenamiento de generan neoplasias leucemias.
células linfoides genes somáticos en linfoides.
linfocitos T y B.

INFLAMACIÓN QUE FAVORECE LOS TUMORES MALIGNOS

Los tumores malignos infiltrantes provocan una reacción inflamatoria crónica. La

reacción inflamatoria puede ser tan extensa para causar signos y síntomas
sistémicos como anemia, fatiga y caquexia

 Liberación de factores que favorecen la proliferación

  Eliminación de supresores de crecimiento

 Mayor resistencia a la muerte celular

 Inducción de angiogenia

 Activación de la invasión y metástasis

 Evasión de la destrucción inmunitaria

DESREGULACIÓN DE GENES ASOCIADOS A LOS TUMORES MALIGNOS

Cambios cromosómicos

Anomalías cromosómicas específicas en la mayoría de las leucemias y linfomas, en

sarcomas y carcinomas

Se pueden ganar o perder cromosomas completos, se puede presentar aneuploidía

Translocaciones cromosómicas

Cualquier tipo de reordenamiento cromosómico (translocaciones, inversiones,

amplificaciones o deleciones) puede activar protooncogenes

Las traslocaciones activan protooncogenes mediante:

 Sustitución de un promotor o un potenciador

 Formación de un gen de fusión

Linfoma de Burkitt: translocación involucra el cromosoma 8q24, donde reside

MYC

Leucemia promielocítica aguda: translocación recíproca entre cromosomas 15 y

17, originan un gen de fusión PML – RAR
Deleciones

La deleción de regiones específicas de cromosomas está asociada con la pérdida

de genes supresores de tumores

• RB, VHL, TAL1

Amplificación de un gen

 Múltiples estructuras extracromosómicas pequeñas o dobles diminutos

 Regiones de tinción homogénea

 NMYC (neuroblastoma < 25 – 30%)

 ERBB2 (cáncer de mama < 20%)

Reordenamientos cromosómicos complejos

La cromotripsis se observa en 1 – 2% de los tumores malignos en su conjunto, es

frecuente en osteosarcoma y gliomas
 ❖ Ocurre decenas a cientos de roturas cromosómicas en un solo
cromosoma

Cambios epigenéticos

Se relacionan con muchos aspectos del fenotipo maligno: expresión de genes

tumorales, control de la diferenciación, la autorrenovación, la sensibilidad y la
resistencia a los fármacos

Silenciamiento de genes supresores de tumores mediante hipermetilación

local del ADN

 CDKN2A

 P14/ARF

 P16/INK4a

Cambios globales en la metilación del ADN

Expresión alterada de múltiples genes, pueden estar sobreexpresados o

subexpresados

La especificidad de estripe de ciertos oncogenes y genes supresores de

tumores tiene una base epigenética

1. Aquellos mutados o desregulados en muchos tumores malignos

2. Los que están mutados en un subconjunto restringido de tumores

El epigenoma es un objetivo terapéutico

Es probable que los tumores malignos presenten heterogeneidad epigenética

Los ARN no codificantes participan en la carcinogenia al regular la

expresión de genes asociados con el tumor que codifican proteínas

• miARN – 15 y 6 se encuentran entre las lesiones genéticas más frecuentes

en la leucemia linfática crónica
 • Conduce a una regulación positiva de la proteína antiapoptósica BCL – 2

BASE

MOLECULAR DE LA CARCINOGENIA EN MÚLTIPLES ETAPAS

Los tumores malignos son el resultado de la acumulación de múltiples mutaciones

que actúan de forma complementaria para provocar un tumor maligno

1. Activación de RAS

2. Inactivación de RB

3. Inactivación de p53

4. Inactivación de PP2A

5. Expresión constitutiva de la telomerasa

Carcinogenia química
Los carcinógenos químicos indicadores son electrófilos muy reactivos que pueden
reaccionar con átomos nucleófilos, sus objetivos son ADN, ARN y proteínas, pueden
originar muerte célular

Las células mutadas transmiten lesiones de ADN a sus descendientes

Carcinógenos de acción directa

No necesitan transformación metabólica

 Suelen ser positivos en el test de Ames

 Se debe tener en cuenta las propiedades del compuesto y la permeabilidad

de membrana

 Suele provocar carcinogénesis en múltiples áreas

Carcinógenos de acción indirecta

 Necesitan transformación metabólica para convertirse en carcinógenos

activos

 Su efecto carcinógeno ocurre en el sitio de la activación metabólica del

compuesto

Carcinogenia por radiación

La energía radiante en forma de rayos UV de la luz solar o como radiación ionizante

electromagnética y de partículas, es mutágena y cancerígena
Rayos ultravioleta

En personas de piel clara se asocia a un mayor

incidencia de carcinomas epidermoides y basocelulares y melanoma de piel

Luz UVB

tiene capacidad para formar dímeros de pirimidina en el ADN

Radiación ionizante

 Radiación electromagnética (rayos X, γ)

 De partículas (partículas α, β, protones, neutrones)

 Tomografía computarizada (TC)

 Leucemia

Categoría Descripción Características Principales

Los carcinógenos químicos son Mutaciones se transmiten a

Carcinogenia electrófilos reactivos que dañan células descendientes,
química ADN, ARN y proteínas, causando contribuyendo al desarrollo
mutaciones y muerte celular. tumoral.

- Positivos en el test de
Ames.
- Efectos dependen de
Carcinógenos de No requieren transformación propiedades químicas y
acción directa metabólica para ser activos. permeabilidad de
membranas.
- Causan carcinogénesis
en múltiples áreas.
 - Efecto carcinógeno ocurre
Carcinógenos de Necesitan transformación en el sitio de activación
acción indirecta metabólica para volverse activos. metabólica.

- Causa daño al ADN a

Carcinogenia por La radiación (UV, ionizante) es través de enlaces cruzados
radiación mutágena y cancerígena. o roturas de cadenas.

Virus ARN oncógenos

• HTLV – 1 causa leucemia/linfoma T

• Muestra un tropismo por los linfocitos T CD4+

• La leucemia se desarrolla solo en 3 – 5 % de las personas infectadas,

después de un periodo de latencia (40 – 60 años)

Virus ADN oncógenos

VPH, VEB, VHB, poliomavirus de células de Merkel y virus de herpes humano 8

VHH – 8

Virus del papiloma humano

• +70 tipos de VPH

• 16 y 18 desarrollo de carcinomas epidermoides del cérvix, región anogenital

y de cabeza y cuello

Virus de Epstein – Barr

La integración interrumpe el ADN vírico dentro del marco de lectura abierto E1/E2,
lo que lleva a la pérdida del represor vírico E2 y al aumento de la expresión de los
genes E6 y E7, responsables del potencial oncógeno
Virus de hepatitis B y C

Inflamación crónica mediada de forma inmunitaria y muerte de hepatocitos y daño

genómico

Helicobacter pylori

 La infección de H. pylori está involucrada en el desarrollo tanto de los

adenocarcinomas como de linfomas gástricos

 Aumento de la proliferación de las células epiteliales e un contexto de

inflamación crónica

El genoma de H. pylori contiene genes directamente involucrados en la oncogenia.

Gen A asociado a citotoxina (Cag A)

 CagA penetra en las células epiteliales gástricas o Inicio de una cascada de

señalización que imita la estimulación del factor de crecimiento no regulado

o Infección gastritis crónica atrofia gástrica metaplasia intestinal

displasia cáncer (3%)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS NEOPLASIAS
Cualquier tumor, incluso benigno, puede causar morbilidad y mortalidad

Efectos hormonales y locales

La localización es determinante de los efectos clínicos de los tumores, pueden
afectar tejidos vitales y su función

• Las neoplasias originadas en las glándulas endocrinas pueden causar

problemas clínicos por la síntesis de hormonas

Caquexia tumoral

Estado hipercatabólico definido por una pérdida de masa muscular

Cuadro muy debilitante que se caracteriza por pérdida de peso extrema, fatiga,
atrofia muscular, anemia, anorexia y edema

 Parece que TNF, IL – 1 e IL – 6, tienen acciones importantes

 Las citocinas aumentan la degradación de las proteínas estructurales del

músculo esquelético, a través de vías de señalización que conducen a la
ubiquitina de proteínas seguido de proteólisis

Síndromes paraneoplásicos
Algunas personas desarrollan signos y síntomas que no pueden explicarse con
facilidad por la distribución anatómica del tumor ni por la elaboración de hormonas
autóctonas del tejido que surgió del tumor

1. Pueden ser la manifestación más temprana

2. Pueden causar problemas clínicos importantes – mortales

3. Pueden simular enfermedad metastásica

Síndrome de Cushing

 Exceso en los niveles de colesterol

 Aumento de peso y deposito de tejido adiposo

 Estrías gravídicas en el abdomen (roas o purpura)

 Piel frágil

Cicatrización lenta

Hipercalcemia

Nivele de calcio elevados

 Osteoporosis

 Cálculos renales

 Insuficiencia renal

 Problemas del SNC

 Arritmia

Acantosis nigricans

Causa zonas de piel oscura, gruesa y aterciopelada en pliegues y arrugas en el

cuerpo

 Podrían estar implicados productos tumorales que actúan como factores de

crecimiento epidérmico (TGF, EGF)
GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS TUMORES

se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales, el número de

mitosis o
características arquitecturales

 Grado 1: bien diferenciado

 Grado 2: moderadamente diferenciado

 Grado 3: poco diferenciado

 Grado 4: indiferenciado

Estadificación: se basa en el tamaño de la lesión primaria, en la afectación de los

ganglios linfáticos regionales y en la presencia o ausencia de metástasis sanguínea

Sistema TNM

T: tumor primario

 Tx: no es posible medir el tumor primario

 T0: no es posible encontrar el tumor primario

 T1 – T4: indica el tamaño o la extensión del tumor

N: afectación de los ganglios linfáticos

 Nx: no es posible medir el cáncer en los ganglios linfáticos cercanos

 N0: no hay cáncer en los ganglios linfáticos cercanos

 N1 – N3: indican el número y la ubicación de los ganglios linfáticos

cancerosos

M: presencia o ausencia de metástasis

 Mx: no es posible medir la metástasis

 M0: el cáncer no de diseminó a otras partes del cuerpo

  M1: el cáncer se diseminó a otras partes del cuerpo

In situ: no se disemino al tejido cercano

Localizado: está limitado al lugar donde empezó

Regional: se diseminó a los ganglios linfáticos, tejidos u órganos

Distante: se diseminó a partes distantes del cuerpo

Desconocido: no hay suficiente información para determinar el estadio

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO DE LOS TUMORES MALIGNOS

Métodos histológicos y citológicos

Inmunohistoquímica
 Clasificación de los tumores malignos identificados

Determinación del sitio de origen de tumores metastásicos

 Determinación de moléculas que tienen importancia para el pronóstico y

tratamiento (ERB2 – HERB2)

Citometría de flujo
 Mide rápida y cuantitativamente varias características celulares

 Se utiliza principalmente para identificar antígenos celulares expresados por

tumores líquidos

Células tumorales circulantes

Detección cuantificación y caracterización de las células tumorales sólidas
infrecuentes que circulan en la sangre

Diagnóstico molecular y citogenética

 PCR

 FISH

 Micromatrices de ADN
  Chips

Perfiles moleculares de los tumores

Secuenciación del genoma completo, evaluar las modificaciones epigenéticas del
genoma, cuantificar los ARN expresados en poblaciones celulares, medir proteínas
simultáneamente y tomar una instantánea de todos los metabolitos de la célula
(ÓMICAS)

Marcadores tumorales
Gonadotropina coriónica humana

 Se encuentra presente en sangre y orina durante el embarazo

 Cáncer de testículo, ovario, hígado, estómago y pulmón

Antígeno prostático específico PSA

➢ Marcador del adenocarcinoma de próstata

➢ Las concentraciones elevadas de PSA también pueden presentarse por

hiperplasia prostática benigna

PSA < 4.0 ng/ml

< 4.0 – 10.0 ng/ml

TRATAMIENTO
Ciclofosamida leucemias, linfomas proliferación

Trastuzumab ERBB cáncer de mama

Imatinib leucemia mieloide crónica tirosina cinasa

Doxorrubicina leucemia aguda, tumor de Wilm

Citarabina leucemia mieloide crónica

UNIDAD TEMÁTICA VI: TRASTORNOS DEL METABOLISMO, DE
DEPÓSITO, NUTRICIONALES Y AMBIENTALES
DIABETES MELLITUS

Grupo de enfermedades que afecta la forma en que el cuerpo utiliza la glucosa en

la sangre.
Defectos en la secreción y/o acción de insulina

Clasificación

DM 1: autoinmunitaria, destrucción de las células β pancreáticas y deficiencia

absoluta de insulina

 Predisposición genética (HLA, HLA – DR4, HLA – DR3)

 Factores ambientales (virus)

 Mecanismos de destrucción de células β pancreáticas

DM 2: resistencia periférica a la insulina y una respuesta secretora de las células β

pancreáticas inadecuada

 Factores genéticos

 Factores ambientales (obesidad)

 Defectos metabólicos (resistencia a insulina, disfunción de células β

pancreáticas)

Prediabetes

Estado de glucemia a menudo precede al desarrollo de DM2

1. Glucemia plasmática en ayunas > 100 y 125 mg/dl

2. Glucemia plasmática 2 horas PTGO > 140 – 199 mg/dl

 3. HbA1c 5.7 – 6.4%

¼ de las personas con alteraciones de la tolerancia a la glucosa desarrolla diabetes

en un plazo de 5 años + factores adicionales

Diagnóstico

La glucemia se mantiene normalmente en un rango de 70 – 120 mg/dl

1. Glucemia plasmática en ayunas > 126 mg/dl

2. Glucemia plasmática al azar > 200 mg/dl

3. Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) > 200 mg/dl 2 horas después
de administrar 75 gr

4. HbA1c > 6.5%

Homeostasis de la glucosa Regulada

por:
 Producción hepática de glucosa

 Captación y utilización de la
glucosa

 Acciones de la insulina y
hormonas

Características clínicas de la
diabetes
❖ Poliuria
Complicaciones crónicas

La movilidad asociada a DM de larga duración por lesión de arterias musculares de

tamaño grande- medio (enfermedad macrovacular deiabetica) o tamaño pequeño
(enfermedad microvascular diabética) por hiperglucemia crónica

Enfermedad macrovascular induce ateroesclerosis mayor riesgo de infarto de

miocardio, accidente cerebrovascular e isquemia en las extremidades

Enfermedad microvascular efectos en retina, riñones y nervios periféricos

Morfología de las complicaciones

Patogenia

La hiperglucemia persistente (glucotoxicidad) parece responsable de las

complicaciones a largo plazo de la diabetes

 Formación de productos finales de la glicación avanzada

 Activación de la proteína cinasa C

 Estrés oxidativo y trastornos en las vías de los polioles

 Vías de la hexosamina y generación de fructosa – 6 – fosfato

Tratamiento

 Alimentación saludable

 Actividad física

 Insulina

 Metformina

 Trasplantes de páncreas (DM1)

GOTA

Ataques transitorios de artritis aguda iniciados por cristales de urato monosódico

depositados dentro y alrededor de las articulaciones

 Exceso de ácido úrico en los tejidos y los líquidos corporales

 En la forma primaria se desconoce la causa (90%)

Patogenia

Urato plasmático > 6.8 mg/dl es necesario, pero no suficiente

 Producción de ácido úrico

 Excreción de ácido úrico

Alrededor del 10% de las personas con hiperuricemia desarrollan gota

 Edad avanzada del individuo y duración de la hiperuricemia (+ 20 – 30 años)

 Sexo masculino

 Predisposición genética HGPRT – cromosoma X

 Consumo de alcohol

 Obesidad

 Medicamentos (tiazidas)

Características clínicas

Se presenta inicialmente como artritis aguda con dolor articular insoportable de

inicio repentino, hiperemia y calor

La mayoría de los ataques iniciales son mono articulares, 50% ocurre en la primera
articulación del dedo gordo del pie

La gota tofácea crónica se desarrolla aproximadamente 10 años después del

ataque agudo inicial y se caracteriza por erosión ósea y pérdida del espacio articular

Tratamiento

• Cambios en el estilo de vida

• Tratamiento farmacológico
• Uricosúricos (probenecid) o Inhibidores de la xantina
oxidasa (alopurinol) o Urato oxidasa, colchicina
GLUCOGENOSIS

Deficiencia hereditaria de un enzima implicada en la síntesis o degradación

secuencial del glucógeno. De acuerdo con la distribución de la enzima el depósito
de glucógeno puede limitarse a unos pocos tejidos, ser difuso o sistémico

MUCOPOLISACARIDOSIS

Grupo de síndromes relacionados a deficiencias de origen genético en las enzimas

implicadas en la degradación de los mucopolisacáridos

 Las enzimas implicadas separan los azucares terminales de las cadenas de

polisacáridos dispuestas a lo largo de una proteína central o polipéptido

 En ausencia de enzimas, se acumulan las cadenas dentro de los lisosomas

de tejidos y órganos
Las MPS son procesos progresivos, caracterizados por rasgos faciales toscos,
opacidad corneal, y discapacidad intelectual

Se caracterizan por hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, lesiones

valvulares y depósitos a nivel subendotelial arterial, especialmente en arterias
coronarias y lesiones cerebrales

ANEMIA FERROPÉNICA

Síntesis inadecuada de hemoglobina

 Palidez marcada

 Cansancio

 Irritabilidad

 Fragilidad y caída del cabello

 Fragilidad de las uñas

 Llagas en los labios

 Tendencia compulsiva a consumir hielo o tierra

Grupos de riesgo

 Lactantes

 Pobreza

 Personas de edad avanzada

 Adolescentes

Disminución de glóbulos rojos en la sangre debido a una escasez de hierro

La falta de hierro dificulta el transporte efectivo de oxigeno necesario para el normal

funcionamiento de todas las células del cuerpo. La anemia se desarrolla lentamente
después de agotar las reservas de hierro
Diagnostico

Hemoglobina

 Mujeres: ≤ 12 – 16g/dl

 Hombres: ≤ 14 – 18 g/dl

La anemia aparece solamente cuando las reservas de hierro están completamente

agotadas y se acompañan de niveles de hierro, ferritina y saturación de transferina
bajos en suero

Características clínicas

Las manifestaciones clínicas están relacionadas con las causas:

 Enfermedad gastrointestinal

 Ginecológica

 Malnutrición

 Malabsorción

Falta de hierro en SNC pica

Tratamiento

 Administración de hierro (suplementos)

 Vitamina C

 Administración oral de hierro

 Ferrimanitol ovoalbúmina

HEMOCROMATOSIS

Absorción excesiva de hierro, la mayor parte del cual se deposita en el hígado y el

páncreas, corazón, articulaciones y órganos endocrinos

 Hemocromatosis hereditaria
  Hemocromatosis secundaria (hemosiderosis)

Reserva normal de hierro 2 y 6 gramos

 Hemocromatosis 50g

Las principales manifestaciones de hemocromatosis:

 Hepatomegalia

 Dolor abdominal

 Pigmentación anormal de la piel

 Alteración de la homeostasis de la glucosa

 Diabetes mellitus

 Disfunción cardiaca

 Artritis atípica

Tratamiento

Se realizan flebotomías semanales o semanas alternas, 500 ml, hasta que los
valores de hierro y el % de Fe en la transferina se normalizan

La flebotomía se realizará periódicamente para mantener niveles normales de hierro

almacenado

ICTERICIAS
Color amarillento de la piel como de las mucosas, se produce como consecuencia
del depósito de bilirrubina

Bilirrubina: producto tóxico procedente del catabolismo de hemoglobina y otras

hemoproteínas

0.2-0.3 g, 85% procede de la degradación de eritrocitos

 1. Hemo se convierte en bilirrubina por acción de enzimas fagocíticas y se
libera a la sangre
2. Se une a la bilirrubina
3. El complejo albumina – bilirrubina es captada por hepatocitos

4. Excretada en la bilis

5. Es degradada a urobilinógenos y excretadas en heces y orina

La ictericia se hace evidente cuando las concentraciones de bilirrubina > 2 – 2.5

mg/dl

Colestasis
Toda las causas de la colestasis también pueden ser responsables de aumento de
bilirrubina conjugada

 Presencia de ictericia, coluria, acolia, prurito intenso

 Aumento de sales biliares, bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalinas,

colesterol total

Diagnostico de las ictericias

La evaluación inicial debe incluir

 Anamnesis

 Exploración física completa

 Estudios de laboratorio generales

 Ecografía abdominal

 Tomografía computarizada

 Biopsia hepática

Hiperbilirrubinemia

Se presenta como una coloración amarilla de la piel de la esclerótica

  Prurito

 Xantomas cutáneos

 Malabsorción intestinal

Ictericia fisiológica del recién nacido

Concentraciones de UGT1A1, al nacer

La hiperbilirrubinemia transitoria y leve no conjugada es casi universal durante la

primera semana

La fototerapia con la luz azul es suficiente para mantener concentraciones de

bilirrubina dentro del rango seguro

Hiperbilirrubinemia hereditaria
Sx de Crigler – Najjar de tipo 1 deficiencia grave de UGT1A1 (mortal)

Sx de Dubin – Johnson MRP2

Sx de Rotor SLC01B1 – 3

Sx de Gilbert

Trastorno familiar benigno

 Aumento de bilirrubina no conjugada

 Mutación en el gen promotor de glucoroniltransferasa

 Ictericia muy moderada

HIPERPARATIROIDISMO

La función de las glándulas paratiroideas es regular la

homeostasis del calcio PTH regula la concentración de calcio:
 Aumento de la reabsorción de calcio

 Aumento de la conversión de vitamina D aumenta la absorción de calcio

 Aumento de la excreción urinaria de fosfato

  Actividad osteoclástica aumentada

Causado por niveles elevados de PTH

 Hiperparatiroidismo primario: adenoma o hiperplasia

 Hiperparatiroidismo secundario: hipocalcemia prolongada

 Hiperparatiroidismo terciario: trasplante renal

Hiperparatiroidismo primario

Adenoma: 85-95%

Hiperplasia primaria (difusa o nodular): s-10%

Carcinoma paratiroideo: -1%

Mas frecuentes en mujeres 4:1

25/100 000

>50 años

Desarrollo de adenomas esporádicos

Inversiones del gen de la ciclina D1-CCDN1

Mutaciones MEN1; supresores de tumores

Mutaciones en CDC73

Características clínicas

Hipp asintomático

Concentraciones de calcio sérico (hipercalcemia asintomática)

Hipp primario sintomático;

Enfermedad ósea y dolor óseo

Nefrolitiasis

Trastornos digestivos

Alteraciones del SNC

Anomalías neuromusculares

Manifestaciones cardiacas

TRATAMIENTO

Tratamiento farmacológico

Bifosfonatos (inhibidores de la resorción ósea); alendronato, pamidronato y

risedronato

Cinacalcet (agente calcimetric): reduce la calcemia 70-80% de los pacientes

Hiperparatiroidismo secundario

Es causado por cualquier trastorno que produzca hipocalcemia crónica, provoca

hiperactividad compensada de las glándulas paratiroideas

Insuficiencia renal

Consumo inadecuado de calcio

Esteatorrea

Deficiencia de vitamina D

Características clínicas

Suele ser menos graves y prolongado

Las anomalías óseas son mas leves

Calcifilaxia (calcificación vascular origina daño isquémico en piel y órganos)

HIPOPARATIROIDISMO

Provocado por cirugía, extirpación de las glándulas paratiroideas

Autoinmunitario, candidiasis mucocutánea crónica e insuficiencia suprarrenal

Aislado familiar HAF, mutaciones en PTH

Ausencia congénita de las glándulas paratiroideas

Autosómica dominante por mutaciones en CASR

Características clínicas

Tetania

Signo de Chvostek

Signo de Trousseau

Cambios del estado mental

Manifestaciones intracraneales

Enfermedad ocular

Manifestaciones cardiovasculares

Anomalías dentales

Pseudohipoparatiroidismo

Resistencia de los órganos diana a las acciones de la PTH

La concentración sérica de PTH es normal o alta

Hipocalcemia

Hiperfosfatemia

Osteodistrofia hereditaria de Albright

Osteoporosis

Osteopenia: disminución de la masa ósea

Osteoporosis; osteopenia intensa, aumenta el riesgo de fracturas

Puede estar localizado en un determinado hueso o región (osteoporosis por de los

de una extremidad)

Puede afectar a todo el esqueleto como manifestación de una enfermedad ósea

metabólica

Características clínicas

La osteoporosis no se puede detectar en radiografías simples hasta que s e pierde

del 30-40% de masa ósea

Absorciometria de rayos X de energía dual y tomografía computarizada cuantitativa

La característica distintiva de la osteoporosis es el hueso histológicamente normal

cuya cantidad esta disminuida. Todo el esqueleto se ve afectado, algunos huesos
sufren un impacto más grave

La osteoporosis posmenopáusica afecta huesos que tienen un área de superficie

aumentada (compartimento esponjoso de cuerpos vertebrales)

El tratamiento incluye ejercicio, ingesta de calcio y vitamina D,

Fármacos (biofosfonatos), inducen apoptosis de osteoclastos

Desnosumab, anti-RANKL

Terapia hormonal menopausica

Calcificaciones patológicas

Deposito tisular anómalo de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro,
magnesio y otras sales minerales

1.- calcificación distrófica

2.- calcificación metastásica

Calcificaciones distróficas

Se encuentran en áreas de necrosis, tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo y en

focos de necrosis enzimática de la grasa.

Las sales de calcio aparecen a simple vista en forma de gránulos finos o

acumulados blanquecinos, percibidos como depósitos arenosos

Urolitiasis

Afecta al 5-10% de las personas, pueden formar en las vías urinarias, pero la
mayoría lo hacen en el riñón

Los hombres se ven mayormente afectados

La edad máxima de inicio es entre los 20 y 30 años

Cuatro tipos principales de cálculos

1.- cálculos de oxalato de calcio

2.- cálculos triples o de estruvita

3.- cálculos de ácido úrico

4.- cálculos de cistina

Cálculos de oxalato de calcio

Hipercalcemia- hipercalciuria (5%)

Hipercalciuria (55%)

Nefrolitiasis cálcica por hipercalciuria (20%)

Hiperoxaluria hereditaria (5%)

Cálculos de fosfato amónico magnésico

Se forman después de infecciones por bacterias des dobladoras de la urea (urea-

amoniaco)

La orina alcalina hace que precipiten las sales de fosfato amónico magnésico que
forman cálculos

Cálculos de ácido úrico

Frecuentes en sujetos con hiperuricemia

Excreción de una orina de pH <5.5 predispone a la formación de piedras de ácido

úrico

Cálculos de cistina

Defectos genéticos de reabsorción renal de aminoácidos, cistina, que provoca

cistinuria. Se forman con un pH urinario bajo

Características clínicas

La urolitiasis puede ser asintomática

Originar un cólico renal grave y dolor abdominal

Lesión renal significativamente

Vesícula biliar

El hígado secreto hasta 1 L de bilis al día

Se almacena en la vesícula biliar (50 mL en el adulto)

Anomalías congénitas (localizaciones aberrantes, quistes)

Colelitiasis

Cálculos biliares (10-20% de la población)

1.-calculos de colesterol

2.- cálculos pigmentarios

Cálculos biliares de colesterol

El colesterol y se vuelve soluble en la bilis, formando micelas con sales biliares y

lecitinas

Sobresaturación el colesterol se condensa en cristales solidos de colesterol

monohidratado

Cálculos biliares pigmentados

Mezclas complejas de sales de calcio insolubles de bilirrubina no conjugada y sales

de calcio inorgánicas

Anemia hemolítica crónica

Disfunción ilegal grave

Contaminación bacteriana del árbol biliar

Características clínicas

70-80% de los pacientes permanecen asintomáticos durante toda su vida

Cólico biliar, dolor insoportable (después de una comida rica en grasas)

Inflamación de vesícula biliar, perforación, fistula, inflamación del árbol biliar,

colestasis obstructiva y pancreatitis

6.2 ENTIDADES NUTRICIONALES: CLASIFICACION, FISIOPATOLOGIA,

CLINICA, PRONOSTICO

6.2.1 Desnutrición: marasmo, Kwashiorkor, anorexia, bulimia

Enfermedades nutricionales

Consecuencia de una ingestión inadecuada de proteínas y calorías o de deficiencias

en la digestión o absorción de las proteínas, dando lugar a perdida de grasa y masa
muscular, perdida de peso y debilidad generalizada

Insuficiencia dietética

Una dieta adecuad debe proporcionar:

1.- calorías suficientes (carbohidratos, grasas y proteínas)

2.- aminoácidos y ácidos grasos

3.- vitaminas y minerales

Malnutrición primaria, ausencia en la dieta adecuada

Malnutrición secundaria: malabsorción, afectación de la utilización o

almacenamiento de nutrientes

Malnutrición aguda grave

Estado caracterizado por una proporción entre peso y talla que estas tres
desviaciones estándar por debajo del intervalo normal

50 millones de niños, en todo el mundo

25% de los niños, en países de ingresos bajos

Marasmo

Se desarrolla cuando hay una carencia grave de calorías en la dieta

El peso disminuye 60% de normal para el sexo, altura y edad

Retraso del crecimiento y perdida de masa muscular

Debido a la perdida de músculo y grasa subcutánea las extremidades están

emaciadas, en comparación, la cabeza parece demasiado grande para el cuerpo

Se presenta anemia
Deficiencias de vitaminas

Deficiencias inmunitarias

Kwashiorkor

La privación de las proteínas es relativamente mas severa que el déficit en las

calorías totales.

Perdida grave del compartimento proteínico visceral y la hipoalbuminemia origina

un edema generalizado

El peso es 60-80% del normal

Los niños con kwashiorkor tiene lesiones cutáneas características con zonas
alternantes de hiperpigmentación, descamación o hipopigmentación, con aspecto
de puntura descascarillada

Perdida de cabello, color, textura fina

Hígado graso

Apatia

Inquietud

Falta de apetito

Anorexia nerviosa

Inanición autoinducida que da lugar a una pérdida de peso marcada

Se asocia a la mortalidad mas alta entre todos los trastornos psiquiátricos

Bulimia

El paciente se da atracones y después se induce el vomito

1-2% de las mujeres

0.1% de los hombres

Media de inicio 20 años

Amenorrea

Disminución de liberación de hormonas tiroideas

Transformación gelatinosa en MO

Arritmia cardiaca

Muerte súbita

Obesidad

Acumulación de tejido adipos que es de magnitus suficiente para afectar a la salud

IMC: 18.5-25 kg/m2

25-30 kg/m2

>30 kg/ m2

Se asocia a varias enfermedades más importantes DM2, dislipidemia, enfermedad

cardiovascular, hipertensión y cáncer

La etiología de la obesidad es compleja y no se comprende del todo

Están implicados factores genéticos, ambientales y psicológicos

La obesidad es un trastorno de a homeostasis de la energía

La ecuación de la energía aportes y gastos están regulados por mecanismos

neurales y hormonales

Microbiota intestinal

El microbioma intestinal podría estar implicado en el desarrollo de obesidad

Obesidad y cáncer

Hay una incidencia mayor de ciertos canceres en personas con sobrepeso

Hombres: cáncer de esófago, tiroides, colon, riñón

Mujeres: cáncer de esófago, endometrio, vesícula biliar y riñón

Concentraciones de insulina elevadas

Hormonas esteroideas

Disminución de adiponectina

El estado proinflamatorio

Tabaquismo

En 2020, el 22.3% de la población mundial consumía tabaco

33.7% de los hombres

7.8% de las mujeres

Anualmente mas de 8 millones de fallecidos

7 millones por consumo directo

1.2 millones por exposición

El 75% de los no fumadores viven a los 70 años, solo el 50% de los fumadores
superan esa edad

El riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón se relaciona con el umero de paquetes

/ año o cigarrillos fumadores al día

Fumar incrementa el riesgo de otras influencias carcinógenas

La incidencia de carcinomas de pulmón es 10 veces mayor en trabajadores del

amianto y mineros del uranio que fuman comparados con los que no lo hacen y la
interacción entre el consumo de tabaco y alcohol en el desarrollo de canceres orales
y laríngeos

Fumar cigarrillos están asociado canceres de esófago, páncreas, vejiga, riñón,

cervix, medula ósea, carcinomas de hígado y colon

Bronquitis

Ateroesclerosis

Desarrollo fetal

DM2, artritis reumatoides, embarazo ectópico y disfunción eréctil

Neumoconiosis

Inhalación de polvos minerales, humos y vapores químicos que se encuentran en

entornos laborales
Patogenia

Retención de polvo

Tamaño de partículas

Solubilidad y citotoxicidad de las partículas

Activación del inflamasoma

Tabaquismo

Neumoconiosis de los mineros del carbón

Enfermedad pulmonar causadas por la inhalación de partículas de carbón y otras

formas mixtas de polvo

-10% de los casos desarrolla una fibrosis masiva progresiva que aumenta la
disfunción pulmonar, hipertensión pulmonar y corazón pulmonar

Silicosis

Enfermedad pulmonar frecuente causada por la inhalación de dióxido de silicona

cristalino proinflamatorio (sílice)

La fagocitosis de los cristales de sílice inhalados por los macrófagos activa el

inflama soma y estimula la liberación de mediadores inflamatorios IL1 e IL18

ASBESTOSIS
El amianto es una familia de silicatos hidratados cristalinos proinflamatorios que se
asocian a fibrosis pulmonar y varias formas de cáncer

 Placas fibrosas localizadas

 Derrames pleurales
  Fibrosis intersticial parenquimatosa

 Carcinoma de pulmón

 Mesoteliomas

 Neoplasias laríngeas, de ovario, de colon

 Enfermedad autoinmunitaria

Patogenia

El amianto actúa como inciador y promotor del tumor. Sus efectos oncogenos están
mediados por radiales libres reactivos generados por fibras de aminato, se localizan
en zona distal del pulmón, cerca de las células mesoteliales de la pleura

Una vez fagocitadas por los macrófagos, las ibras de aminato activam el
inflamasoma y estimulan la liberación de factores proinflamtorioa y mediadores
fibrogenicos

Se caracteriza por fibrosis pulmonar intersticial difusa, presenta cuerpos de amianto.

Los cuerpos de amianto son bastones fusiformes de color marrón, aparecen cuando
los macrófagos fagocitan las fibras de amianto dorado

Beriliosis

Es una inflamación pulmonar causada por la inhalación de polvo o vapores que

contienen berilio.

 Tos, Dificultad respiratoria, Fatiga, Sudoración nocturna

 Aguda o crónica
6.3.3 INTOXICACIÓN POR METALES PESADOS
METALES CONTAMINANTES MEDIOAMBIENTALES
El plomo, mercurio, arsénico, cadmio, son los metales más pesados frecuentemente
asociados con efectos perjudiciales en el ser humano

Plomo
Se une a grupos sulfhidrilos en las proteínas e interfiere en el metabolismo del
calcio, efectos generados de toxicidad hematológica, esquelética, neurológica,
gastrointestinal y renal

A través del aire, alimentos y agua contaminada

Los niños absorben más plomo por ingestión que los adultos, la principal fuente de
exposición infantil es la pintura de casas antiguas y agua potable

El exceso de plomo causa trastorno del SNC en niños y neuropatía periférica en

adultos. Interfiere en la remodelación del cartílago y produce anemia por afectación
de la síntesis de hemoglobina

Mercurio
Se une a grupos sulfhidrilo en ciertas proteínas con elevada afinidad, induciendo
lesión en el SNC y riñón

Las principales fuentes son el pescados contaminado y los vapores de mercurio

liberados en las amalgamas dentarias

Enfermedad Minamata

La exposición del feto a concentraciones intrauterinas altes de mercurio puede

inducir la enfermedad de Minamata, se caracteriza por parálisis cerebral, sordera y
ceguera