el Desarrollo Embrionario

1. Resumen Ejecutivo

El desarrollo embrionario es un proceso intrincado y altamente regulado, orquestado por una

compleja red de señales intercelulares. La embriología moderna, que combina la observación
con sofisticadas técnicas moleculares, ha revelado que la función génica y la señalización
celular son fundamentales para comprender el desarrollo normal y las anomalías congénitas.
Las señales paracrinas y yuxtacrinas, mediadas por diversas familias de factores de crecimiento
y neurotransmisores, así como vías de señalización específicas como la de Sonic Hedgehog
(SHH), la Polaridad Celular Planar (PCP) y Notch, son esenciales para la diferenciación, el
patrón y la morfogénesis de tejidos y órganos en todo el reino animal.

2. Fundamentos de la Señalización Celular

 Inducción y Competencia: La inducción es un proceso fundamental donde un grupo de

células o tejidos (el inductor) instruye a otro grupo (el respondedor) a modificar su
destino. La capacidad del respondedor para reaccionar a esta señal se denomina
"competencia", y debe ser conferida por un "factor de competencia".

 Frecuentemente, estos fenómenos de inducción involucran interacciones epitelio-

mesénquima.

 Ejemplo: El desarrollo del cráneo y las suturas craneales son responsabilidades de los
FGF y sus receptores (FGFR).

 Vías de Transducción de Señales: Implican una molécula señalizadora (ligando) que se

une a un receptor, generalmente transmembrana. Esta unión activa el receptor, a
menudo mediante la fosforilación de otras proteínas (como una cinasa), iniciando una
cascada de actividad enzimática que culmina en la activación de un factor de
transcripción y la expresión génica.

 Tipos de Señalización de Célula a Célula:Paracrina: Involucra factores difusibles,

conocidos como factores paracrinos o GDF (Growth and Differentiation Factors).

 Yuxtacrina: Involucra factores no difusibles, como productos de la matriz extracelular,

ligandos unidos a la superficie celular y comunicaciones directas célula a célula.

3. Familias Principales de Factores de Señalización Paracrina (GDF)

Casi todos los GDF se agrupan en cuatro familias principales, cuyos miembros se utilizan
repetidamente para regular el desarrollo y la diferenciación de sistemas orgánicos, tanto en
Drosophila como en humanos.

 Factores de Crecimiento de Fibroblastos (FGF):Originalmente nombrados por

estimular el crecimiento de fibroblastos en cultivo.

 Cerca de dos docenas de genes FGF producen cientos de isoformas proteicas mediante
empalme alternativo o codones de inicio modificados.

 Activan receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que son cinasas

de tirosina y activan distintas vías de señalización.

 Particularmente relevantes en angiogénesis, crecimiento axónico y diferenciación del

mesodermo.
  Existe redundancia, pero FGF específicos pueden ser responsables de eventos precisos;
por ejemplo, FGF8 es importante para el desarrollo de las extremidades y partes del
cerebro.

 Proteínas Hedgehog:Nombradas por un fenotipo de cerdas en la pata de Drosophila

similar a un erizo.

 En mamíferos, existen tres genes: desert, Indian y sonic.

 Sonic Hedgehog (SHH) es la proteína más estudiada y está implicada en una

"verdadera plétora de eventos del desarrollo". (Ver sección 4.1).

 Proteínas WNT:Al menos 15 genes WNT distintos, relacionados con el gen de

polaridad segmentaria wingless de Drosophila.

 Sus receptores son miembros de la familia frizzled de proteínas.

 Implicadas en la regulación de patrones en las extremidades, el desarrollo del

cerebro medio y ciertos aspectos de la diferenciación de somitas y estructuras
urogenitales, entre otras acciones.

 Superfamilia del TGF-β:Más de 30 miembros, incluyendo TGF-βs, proteínas

morfogenéticas óseas (BMP), la familia de la activina y el factor de inhibición
mülleriano (MIF).

 Importantes para la formación de la matriz extracelular y la ramificación epitelial

(pulmones, riñón, glándulas salivales).

 Las BMP inducen la formación del hueso y participan en la regulación de la división

celular, la muerte celular (apoptosis) y la migración celular.

4. Otras Moléculas de Señalización Paracrina

 Neurotransmisores: Como serotonina (5-HT), ácido gamma-aminobutírico (GABA),

adrenalina y noradrenalina. Actúan como ligandos y se unen a receptores.

 Serotonina (5-HT): Regula la proliferación y migración celular, importante para

establecer la lateralidad, gastrulación, desarrollo cardíaco y diferenciación temprana.

 Noradrenalina: Participa en la apoptosis en los espacios interdigitales y otros tipos

celulares.

5. Vías de Señalización Clave para el Desarrollo

5.1. Sonic Hedgehog (SHH): El "Gen Maestro" de la Embriogénesis

 Rol de Morfógeno: SHH es la molécula que más se acerca al papel de "morfógeno

maestro", estableciendo gradientes de concentración que instruyen a las células para
convertirse en distintos tejidos y órganos.

 Amplio Espectro de Desarrollo: Implicada en:

 Desarrollo vascular, formación del eje izquierda-derecha y línea media.

 Cerebelo, patrones neurales, extremidades, patrones del músculo liso.

 Corazón, intestino, faringe, pulmones, páncreas, riñones, vejiga.

  Folículos pilosos, dientes, timocitos, oído interno, ojos y papilas gustativas.

1. Mecanismo de Señalización:SHH se une a su receptor Patched (Ptc), que

normalmente inhibe a la proteína Smoothened (Smo).

2. La unión de SHH a Ptc elimina la inhibición de Smo.

3. Smo se activa, lo que lleva a la regulación positiva de los factores de transcripción de la

familia Gli (1 a 3), que controlan la expresión de genes blanco.

 Características Únicas de SHH:Tras la síntesis, es escindida y se le añade colesterol al

C-terminal de su dominio N-terminal, lo que permite su unión a la membrana
plasmática.

 Posteriormente, se añade ácido palmítico al N-terminal para su funcionalidad

completa.

 Liberación de la membrana plasmática depende de la proteína transmembrana

Dispatched, permitiendo a SHH establecer gradientes de concentración como
morfógeno.

5.2. Polaridad Celular Planar (PCP): La Vía de la Extensión Convergente

 Función: Regula la extensión convergente, un proceso por el cual un tejido se elonga y

estrecha. Esto implica cambios en la configuración celular, desplazamiento e
intercalación de células.

 Ejemplos: Formación del tubo neural (neurulación), elongación del embrión durante la
gastrulación, elongación del tracto de salida cardíaco, desplazamiento de los pliegues
laterales de la pared corporal.

 Mecanismo: La vía principal de señalización para la PCP es la vía WNT no canónica.

 Incluye el receptor Wnt Frizzled (Fz) y las proteínas transmembrana Celsr y Vangl.

 Estas proteínas activan principalmente a DISHEVELLED (Dvl), directamente o vía

efectores distales como prickle (Pk) y Diego (Dgo).

 Dvl regula las cinasas Rho y Rac para activar las cinasas N-terminales de c-Jun (JNK),
que controlan los cambios del citoesqueleto y otros efectores, incluyendo factores de
transcripción.

 Relevancia Clínica: Mutaciones en genes como FZ, CELSR, VANGL y DVL inducen
defectos del cierre del tubo neural en ratones. Las mutaciones en VANGL se han
vinculado con estos defectos en humanos.

5.3. La Vía Notch

 Tipo de Señalización: Requiere contacto directo entre células (señalización

yuxtacrina), ya que los receptores transmembrana Notch se unen a ligandos
transmembrana de la familia DSL (delta/Serrate/LAG-2).

 En mamíferos: Cuatro miembros de la familia Notch y cinco ligandos transmembrana

(jagged 1 y 2, y delta 1 a 3).

 Mecanismo Directo: No participan segundos mensajeros.

 1. La unión del ligando al receptor Notch induce un cambio de conformación.

2. La porción citoplásmica de Notch es escindida.

3. Esta porción escindida (NICD) entra directamente al núcleo.

4. Se enlaza con una proteína de unión al ADN que normalmente reprime la transcripción
de genes blanco de Notch, eliminando su actividad inhibidora y permitiendo la
activación de genes distales.

 Funciones en el Desarrollo:Proliferación celular, apoptosis, transiciones epitelio-

mesénquima.

 Particularmente importante en: diferenciación neuronal, formación de vasos

sanguíneos (angiogénesis), segmentación de somitas, desarrollo de células β del
páncreas, diferenciación de células B y T del sistema inmunitario, desarrollo de células
ciliadas del oído interno y tabicación del tracto de salida cardíaco.

 Relevancia Clínica: Mutaciones en JAG1 o NOTCH2 causan el síndrome de Alagille,

caracterizado por defectos del tracto de salida cardíaco, anomalías esqueléticas,
oculares, renales y hepáticas. Mutaciones en JAG1 también se han vinculado con casos
de tetralogía de Fallot.

6. Conceptos Genéticos y Moleculares Relevantes

 Genoma Humano: Contiene aproximadamente 23,000 genes que codifican cerca de

100,000 proteínas.

 Cromatina: Complejo de ADN y proteínas (histonas) cuya unidad estructural básica es

el nucleosoma.

 Heterocromatina: Cromatina altamente enrollada (inactiva).

 Eucromatina: Cromatina relajada o desenrollada (activa para la transcripción).

 Estructura del Gen:Exones: Regiones codificantes que se traducen en proteínas.

 Intrones: Regiones no codificantes que se eliminan.

 Región Promotora: Se une a la ARN polimerasa para iniciar la transcripción (a menudo

contiene la secuencia TATA o "caja TATA").

 Sitio de Inicio de la Transcripción: Designa el primer aminoácido.

 Codón de Terminación de la Traducción.

 Región 3' no traducida: Incluye la secuencia (sitio de adición de la cola poli A) que
ayuda a estabilizar el ARNm.

 Factores de Transcripción: Proteínas adicionales requeridas para la unión de la ARN

polimerasa a la región promotora.

 Regulación de la Expresión Génica:Metilación de Citosinas: La metilación de bases de

citosina en la región promotora silencia los genes, impidiendo su transcripción. Es
responsable de la inactivación del cromosoma X y de la impronta genómica.
  Empalme Alternativo: Proceso por el cual se sintetizan diferentes proteínas (isoformas
de empalme o variantes de empalme) a partir de un solo gen, eliminando diferentes
intrones utilizando espliceosomas.

 Modificación Postraduccional: Las proteínas pueden alterarse después de la

traducción, como por fosforilación o escisión.

7. Problemas y Aplicaciones Prácticas

 Interrupción de Vías de Señalización (Ejemplo FGF/FGFR):La interrupción podría

ocurrir por mutaciones en los genes FGF o FGFR, alteración de la expresión génica,
presencia de inhibidores competitivos, o problemas en la transducción de la señal
post-receptor.

 Estas vías implican predominantemente señalización paracrina, ya que los FGF son
factores difusibles.

 Alternativas para evitar la pérdida de expresión de un FGF:Terapia génica:

Introducción de una copia funcional del gen FGF.

 Administración de la proteína FGF recombinante: Suplementación directa de la

proteína.

 Activación de vías de señalización redundantes: Si existen otros FGF que pueden

compensar parcialmente la función.

 Modulación de las vías aguas abajo: Activación de los factores de transcripción o

efectores que normalmente serían activados por el FGF.

8. Conclusión

La comprensión de la señalización celular y la regulación génica es crucial para desentrañar los

mecanismos del desarrollo embrionario. El conocimiento detallado de las vías paracrinas y
yuxtacrinas, junto con el papel de "genes maestros" como SHH y vías esenciales como PCP y
Notch, ofrece nuevas estrategias para prevenir, diagnosticar y tratar los defectos congénitos,
abriendo caminos para intervenciones terapéuticas innovadoras.

1. ¿Qué son los factores de Son ligandos también denominados GDF, que
señalización paracrina? agrupan a casi todos los factores de señalización
paracrina y regulan el desarrollo y diferenciación
de sistemas orgánicos en todo el reino animal.
2. ¿Cuáles son las cuatro Las cuatro familias más importantes son el factor
familias principales de de crecimiento de fibroblastos (FGF), el WNT, el
GDF? hedgehog y el factor de crecimiento transformante
beta (TGF-β).
3. ¿Qué importancia tienen Son tan importantes como las propias moléculas de
los receptores en la señalización para determinar el efecto de una señal,
señalización paracrina? ya que cada familia de GDF interactúa con su
propia familia de receptores.
4. ¿Cómo se originó el Se llamaron así por estimular el crecimiento de los
nombre "factores de fibroblastos en el cultivo.
crecimiento de
 fibroblastos" (FGF)?
5. ¿Cuántos genes FGF se Se han identificado cerca de dos docenas de genes
han identificado y qué FGF capaces de producir cientos de isoformas
producen? proteicas.
6. ¿Qué activan las Activan una serie de receptores de cinasas de
proteínas FGF? tirosina denominados receptores de factores de
crecimiento de fibroblastos (FGFR), que a su vez
activan distintas vías de señalización.
7. ¿En qué procesos son Son particularmente relevantes en la angiogénesis,
relevantes los FGF? el crecimiento axónico y la diferenciación del
mesodermo.
8. ¿Qué función específica El FGF8 es importante para el desarrollo de las
tiene el FGF8? extremidades y partes del cerebro.
9. ¿Por qué el gen Recibió su nombre porque codifica un fenotipo o
hedgehog recibió ese patrón de cerdas que genera un aspecto similar al
nombre? de un erizo terrestre (hedgehog en inglés) en la pata
de la Drosophila.
10. ¿Cuántos genes En los mamíferos existen tres genes hedgehog:
hedgehog existen en desert, Indian y sonic.
mamíferos?
11. ¿Qué proteína hedgehog La proteína Sonic hedgehog (SHH) está implicada
es clave en el en un gran número de eventos del desarrollo.
desarrollo?
12. ¿Cuántos genes WNT Existen por lo menos 15 genes WNT distintos, que
existen y con qué gen se se relacionan con el gen de polaridad segmentaria
relacionan? wingless de la Drosophila.
13. ¿Cuáles son los Sus receptores son miembros de la familia frizzled
receptores de las de proteínas.
proteínas WNT?
14. ¿En qué procesos están Están implicadas en la regulación de patrones en
implicadas las proteínas las extremidades, el desarrollo del cerebro medio y
WNT? ciertos aspectos de la diferenciación de somitas y
estructuras urogenitales.
15. ¿Cuántos miembros La superfamilia del TGF-β cuenta con más de 30
tiene la superfamilia del miembros.
TGF-β?
16. ¿Qué incluye la Incluye a los TGF-β, las proteínas morfogenéticas
superfamilia del TGF- óseas (BMP), la familia de la activina, el factor de
β? inhibición mülleriano (MIF, hormona
antimülleriana), y otros.
17. ¿Para qué son Son importantes para la formación de la matriz
importantes los extracelular y la ramificación epitelial que se
miembros de la familia observa durante el desarrollo de pulmones, riñón y
del TGF-β? glándulas salivales.
18. ¿Qué funciones tiene la La familia BMP induce la formación del hueso y
familia BMP? participa en la regulación de la división celular, la
muerte celular (apoptosis) y la migración celular,
entre otras funciones.
19. ¿Qué otras moléculas de Los neurotransmisores, entre ellos serotonina (5-
señalización paracrina HT), ácido gammaaminobutírico (GABA),
 son relevantes en el adrenalina y noradrenalina, actúan como ligandos y
desarrollo? se unen a receptores.
20. ¿Qué papel tiene la Regula diversas funciones celulares como la
serotonina (5-HT) en el proliferación y migración, y es importante para
desarrollo embrionario? establecer la lateralidad, la gastrulación, el
desarrollo cardiaco y otros procesos en fases de
diferenciación tempranas.
21. ¿En qué proceso parece Parece participar en la apoptosis (muerte celular
participar la programada) en los espacios interdigitales y en
noradrenalina? otros tipos de células.
22. ¿Qué concepto tenían Creían en la existencia de una señal maestra que
los embriólogos sobre la dirigía todo el desarrollo embrionario, actuando
señalización maestra como morfógeno para establecer gradientes de
antes de la biología concentración e instruir a las células.
molecular?
23. ¿Qué proteína se acerca La proteína SHH es la que se acerca más a cumplir
más al papel de el papel de morfógeno maestro en el desarrollo.
morfógeno maestro?
24. ¿En qué eventos del Está implicada en el desarrollo de la vasculatura, la
desarrollo está formación del eje izquierda-derecha, la línea
implicada la proteína media, el cerebelo, los patrones neurales, las
SHH? extremidades, los patrones del músculo liso, el
corazón, el intestino, la faringe, los pulmones, el
páncreas, los riñones, la vejiga, los folículos
pilosos, los dientes, los timocitos, el oído interno,
los ojos y las papilas gustativas.
25. ¿Cómo funciona la vía La SHH se une a su receptor Patched (Ptc),
de señalización de eliminando la inhibición de Ptc sobre Smoothened
Sonic hedgehog (SHH)? (Smo), lo que activa a Smo para generar una
regulación positiva de los factores de transcripción
Gli, que controlan la expresión de genes blanco.
26. ¿Qué características Es escindida, se le agrega colesterol al C-terminal
únicas tiene la proteína para el enlace con la membrana plasmática, y una
SHH después de su entidad de ácido palmítico al N-terminal para su
síntesis? funcionalidad completa.
27. ¿Cómo se libera la SHH Su liberación de la membrana plasmática depende
de la membrana de la proteína transmembrana Dispatched.
plasmática?
28. ¿Qué regula la vía de la La vía de la PCP regula el proceso de extensión
polaridad celular planar convergente, por el cual un tejido se elonga y
(PCP)? estrecha.
29. ¿Qué ejemplos hay de La formación del tubo neural (neurulación), el
extensión convergente? desplazamiento de células durante la gastrulación,
la elongación del tracto de salida cardiaco y el
desplazamiento de los pliegues laterales de la pared
corporal hacia la línea media.
30. ¿Qué significa la Hace referencia a la reorganización de las células y
reorganización de las las láminas celulares en el plano de un tejido, como
células en la PCP? ocurre durante la extensión convergente.
31. ¿Cuál es la vía de La vía de señalización principal para la PCP es la
 señalización principal vía WNT no canónica.
para la PCP?
32. ¿Qué proteínas forman Incluye al receptor Wnt Frizzled (Fz) y a las
parte de la vía WNT no proteínas transmembrana Celsr y Vangl.
canónica?
33. ¿Qué activa la vía WNT Activa a DISHEVELLED (Dvl) ya sea de manera
no canónica? directa o por mediación de efectores distales como
prickle (Pk) y Diego (Dgo).
34. ¿Qué regulan las Inducen defectos del cierre del tubo neural en
mutaciones en los genes ratones, y las mutaciones en los genes VANGL se
FZ, CELSR, VANGL y han vinculado con este tipo de defectos en
DVL? humanos.
35. ¿Qué tipo de receptores Los receptores transmembrana Notch se unen a
son los Notch y a qué se ligandos transmembrana de la familia DSL
unen? (delta/Serrate/LAG-2).
36. ¿Qué tipo de Requiere el contacto directo entre células
señalización requiere la (señalización yuxtacrina) para la transmisión de
vía Notch? señales.
37. ¿Cuántos miembros de En mamíferos existen cuatro miembros de la
la familia Notch y familia Notch y cinco ligandos transmembrana
ligandos existen en (jagged 1 y 2, y delta 1 a 3).
mamíferos?
38. ¿Cómo se activa la vía La unión de una proteína ligando al receptor Notch
Notch y qué porción se induce un cambio de conformación, de tal modo
escinde? que su porción ubicada en el lado citoplásmico de
la membrana se escinde.
39. ¿Qué hace la porción La porción escindida (NICD) ingresa de manera
escindida de la proteína directa al núcleo y se enlaza con una proteína de
Notch? unión al ADN que de ordinario reprime la
transcripción de los genes blanco de Notch,
eliminando su actividad inhibidora.
40. ¿En qué procesos está Está implicada en la proliferación celular, la
implicada la apoptosis, las transiciones epitelio-mesénquima, la
señalización Notch? diferenciación neuronal, la formación de vasos
sanguíneos (angiogénesis), la segmentación de
somitas, el desarrollo de células β del páncreas, la
diferenciación de células B y T, el desarrollo de
células ciliadas del oído interno y la tabicación del
tracto de salida cardiaco.
41. ¿Qué síndrome causan Inducen el síndrome de Alagille, caracterizado por
las mutaciones de JAG1 defectos del tracto de salida cardiaco, así como
o NOTCH2? anomalías esqueléticas, oculares, renales y
hepáticas.
42. ¿Cómo ha evolucionado Pasó de ser una ciencia basada en la observación a
la embriología en el una experimental que recurre a avances
último siglo? tecnológicos y moleculares sofisticados.
43. ¿Cuántos genes y Existen alrededor de 23,000 genes en el genoma
proteínas existen en el humano, pero codifican cerca de 100,000 proteínas.
genoma humano?
44. ¿Qué es la cromatina y La cromatina es un complejo de ADN y proteínas,
 cuál es su unidad y su unidad estructural básica es el nucleosoma.
estructural básica?
45. ¿Qué son la La heterocromatina es la cromatina con un
heterocromatina y la enrollamiento intenso, mientras que la eucromatina
eucromatina? es el ADN relajado o desenrollado necesario para
la transcripción.
46. ¿Qué son los exones y Los exones son regiones de los genes que pueden
los intrones? transducirse en proteínas, y los intrones son
regiones no susceptibles de transducción.
47. ¿Qué elementos clave Una región promotora (con la caja TATA) que se
contiene un gen típico une a la polimerasa del ARN para iniciar la
para la transcripción? transcripción, y un sitio de inicio de la
transcripción para el primer aminoácido.
48. ¿Qué método silencia La metilación de las bases de citosina en la región
los genes e impide su promotora silencia los genes e impide su
transcripción? transcripción.
49. ¿Qué procesos son La inactivación del cromosoma X y la impronta
responsables de la genómica.
metilación?
50. ¿Cómo pueden Por un proceso denominado empalme alternativo,
sintetizarse diferentes que elimina diferentes intrones utilizando
proteínas a partir de un espliceosomas.
solo gen?
51. ¿Cómo se denominan Isoformas de empalme o variantes de empalme.
las proteínas obtenidas
por empalme
alternativo?
52. ¿Cómo pueden alterarse Mediante modificación postraduccional, como
las proteínas después de fosforilación o escisión.
la traducción?
53. ¿Qué es el proceso de Es el proceso por el cual un grupo de células o
inducción? tejidos (el inductor) hace que otro grupo (el
respondedor) modifique su destino.
54. ¿Qué es la competencia La capacidad de respuesta del tejido respondedor,
en el contexto de la que debe ser conferida por un factor de
inducción? competencia.
55. ¿Qué tipo de Muchos fenómenos de inducción implican
interacciones implican interacciones epitelio-mesénquima.
muchos fenómenos de
inducción?
56. ¿Qué componentes Incluyen una molécula de señalización (el ligando)
incluyen las vías de y un receptor.
transducción de
señales?
57. ¿Cómo se activa un El receptor, que suele extenderse por la membrana
receptor en una vía de celular, se activa por la unión de su ligando
señalización? específico, lo que suele implicar la capacidad para
fosforilar otras proteínas (como cinasa).
58. ¿Cuál es el resultado Esta activación establece una cascada de actividad
final de la activación de enzimática entre proteínas, que por último activa a
 un receptor en una vía un factor de transcripción para dar inicio a la
de señalización? expresión génica.
59. ¿Qué tipos de Puede ser de tipo paracrino, implicando factores
señalización célula a difusibles, o yuxtacrino, implicando factores no
célula existen? difusibles.
60. ¿Qué incluyen los Pueden incluir productos de la matriz extracelular,
factores yuxtacrinos? ligandos unidos a la superficie celular y
comunicaciones directas de célula a célula.