UKALL 2003 1 Versión 3

Diciembre de 2003

CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA

GRUPO DE TRABAJO SOBRE LEUCEMIA EN NIÑOS
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) DEL REINO UNIDO
JUICIO

UKALL 2003
La versión más reciente de este Protocolo, incluidos los diagramas de flujo, puede ser
descargado de: [Link]/projects/ukall2003

Este ensayo aleatorio nacional prospectivo para la leucemia linfoblástica infantil está probando
si la estratificación de riesgo basada en MRD permite la administración de terapia óptima con mínimo
toxicidad. Este documento tiene la intención de describir el estudio y proporcionar información sobre
procedimientos para ingresar pacientes. El Consejo no tiene la intención de que el protocolo se use como un
ayuda-memoria o guía para el tratamiento de otros pacientes. Se tuvo mucho cuidado en su redacción, pero
las correcciones o enmiendas pueden ser necesarias y se distribuirán a las regiones
representantes. Se aconseja a los centros que ingresan pacientes por primera vez que contacten con la Clínica
Unidad de Servicio de Ensayo, Oxford, para confirmar la corrección del protocolo.

Antes de incluir a los pacientes en el ensayo, los clínicos deben asegurarse de que el protocolo del ensayo ha
recibieron la aprobación de su comité ético de investigación local y de la oficina de investigación.

Los clínicos deben leer todo el protocolo antes de comenzar el tratamiento y contactar a uno de
los coordinadores si hay alguna duda o consulta sobre el protocolo.

Riesgos de la terapia intratecal

Todo el personal médico involucrado en el cuidado de pacientes con leucemia DEBE estar consciente de que el
La administración inadvertida de vincristina por la vía intratecal es invariablemente FATAL.
La vincristina NO DEBE ESTAR DISPONIBLE cuando una aguja intratecal esté en su lugar.
se ha redactado un protocolo para proporcionar separación de citarabina o metotrexato intratecal
administración de vincristina intravenosa a tiempo. Una precaución adicional
es que los dos medicamentos no deben ser administrados en el mismo lugar.

Se agradece que no todos los centros podrán administrar los fármacos en el orden sugerido.
dentro de una semana determinada, y por lo tanto los factores locales pueden determinar un esquema alternativo. El
el elemento más crucial para evitar errores es la educación y capacitación adecuadas de todos
personal involucrado en la administración de quimioterapia.

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Diciembre 2003

CONTENIDOS
Página
Preámbulo .................................................................................................................... 1
Contenido ..................................................................................................................... 2
Direcciones de coordinadores y otros............................................................................ 4
Justificación y antecedentes......................................................................................... 6
Consideraciones estadísticas............................................................................................10
Resumen del juicio............................................................................................................12
Elegibilidad y estratificación de riesgos ................................................................................13
Estratificación de riesgos de MRD.........................................................................................14
Diagrama de flujo de entrada y Asignación de Tratamiento Inicial......................................................15
Algoritmo de aleatorización..........................................................................................16
Definiciones del estado de la médula y respuesta................................................................16
Registro del ensayo y procedimiento de aleatorización ......................................................17
Tratamiento de enfermedades del SNC y testiculares en la presentación............................................20
Indicaciones y momento del trasplante de médula ósea...........................................20
Evaluación en el diagnóstico.............................................................................................21
Recolección y Transporte de Muestras de MRD ....................................................................22
Tabla resumen de investigaciones obligatorias ..............................................................23
Gestión general de todos los regímenes ........................................................................24
Régimen A – introducción..........................................................................................25
Detalles del tratamiento Regimen A - inducción...................................................................27
Consolidación.......................................................................................................29
Mantenimiento interino 1..........................................................................................30
Intensificación Retrasada1.....................................................................................31
Mantenimiento temporal 2..........................................................................................32
Intensificación retrasada 2 .....................................................................................33
Mantenimiento.........................................................................................................34
Régimen B – introducción............................................................................................................35
Detalles del tratamiento del régimen B - inducción ...................................................................37
Consolidación BFM Estándar ...........................................................................39
Mantenimiento provisional 1.......................................................................................40
Intensificación retrasada 1 ..................................................................................41
Mantenimiento provisional 2.......................................................................................42
Intensificación retrasada 2 ..................................................................................43
Mantenimiento
Régimen C – introducción..........................................................................................45
Detalles del tratamiento del Régimen C - inducción ..............................................................47
Consolidación BFM Aumentada...............................................................50
Mantenimiento de Capizzi en aumento 1 ....................................................................51
Intensificación retrasada 1 ..................................................................................52
Aumento del mantenimiento de Capizzi 2 ....................................................................53
Intensificación retrasada 2 ..................................................................................54
Mantenimiento......................................................................................................55

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Diciembre de 2003

Apéndices
A. Información general sobre medicamentos..................................................................................56
B Alteraciones en la dosis de Mercaptopurina y Metotrexato..........................................60
C Profilaxis contra Pneumocystis (incluyendo alternativas a Co-trimoxazol) ...............63
D Modificaciones de dosis por toxicidad.......................................................................64
E Interacciones medicamentosas con citotóxicos....................................................................66
F Calificación de Toxicidad y Notificación (incluidas las notificaciones de SAE) ......................69
G Manejo de la Trombosis .............................................................................73
H Directrices de radioterapia craneal........................................................................77
Yo Guías de radioterapia testicular....................................................................78
J Recaída
K Laboratorios MRD: Cuencas y Contactos ...................................................79
L Economía de la Salud.............................................................................................81
M Estudio de asparaginasa...........................................................................................82
N Estudio de Calidad de Vida ........................................................................................89
O Consideraciones Éticas (incluyendo hojas de información y formularios de consentimiento) ......94
P Formularios de informes de datos y toxicidad ......................................................................115

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Diciembre 2003
Coordinadores de ensayos:
(Todas las consultas sobre el protocolo o tratamiento descrito deben dirigirse a uno de los
coordinadores de ensayos):

Dr. Ajay Vora Estadístico de Ensayos:

Departamento de Hematología
Hospital Infantil de Sheffield Dr. SM Richards
Banco Occidental CTSU,
SHEFFIELD S10 2TH Edificio Richard Doll
Campus Old Road
Teléfono 0114 271 7358 Avenida Roosevelt
Fax 0114 276 2289 Oxford OX3 7LF
[Link]@[Link]

Teléfono 01865 743863

Dr. Chris Mitchell,
Fax 01865 743986
Oncología Pediátrica
[Link]@[Link]
Hospital John Radcliffe
Headington,
OXFORD OX3 9DU Aleatorización
Servicio
Teléfono 01865 221066
Fax 01865 221083 ENVÍO GRATIS RLUJ-UUUU-UUAC
[Link]@[Link] Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos
Edificio Richard Doll
Camino Viejo
Profesor Ian Hann,
Headington
Departamento de Hematología
OXFORD OX3 7LF
Hospital de Niños Enfermos
Teléfono 01865 765615
Hospital Great Ormond Street
LONDRES SW1N 3JH.
Asesor de farmacia:
Jane Buckham
Teléfono: 0207 829 8831 Farmacéutico Oncológico Senior
0207 813 8410 Hospital de Niños de Sheffield
[Link]@[Link] SHEFFIELD S10 2TH

Tel: 0114 271 7488

0114 276 289
[Link]@[Link]

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Diciembre de 2003

Estudios Centrales: Panel de revisión de morfología:

Citomorfología: Dr. AJ Vora

Departamento de Hematología
Sra. JA Britton, Hospital Infantil de Sheffield
Departamento de Hematología Banco Occidental
El Hospital de Niños SHEFFIELD S10 2TH
Banco Occidental, 0114 271 7358
SHEFFIELD S10 2TH Fax 0114 276 2289
Teléfono 0114 2717477
Fax 0114 2762289 Dr. MM Reid
[Link]@[Link] Dept de Hematología
Hospital Real Victoria
Coordinadores de MRD NEWCASTLE UPON TYNE NE1 4 LP
Teléfono 0141 232 5131 x 24453
Clínico Fax 0141 276 2289
Dr. Nick Goulden
Departamento de Hematología Dr. A Thomas
Hospital Real de Bristol para Niños Enfermos Departamento de Hematología
BRISTOL BS2 8BJ Hospital Real para Niños Enfermos
Calle Sciennes
Tel: 07900 953624 EDIMBURGO EH9 1LF
0117 928 7896 Teléfono 0131 536 0420
07900953624 Fax 0131 536 0430
[Link]@[Link]
Dr. SE Kinsey,
Laboratorio Departamento de Oncología Pediátrica
Dr. Jerry Hancock Hospital del Día del Niño
Departamento de Hematología Hospital Universitario de San Jaime
Hospital Real de Bristol para Niños Enfermos LEEDS LS9 7TF
BRISTOL BS2 8BJ
Teléfono 0113 206 4986
Tel: 0117 928 9158 Fax 0113 247 0248
0117 928 7896
[Link]@[Link]

Centro Coordinador de Citogenética

Dra. Christine Harrison
Grupo de Citogenética LRF
División de Ciencias del Cáncer,
Universidad de Southampton,
Edificio Duthie MP822
Hospital General de Southampton
Camino Tremona
Southampton, SO16 6YD
Tel: 00 44 23 8079 8783
00 44 23 8079 6432
harrison@[Link]

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Diciembre de 2003

1. RAZÓN

¿Cuál es el problema que se debe abordar?

A pesar de las mejoras significativas en los resultados en las últimas tres décadas, alrededor del 25%
los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recaen después del tratamiento de primera línea y
requiere terapia de salvamento que es tóxica, cara y a menudo fracasa. Por otro lado,
alrededor del 50% de los pacientes probablemente están recibiendo un tratamiento excesivo en la actualidad, ya que esta proporción fue curada
por terapia menos intensiva en UKALL VIII. Identificación precisa de estos sub-grupos pronósticos
los grupos permitirían que la intensidad de la terapia se adaptara al riesgo de recaída. En comparación con
criterios convencionales como edad, género y WCC, monitoreo de la presencia de sub-
niveles microscópicos de leucemia (Enfermedad Residual Mínima, ERM) en pacientes en
la remisión completa morfológica es un indicador más sensible y específico del riesgo de recaída.
Las técnicas para medir la MRD ahora están bien establecidas y validadas, y esta gran nacional
un estudio aleatorizado prospectivo probará si la estratificación de riesgo basada en MRD permite la entrega
de terapia óptima con toxicidad mínima. La asparaginasa es un componente importante de LLA
regímenes de tratamiento. Hay evidencia contradictoria sobre el grado en que la sensibilización silenciosa
la asparaginasa influye en la eficacia del tratamiento. Evaluaremos la frecuencia de sensibilización
y su impacto en la eficacia de la terapia con asparaginasa al buscar anticuerpos neutralizantes
y el monitoreo farmacocinético de la actividad de Asparaginasa. Por último, mediremos el
Impacto en la calidad de vida de los diferentes tratamientos en los pacientes y sus familias.

¿Cuáles son las principales preguntas de investigación que deben abordarse?

Aleatorio:
¿Se puede reducir el tratamiento sin comprometer la eficacia en un riesgo bajo definido por MRD?
grupo?
2. ¿La intensificación adicional post-remisión mejora el resultado para un definido por MRD alto?
grupo de riesgo?
3. Medir el impacto en la Calidad de Vida de los diferentes brazos de tratamiento en los niños y
sus familias.

No aleatorio:
1. ¿Cuál es la frecuencia de sensibilización a la asparaginasa y su impacto en la eficacia de?
segunda exposición al fármaco (Apéndice M)?

¿Por qué se necesita un juicio ahora?

Este es un momento oportuno para realizar un estudio centrado en la Enfermedad Residual Mínima (ERM)
El monitoreo. Los desarrollos en tecnologías para evaluar la MRD han alcanzado un nivel donde
los resultados asegurados en calidad pueden ser entregados lo suficientemente rápido para ser utilizados en apoyo al tratamiento
decisiones. Esto nos da la oportunidad de probar si el ajuste del tratamiento de acuerdo con
MRD permite mejorar las tasas de curación para pacientes de alto riesgo y reducir el tratamiento para
aquellos con bajo riesgo de recaída. Estas formarán las principales preguntas de investigación en este estudio
propuesta. El estudio MRC del Reino Unido sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil 97/99/01 que se cerró recientemente fue un estudio aleatorizado

prueba de la eficacia y toxicidad de la dexametasona y la tioguanina comparadas con

prednisolona y mercaptopurina respectivamente. Aconsejado por el Comité de Monitoreo de Datos,
este estudio cerró su reclutamiento en junio de 2002. La decisión se basó en un análisis intermedio
mostrando significativamente menos recaídas del SNC y sistémicas entre los receptores de Dexametasona
y un mayor riesgo de enfermedad veno-oclusiva (EVO) del hígado en los receptores de tioguanina.
Resultados preliminares de CCG 19221(1995 – 1999) y CCG 19522, que probó los mismos dos
intervenciones, concordancia con estos resultados. Análisis de los datos acumulativos de TODOS97/99/01
y se planean estudios de CCG.

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Estudios de leucemia linfoblástica aguda infantil del MRC del Reino Unido.

En los últimos 30 años, una red de clínicos respaldada por el MRC ha llevado a cabo un
excelente acumulación a la infancia nacional TODOS los estudios de tal manera que el ensayo más reciente, MRC
UKALL97/99/01, reclutó más del 90% de todos los nuevos casos en el Reino Unido. Además de abordar
preguntas importantes relacionadas con la biología y el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil dentro de

estudios aleatorizados, la red ha supervisado y sido principalmente responsable de,

estandarización de la terapia y uniformidad de resultados en todo el Reino Unido3; 4. Estudios recientes han
abordó tanto las preguntas de eficacia del tratamiento como de toxicidad. UKALL X (1985 – 1992, ninguno vs 1
vs 2 cursos de intensificación) y XI (1992 – 1997, 2 vs 3 cursos de intensificación) probaron el
beneficio de la terapia de intensificación post-remisión. El efecto acumulativo de tres post-
los cursos de intensificación de remisión fueron una mejora del 20% en la EFS a 5 años5; 6. Los beneficios de
la terapia de intensificación ha sido confirmada por un meta-análisis mundial 7. UKALL XI también
se probó y se encontró que la quimioterapia intratecal intensa es tan efectiva como la craneal
8
la radioterapia en la prevención de recaídas en el SNC en la gran mayoría de los pacientes, y esto ha sido
confirmado por un metanálisis que incluyó a 13,000 pacientes9. Además, UKALL XI
exposición reducida a antraciclinas y el riesgo asociado de toxicidad cardíaca. Sin embargo, los pacientes en
el brazo de intensificaciones 3 del UKALL XI, a pesar de mostrar una ventaja del 8% en EFS sobre el 2
el brazo de intensificación en ese estudio logró aproximadamente el mismo EFS (68%) que el 2
brazo de intensificación en UKALL X. Esta falta de mejora en la EFS global entre los dos
los estudios pueden haber sido debido a la omisión de antraciclinas de la inducción en UKALL XI, y
resultó en un déficit del 5-10% en EFS para pacientes del Reino Unido en comparación con los pacientes tratados en los EE. UU.
y Alemania durante este período, aunque la supervivencia general fue equivalente. Farmacocinética
Los estudios indicaron que, a dosis unitarias equivalentes, la potencia de la asparaginasa derivada de Erwinia
utilizado en el Reino Unido hasta marzo de 2001 fue menos que el producto derivado de E Coli utilizado en los EE. UU.
y Alemania. Por lo tanto, se introdujeron cambios en la dosis y frecuencia de la asparaginasa justo
más de un año en el estudio actual (ALL97, 1997 - 2002). Además, en reconocimiento del EFS
desventaja para los pacientes del Reino Unido, el grupo de trabajo del MRC sobre leucemia infantil aprobó
adopción de los protocolos CCG de EE. UU. vigentes en noviembre de 1999. Estratificación del riesgo basada
la edad, la presentación de WCC y la respuesta temprana a la terapia fueron componentes importantes de estos
protocolos y se adaptaron al protocolo modificado ALL97/99. Análisis preliminar
sugiere que estos cambios han resultado en un EFS mejorado (78% a 3 años) equivalente a
que en los EE. UU. y Alemania. Afortunadamente, las intervenciones que se están probando en TODOS los 97 no fueron
afectados por estas modificaciones, y ALL97/99 continuó acumulando pacientes en el original
aleatorizaciones hasta junio de 2002.

Estratificación del Riesgo

Aunque la estratificación del tratamiento basada en criterios convencionales se introdujo en ALL97/99,
Los grupos de riesgo identificados por estas variables son relativamente no específicos. Por ejemplo, un alto riesgo
grupo con un EFS de 5 años de alrededor del 50% definido por edad, género y WCC presente
identifica solo al 20% de los pacientes destinados a recaer, con la mayoría de las recaídas aún surgiendo
de los restantes, aparentemente, pacientes de bajo riesgo. De manera similar, aunque la respuesta temprana es lenta,
medido como una eliminación lenta de los blastos de sangre o médula después de una semana o dos de la inducción
la terapia, está asociada con un riesgo relativamente alto de recaída, más del 60% de las recaídas provienen de
el grupo con una respuesta rápida. La evaluación de MRD parece ofrecer una sensibilidad muy alta y
medios específicos para distinguir entre pacientes que tendrán y no tendrán una recaída. Refinamiento
la estratificación de riesgos basada en la medición de MRD está siendo adoptada tanto por los alemanes
Grupos BFM y COG de [Link]. BFM 2000, su ensayo actual, está probando un tratamiento basado en MRD.
estratificación y ahora ha acumulado casi 800 pacientes. Proporciona tanto un modelo a seguir como un
prueba de la viabilidad de realizar tal juicio.

7
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Diciembre de 2003

Enfermedad Residual Mínima

Varios estudios grandes han informado sobre la sensibilidad y especificidad de positivos y negativos
Resultados de MRD en diferentes momentos durante el tratamiento y en diferentes protocolos
(BFM9010y EORTC11) Estos estudios han revelado que lo positivo y lo negativo
el valor predictivo de un resultado particular de MRD depende de la sensibilidad de la técnica utilizada
para medirlo, el momento en que se mide y el tratamiento recibido por el paciente
antes y después del punto de evaluación. A pesar de las diferencias en estas variables entre
estudios publicados, hay un consenso suficiente en los resultados relacionados con ciertos finales clínicos
puntos para derivar algunas conclusiones generales de ellos. En primer lugar, los pacientes que se convierten en MRD
negativo para 2 marcadores clonales al final de la inducción (EOI) tienen un riesgo de <5% de recaída.
En segundo lugar, los pacientes que tienen niveles significativos de MRD al final del tratamiento tienen un 30-40% de recaída.
riesgo. Datos preliminares de pacientes tratados con el protocolo ALL97 no modificado confirman estos
resultados, particularmente en lo que respecta a las proporciones de pacientes positivos y negativos para MRD en el
fin de un régimen de inducción de 3 fármacos (Goulden et al, comunicación personal). El riesgo de recaída
asociado con el estado de MRD también es consistente con lo mencionado anteriormente. Sin embargo, el actual post-
la terapia de remisión es significativamente diferente de la recibida por estos pacientes y estos
los resultados se están confirmando en pacientes tratados con los programas de tratamiento adoptados por el CCG.

Reducción del tratamiento

El cincuenta por ciento de los pacientes tratados en UKALLVIII fueron curados con un régimen sin post-
terapia de intensificación de remisión. Por lo tanto, este 50% está siendo sobrerrecibido según los protocolos actuales
que contienen dos cursos de intensificación post-remisión. Dado que el 40 - 50% de los pacientes que
Eliminar rápidamente el MRD al final de la consolidación tiene más del 95% de probabilidad de curación, debe haber
superposición sustancial entre este grupo de MRD de bajo riesgo (MRD LR) y el grupo de pacientes
quien puede ser curado sin intensificación post-remisión. Una reducción del tratamiento
La aleatorización (una vs dos intensificaciones) está por lo tanto planeada para pacientes con MRD LR.

Intensificación del Tratamiento

Los pacientes con MRD sustancial (MRD de alto riesgo) al final de la inducción se subdividen en dos
grupos en seguimiento. En alrededor del 70% de estos pacientes (40% de todos los pacientes), el nivel de MRD
6
cae por debajo de 1:1000 para la semana 12 Este grupo tiene un riesgo de recaída del 30% y, al igual que en BFM 2000,
creemos que deberían ser los sujetos de un ensayo para una mayor intensificación de la terapia. El
el 30% restante (el 10% de todos los pacientes) tiene MRD persistente >1:1000 en el post-inducción
arriba, y un riesgo asociado de 50-60% de recaída. La terapia óptima para este MRD muy alto
El grupo de riesgo (VHR) es incierto. Creemos que este grupo MRD VHR, junto con los pacientes VHR
definidos por anomalías cromosómicas como t(9;22), near-haploidia y t(4;11), deberían ser
el tema de un juicio internacional sobre un tratamiento innovador. Mientras tanto, tenemos la intención
incluyéndolos con pacientes de IR de MRD en la aleatorización de intensificación.

Red de Laboratorios MRD del Reino Unido

En una etapa temprana de la planificación del ensayo, reconocimos que no había capacidad de laboratorio en
el Reino Unido por proporcionar resultados de MRD asegurados en calidad y de rápida respuesta. Se ha hecho mucho esfuerzo
se ha dirigido en los últimos 24 meses a crear una infraestructura de laboratorio capaz de
apoyando el aspecto MRD de este estudio. Una red de cinco laboratorios en todo el Reino Unido ha
ha sido moldeado en un laboratorio virtual coordinado por líderes clínicos y científicos basado
en el Hospital Infantil de Bristol. La red trabaja con procedimientos operativos estándar comunes
y participa en esquemas de aseguramiento de la calidad externa nacionales y europeos. Tiene
recibió apoyo financiero del Fondo de Investigación de Leucemia para establecer un sistema completamente validado
técnica para el monitoreo de MRD utilizando el instrumento TaqMan para RQ-PCR de antígeno
reordenamientos de genes de receptores. Habiendo establecido esta técnica, los laboratorios han
se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de 80 pacientes precursores de células B tratados en el CCG modificado

8
UKALL 2003 9 Versión 3
Diciembre 2003
regímenes de tratamiento de ALL97/99. Los resultados de este estudio se resumen a continuación. En el momento de
redacción del protocolo, la red está ejecutando un piloto de laboratorio y clínico prospectivo
estudios. El Fondo de Investigación de Leucemia ha ampliado su apoyo a la red de laboratorios para
3 años más.

Resultados del estudio piloto retrospectivo de MRD

Muestras de 100 pacientes tratados con los regímenes de tratamiento CCG-modificados ALL 97/99
entre septiembre de 1999 y octubre de 2000 se estudiaron para MRD utilizando la RQ-PCR
técnica descrita anteriormente. Hasta ahora, los resultados están disponibles para 80 pacientes con B-ALL precursor.
día 28 (fin de la inducción), alrededor del 50% de los pacientes tienen MRD > 10-4. Sin embargo, hay
menos pacientes negativos para MRD de lo esperado (solo 20% en comparación con el 40% esperado)
BFM 95 y 2000). La razón probable de este hallazgo es la inducción del régimen de 3 medicamentos del Reino Unido A.
y ausencia de pre-fase de prednisona. Alrededor del 30% de los pacientes del Régimen A tienen bajo
resultados positivos (<10-4El resultado clínico de este grupo es incierto. No podemos asumir
que tienen el mismo bajo riesgo de recaída que los verdaderos negativos, ni que el riesgo de recaída sea tan
alto como para los > 1 x 10-4 pacientes positivos. Resultados adicionales sobre los 40 casos restantes,
incluyendo aquellos con T-ALL, y los datos de resultados clínicos estarán disponibles para abril de 2004.
Con base en estos resultados, hemos decidido medir MRD en la semana 11 en pacientes con un
negativo o bajo positivo (<10)-4) resultados en el día 28 y, de estos, ingresar aquellos que son negativos
semana 11 en la aleatorización de reducción del tratamiento.

Asparaginasa
Las formas nativas de la enzima derivadas de [Link] (utilizadas en TODOS 97/99) y Erwinia
los chrysanthes son altamente inmunogénicos. Los anticuerpos de inmunoglobulina G contra la asparaginasa son
frecuentemente producidos resultando en reacciones de hipersensibilidad manifiestas después de repetidos
exposición y/o anticuerpos ‘silenciosos’ que producen inhibición de la actividad enzimática y reducción
depleción de asparagina. Se informa que tal producción de anticuerpos ocurre en el 60 - 70% de los pacientes y,
la inhibición de la actividad enzimática, afecta la extensión y duración de la depleción de asparagina con un
influencia resultante en la citotoxicidad de los linfoblastos. Asparaginasa pegilada (un conjugado de
monometoxipolietilenglicol y Asparaginasa de E. coli nativa que se utilizará en
ALL2003) tiene una vida media significativamente más larga de 5.73 días, una A.U.C. de 10.2 I.u/ml (0.14
I.u/ml para [Link] nativo), a una dosis de 1000u/m2y una eliminación más lenta de 14 a 16 días
dependiendo de la vía de administración incluso en pacientes que han recibido un tratamiento intensivo. La producción de
se informa que los anticuerpos son menores con este producto conjugado. Estudiaremos una cohorte de
aproximadamente 100 pacientes por año de centros limitados. Se tomarán muestras antes de cada
exposición a asparaginasa para ensayos de enzimas, aminoácidos y anticuerpos IgG e IgE anti asparaginasa.
Las muestras y ensayos se realizarán inmediatamente antes de cada dosis de pegilado
asparaginasa (4 en cada uno de los brazos A y B del estudio y 12 exposiciones en el brazo C). La necesidad
para el ajuste de dosis y horario, el efecto del aumento de los niveles de anticuerpos sobre la eficacia (medido
la eliminación de explosivos morfológicamente y mediante la evaluación de MRD) y la toxicidad serán todas
monitoreado para optimizar la terapia.

Calidad de vida
Si bien la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general son primordiales, la calidad de vida (CdV) del niño
y la familia durante la terapia también es muy importante y hasta ahora esto no ha sido formalmente
se evaluará. Se propone que este estudio evaluará la calidad de vida de los niños tratados
dentro del ensayo ALL 2003 y en particular comparar el impacto de los diferentes tratamientos
regímenes sobre la calidad de vida. También tendrá como objetivo describir los cambios en la calidad de vida a lo largo del tratamiento y hasta
12 meses después de su finalización. Se proporciona un resumen de la metodología en respuesta a la Q
3.11 abajo.

9
UKALL 2003 10 Versión 3
Diciembre de 2003

Referencias

1. Bostrom BC, Gaynon P, Sather H, et al. La dexametasona (DEX) disminuye el central

recaída del sistema nervioso (CNS) y mejora la supervivencia libre de eventos (EFS) en menor riesgo
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Resultados de CCG-1952. Sangre. 2 A.D.;100:156a.
3. Stiller CA, Draper GJ. Tamaño del centro de tratamiento, ingreso a ensayos y supervivencia en agudo
leucemia linfoblástica. Arch Dis Child. 1989;64:657-661.
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adolescentes y jóvenes adultos con leucemia aguda--un estudio poblacional. Br J
Cáncer. 1999;79:658-665.
5. Chessells JM, Bailey CC, Richards SM. Intensificación del tratamiento y supervivencia en todos
niños con leucemia linfoblástica; resultados del ensayo del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido
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leucemia linfoblástica aguda: resultados del MRC UKALL XI y MRC ALL97
ensayos aleatorizados. Grupo de Trabajo del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido sobre la Infancia
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solo en bajo recuento de glóbulos blancos leucemia linfoblástica aguda infantil: Preliminar
resultados del ensayo aleatorizado UKALLXI. Blood(supl1). 1998;92:398a.
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leucemia linfoblástica: resumen de 43 ensayos aleatorios que involucran a 13,162 niños.
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10. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Valor pronóstico de mínimo
enfermedad residual en la leucemia linfoblástica aguda en la infancia. Lancet.
1998;352:1731-1738.
11. Cave H, van der Werff ten Bosch, Suciu S, et al. Significado clínico de mínimo
enfermedad residual en leucemia linfoblástica aguda infantil. Organización Europea
para la Investigación y Tratamiento del Cáncer--Grupo Cooperativo de Leucemia Infantil [ver
comentarios]. N Engl J Med. 1998;339:591-598.

3. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

¿Cuáles son las intervenciones de prueba planificadas?

-4
1. Grupo de Bajo Riesgo MRD (negativo en d28 y después de la consolidación o positivo < 10) en
d28 y negativo después de la consolidación) aleatorizado entre dos retrasos
intensificaciones y una intensificación retrasada.
-4
2. Grupo de Alto Riesgo MRD (positivo >10) en d28) aleatorizado entre el estándar actual
terapia y Régimen C de ALL 97/99/01.
3. Grupo Indeterminado de MRD. En este grupo se incluirán pacientes para los cuales un
el resultado de MRD clínicamente relevante no está disponible debido a razones técnicas o porque

10
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Diciembre de 2003

son MRD positivos < 10-4en el día 28 y la semana 11. Este grupo continuará en
terapia estándar actual con dos intensificaciones retrasadas.

¿Cuáles son los arreglos prácticos propuestos para asignar participantes a la prueba?
grupos?
Asignación obtenida mediante llamada telefónica a la unidad central de ensayos. Aleatorización, por computadora
programa, estratificado por resultado de MRD, equilibrado por género, edad (<10,10+), y WBCx109/l en
diagnóstico (<50,50+) por método de minimización.

¿Cuáles son los métodos propuestos para protegerse contra otras fuentes de sesgo?
Todos los análisis serán por intención de tratar. El enmascaramiento no es posible, pero los puntos finales primarios
la supervivencia y la supervivencia sin eventos y, por lo tanto, no son propensas a sesgos de detección. Los eventos son
definido claramente como muerte o recaída que requiere un tratamiento adicional importante.

¿Cuáles son las medidas de resultado propuestas?

Primario
Supervivencia Libre de Evento (EFS) (recurrencia o muerte) y Supervivencia
Secundaria
Tasa de remisión
Toxicidad aguda y tardía
Días en el hospital
Calidad de Vida

¿Cuál es el tamaño de muestra propuesto?

La acumulación total durante 6 años será de 2300 pacientes. Alrededor del 30% de estos no ingresarán.
aleatorizaciones debido a la falta de un resultado de MRD o ser asignados al Régimen C el
criterios convencionales. Del resto, se estima que el 50% medirá MRD +ve y será
elegibles para la aleatorización de intensificación del tratamiento, y que el 90% de estos serán
aleatorizado, dando aproximadamente 660 pacientes. Esperamos que este grupo tenga una alta tasa de recaída, por lo que
suponiendo un 70% de EFS en el grupo de control, habrá un 84% de poder para detectar una diferencia de
10%. La proporción estimada que se espera que sea negativa para MRD y elegible para el tratamiento
la randomización de reducción es del 30%, y el 90% de estos aleatorizados da aproximadamente 400 pacientes. Muy
se esperan pocas recaídas en este grupo, y se utiliza un valor p unilateral para probar si
la reducción del tratamiento resulta en un EFS más pobre, habrá un 80% de poder para detectar una caída del 95%
al 88%. Como se indicó en 2.4 anteriormente, los datos preliminares del estudio retrospectivo confirman el
estimación en relación al grupo positivo para MRD, pero hay incertidumbre sobre el exacto
proporción del grupo negativo de MRD. Esto se confirmará en abril de 2004 cuando nosotros
tendrá datos sobre un conjunto de pacientes mucho más grande y una indicación de sus resultados clínicos.
El corto período inicial del juicio (agosto de 2003 - abril de 2004) durante el cual la MRD era baja
los pacientes positivos que no sean reclutados para las randomizaciones no afectarán significativamente a estos
las estimaciones porque el acumulado superará gradualmente las estimaciones anteriores, a medida que se anticipa
la mejora en la calidad de la muestra y la competencia técnica con el tiempo produce una caída en el
número de pacientes sin un resultado de MRD. Tanto los grupos de estudio alemanes como los de EE. UU. están planeando
pruebas similares, y se anticipa que podremos realizar un metaanálisis para aumentar la
poder.

¿Cuál es la tasa de reclutamiento planificada?

El reclutamiento reciente en el actual ensayo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil a través del MRC infantil
la red de leucemia ha tenido 360 pacientes por año, con más del 90% de estos aleatorizados.
Esta red sigue funcionando y ha aprobado el ensayo. La reclutación debería continuar por
6 años.

11
UKALL 2003 12 Versión 3
Diciembre de 2003

¿Cuál es la tasa probable de pérdida de seguimiento?

La deserción y la pérdida de seguimiento de los ensayos de leucemia infantil del MRC ha sido históricamente
muy bajo (<1%).

Análisis planificados
Análisis de supervivencia de log-rank de EFS y de supervivencia, por asignación aleatoria. Secundario
los análisis incluirán análisis de rango logarítmico de la supervivencia libre de recaídas, y de médula ósea y no-
las recaídas de la médula ósea por separado; tasa de remisión general y toxicidades agudas como proporciones.
Resultados de subgrupos según el estado de MRD en los puntos de tiempo posteriores a la inducción y otros
se analizarán las variables biológicas (expresión génica, etc.). Se considerarán los resultados.
generación de hipótesis solamente.

¿Cuál es la frecuencia propuesta de análisis?

Los análisis primarios se realizarán una vez al año después de 4 años de reclutamiento, momento en el cual aquellos
los reclutados en el primer año tendrán al menos 3 años de seguimiento. La toxicidad será monitoreada en
al menos anualmente.

4. RESUMEN DEL JUICIO

El estudio llevará a cabo estratificaciones y asignación de tratamiento basadas en la edad, presentando

WCC y respuesta al tratamiento en el día 8 y 15 de inducción. Además, los pacientes elegibles ...
ser estratificados y entrar en aleatorizaciones de intensificación y reducción de tratamiento
de acuerdo con su estado de MRD al final de la inducción y la semana 11 (día 28). Aquellos en el
El grupo de bajo riesgo de MRD será aleatorizado entre una y dos Intensificaciones Delayed.
mientras que aquellos en el grupo de alto riesgo de MRD serán asignados al azar para recibir terapia estándar
(Regímenes A o B) versus Régimen C (programa de intensidad aumentada) de ALL 97/99/01.
Se medirán los anticuerpos contra la Asparaginasa en sangre y los estudios farmacocinéticos de la Asparaginasa.
en momentos de tiempo definidos en el tratamiento en un número limitado de pacientes. La Calidad de Vida será
evaluado utilizando una medida que es breve, tiene propiedades psicométricas adecuadas y con paralela
versiones disponibles para ambos padres y niños (módulo de cáncer PedsQL, Varni 2002).
se explorará la carga de cuidado sobre la familia utilizando un cuestionario breve y centrado.
Estas medidas se darán a las familias en cinco momentos: diagnóstico (retrospectivo
‘pre’ diagnóstico de referencia), en la semana cuatro, al inicio de la quimioterapia de mantenimiento (después de
la finalización de toda la intensificación), al final del tratamiento y un año después de la finalización de
tratamiento. La medida no tomará más de 5 minutos en completarse y será
administrado en la clínica ambulatoria.

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5. ELEGIBILIDAD Y ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO INICIAL:

UKALL 2003 está abierto a todos los niños de 1 a 18 años con ALL, excepto los siguientes:

1. Los infantes menores de un año deben ser incluidos en el estudio Interfant ALL.

2. Niños con B-ALL (Burkitt-like, t(8;14), morfología L3, SMIg positivo). Pacientes
con esta enfermedad será elegible para el ensayo actual de NHL/ALL del UKCCSG de células B.

3. Los niños con leucemia linfoblástica aguda positiva para Filadelfia (t(9;22) o positivos para BCR/ABL) comenzarán
terapia de inducción en este protocolo pero transferencia al Protocolo del Intergrupo Europeo como
tan pronto como se conozca su estatus en Filadelfia.

Inicialmente, los pacientes elegibles se estratificarán en tres grupos de riesgo según los siguientes criterios:

(a) Riesgo estándar: todos los niños >1<10 años con un recuento de glóbulos blancos más alto antes de comenzar
tratamiento de <50x109/l, y que no tienen BCR-ABL, hiperdiploidia (£44
cromosomas), o una reordenación del gen MLL.

(b) Riesgo intermedio: todos los niños³10 años o con un diagnóstico de WBC³50x109/l (o
ambos) y que no tienen BCR-ABL, hipodiploidia (menos de 44 cromosomas) o un MLL
reorganización genética.

(c) Alto Riesgo: todos los niños, independientemente de la categoría de riesgo inicial, que tienen un desarrollo temprano lento
respuesta (SER) como se define a continuación - ver sección 6 - junto con aquellos que tienen BCR-
ABL (solo inducción), hipodiploide (£44 cromosomas) o un gen MLL
reorganización. Estos pacientes no serán elegibles para la aleatorización de MRD.
El análisis preliminar de ALL97 indica que dup (21)(q?) con amplificación de
El gen AML1 detectado por FISH está asociado con un mal pronóstico. El mejor tratamiento
para este pequeño grupo (alrededor del 1%) de pacientes es incierto, por lo tanto no serán
elegibles para la aleatorización del MRD y su tratamiento debe ser discutido con un ensayo
coordinador. No todos los pacientes con AML1 amplificado son de alto riesgo. Por favor, discuta el resultado.
con su laboratorio de citogenética para confirmar que la anomalía es de alto riesgo.

Los pacientes comenzarán el tratamiento de acuerdo a su grupo de riesgo de la siguiente manera:

(a) Riesgo estándar, (alrededor del 60-65% del total): régimen A - inducción con tres fármacos.

(b) Riesgo intermedio (alrededor del 20-30% del total): régimen B - inducción con cuatro fármacos.

(c) Alto riesgo (alrededor del 10-12% del total): Estos pacientes no serán elegibles para MRD
aleatorización. Se les asignará el régimen C - inducción con cuatro medicamentos, aumentado
Consolidación BFM, mantenimiento interino de Capizzi y dos estilos adicionales de BFM
períodos de intensificación de larga duración.

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UKALL 2003 14 Versión 3
Diciembre de 2003

6. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA (ERM)

Y ALEATORIZACIÓN

Los siguientes pacientes serán elegibles para entrar en las randomizaciones:

1. Riesgo estándar o intermedio según lo definido arriba.

2. Remisión Completa Morfológica (Médula BM1) en el Día 28 de Inducción.

3. Disponibilidad de los resultados de MRD en el Día 28 y después de la terapia de consolidación.

4. Consentimiento informado obtenido.

5. Inducción dada como protocolo.

Pacientes no elegibles para ingresar a la aleatorización de MRD:

1. Alto riesgo según se define arriba. Estos pacientes recibirán el Régimen C.

2. Día 28 no remitentes. Estos pacientes recibirán el Régimen C si BM2 o se saldrán del protocolo si
BM3 (ver abajo para definiciones de BM2 y BM3).
-4
3. Grupo MRD Indeterminado (Sin resultado o MRD positivo < 1 x 10) en el día 28 y después
la terapia de consolidación) continuará con la terapia previamente asignada.

4. Terapia de inducción subóptima. La significancia clínica de la MRD del día 28 es incierta en

pacientes que han recibido terapia de inducción subóptima. Por favor, discuta sobre estos pacientes
con un coordinador.

Aleatorizaciones

Los pacientes serán asignados a grupos de riesgo de MRD basados en el día 28 y posterior a la consolidación
Resultados de MRD y aleatorizados de la siguiente manera:

§ Grupo de Bajo Riesgo de MRD (MRD negativo en el día 28 y en la semana 11 o positivo <1 x 10)-4durante el día
28 y negativo en la semana 11) continuarán con los regímenes asignados previamente (A o B) pero
aleatorizado entre dos intensificaciones retrasadas y una intensificación retrasada.

§ Grupo de Alto Riesgo de MRD (MRD positivo > 1 x 10)-4en el día 28) aleatorizado entre
régimen asignado previamente (A o B) y régimen C.

§ Grupo MRD Indeterminado (Sin resultado de MRD o MRD positivo <1 x 10)-4en el día 28y en
la semana 11) continuará con el Régimen previamente asignado (A o B) y recibirá dos
intensificaciones retrasadas

14
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7. DIAGRAMA DE FLUJO DE INGRESO Y ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO INICIAL

Al diagnóstico:
¿Menos de 12 meses? sí Juicio Interfant

no

B-ALL? sí Protocolo UKCCSG

no

BCR-ABL? sí RÉGIMEN C

no

¿Reorganización de MLL? sí RÉGIMEN C

no

Hipodiploide (£44 cromosomas) ? sí RÉGIMEN C

no

¿Amplificación de AML1? sí Discutir con co-

coordinadores
no

¿10 años? sí RÉGIMEN B

no

WBC³50x109/l ? sí RÉGIMEN B

no

RÉGIMEN A

Morfología de la médula en el día 8/15

Si en el régimen B: sí transferir a Régimen C
>25% explosiones (M3) a 8 días ?

Si en el régimen A: sí transferir a Régimen C

>25% explosiones (M3) a los 15 días?

Regímenes A o B sí continuar con el régimen hasta el día 28

< 25% blastocitos (M1 o M2) en el día 8/15?
En el día 28
Regímenes A o B
>5% pero <25% de blastocitos (M2) sí transferir a Régimen C

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> 25% explosiones (M3) sí FUERA DE PROTOCOLO

<5% blastos (M1) sí aleatorización MRD

8. ALGORITMO DE ALEATORIZACIÓN

Día 8 Día 15 Día 28 Semana 11 Aleatorizado

MRD Intensificación
Neg Neg V
Régimen A BM M1/2 2 Intensificaciones
(Edad 1- 9 + BM M3 Pos < 10-4
WCC < 50
Indeterminado
Reg A
10-4 V
Reg C

1 Intensificación
Neg Neg V
Régimen B BM M1/2 2 Intensificaciones
(Edad > 10 o BM M3 Pos < 10-4
WCC > 50)
Indeterminado
Reg B
>10-4 V
Reg C
Régimen C
Hipoglucemia <45

t(4;11)

BMM1,M2yM3=%deMarrowBlast<5,5–25y>25respectivamente

9. DEFINICIONES DEL ESTADO DE MÉDULA Y RESPUESTA DE MRD:

El día 8/15, la respuesta será evaluada mediante microscopía óptica de rutina de muestras teñidas con Romanowski.
médula localmente y categorizada como:
médula BM1 <5% de blastos independientemente del número de linfocitos presentes.
Médula ósea hipocelular BM1 <5% de blastos en una médula hipocelular.
médula BM2 5-25% blastocitos, independientemente del número de linfocitos maduros
presente.
médula BM3 >25% explosiones.

Respuesta temprana rápida (RER):

día 8 (régimen B) o 15 (régimen A) médula igual o menor al 25% de blasos.
Respondedor temprano lento (SER):
día 8 (régimen B) o 15 (régimen A) médula más del 25% de blastos.

El día 28 y la semana 11, el MRD será evaluado de manera centralizada y la respuesta se categorizará de la siguiente manera:

MRD Bajo Riesgo Negativo en el día 28 y semana 11 o positivo < 10-4en el día 28 y
negativo en la semana 11.
MRD Alto Riesgo Positivo > 1 x 10-4en el día 28.
MRD Indeterminado Sin resultado o MRD Bajo Positivo (< 1 x 10-4) el día 28 y la semana 11.

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UKALL 2003 17 Versión 3
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10. PROCEDIMIENTO DE ENTRADA PARA TODOS LOS PACIENTES:

Registro y Aleatorización Teléfono No 01865 – 765615 (solo de 9 AM a 5 PM).

Por favor, no registre ni aleatorice pacientes fuera del horario habitual.

Obtención de consentimiento
Los comentarios de la primera parte del juicio han revelado dificultades para obtener el consentimiento para
aleatorización al diagnóstico y sin conocer el estado del grupo de riesgo de MRD del día 28 del paciente.
Teniendo en cuenta estas dificultades, hemos modificado el proceso de aleatorización y
mecanismo para notificar el resultado del MRD del día 28. Dado que los cambios de tratamiento aleatorizado ...
no tendrá efecto hasta después del día 35, recomendamos un procedimiento de consentimiento en dos pasos. En el diagnóstico,
obtener consentimiento para el registro, la recopilación de datos y estudios de calidad de vida y asparaginasa y
proporcionar a los padres y pacientes la hoja de información del estudio. Se puede dar consentimiento para la aleatorización
se puede obtener en el día 35 después de que se haya proporcionado a los clínicos el riesgo de MRD del día 28 del paciente
estado del grupo. Esto significará que solo los pacientes en el grupo de alto riesgo de MRD necesitan ser
aleatorizados en el día 35 mientras que aquellos en el grupo de bajo riesgo de MRD continuarán con el tratamiento
asignado al diagnóstico y puede ser aleatorizado en cualquier momento entre las semanas 15 y la semana
Antes de comenzar DI II. Los clínicos recibirán una notificación previa sobre el MRD de la semana 11 del paciente.
estado de riesgo.

En el diagnóstico
La muestra de médula ósea del Día 0 debe enviarse al laboratorio de MRD de todos los niños con
ALL sospechada. Los detalles de recolección de muestras, transporte y laboratorio de destino son
proporcionado en la página 22 y en los Apéndices K y L.

Cuando se confirme el diagnóstico de LLA y el subtipo inmunofenotípico, por favor notifique a CTSU
con la siguiente información (Por favor, notifique a todos los pacientes con ALL, independientemente de la elegibilidad
o intención de entrar en la aleatorización de MRD, y ser especialmente vigilantes para registrar pacientes
quien muere joven):
Médico a cargo.
Centro entrando
Información del paciente:
nombre
fecha de nacimiento
sexo
recuento de células blancas
presencia o ausencia de enfermedad del SNC
inmunofenotipo (precursor -B o T)
Fecha de inicio del tratamiento.
Consentimiento para el registro.

CTSU proporcionará los siguientes detalles:

No. de referencia del ensayo
Fecha para el día 28 de médula ósea.

El día 28
Envía muestras de médula ósea al laboratorio de MRD de todos los pacientes, independientemente de su elegibilidad para
aleatorización.

En el día 35 (antes del inicio de la consolidación)

Su laboratorio MRD le notificará el estado del grupo de riesgo MRD del paciente en el día 28.

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Diciembre de 2003

Contacte a CTSU para ingresar a los pacientes de alto riesgo de MRD en la aleatorización (ver elegibilidad y
criterios de exclusión en la página 13). Recomendamos encarecidamente que un clínico tome esta decisión
y no se deja en manos de un gestor de datos.
Esté preparado para proporcionar la siguiente información:
Identificación del paciente (Nombre y fecha de nacimiento, o número de referencia del ensayo)
¿BCR/ABL, MLL o hipodiploide < 44 cromosomas? (La respuesta debe ser No)
¿Respuesta rápida temprana en el día 8/15? (La respuesta debe ser sí)
¿Se obtuvo el consentimiento informado para la aleatorización? (La respuesta debe ser sí)
Fecha de remisión morfológica completa (debe estar entre el día 28 y 35)
¿Se dio la inducción como protocolo (En caso de una violación mayor del protocolo, por favor discuta con un coordinador)?
antes de llamar a CTSU)
CTSU proporcionará:
Asignación aleatoria de tratamiento si MRD Alto Riesgo (A/B frente a C) o recomendación para continuar con el existente
tratamiento si MRD de bajo riesgo o indeterminado.

En la semana 11
Enviar médula ósea al laboratorio MRD de pacientes en los regímenes A y B

Entre la semana 15 y la semana antes del inicio del DI II

Su laboratorio de MRD le notificará el estado del grupo de riesgo de MRD de la semana 11 del paciente.
Si el paciente es de bajo riesgo de MRD, contacte a CTSU para la aleatorización. Esté preparado para proporcionar:
Identificación del paciente (Nombre y fecha de nacimiento, o número de referencia del ensayo)
¿BCR/ABL, MLL o Hipodiploide < 44 cromosomas? (La respuesta debe ser No)
¿Respuesta temprana rápida en el día 8/15? (La respuesta debe ser sí)
¿Se obtuvo el consentimiento informado para la randomización? (La respuesta debe ser sí)
Fecha de remisión morfológica completa (debería estar entre el día 28 y 35)
¿Se dio la inducción como protocolo (En caso de una violación importante del protocolo, por favor discútalo con un coordinador?
antes de llamar a CTSU)

CTSU proporcionará:
Asignación de tratamiento aleatorizado (1 vs 2 DI) si el MRD es de bajo riesgo o recomendación para continuar con el existente
tratamiento si MRD Indeterminado.

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UKALL 2003 19 Versión 3
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CAMINO DE REGISTRO Y ALEATORIZACIÓN

Día 0 MRD. Regístrate dentro de las 48 horas posteriores al diagnóstico.

Si hipodiploide < 45 o MLL

Día 28 o Ph’ o lento temprano
MRD Los laboratorios reportarán
responder
(A + =25% explosiones D15 o
resultado directamente a
B + =25% explosiones D8) o
centro =5% y <25% explosiones D28,
MRD alto
riesgo transferir a C y reportar sobre
formulario 2.
Llama a CTSU en el día 35 / antes
inicio de la consolidación MRD MRD
bajo riesgo* indeterminado*

Aleatorizar para Continuar con el Régimen El paciente debe permanecer en

aumentado A o B y repetir A o B con 2DI
intensidad o no: MRD en la semana 11
(A o B) v C
con 2DI

Resultado del MRD de la Semana 11

Llama a CTSU entre las semanas 15 y

semana antes del inicio de DI II
MRD negativo en la semana 11 No MRD negativo en la semana 11
(MRD Bajo Riesgo) (indeterminado o pos)

Aleatorizar para Continúa en A o B

reducción de tratamiento con 2DI
1DI v 2DI

* Día 35 llamada CTSU no necesaria

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UKALL 2003 20 Versión 3
Diciembre de 2003

11. CATEGORÍAS ESPECIALES:

ENFERMEDAD DEL SNC EN LA PRESENTACIÓN (CNS3)

Pacientes con enfermedad del SNC en el diagnóstico (estado CNS3 - la presencia de >5/cumm inequívoco
los linfoblastos en el LCR) deberían tener el diagnóstico verificado por una revisión central del LCR
citología (láminas para la Sra. Britton, - ver p.20). Deberían recibir tratamiento intratecal semanalmente.
metotrexato hasta que se obtengan dos LCR claros consecutivos, luego recibir 24Gy en 15
fracciones diarias de radioterapia craneal durante las semanas 5-8 (ver apéndice G) con tres
inyecciones intratecales concurrentes de metotrexato. Después de la radioterapia, deben recibir
metotrexato intratecal según lo prescrito en el régimen correspondiente. Los regímenes individuales
proporcione horarios y dosis específicos. Estos pacientes aún son elegibles para el ensayo
randomizaciones. Nota: Los niños menores de 2 años con enfermedad del SNC al diagnóstico no están
elegible para radioterapia craneal y debería recibir metotrexato en alta dosis en su lugar. Por favor
discutir con los coordinadores del ensayo.

2. Punciones Lumbar Traumáticas y CNS2:

CNS2 se define como la presencia de < 5/cumm blásticas inequívocas en el LCR sin glóbulos rojos
contaminación. Informes no confirmados sugieren que los pacientes con CNS2 y/o lumbar traumático
las punciones en el diagnóstico tienen un alto riesgo de recaída en el SNC. Los coordinadores están interesados en
recopilando datos sobre la incidencia de CNS2 y punciones traumáticas en el diagnóstico y su correlación
con resultado. Por favor, tome nota de estos aspectos del LCR en el diagnóstico y informe sobre el
Formulario de datos de diagnóstico.

3. INFILTRACIÓN TESTICULAR EN LA PRESENTACIÓN:

Los chicos con infiltración testicular en la presentación deben seguir el protocolo como todos los demás
pero además debe tener 24Gy en 12 fracciones diarias de irradiación a ambos testículos durante
semanas 5-8. Otro tratamiento debe continuar sin interrupciones (ver apéndice H).

4. PRIMERA REMISIÓN TRANSPLANTE ALLOGÉNICO:

El trasplante alogénico en la primera CR se recomienda para los siguientes grupos:

BCR/ABL positivo
2. Reorganización MLL positiva o hipodiploide < 44 con médula M2 (> 5% de blastos) en
día 28.
M3 médula en el día 28.

El momento óptimo para el trasplante, según lo recomendado por el Grupo BMT de UKCCSG, es en
recuperación de la fase de consolidación del Régimen C alrededor de las semanas 14-16. Donde hay
un retraso más allá de este punto en el tiempo, se recomienda que los pacientes reciban el estándar
terapia de mantenimiento, en lugar de mantenimiento de Cappizzi, durante el intervalo. A su debido tiempo, nosotros
pueden ser capaces de identificar a pacientes con niveles persistentes altos de MRD al final de la consolidación
para una terapia cito-reductora adicional antes del trasplante.

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UKALL 2003 21 Versión 3
Diciembre de 2003

12. EVALUACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO:

Se espera que los centros que tratan a pacientes con leucemia tengan la investigación adecuada.
protocolos para la evaluación de pretratamiento de nuevos pacientes, para el monitoreo del progreso durante
tratamiento y una vez finalizada la terapia, y para tratar cualquier complicación que pueda surgir.
Para fines de prueba, además de un hemograma, se requieren investigaciones obligatorias en el momento de
el diagnóstico incluye:
(a) una aspiración de médula ósea con material enviado para:

i) morfología (localmente y por revisión central - ver nota al pie)

ii) inmunofenotipificación
iii) análisis de cromosomas y estado de ploidía localmente y mediante coordinación citogenética
centro
iv) análisis genético molecular para las reordenaciones de los genes BCR-ABL y MLL
incluyendo FISH localmente y por el centro coordinador de citogenética. (Esto debe ser
realizado lo antes posible ya que hallazgos positivos pueden excluir al paciente de
el juicio)
v) muestra de médula ósea basal para MRD (ver página 19 para instrucciones sobre la muestra)
recolección y transporte al laboratorio MRD.

NB. si alguna de estas pruebas ha sido omitida en la primera muestra de diagnóstico, un

La segunda muestra debe tomarse antes de que comience el tratamiento, a menos que se vea impedido por
circunstancias clínicas. Se requiere una biopsia por trefina si se necesita una muestra adecuada
no se puede obtener por aspiración.
Revisión de morfología central: dos portaobjetos sin teñir y sin fijar y uno teñido
tomados (a) en la presentación, (b) día 8 (c) día 15 y (d) día 28 para no remitentes.
Si >25% de blastos en el DÍA 8 (régimen B) o 15 (régimen A) las diapositivas deben ser revisadas por
otro hematólogo y si se confirma cambiar paciente al Régimen C. Día 8/15
los márgenes no deben hacerse temprano, pero se pueden retrasar hasta el día 10/18 si es necesario.

Diapositivas a enviar a:
Sra. JA Britton
Departamento de Hematología
Hospital de Niños de Sheffield
Banco Occidental
Sheffield S10 2TH.

(b) una punción lumbar para citología del LCR - por favor informe CNS3, CNS2 y punciones traumáticas en el Formulario 1.
(c) una muestra de sangre previa a la transfusión (3-5 ml de heparina de litio) para el ensayo de tiopurina metiltransferasa.
Los pediatras dérmicos deberán ser conscientes de la necesidad de esta muestra en caso de que tengan que
transfundir a los pacientes antes de la transferencia.

21
UKALL 2003 22 Versión 3
Diciembre de 2003

13. RECOLECCIÓN Y TRANSPORTE DE MUESTRAS DE MRD

En el diagnóstico

2 - 5 ml de médula ósea de todos los niños con sospecha de leucemia deben colocarse en
los contenedores ACD suministrados por el laboratorio de la red MRD local. No utilice EDTA ni otros
medios de transporte. En pacientes con recuentos de leucocitos periféricos superiores a 20 x109/litro, 5ml de
la sangre recogida en ACD también es aceptable en el diagnóstico. Tenga en cuenta que la sangre periférica es
de valor nulo como una muestra de MRD en otros puntos temporales.

Al final de la inducción y en otras ocasiones durante la terapia

Se deben colocar de 2 a 5 ml de médula ósea en ACD (y solo como último recurso en EDTA).
La sangre periférica NO es una alternativa aceptable.

Formularios de solicitud
Estos se suministrarán con las botellas ACD. Han sido diseñados para proporcionar suficiente
información para que cada paciente sea identificado de manera confiable mientras se intenta
ciego el laboratorio de red al riesgo clínico. Así que, aunque la fecha de nacimiento es requerida para
identificación y a su debido tiempo el inmunofenotipo para la detección dirigida por PCR, nosotros
no requiere información sobre WCC o brazo de tratamiento. Deseamos saber si el paciente tiene
Filadelfia positivo TODO para que podamos hacer RNA para el análisis de MRD.

Transporte
El transporte ha sido encargado a DHL, se ha creado una cuenta para que cada
el centro de tratamiento puede organizar el transporte de DHL a su laboratorio de red local y los costos serán pagados por
el laboratorio coordinador en Bristol. Los detalles de los códigos para estas cuentas están disponibles en
su laboratorio de red o de los coordinadores de la prueba.

Procesamiento de muestras

Al recibir aspirados de médula ósea, el laboratorio de MRD asignará al paciente y el

Muestre un número único de acuerdo con el procedimiento operativo estándar. Los recuentos celulares serán
registrado y el ADN extraído dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la muestra. Un mínimo de
Se requieren 10 microgramos de ADN al momento del diagnóstico y 5 microgramos al final de la inducción.
en caso de que se obtenga una muestra inadecuada, se solicitará una muestra adicional.

22
UKALL 2003 23 Versión 3
Diciembre de 2003

14. TABLA RESUMEN DE INVESTIGACIONES ESENCIALES.

Régimen A Régimen B Régimen C

Diagnóstico Muestras de médula ósea, LCR, tiopurina y MRD para todos los regímenes

Día 8 Médula Médula -

Día 15 Médula Médula -

Fin de la inducción Revisión de la médula ósea si no es M1 para todos los regímenes

MRD MRD MRD

Semana 11 MRD MRD -

Semana 11 - 16 Muestra de tiopurina para todos los regímenes*

Semana 15 - - MRD

Semana 17 (DI1) MRD

Semana 19 (DI1) - MRD -

Semana 23 (DI1) - - MRD

Semana 41 (Mantenimiento) MRD - -

(semana 38 para 1 paciente DI)
Semana 43 (Mantenimiento) - MRD -
(semana 40 para 1 paciente DI)
Semana 49 (Mantenimiento) - - MRD
Muestra de tiopurina

Fin del tratamiento MRD MRD MRD

Revisión de Morfología
MRD = Enviar médula ósea para el estado de MRD al laboratorio de red
* Vea los diagramas de flujo para el tiempo exacto.

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UKALL 2003 24 Versión 3
Diciembre 2003

15. GERENCIA GENERAL DE TODOS LOS RÉGIMENES:

Las instrucciones establecidas en este documento deben seguirse estrictamente.

Los medicamentos deben administrarse a dosis completas en todo momento, a menos que haya intolerancia cuando el
la dosis solo debe ser modificada de acuerdo con las instrucciones establecidas en este protocolo.
circunstancias excepcionales, el clínico responsable puede decidir, en consulta con el
representante regional o coordinador de ensayos que la adhesión exacta es injustificadamente peligrosa
para el paciente. Las dosis deben regresarse a las especificadas en este documento a partir de entonces y
las dosis deben aumentarse regularmente a medida que el paciente crece.
Todos los medicamentos utilizados en la terapia continuada deben iniciarse a la dosis máxima según lo especificado en el
protocolo. Además, en pacientes que reciben tiopurina diaria en los que no se evidencia toxicidad, el
la dosis de tiopurina debe aumentarse hasta que ocurra toxicidad (ver Apéndice C).
Si el ciclo de terapia de mantenimiento de 12 semanas incluye intervalos en los que se ha detenido el tratamiento
debido a toxicidad o infección, los tiopurinas orales y el metotrexato omitidos se cuentan como
dado y no inventado; es decir, el reloj no se detiene cuando se detienen las drogas. De esta manera,
los ciclos se mantienen en 12 semanas; las interrupciones en la terapia y la dosis total por ciclo pueden estar relacionadas
al resultado.
Todas las modificaciones y interrupciones de la dosis deben ser registradas.
Debido a las variaciones en la preparación y dosificación de los medicamentos, es esencial que el protocolo sea
se discutió con las farmacias en los hospitales participantes.

Nota:

§ Pacientes con enfermedad de médula ósea residual grosera obvia (más del 25% inequívoco
explosiones) en el día 8 (régimen B) o día 15 (régimen A), a confirmar por otro
hematólogo, se transferirá al programa C. Este tejido óseo no debe realizarse antes de D8 o
15. Se puede hacer hasta D10 o 18.

§ Tenga en cuenta los siguientes cambios en los Regímenes en comparación con ALL97/01:

1. Semana de inducción extra después del día 28 de médula (semana 5) para permitir tiempo para el MRD del día 28
resultado. Esto significa que:

a. Régimen A - la consolidación se reduce a 3 semanas, pero el tratamiento subsiguiente

permanece igual que en ALL97/01.
b. Régimen B y C - La consolidación comienza en la semana 6 y contiene solo 3 IT
Los MTXs. Los cursos subsecuentes comienzan una semana más tarde que en ALL97/01.

2. Dexametasona para todos los pacientes. La dosis de Dexametasona ha sido cambiada de 6.5
mg/m2/día a 6 mg/m2/día y se limita a 10 mg de dosis total diaria durante la inducción únicamente.
Se administra a dosis completas para todos los demás tratamientos. Los pacientes que experimentan problemas graves
la toxicidad de la dexametasona debe ser cambiada a Prednisolona 40 mg/m2/día.

3. Mercaptopurina durante todo el tratamiento para todos los pacientes, excepto durante las intensificaciones.

4. El co-trimoxazol comienza en el día 0 de la inducción.

5. Médula ósea extra (y IT MTX en el régimen A) en la semana 11 para MRD.

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UKALL 2003 25 Versión 3
Diciembre de 2003

REGIMEN A UKALL 2003.

Elegibilidad.
Los pacientes tratados con el régimen A deben estar antes de sus 10thcumpleaños y tener un mayor número de glóbulos blancos
recuento antes de comenzar el tratamiento menos de 50x109/L.

Aleatorización MRD
Los pacientes de alto riesgo de MRD serán randomizados entre el Régimen A o C y deben cambiar a
tratamiento asignado en el día 35.
Los pacientes de bajo riesgo de MRD serán randomizados entre una o dos intensificaciones retrasadas.
Los pacientes MRD indeterminados continuarán con el Régimen A.

SRRER Día 28 Semana 11

Edad <10 MRD MRD
+
WCC <50
+ MRD Bajo Riesgo
Día 15 RER
NEG Semana 15
NEG
Aleatorización
REG A
1 DI
NEG Vs
RégimenA POS<10-4
2 DI
inducciónde3fármacos

MRD Indeterminado
INDTERMINADO POS/IND Asignar
REG A 2 DI

MRD Alto Riesgo

Aleatorización D35
POS>10-4 REG A 2DI
VS
REG C 2DI

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 UKALL 2003 26 Versión 3
Diciembre de 2003

Resumen del Régimen A.

El Régimen A consiste en las siguientes fases:

1. Inducción con tres fármacos (duración de 5 semanas) con dexametasona como esteroide de elección.
2. Fase de intensificación/dirigida al SNC (duración 3 semanas) con 6-mercaptopurina;
3. Mantenimiento interino I (duración 8 semanas) con dexametasona y 6-mercaptopurina;
4. Intensificación retrasada I (duración 7 semanas) con tioguanina en la reconsolidación;
5. Mantenimiento provisional II (para pacientes asignados a dos intensificaciones retrasadas) (duración
8 semanas) con dexametasona y 6-mercaptopurina;
6. Intensificación retardada II (para pacientes asignados a dos intensificaciones retardadas)
(duración 7 semanas); con tioguanina en reconsolidación;
7. Quimioterapia de mantenimiento con dexametasona y 6-mercaptopurina hasta el final
semana 112 para chicas y fin de 164 para chicos. Los retrasos acumulados durante las fases I-VI se tienen en cuenta
apagado durante el período de mantenimiento.

Semana 11
MRD

Inducción CNS + IM I DI I IMII DI II CT

chicas
chicos

1-5 6-8 9-16 17-23 24-31 32-38 39+

26
UKALL 2003 27 Versión 3
Diciembre de 2003

REGIMEN A UKALL 2003: DETALLES DEL TRATAMIENTO.

Programación A - Inducción de remisión - fase I (Ver diagrama de flujo 1.)

Esta fase dura 35 días desde el día 1 (comienzo de la semana 1) hasta el día 35 inclusive (fin de
semana 5) (es decir, 5 semanas en total).

2
a)FluidosTodos los pacientes deben estar adecuadamente hidratados (al menos 2-2.5 l/m /24hrs. dado
por vía parenteral durante las primeras 48 horas.

b) Alopurinol 100 mg/m2oral tres veces al día debe comenzar 24 horas antes de la quimioterapia
terapia y continuar durante 5 días.

c) Dexametasona 6 mg/m2/día (dosis máxima 10 mg/día solo en la inducción) por 28

días y luego disminuir gradualmente durante los próximos 7 días. El esteroide debe dividirse en dos
dosis por día.

d) Vincristina 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV semanal durante cinco semanas
comenzando en el día 2 y continuando en los días 9, 16, 23 y 30.

2
e) L-asparaginasa pegilada (Oncaspar) 1000ui/m Yo, en el día 4 y el día 18
.

f) Citarabina intratecal solo en el día 1 (semana 1). Dosis según la edad:

<2 años: 30mg; 2 años: 50mg; 3 años o más: 70mg. Este tratamiento se utiliza como lo indica el CCG.
No programe vincristina el mismo día que la citarabina.

g) Metotrexato intratecal En los días 8 y 28. Dosis por edad:

8mg
la presentación debe recibir dosis semanales hasta obtener dos muestras de LCR claras
ver página 19. No programe vincristina el mismo día que la intratecal
metotrexato.

6-mercaptopurina 75 mg/m2/día por vía oral comenzando el día 29 (inicio de la semana 5) (si
neutrófilos > 0.75 y plaquetas > 75) y continuando durante un total de 4 semanas (hasta el final de
la consolidación, semana 8) Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la comida de la noche,
sin productos lácteos. Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

i) Aspiraciones de médula ósea La médula ósea debe ser revisada en el día 8, 15 y 28.

Los pacientes con médula M3 en el día 15 (ver definiciones) están fuera del régimen A y deberían
continuar terapia en el régimen C. Día 28 Pacientes de MRD de Alto Riesgo son aleatorizados a
quedarse en el Régimen A o cambiar al Régimen C

j) Co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol)

Este fármaco se administra como profilaxis de PCP por vía oral durante 2 días consecutivos.
tratamiento desde el inicio de la inducción. Esta dosis es más baja que la recomendada en
estudios anteriores, pero se ha encontrado que es igualmente efectivo en estudios CCG. La dosis
se tabula a continuación. Por favor, asegúrese de la separación de los días en los que se administra Metotrexato oral y
Las dosis de cotrimoxazol se administran durante los cursos de mantenimiento.

veintisiete
UKALL 2003 28 Versión 3
Diciembre de 2003

Si un niño permanece citopénico después de estar sin quimioterapia durante tres semanas o más, entonces
dejar de tomar co-trimoxazol. Reintroducir co-trimoxazol una vez que ambos tiopurinas y
el metotrexato está de regreso a la dosis estándar. Si las citopeñas vuelven a aparecer una vez que se suspende el co-trimoxazol.
se reintrodujo, entonces debería ser detenido durante al menos dos meses y una forma alternativa
de profilaxis utilizada en su lugar (ver abajo). El medicamento alternativo debe continuar entonces
durante la terapia antileucémica
El mantenimiento de dosis adecuadas de tiopurina y metotrexato debe llevarse a cabo
precedencia sobre continuar con co-trimoxazol. Si se detiene el co-trimoxazol, sin embargo,
se debe recordar que el niño tiene un mayor riesgo de PCP. Pentamidina nebulizada
o Dapsone oral son medicamentos alternativos.

Área superficial Co-trimoxazol Trimetoprim Sulfametoxazol

0.5-0.75 m2 240 mg bd 40 mg bd 200 mg bd
0.76-1.0 m2 360 mg bd 60 mg bd 300 mg bd
más de 1.0 m2 480 mg bd 80 mg bd 400 mg bd

Consulte también el apéndice C para conocer los detalles de los regímenes alternativos de profilaxis contra la PCP.

Modificaciones de dosis permitidas por toxicidad - ver Apéndice E

Nota: El paciente puede no ser elegible para la randomización de MRD si la terapia de inducción es
modificado. Por favor, discútelo con los coordinadores.

28
UKALL 2003 29 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Fase de Consolidación/CNS, fase II (Ver diagrama de flujo 2.)

Esta fase dura 21 días desde el día 1 (comienzo de la semana 6) hasta el día 21 inclusive (fin de
semana 8) es decir, 3 semanas. Los pacientes deben tener un ANC >0.75 x109/L y plaquetas de >75x109/L.
Los pacientes con enfermedad del SNC al momento del diagnóstico recibirán irradiación craneal durante la consolidación.
empezando el día 36.

a) metotrexato intratecal Días 1, 8 y 15 Dosis por edad:<2 años: 8 mg; 2 años:

10mg; 3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día que el
metotrexato.
2
b) 6-mercaptopurina 75mg/m /día oralmente continuando hasta el día 21 (fin de la semana 8)
Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la comida de la noche, sin productos lácteos.
Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

29
UKALL 2003 30 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Mantenimiento provisional I - fase III (Ver diagrama de flujo 3.)

Esta fase se desarrolla desde el día 1 (inicio de la semana 9) hasta el día 56 inclusive (fin de la semana 16) (es decir, 8
semanas). Los pacientes deben tener un ANC >0.75 x109/L y plaquetas de >75 x109/L para comenzar.

a) Dexametasona 6 mg/m2/día por vía oral, dividida en dosis de dos veces al día cada día
en los días 1-5 (semana 9) y días 29-33 (semana 13).

b) Vincristina 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV el día 1 (semana 9)

y día 29 (semana 13).

c) 6-mercaptopurina 75 mg/m 2/día por vía oral, diariamente en los días 1-49 (semanas 9-15) pero no
días 50-56 (semana 16). Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la cena.
sin productos lácteos. Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

d) Metotrexato oral 20 mg/m2oralmente semanalmente durante las semanas que comienzan en los días 1, 8,
22, 29, 36, 43 y 50 (semanas 9-16). Nota que ninguno se da el día 15 como intratecal.
La dosis se administra durante esa semana. Debe ser una dosis única tomada con 6-mercaptopurina.
Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal en el día 1 de la semana 11. Dosis según la edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg;
3 años o más: 12 mg. No programe vincristina en el mismo día que IT
metotrexato.

f) Médula ósea. Día 28 MRD bajo riesgo - BM para estado de MRD en el día 1 de la semana 11.
Contacte a CTSU entre las semanas 15 y 19 para obtener el resultado de MRD y la aleatorización.

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UKALL 2003 31 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Intensificación retrasada I – fase IV (Ver diagrama 4.)

Esta fase se desarrolla desde el día 1 (inicio de la semana 17) hasta el día 49 inclusive (fin de la semana 23), es decir, 7
9
semanas. Para comenzar, el ANC debería ser >0.75x10 /L y plaquetas de >75x109/L. Una vez comenzado,
la terapia durante las semanas 17 a 20 no se interrumpe solo por mielosupresión. Terapia debido al día
1, la semana 21 debe ser retrasada hasta que ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L y una vez
el tratamiento no debe ser interrumpido únicamente por mielosupresión. Cualquier infección grave, como por ejemplo
Varicela, neumonía por pneumocystis, o neutropenia con fiebre, y presunta o comprobada
infección, justifica la interrupción de la quimioterapia en cualquier momento durante la DI.

Recuerda enviar el Marrow para el estado de MRD el día 1 de la semana 17.

Parte 1; semanas 17 - 20:

a) Dexametasona 10 mg/m²/día oralmente durante 7 días en los días 2-8 (semana 17) y 16-22
(semana 19). Sin reducción. Dividir en dos dosis diarias, ajustadas hacia arriba al múltiplo más cercano de 0.25 mg.
según el tamaño de la tableta. (La preparación líquida es aceptable).

b) Vincristina 1.5 mg/m² (máx. 2.0 mg) empuje IV en los días 2 (semana 17), 9 (semana 18) y
16 (semana 19).

c) Doxorrubicina (Adriamicina) 25 mg/m² IV en los días 2 (semana 17), 9 (semana 18) y 16

(semana 19) dado durante un período de 1 hora.

d) L-Asparaginasa pegilada (Oncaspar) 1000 iu/m2Día 4 (semana 17)

e) Metotrexato intratecal en el día 1 (semana 17). Dosis por edad: <2 años: 8 mg; 2 años:
10 mg; 3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día que IT
metotrexato.

Parte 2; semanas 21-23:

f) Ciclofosfamida 1,000 mg/m² IV durante 20-30 min día 29 (semana 21). Administrar
125mls/m2/hr de infusión de dextrosa /salina durante 30 minutos antes del
ciclofosfamida y durante 3.5 horas después, es decir, un total de 4 horas. No agregar
potasio. Mesna no es necesaria.

g) Tioguanina (TG). Todos los pacientes reciben TG 60 mg/m2/día durante retrasado

intensificación 1. El medicamento se administra diariamente por vía oral durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 21) hasta el día 42 (fin de la semana 22). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumente la dosis para
neutrófilos > 2.0.

h) Citarabina (ara-C).75mg/m2/día por empuje IV o subcutáneo - 8 dosis en dos

pulsos de 4 días cada uno; días 30-33 (semana 21) y días 37-40 (semana 22).

i) Metotrexato intratecal. Días 29 (semana 21) y 36 (semana 22). Dosis por edad:
8mg

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UKALL 2003 32 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Mantenimiento interino II - fase V (Ver diagrama de flujo 5.)

Esta fase es solo para pacientes que reciben dos intensificaciones retrasadas. Aquellos aleatorizados
a una intensificación retardada debería proceder a Mantenimiento desde el día 1 de la semana 24.

Esta fase se extiende desde el día 1 (comienzo de la semana 24) hasta el día 56 inclusive (final de la semana 31) (es decir, 8
semanas). Los pacientes deben tener un ANC >0.75 x109/L y plaquetas de >75 x109/L para empezar.

a) Dexametasona 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis dos veces al día cada día en
días 1-5 (semana 24) y días 29-33 (semana 28).

b) Vincristina 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV el día 1 (semana 24) y el día
29 (semana 28).

c) 6-mercaptopurina 75 mg/m 2/día por vía oral, diariamente en los días 1-49 (semanas 24-30) pero no
días 50-56 (semana 31). Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la cena.
sin productos lácteos. Los ajustes de dosis están descritos en el Apéndice B. La omisión
el uso de 6-mercaptopurina durante los días 50-56 está en línea con el protocolo CCG relevante.

d) Metotrexato oral 20 mg/m2oralmente semanalmente durante las semanas que comienzan en los días 1, 8, 15,
22, 29, 36, 43 y 50 (semanas 24-31). Debe ser una dosis única tomada con 6-
mercaptopurina. Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

Tenga en cuenta que no hay terapia intratecal en esta fase.

32
UKALL 2003 33 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Intensificación retardada II - fase VI (Ver diagrama de flujo 6.)

Esta fase es solo para pacientes que reciben dos intensificaciones retrasadas.
Esta fase comienza el día 1 (inicio de la semana 32) y continúa hasta el día 49 inclusive (fin de la semana)
38) es decir, 7 semanas. Para empezar, ANC debería ser >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L. Una vez
la terapia durante las semanas 32 a 35 no se interrumpe solo por mielosupresión. La terapia
nueve
la fecha de vencimiento del día 1 de la semana 36 debería retrasarse hasta que ANC >0.75x10 /L y plaquetas de >75x109/L y
una vez comenzado no debe ser interrumpido únicamente por mielosupresión. Cualquier infección grave,
como Varicela, neumonía por pneumocystis, o neutropenia con fiebre, y presunta o
una infección probada, justifica la interrupción de la quimioterapia en cualquier momento durante el DI.

Parte 1; semanas 32 – 35:

a) Dexametasona 10 mg/m²/día por vía oral durante 7 días en los días 2-8 (semana 32) y 16-22
(semana 34). Sin reducción. Dividir en dos dosis diarias, ajustadas hacia arriba al valor más cercano de 0.25 mg,
según lo dictado por el tamaño de la tableta. (La preparación líquida es aceptable).

b) Vincristina 1.5 mg/m² (máx. 2.0 mg) en bolo IV los días 2 (semana 32), 9 (semana 33) y
16 (semana 34).

c) Doxorubicina (Adriamicina) 25 mg/m² IV en los días 2 (semana 32), 9 (semana 33) y 16

(semana 34) dado durante un período de 1 hora.

d) L-Asparaginasa pegilada (Oncaspar) 1000 ui/m2El día 4 (semana 32)

e) Metotrexato intratecal en el día 1 (semana 32). Dosis según la edad: <2 años: 8 mg; 2 años:
10 mg; 3 años o más: 12 mg. No programe vincristina el mismo día que IT
metotrexato.

Parte 2; semanas 36 – 38:

f) Ciclofosfamida 1,000 mg/m² IV durante 20-30 min día 29 (semana 36). Dar
125ml/m2/hr de infusión de Dextrose /salino durante 30 minutos antes del
ciclofosfamida y durante 3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No agregar
potasio. La mesna no es necesaria.

g) Tioguanina (TG)). Todos los pacientes reciben 60mg/m2/día durante el retraso

intensificación 2. El medicamento se administra diariamente por vía oral durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 36) hasta el día 42 (fin de la semana 37). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumentar la dosis para
neutrófilos > 2.0.

h) Citarabina (ara-C).75mg/m2/día por empuje IV o subcutáneo - 8 dosis en dos

pulsos de 4 días cada uno; días 30-33 (semana 36) y días 37-40 (semana 37).

i) Metotrexato intratecal. Días 29 (semana 36) y 36 (semana 37). Dosis según la edad:
<2yrs: 8mg; 2yrs: 10mg; 3yrs or more: 12 mg.

33
UKALL 2003 34 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen A: Mantenimiento – fase VII (Ver diagrama de flujo 7.)

El mantenimiento se realiza desde el día 1 del ciclo 1 (comienzo de la semana 24 para los pacientes asignados uno)
intensificación retrasada y semana 39 para aquellos asignados a dos intensificaciones retrasadas) en 12-
ciclos de semana hasta el final de la semana 112 para chicas y el final de la semana 164 para chicos. El ciclo en progreso
se detiene cuando se alcanza el final de la terapia. Este período equivale a 2 años desde el inicio.
de mantenimiento provisional I para niñas y 3 años para niños.

El mantenimiento debe comenzar cuando el ANC es >0.75 x 109/l y el conteo de plaquetas es >75 x
109Solo se interrumpirán 6-mercaptopurina y metotrexato oral por mielosupresión.
y no son inventados. Los días libres de terapia por infecciones intercurrentes se cuentan como días de
mantenimiento y no inventado. Omitir la Vincristina y el pulso de esteroides si cae en el último
semana de terapia. La anemia que ocurre en el curso de la terapia de mantenimiento debe ser tratada
con transfusión y la dosis de medicamento se mantiene. Si ocurre anemia persistente (es decir,
hemoglobina por debajo de 8 g/dl) investigar infección por Parvovirus. Por favor, contactar con el trial co-
coordinadores para consejo.

Recuerda enviar médula para MRD en la semana 41 para los pacientes asignados al dos.
intensificaciones retrasadas, y la semana 38 para pacientes randomizados a una retrasada
intensificación

a) Dexametasona 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis dos veces al día durante los días 1-5,
29-33 y 57-61 de cada ciclo.

b) Vincristina 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV en los días 1, 29 y 57 de

cada ciclo.

c) 6-mercaptopurina 75mg/m 2/día por vía oral diariamente durante el mantenimiento. Dosis
debe tomarse al menos una hora después de la comida de la noche sin productos lácteos.
Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B.

d) Metotrexato oral 20 mg/m2oralmente durante las semanas que comienzan los días 1, 8, 22, 29, 36, 43
50, 57, 64, 71 y 78 de cada ciclo. Nota que ninguno se da en la tercera semana de cada uno.
el ciclo como una dosis intratecal se administra durante esa semana. Los ajustes de dosis son
descrito en el Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal en el día 15 de cada ciclo.

Dosis por edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg; 3 años o más: 12 mg. No programar.
vincristina para el mismo día que metotrexato intratecal.

f) El examen de médula ósea debe llevarse a cabo al mismo tiempo que la semana 41.
(semana 38 en pacientes randomizados a un DI) y Fin de Tratamiento intratecal
metotrexatos con muestras tomadas para análisis de MRD. NB el final del tratamiento
la médula siempre debe realizarse ANTES de que se detenga la quimioterapia para prevenir
confusión debido a los tuétanos de "rebound".

FIN DEL RÉGIMEN A

34
UKALL 2003 35 Versión 3
Diciembre 2003
16. REGIMEN B DE UKALL 2003.

Elegibilidad.
Este régimen (B) es para pacientes definidos como de alto riesgo de recaída debido a su edad (³10)
9
años) o presentando un recuento de glóbulos blancos (³50x10 /L).

Aleatorización MRD
Los pacientes de bajo riesgo de MRD serán aleatorizados entre una o dos intensificaciones retrasadas.
Los pacientes de alto riesgo MRD serán randomizados entre el Régimen B o C y deberán cambiar a
tratamiento asignado en el día 35.
Los pacientes MRD Indeterminado continuarán con el Régimen B + 2DI.

Día 28 Semana 11
MRD MRD
RRHH
Edad > 10
O
WCC > 50
+ NEG NEG MRD Bajo Riesgo
Día 8 RER Semana 15
Aleatorización
REG B 1 DI
Régimen B POS<10-4 vs
NEG
4-fármacos REG B 2 DI
inducción

INDERTEMINADO POS/IND MRD Indeterminado

Asignar
REG B 2 DI
MRD Alto Riesgo
POS>10-4 Aleatorización D35
REG B 2DI
vs
REG C 2DI

35
 UKALL 2003 36 Versión 3
Diciembre de 2003

Resumen del Régimen B.

El Régimen B consiste en las siguientes fases:

1. Inducción de cuatro fármacos (duración 5 semanas) con dexametasona como esteroide de elección.
2. Consolidación estándar de BFM (duración 5 semanas) con 6-mercaptopurina;
3. Mantenimiento interino I (duración 8 semanas) con dexametasona y 6-
mercaptopurina
4. Intensificación retrasada I (duración de 7 semanas); tioguanina en reconsolidación;
5. Mantenimiento interino II (para pacientes asignados a dos intensificaciones retrasadas)
(duración 8 semanas) con dexametasona y 6-mercaptopurina;
6. Intensificación retardada II (para pacientes asignados a dos intensificaciones retardadas)
(duración 7 semanas); tioguanina en reconsolidación;
7. Quimioterapia de mantenimiento con dexametasona y 6-mercaptopurina hasta el final
semana 114 para niñas y fin de semana 166 para niños. Retrasos acumulados durante las fases I-VI
se retiran del período de mantenimiento.

MRD

Inducción BFM consol +

IMI DI I IMII DI II CT
CNS.
chicas
chicos

1 6-10 11-18 19-25 26-33 34-40 41+

Prevención de la Lisis Tumoral

Los centros de tratamiento deben tener una política para la prevención y tratamiento del síndrome de lisis tumoral.
síndrome en pacientes con recuentos altos de glóbulos blancos o enfermedad volumétrica. También se debe considerar
ser dado al uso de Oxidasa de Urato Recombinante (Rasburicase) en lugar de Alopurinol en
9
pacientes con un recuento de glóbulos blancos muy alto (> 100 x 10) /l) conteos o enfermedad muy voluminosa (Mediastínica
masas o grandes ganglios linfáticos abdominales.

36
UKALL 2003 37 Versión 3
Diciembre de 2003

REGIMEN B DEL UKALL 2003: DETALLES DEL TRATAMIENTO.

La convención para la numeración de días/semanas es que un nuevo módulo de terapia comienza en el día 1 de
cualquiera que sea la semana de tratamiento que se haya alcanzado. Por ejemplo, la inducción comienza en el día 1 (semana
1); consolidación en el día 1 (semana 6); intensificación retardada II en el día 1 (semana 34); etc.
Cada módulo se lleva a cabo durante un número de días y la inducción por lo tanto finaliza en el día 35 (fin de
semana 5); mantenimiento interino I en el día 56 (fin de la semana 18); y intensificación retrasada II en
día 49 (fin de la semana 40).

Régimen B: Inducción de remisión - fase I (Ver diagrama de flujo 8.)

Esta fase dura 35 días desde el día 1 (comienzo de la semana 1) hasta el día 35 inclusive (fin de
semana 5).

a) Fluidos: Todos los pacientes deben estar adecuadamente hidratados (al menos 2-2.5 l/m 2/24hrs dado
por vía parenteral durante las primeras 48 horas).

b) Alopurinol: 100 mg/m2oral tres veces al día debe comenzar 24 horas antes
quimioterapia y continuar durante 5 días.

c) Dexametasona: 6 mg/m2/día (dosis máxima de 10 mg/día solo en inducción) por 28

días y luego se redujo durante los siguientes 7 días. El esteroide debe dividirse en dos
dosis por día.

d) 1.5 mg/m2(dosis máxima única 2 mg) bolo IV semanal durante cinco semanas
comenzando el día 2 y continuando en los días 9, 16, 23 y 30.

e) Daunorubicina: 25 mg/m2IV durante 1 hora en los días 2, 9, 16 y 23. Tenga en cuenta que
la daunorubicina se incluye en la inducción en el régimen B y que esta dosis es diferente a
que se recomienda en régimen C.

f) L-asparaginasa pegilada: (Oncaspar) 1000 iu/m2Estoy, en el día 4 y el día 18.

g) Citarabina intratecal: Solo el día 1 (semana 1). Dosis según la edad: <2 años: 30 mg;
2 años: 50 mg; 3 años o más: 70 mg. Este tratamiento es utilizado por el CCG. No
programar vincristina el mismo día que la citarabina.

h) Metotrexato intratecal: En los días 8 y 28 Dosis por edad: <2 años: 8mg; 2 años:
10 mg; 3 años o más: 12 mg. NB Pacientes que tienen enfermedad del SNC en la presentación
debe recibir dosis semanales - vea la página 19. No programe vincristina el mismo
día como el metotrexato intratecal.

i) 6-mercaptopurina: 60 mg/m 2/día por vía oral comenzando el día 29 (iniciando la semana 5) (si
neutrófilos > 0.75 y plaquetas > 75) y continuando durante un total de cinco semanas (hasta el final de
Consolidación BFM estándar, semana 10). Ajuste la dosis de 6-MP para alcanzar una semanal
2
dosis acumulativa de aproximadamente 420 mg/m tan pronto como sea posible. Las dosis deben tomarse al menos una
hora después de la comida de la tarde sin productos lácteos. No aumentar la dosis de
ANC>2.0.
j) Médula ósea: Verificar el estado de la médula en los días 8, 15 y 28. Enviar médula del día 28 para
MRD

37
UKALL 2003 38 Versión 3
Diciembre de 2003

Los pacientes con médula M3 en el día 8 (ver definiciones) están fuera del régimen B y deben
continuar la terapia con el régimen C. Los pacientes de alto riesgo de MRD son randomizados a cualquiera de
continuar con el régimen B o cambiar al régimen C.

j) Co-trimoxazol (trimetoprim y sulfametoxazol)

Este medicamento se administra como profilaxis de PCP por vía oral durante 2 días consecutivos.
tratamiento desde el inicio de la inducción. La dosis se tabula a continuación. Por favor asegúrese
separación de los días en los que se administran dosis de Metotrexato oral y Cotrimoxazol
durante los cursos de mantenimiento.

Si un niño permanece citopénico después de estar fuera de quimioterapia durante tres semanas o más, entonces
dejar de tomar co-trimoxazol. Reintroducir co-trimoxazol una vez que tanto la tiopurina como
el metotrexato está de vuelta a la dosis estándar. Si las citopenias vuelven a aparecer una vez que el co-trimoxazol es
reintroducido, entonces debería detenerse durante al menos dos meses y una forma alternativa
se utilizó en su lugar (ver más abajo). El fármaco alternativo debe continuarse luego
durante la duración de la terapia antileucémica
El mantenimiento de dosis adecuadas de tiopurina y metotrexato debe llevarse a cabo
precedencia sobre la continuación de co-trimoxazol. Si se interrumpe el co-trimoxazol, sin embargo, se
se debe recordar que el niño tiene un mayor riesgo de PCP. Pentamidina nebulizada
o la dapsone oral son medicamentos alternativos.

Área superficial Co-trimoxazol Trimetoprima Sulfametoxazol

0.5-0.75 m2 240 mg bd 40 mg bd 200 mg bd
0.76-1.0 m2 360 mg bd 60 mg bd 300 mg bd
más de 1.0 m2 480 mg bd 80 mg bd 400 mg bd

Véase también el apéndice C para detalles de los regímenes alternativos de profilaxis de PCP.

Modificaciones de dosis permitidas por toxicidad - ver Apéndice E:

Nota: El paciente puede no ser elegible para la aleatorización MRD si la terapia de inducción es
modificado. Por favor, discutan con los coordinadores.

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UKALL 2003 39 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Consolidación BFM estándar – fase II (Ver diagrama de flujo 9.)

Esta fase dura 35 días desde el día 1 (comienzo de la semana 6) hasta el día 35 inclusive (fin de
semana 10) es decir, 5 semanas. Para ser elegibles para ingresar a la consolidación estándar de BFM, los pacientes deben estar
en remisión, y tener un ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109Si el conteo sanguíneo
no se ha recuperado y la médula es hipocelular M1, retrasar el inicio de la consolidación una semana
y repetir la médula ósea para confirmar el estado M1. Los pacientes con enfermedad del SNC en el diagnóstico estarán
recibir irradiación craneal durante la consolidación a partir del día 36.

a) Ciclofosfamida: 1,000 mg/m² IV durante 20-30 minutos en los días 1 y 15. Administrar
125mls/m2/hr de infusión de dextrosa/salino durante 30 minutos antes de la ciclofosfamida
y durante 3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No añadir potasio. Mesna es
no necesario.

b) Citarabina (ara-C): 75 mg/m2/día por empuje intravenoso o subcutáneo - 16 dosis en cuatro

pulsos de 4 días cada uno; días 2-5, 9-12, 16-19 y 23-26.

c) 6-mercaptopurina: Continuar 6-mercaptopurina, 60 mg/m2/día a Día 28 de

consolidación estándar BFM. (5 semanas en total desde el inicio en la semana 5 de inducción).
Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la cena sin productos lácteos.
Ajuste la dosis de 6-MP para alcanzar una dosis acumulativa semanal lo más cerca posible de 420 mg/m2como
posible. No aumentar la dosis para ANC>2.0.

d) Metotrexato intratecal: una vez a la semana durante tres dosis en los días 1, 8 y 15. Dosis por
age: <2yrs: 8mg; 2yrs: 10mg; 3yrs or more: 12 mg. These doses are in line with CCG
recomendaciones. No hay vincristina intravenosa en esta fase.

39
UKALL 2003 40 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Mantenimiento interino I - fase III (Ver diagrama de flujo 10.)

Esta fase se extiende desde el día 1 (inicio de la semana 11) hasta el día 56 inclusive (fin de la semana 18), es decir,
8 semanas. Los pacientes deben tener un ANC >0.75 x109/L y plaquetas de >75x109/L.

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis diarias dos veces al día cada día en
días 2-6 (semana 11) y días 30-34 (semana 15).

b) Vincristina: 1.5 mg/m2(dosis máxima única 2 mg) IV en el día 2 (semana 11) y día
30 (semana 15).

c) 6-mercaptopurina: 75 mg/m 2/día por vía oral, diariamente en los días 1-49 (semanas 11-17), pero no
días 50-56 (semana 18). Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la comida de la noche
sin productos lácteos. Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B. La omisión
el uso de 6-mercaptopurina durante los días 50-56 está en línea con el protocolo relevante de CCG.

d) Metotrexato oral 20 mg/m2oral semanal durante las semanas que comienzan en los días 8, 15, 22
36, 43 y 50 como dosis única tomadas con 6-mercaptopurina. Los ajustes de dosis son
descrito en el Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal en los días 1 y 29. Dosis por edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg;
3 años o más: 12 mg. No programe vincristina el mismo día que IT
metotrexato.

f) Médula ósea. Día 28 MRD Bajo Riesgo - BM para el estado de MRD en el día 1 de la semana 11.
Contacta a CTSU entre las semanas 15 y 19 para obtener el resultado de MRD y la aleatorización.

40
UKALL 2003 41 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Intensificación retardada I - fase IV (Ver diagrama 11.)

Esta fase se extiende desde el día 1 (comienzo de la semana 19) hasta el día 49 inclusivo (fin de la semana 25), es decir, 7
semanas. Los pacientes deben tener un ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L. Una vez comenzado,
la terapia durante las semanas 19-22 no se interrumpe solo por mielosupresión. Terapia debido día 1
la semana 23 debe ser retrasada hasta que ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L. y una vez
el tratamiento no debe ser interrumpido únicamente por mielosupresión. Cualquier infección grave, como
Varicela, neumonía por pneumocystis, o neutropenia con fiebre, y presunta o comprobada
la infección, justifica la interrupción de la quimioterapia en cualquier momento durante la DI.

Envía médula para MRD el día 1 de la semana 19.

Parte 1; semanas 19 – 22:

a) Dexametasona 10 mg/m²/día por vía oral durante 7 días en los días 2-8 (semana 19) y 16-22
(semana 21). Sin reducción. Dividir en dos dosis diarias, ajustadas hacia arriba al múltiplo más cercano de 0.25
mg, ya que el tamaño de la tableta lo dictamina. (La preparación líquida es aceptable).

b) Vincristina 1.5 mg/m² (2.0 mg máx) IV en bolo los días 2 (semana 19), 9 (semana 20) y
16 (semana 21).

c) Doxorrubicina (Adriamicina) 25 mg/m² IV en los días 2 (semana 19), 9 (semana 20) y 16

(semana 21) dado durante un período de 1 hora.

d) L-Asparaginasa pegilada: (Oncaspar) 1000 iu/m2El día 4 (semana 19)

.

e) Metotrexato intratecal en el día 1 (semana 19). Dosis según la edad: <2 años: 8mg; 2 años:
10mg; 3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día que
metotrexato intratecal.

Parte 2; semanas 23 - 25:

f) Ciclofosfamida 1,000 mg/m² IV durante 20-30 min el día 29 (semana 23). Administrar
125ml/m2/hr de infusión de dextrosa /salina durante 30 minutos antes del
ciclofosfamida y durante 3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No añadir
potasio. Mesna no es necesaria.

g) Tioguanina (TG)). Todos los pacientes reciben TG 60 mg/m2/día durante retrasado

intensificación 1. El medicamento se administra diariamente por vía oral durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 23) hasta el día 42 (fin de la semana 24). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumentar la dosis para
neutrófilos > 2.0.

h) Citarabina (ara-C).75mg/m2/día por empuje intravenoso o subcutáneo - 8 dosis en dos

pulsos de 4 días cada uno; días 30-33 (semana 23) y días 37-40 (semana 24).

i) Metotrexato intratecal. Días 29 (semana 23) y 36 (semana 24). Dosis por edad:
8mg

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UKALL 2003 42 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Mantenimiento interino II - fase V (Ver diagrama de flujo 12.)

Esta fase es solo para pacientes que reciben dos intensificaciones retrasadas. Aquellos aleatorizados
una intensificación tardía debería proceder a la fase de Mantenimiento desde el día 1 de
semana 26.

Esta fase se extiende desde el día 1 (inicio de la semana 26) hasta el día 56 inclusive (fin de la semana 33) (es decir.
8 semanas). Los pacientes deben tener ANC >0.75 x109/L y plaquetas de >75 x109/[Link].

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis diarias de dos veces al día cada día en
días 2-6 (semana 26) y días 30-34 (semana 30).

b) Vincristina: 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV en el día 2 (semana 26) y día
30 (semana 30).

c) 6-mercaptopurina: 75 mg/m2/día por vía oral, diariamente en los días 1-49 (semanas 26-32), pero no
días 50-56 (semana 33). Las dosis deben tomarse al menos una hora después de la cena
sin productos lácteos. Los ajustes de dosis se describen en el Apéndice B. La omisión
el uso de 6-mercaptopurina en los días 50-56 está en línea con el protocolo CCG relevante.

d) Metotrexato oral: 20 mg/m2oralmente semanalmente durante las semanas que comienzan en los días 8, 15,
22, 36, 43 y 50 como una dosis única tomada con 6-mercaptopurina. Los ajustes de dosis son
descrito en el Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal: en los días 1 y 29 (semanas 26 y 30). Dosis por edad: <2 años:
8 mg; 2 años: 10 mg; 3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día.
como metotrexato intratecal.

42
UKALL 2003 43 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Intensificación retrasada II - fase VI (Ver diagrama de flujo 13.)

Esta fase es solo para pacientes que reciben dos intensificaciones retrasadas.
Esta fase se extiende desde el día 1 (inicio de la semana 34) hasta el día 49 inclusivo (fin de la semana 40) (es decir.
7 semanas). Los pacientes deben tener ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L. Una vez comenzado,
la terapia durante las semanas 34-37 no se interrumpe solo por mielosupresión. La terapia debe realizarse
El día 1 de la semana 38 debe ser retrasado hasta que ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L y
una vez comenzado no debe ser interrumpido únicamente por mielosupresión. Cualquier infección grave,
como varicela, neumonía por pneumocystis o neutropenia con fiebre, y se presume o
infección comprobada, justifica la interrupción de la quimioterapia en cualquier momento durante el DI.

Parte 1; semanas 34-37:

a) Dexametasona 10 mg/m²/día por vía oral durante 7 días en los días 2-8 (semana 34) y 16-22
(semana 36). Sin reducción. Dividir en dos dosis diarias, ajustadas hacia arriba al múltiplo más cercano de 0.25 mg,
como dicta el tamaño de la tableta. (La preparación líquida es aceptable).

b) Vincristina 1.5 mg/m² (2.0 mg máximo) empuje IV en los días 2 (semana 34), 9 (semana 35) y 16
(semana 36).

c) Doxorrubicina (Adriamicina) 25 mg/m² IV en los días 2 (semana 34), 9 (semana 35) y 16

(semana 36) dado durante un período de 1 hora.

d) L-Asparaginasa pegilada:(Oncaspar)1000 ui/m2IMon día 4 (semana 34)

.

e) Metotrexato intratecal en el día 1 (semana 34). Dosis según la edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg;
3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día que intratecal
metotrexato.

Parte 2; semanas 38-40:

f) Ciclofosfamida 1,000 mg/m² IV durante 20-30 minutos el día 29 (semana 38). Dar
125mls/m2/hr de infusión de Dextrose /Salina durante 30 minutos antes del
ciclofosfamida y durante 3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No añadir
potasio. No se necesita mesna.

g) Tioguanina (TG)). Todos los pacientes reciben TG 60 mg/m2/día durante retrasado

intensificación 2. El medicamento se administra diariamente por vía oral durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 38) hasta el día 42 (fin de la semana 39). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumentar la dosis para
neutrófilos > 2.0.

h) Citarabina (ara-C).75mg/m2/día por empuje intravenoso o subcutáneo - 8 dosis en dos

pulsos de 4 días cada uno; días 30-33 (semana 38) y días 37-40 (semana 39).

i) Metotrexato intratecal. Días 29 (semana 38) y 36 (semana 39). Dosis según la edad:
<2yrs: 8mg; 2yrs: 10mg; 3yrs or more: 12 mg.

43
UKALL 2003 44 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen B: Mantenimiento – Fase VII (Ver diagrama de flujo 14.)

El mantenimiento comienza desde el día 1 del ciclo 1 (inicio de la semana 26 para los pacientes asignados uno)
intensificación retrasada y semana 41 para aquellos asignados a dos intensificaciones retrasadas) en 12-
ciclos semanales hasta el final de la semana 114 para chicas y hasta el final de la semana 166 para chicos. El ciclo en
el progreso se detiene cuando se alcanza el final de la terapia. Omitir el pulso de Vincristina y esteroides
si cae en la última semana de terapia. Este período de tratamiento continuo equivale a 2 años
desde el inicio del mantenimiento interino, 1 año para las niñas y 3 años para los niños.

El mantenimiento debe comenzar cuando el ANC es >0.75 x 109/l y el recuento de plaquetas es >75 x
109/l. Solo se interrumpirán 6-mercaptopurina y metotrexato oral por mielosupresión
y no imaginarios. Los días de terapia suspendida por infecciones intercurrentes se cuentan como días de
mantenimiento y no fabricado. Anemia que ocurre en el transcurso de la terapia de mantenimiento
debe ser tratado con transfusión y la dosis de medicamento se mantiene. Si la anemia persiste
ocurre (es decir, hemoglobina por debajo de 8 g/dl) investigar por infección por parvovirus. Por favor, contacte
coordinadores de ensayos para obtener asesoramiento.

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis administradas dos veces al día en los días 1-5,
29-33 y 57-61 de cada ciclo.

b) 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV en los días 1, 29 y 57 de

cada ciclo.

c) 6-mercaptopurina: 75 mg/m 2/día por vía oral, diariamente durante el mantenimiento. Dosis
debe ser tomado al menos una hora después de la comida nocturna sin productos lácteos. Dosis
los ajustes se describen en el Apéndice B.

d) Metotrexato oral: 20 mg/m2por vía oral durante las semanas que comienzan en los días 1, 8, 22, 29,
36, 43, 50, 57, 64, 71 y 78 de cada ciclo. Nota que ninguno se da en la tercera semana de
cada ciclo se administra una dosis intratecal durante esa semana. Los ajustes de dosis son
descrito en el Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal: En el día 15 de cada ciclo. Dosis según la edad: <2 años: 8 mg; 2 años:
10 mg; 3 años o más: 12 mg.

f) La extracción de médula ósea debe realizarse al mismo tiempo que la semana 43.
semana 40 para pacientes aleatorizados a un DI) y fin del tratamiento intratecal
metotrexatos con muestras tomadas para análisis de MRD. Nota el final del tratamiento
la médula debe realizarse siempre ANTES de que se detenga la quimioterapia para prevenir
confusión debido a los tuétanos de "rebote".

FIN DEL RÉGIMEN B

44
UKALL 2003 45 Versión 3
Diciembre de 2003

17. REGIMEN C UKALL 2003.

Elegibilidad.

Para ser elegibles para el régimen C, los pacientes deben cumplir o bien
a) Han tenido una respuesta temprana lenta en los regímenes A o B, la cual debe ser confirmada por
revisión rápida segunda, o
b) Tener médula ósea D28 positiva para MRD y asignado al régimen C, o
c) Tener cito genética desfavorable.

Los pacientes que cambian del régimen A en el día 15 deben tener una médula M3 en el día 15. Estos
los pacientes tendrán daunorrubicina añadida a su programa de inducción. Nota: dosis aumentada.
Los pacientes que cambian del régimen A en el día 35 deben ser de alto riesgo de MRD en el día 28 y ser
randomizado al régimen C.

Los pacientes que cambian del régimen B en el día 8 deben tener un M3 en la médula en el día 8. Estos
los pacientes continúan con un esquema de inducción de cuatro fármacos y luego pasan a BFM aumentado
consolidación. Los pacientes que cambian del régimen B en el día 35 deben ser de Alto Riesgo de MRD
día 28 y ser aleatorizado al régimen C.

Las características citogenéticas de alto riesgo que exigen un cambio al régimen C son la hipodiploidia (<44
cromosomas); reordenamiento del gen BCR-ABL; o reordenamiento del gen MLL. No hay otro
las características cito genéticas son elegibles.

Los pacientes con médulas M2 en el día 28 (blastocitos 5-25%) deben continuar con el régimen C.
(consolidación BFM aumentada) y solo deben ser sacados del protocolo si no están en
remisión al final de la consolidación.

45
 UKALL 2003 46 Versión 3
Diciembre de 2003

Resumen del Régimen C.

El Régimen C consiste en las siguientes fases:

1. Completar una inducción de cuatro fármacos con dexametasona como esteroide de elección;
2. Consolidación BFM aumentada (duración 9 semanas); todos los pacientes reciben 6 mercaptopurina;
3. Mantenimiento interino Capizzi I (duración 8 semanas) utilizando asparaginasa PEG y escalando
dosis de metotrexato intravenoso;
4. Intensificación retrasada I (duración 8 semanas); tioguanina en la reconsolidación; PEG
asparaginasa
5. Mantenimiento interino Capizzi II (duración 8 semanas) utilizando asparaginasa PEG y escalando
dosis de metotrexato intravenoso;
6. Intensificación retardada II (duración 8 semanas); tioguanina en reconsolidación; PEG
asparaginasa
7. Quimioterapia de mantenimiento con dexametasona y 6-mercaptopurina hasta el final de
semana 118 para niñas y fin de semana 170 para niños. Los retrasos acumulados durante las fases I-VI son
sacado del período de mantenimiento.

Por favor, lea este protocolo cuidadosamente antes de usarlo. Tenga en cuenta que hay dos inducciones.
horarios; uno para pacientes que cambian del régimen A comenzando en el día 15, y uno para
pacientes cambiando del régimen B a partir del día 8.

Los pacientes que fueron tratados inicialmente con el régimen A y que cambian al régimen C debido al día 15
el estado de la médula comenzará el régimen C el día 15 independientemente de la duración del intervalo
desde el diagnóstico. Luego tienen consolidación BFM aumentada e intratecal
metotrexato. Los pacientes que cambian del régimen B continúan con una inducción de cuatro fármacos.
Pacientes de los regímenes A o B que son aleatorizados al régimen C debido al día
El estado de médula ósea (MRD alto riesgo) comenzará la consolidación BFM aumentada en el día 1
de la semana 6.
No todos los medicamentos o tratamientos de medicamentos que deben iniciar en semanas dadas comienzan el mismo día de esa semana.

El horario prescrito debe ser mantenido, particularmente durante el interino.

fases de mantenimiento.

Los pacientes que reciben un trasplante de médula ósea en la primera remisión deben recibir el Régimen C.
hasta el comienzo de la semana 14, es decir, hasta el comienzo de Escalating Capizzi I, pero debería
entonces recibirán quimioterapia de mantenimiento estándar hasta el momento de su trasplante. Es
no es necesario que tengan ni los bloques de intensificación retrasada, ni el Capizzi
mantenimiento previo al trasplante.

MRD

Inducción BFM consol +

Capizzi IMI DI I Capizzi IM II DI II CT
CNS.
semana de chicas 118
semana de chicos 170

uno 6-14 15-22 23-30 31-38 39-46 47+

46
UKALL 2003 47 Versión 3
Diciembre de 2003

REGIMEN C DEL UKALL 2003: DETALLES DEL TRATAMIENTO.

La convención para la numeración de días/semanas es que un nuevo módulo de terapia comienza en el día 1 de
cualquier semana de tratamiento que se haya alcanzado. La inducción comienza en el día 1 (semana 1) de
programa A o B antes de la transferencia, consolidación el día 1 (semana 6), intensificación retrasada II
en el día 1 (semana 39) y así sucesivamente. Cada módulo se ejecuta durante un número de días y la inducción
por lo tanto termina en el día 35 (fin de la semana 5), el mantenimiento interino I en el día 56 (fin de la semana
22) y la intensificación retrasada II en el día 56 (fin de la semana 46).

Régimen C Fase 1: Inducción de remisión - ver diagrama de flujo 15a.

Los pacientes que cambian del régimen A deben continuar esta modificación de inducción durante 21 días.
independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico. Los pacientes que comienzan en esto
el protocolo en el día 15 tendrá más del 25% de blastos en la médula ósea en el día 15 o tendrá
se identificaron características cito genéticas adversas en la muestra de médula ósea tomada al momento del diagnóstico.

Esta fase dura 21 días desde el día 15 (inicio de la semana 3) hasta el día 35 inclusive (fin de
semana 5) (es decir, 3 semanas en total).

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día (dosis máxima 10 mg/día solo en inducción) para

un total de 28 días desde el inicio del régimen A que luego se reduce durante los siguientes 7 días
días, es decir, parar en el día 35. El esteroide debe dividirse en dos dosis al día
.
b) Vincristina: 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV semanalmente en los días 16, 23 y
30.

c) Daunorrubicina: 45 mg/m2más de 1 hora en los días 16 y 23. Tenga en cuenta que esta dosis es
más alto que el del régimen B y es solo para dos dosis.

d) L-asparaginasa pegilada:(Oncaspar)1000 iu/m2Estoy, en el día 18

.

e) Metotrexato intratecal: En el día 28. Dosis por edad:

<2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg; 3 años o más: 12 mg. NB Pacientes que tienen enfermedad del SNC
en la presentación se deben recibir dosis semanales hasta que se obtengan dos muestras de LCR claras
– ver página 19. No programar vincristina el mismo día que el intratecal
metotrexato.

f) 6-mercaptopurina: 60 mg/m 2/día comenzando el día 29 (inicio de la semana 5) (si

neutrófilos > 0.75 y plaquetas > 75) y continuando durante tres semanas (fin de la semana 2
de la consolidación de BFM aumentado). Ajuste la dosis de 6-MP para alcanzar un semanal
dosis acumulativa de cerca de 420 mg/m2posible. Las dosis deben tomarse al menos una
hora después de la comida de la tarde sin productos lácteos. No aumente la dosis para
ANC>2.0

g) Médula ósea: Verificar el estado de la médula el día 28 y enviar muestra para MRD. Pacientes
con médula M3 persistente en el día 29 están fuera del protocolo

h) Co-trimoxazol (trimetoprim y sulfametoxazol)

Este medicamento se administra como profilaxis de PCP por vía oral durante 2 días consecutivos.
tratamiento desde el inicio de la inducción. Ver a continuación las dosis. Por favor, asegúrese de la separación
de los días en los que se administran dosis de Metotrexato oral y Cotrimoxazol durante
cursos de mantenimiento.

47
UKALL 2003 48 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C – Fase de inducción para pacientes que comienzan en el día 8

ver diagrama de flujo 15b

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día (dosis máxima 10 mg/día solo en inducción) para un

un total de 28 días desde el inicio del Régimen B que luego se reduce durante los siguientes 7
días es decir, detenerse el día 35. El esteroide debe dividirse en dos dosis al día.

b) Vincristina: 1.5 mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV en los días 9, 16, 23 y 30

c) Daunorubicina: 25mg/m2más de 1 hora en los días 9, 16 y 23. Esta dosis es la misma

como se da en el régimen B.

d) L-asparaginasa pegilada (Oncaspar) 1000 iu/m2Estoy en el día 18

.

e) En el día 28. Dosis por edad:

8mg
en la presentación se deben recibir dosis semanales hasta obtener dos muestras de LCR claras
– vea la página 19. No programe vincristina el mismo día que la intratecal
metotrexato.

f) 6-mercaptopurina: 60mg/m 2/día comenzando en el día 29 (comienzo de la semana 5) (si

neutrófilos > 0.75 y plaquetas > 75) y continuando durante tres semanas (fin de la semana 2
de la consolidación de BFM aumentado). Ajuste la dosis de 6-MP para alcanzar una semanal
dosis acumulativa de aproximadamente 420mg/m2tan
posible. Las dosis deben tomarse al menos una
hora después de la cena sin productos lácteos. No aumentar la dosis para ANC>
2.0

g) Médula ósea: Verifique el estado de la médula a los 28 días. Pacientes con médula M3 persistente
en el día 29 están fuera de protocolo.

h) Co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol)

Este medicamento se administra como profilaxis de PCP por vía oral durante 2 días consecutivos a lo largo de
tratamiento desde el inicio de la inducción. La dosis se detalla a continuación. Por favor asegúrese
separación de los días en los que se administran las dosis de Metotrexato oral y Cotrimoxazol
durante los cursos de mantenimiento.

Si un niño sigue siendo citopénico después de estar fuera de quimioterapia durante tres semanas o más, entonces
dejar de usar el co-trimoxazol. Reintroducir co-trimoxazol una vez que ambos tiopurinas y
el metotrexato está de vuelta a la dosis estándar. Si las citopenias recurren una vez que el co-trimoxazole está
reenintroducido, luego debería ser detenido durante al menos dos meses y una forma alternativa
de profilaxis utilizada en su lugar (ver más abajo). El medicamento alternativo debe continuar entonces
durante la terapia antileucémica
El mantenimiento de dosis adecuadas de tiopurina y metotrexato debe tomar
precedencia sobre la continuación del co-trimoxazol. Sin embargo, si se detiene el co-trimoxazol, ...

48
UKALL 2003 49 Versión 3
diciembre de 2003

se debe recordar que el niño tiene un mayor riesgo de PCP. Pentamidina nebulizada
o Dapsone oral son medicamentos alternativos.

Área de superficie Co-trimoxazol Trimetoprim Sulfametoxazol

2
0.5-0.75 m 240 mg bd 40 mg bd 200 mg bd
0.76-1.0 m2 360 mg bd 60 mg bd 300 mg bd
más de 1.0 m2 480 mg bd 80 mg bd 400 mg bd

Consulte también el apéndice C para obtener detalles de los regímenes alternativos de profilaxis de PCP.

Modificaciones de dosis permitidas por toxicidad - ver Apéndice E.

49
 UKALL 2003 50 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C: Consolidación - BFM aumentado - fase II

∙ ver el diagrama de flujo 16
Los pacientes en los regímenes A o B con médulas en MRD positivas en el día 28 y han sido
los que fueron aleatorizados al régimen C deben comenzar BFM Aumentado. Los pacientes que ya han cambiado
continuar con la consolidación BFM aumentada en el régimen C.

Los pacientes que son respuestas tempranas lentas (SER) con el régimen A ( menores de 10 años o WBC
menos de 50x109/L en el diagnóstico) o régimen B (mayores de 10 años o WBC superior a 50x109/L en
diagnóstico) cuya LCR estaba claro al diagnóstico y que cambian al régimen C, recibirán
metotrexato intratecal solo para tratamiento dirigido al SNC - ver diagrama de flujo 16. Pacientes con
La enfermedad del SNC al diagnóstico recibirá irradiación craneal durante BFM aumentado, comenzando en
día 36

Esta fase se extiende desde el día 1 (inicio de la semana 6) hasta el día 63 inclusive (fin de la semana 14), es decir, 9
semanas. El bloque de tratamiento debe iniciarse en el día 36 desde el diagnóstico (semana 6), o cuando
el recuento de sangre periférica se recupera a un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de >0.75x109/L
y plaquetas de >75x109/L. Una vez que ha comenzado la consolidación, se puede interrumpir para
mielosupresión (ANC<0.75x10)9/l o plaquetas <75x109/l) en el día 29, pero una vez que el
se ha administrado ciclofosfamida en el día 1 o 29, la terapia debe continuar, excepto en pacientes
quienes son febrilmente y se ha demostrado que tienen infección (es decir, no se suspenden solo por neutropenia).
El tratamiento debe reiniciarse cuando los signos de infección hayan disminuido.

a) Ciclofosfamida: 1000 mg/m2IV durante 20-30 minutos en los días 1 y 29. Dar
125mls/m2/hr de infusión de dextrosa /salina durante 30 minutos antes del
ciclofosfamida y durante 3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No añadas
potasio. No se necesita mesna.

e) Citosina arabinosido: 75 mg/m2IV o SC - 16 dosis en cuatro pulsos de 4 días cada uno;

días 2-5, 9-12, 30-33 y 37-40

f) 6-Mercaptopurina: Todos los pacientes reciben 6-mercaptopurina 60mg/m2, PO, para 21

días, comienzo de la semana 5 de inducción hasta el final de la semana 2 de consolidación, y durante 14 días en
días 29-42 de consolidación. La mercaptopurina debe tomarse al menos media hora
después de la cena, para obtener una dosis total semanal de 420 mg/m2No aumentar la dosis
para neutrófilos > 2.0.

g) Vincristina: 1.5 mg/m2IV (máximo de 2 mg) en los días 16, 23, 44 y 51.

h) PEG-Asparaginasa: 1000 unidades/m2Estoy en los días 16 y 44

i) Metotrexato intratecal: En los días 1, 8 y 15. La dosis está relacionada con el volumen de LCR.
de la siguiente manera: 1-2 años: 8 mg; 2-3 años: 10 mg; más de 3 años: 12 mg. No programar
vincristina el mismo día que metotrexato IT.

j) Aspiración de médula ósea el día 1 del Mantenimiento Intermedio de Capizzi. Pacientes con M2
Los medulares al final del BFM aumentado están fuera del protocolo. Envía muestra para MRD.

50
UKALL 2003 51 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C: Mantenimiento Capizzi en Escalación I Fase III

∙ ver el diagrama de flujo 17.

Este bloque de tratamiento debería comenzar en el día 1 (inicio de la semana 15), o cuando el conteo de sangre
recupera a ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L, y dura hasta el día 56 inclusive
(fin de la semana 22) es decir, durante 8 semanas. Durante la fase III, la terapia debe ser interrumpida por razones serias
infección como Varicela o neumocistis. El día 42 será el último día de tratamiento en la fase
III, independientemente del número de dosis de metotrexato que se hayan omitido. Los tiempos de
La administración de los medicamentos es importante; no reprogramen ninguno de los componentes.
El 10-15% de los pacientes pueden aumentar la dosis de metotrexato hasta un máximo de 300 mg/m. 2.
Alrededor del 30-40% puede hacer alguna escalación. La toxicidad mayor probablemente será la mucositis.
La clasificación completa de toxicidad se incluye en la sección sobre evaluación y reporte de toxicidad.

Inicie Capizzi I con una dosis de metotrexato de 100 mg/m2Aumentar la dosis para cada siguiente
curso por 50mg/m2, según lo tolerado, a una dosis máxima, en Capizzi I, de 300 mg/m2. Antes de
cada curso, el paciente deberá ser evaluado para oral, hemato-lógico, hepático y renal
toxicidad, y la dosis modificada como se indica a continuación. Las dosis de vincristina y PEG-
la asparaginasa solo debe omitirse en caso de enfermedad intercurrente grave.

Oral: Para la mucositis de grado 2 con una duración de más de 3 días, disminuir la dosis de MTX IV en un 30%. Para
grado 3-4, mucositis, retener MTX IV hasta que se resuelva; reanudar al 50% de la dosis previamente
alcanzó la dosis y posteriormente se incrementará al 75% al 100% de la dosis en intervalos de 10 días, siempre que
la toxicidad de grado 3-4 no recurre. Considere cultivar lesiones para herpes simple si hay mucositis
persiste o recurre.

Hematológico: omitir metotrexato si ANC <0.75x109/L o plaquetas <75x109/L; debería ser

reinstituido en la primera fecha de vencimiento siguiente a la dosis omitida cuando ANC>0.75x109/L y
9
plaquetas >75x10/L, y la dosis debe disminuirse en un 20% respecto a la anterior
dosis administrada. Las dosis perdidas no se recuperarán. Si los recuentos no se recuperan dentro de 21
días, revisar el estado de la médula ósea.

Disfunción hepática: Si la bilirrubina es >50 micromoles/L, omitir MTX IV hasta que sea menos de 20
micromoles/L, y luego reiniciar a la mitad de la dosis alcanzada previamente. Escalar del 50% a
Dosis del 75% al 100% en intervalos de 10 días, siempre que no se recurra a la hiperbilirrubinemia.
modificar la dosis para aminotransferasas elevadas.

Disfunción renal (Grado 3-4): Omitir MTX IV hasta que la toxicidad sea de grado 0 (es decir, completamente)
resolver). Reanudar al 100% de la dosis previamente alcanzada y continuar en intervalos de 10 días.

(a) Vincristina: 1.5 mg/m2IV (máximo 2 mg) en una sola dosis en los días 2, 12, 22, 32,
y 42.

(b) Metotrexato: 100mg/m2IV durante 10-15 minutos como dosis inicial en el día 2. Escalar
dosis subsecuentes de 50mg/m2a la toxicidad y modificar la dosis según sea necesario
a las pautas anteriores en los días 12, 22, 32 y 42.

(c) PEG asparaginasa: 1000 unidades/m2Estoy en los días 3 y 23.

(d) Metotrexato intratecal: en el día 1 y 31. Dosis por edad: <2 años: 8mg; 2 años: 10mg;
3 años o más: 12 mg. No programe vincristina el mismo día que el metotrexato IT.

51
UKALL 2003 52 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C: Intensificación retardada I (Fase IV)

ver el diagrama de flujo 18.

Esta fase consiste en reinducción y reconsolidación. Para todos los pacientes en remisión en el
la finalización de la fase III, la fase IV comienza el día 57 de la fase III, día 1 (inicio de la semana 23)
o cuando ANC >0.75x109/L y plaquetas de >75x109/L, lo que ocurra más tarde, y dura hasta
día 56 inclusive (fin de la semana 30) es decir, 8 semanas. Una vez comenzado, reinducción y reconsolidación
no se interrumpen solo por mielosupresión. La reconsolidación está programada para comenzar en el día
29, pero debería retrasarse hasta que ANC >0.75x109/L y plaquetas >75x10nueve/L. El tratamiento puede ser
interrumpido por infección grave como varicela, pneumocystis o infección comprobada con
neutropenia con fiebre. Médula ósea, que puede estar indicada debido a la persistencia
las citopenias, a menudo son difíciles de interpretar en esta fase. La pancitopenia es inevitable y M2
los núcleos de recuperación son comunes. Tenga en cuenta que la intensificación retrasada en el régimen C incluye
PEG asparaginasa y dosis adicionales de vincristina en la fase de reconsolidación.

Reinducción (semanas 23-26)

(a) Vincristina: 1.5 mg/m2IV (máximo 2 mg) en los días 2, 9 y 16.

(b) Doxorrubicina: 25mg/m2IV durante 1 hora en los días 2, 9 y 16.

(c) Dexametasona 10 mg/m2/día dividido en dos dosis en los días 2-8 y 16-22.

(d) Metotrexato intratecal en el día 1. Dosis según la edad: <2 años: 8mg; 2 años: 10mg; 3 años o
más: 12 mg. No programe vincristine el mismo día que el metotrexato IT.

(e) PEG asparaginasa: 1000 unidades/m2Estoy en el día 4.

Reconsolidación (semanas 27-30)

(a) Ciclofosfamida 1000 mg/m2IV durante 20-30 minutos en el día 29. Dar 125mls/m.2
/hr de infusión de dextrosa/suero salino durante 30 minutos antes de la ciclofosfamida y para
3.5 horas después, es decir, un total de 4 horas. No añadir potasio. Mesna no es
necesitado.

(b) Tioguanina (TG). Todos los pacientes reciben TG 60 mg/m2/día durante retrasado
intensificación 1. El medicamento se administra por vía oral diariamente durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 27) hasta el día 42 (fin de la semana 28). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumente la dosis para
neutrófilos > 2.0.

(c) Citarabina 75 mg/m2IV o SC en los días 30-33 (cuatro dosis) y 37-40 (cuatro dosis).

(d) Vincristina 1.5 mg/m2IV en los días 43 y 50.

(e) PEG asparaginasa 1000 unidades/m2Estoy en el día 43.

(f) Metotrexato intratecal en los días 29 y 36. Dosis por edad: <2 años: 8mg; 2 años: 10mg;
3 años o más: 12 mg.

52
UKALL 2003 53 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C: Mantenimiento Capizzi en Escalación II, Fase V

∙ ver figura 19.

Para el Mantenimiento Interino II (Fase V), la metotrexato debe comenzarse en un nivel por debajo
2
(es decir, 50mg/m) menos que la dosis máxima en Capizzi I y luego aumentar según se tolere.

Este bloque de tratamiento debe comenzar en el día 57 de la fase IV, día 1 (inicio de la semana 31), o cuando
9
el recuento de sangre se recupera a ANC >0.75x10 /L y plaquetas de >75x109/L y dura hasta el día 56
inclusive (final de la semana 38) es decir, 8 semanas. Durante la fase V, la terapia debe ser interrumpida solo
para infecciones graves como varicela o pneumocistis.

Comience Capizzi II con una dosis de metotrexato de 50 mg/m2por debajo de lo alcanzado en Capizzi I. Aumento
la dosis para cada curso subsiguiente es de 50 mg/m2, según se tolere, hasta el máximo tolerado
dosis. Antes de cada curso, el paciente deberá ser evaluado por su salud oral y hematológica,
toxicidad hepática y renal, y la dosis modificada como se detalla a continuación. Dosis de vincristina
y la PEG-asparaginasa solo debe omitirse por enfermedad intercurrente grave

Oral: Para la mucositis de grado 2 con duración de más de 3 días, reducir la dosis de MTX IV en un 30%. Para
grados 3-4, mucositis, retener MTX IV hasta que se resuelva; reanudar al 50% de la dosis anterior
dosis alcanzada y posteriormente aumentar al 75% al 100% de la dosis en intervalos de 10 días siempre que
la toxicidad de grado 3-4 no vuelve. Considere cultivar lesiones para herpes simple si hay mucositis
persiste o recurre.

Hematológico: omitir metotrexato si ANC<0.75x109/L o plaquetas <75x109/L; debería ser

reinstituido en la primera fecha de vencimiento siguiente a la dosis omitida cuando ANC>0.75x109/L y
9
plaquetas >75x10/L, y la dosis debe reducirse en un 20% de la anterior
dosis administrada. Las dosis perdidas no se recuperarán. Si los recuentos no se recuperan dentro de 21
días, verificar el estado de la médula ósea.

Disfunción hepática: Si la bilirrubina es >50 micromoles/L, omitir MTX intravenoso hasta que sea menor de 20.
micromoles/L, y luego reiniciar a la mitad de la dosis previamente alcanzada. Escalar del 50% a
75% a 100% de la dosis en intervalos de 10 días siempre que no se repita la hiperbilirrubinemia. No
modificar la dosis para las aminotransferasas elevadas.

Disfunción renal (Grado 3-4): Omitir MTX IV hasta que la toxicidad sea de grado 0 (es decir, completamente)
resuelto). Reanude al 100% de la dosis previamente alcanzada y continúe a intervalos de 10 días.

(a) Vincristina: 1.5 mg/m2IV (máximo 2 mg) como dosis única en los días 2, 12, 22, 32,
42.

(b) Metotrexato: Comenzar a 50 mg/m2por debajo de la dosis alcanzada en Capizzi I como dosis inicial
IV durante 10-15 minutos en el día 2. Aumentar las dosis subsecuentes en 50 mg/m.2a la toxicidad
y modificar la dosis si es necesario de acuerdo con las pautas anteriores, en los días 12, 22, 32
y 42.

(c) PEG asparaginasa dosis 1000 unidades/m2Estoy en los días 3 y 23.

(d) Metotrexato intratecal en el día 1 y 31. Dosis por edad: <2 años: 8mg; 2 años: 10mg;
3 años o más: 12 mg. No programar vincristina el mismo día que IT
metotrexato.

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UKALL 2003 54 Versión 3
diciembre de 2003

Régimen C: Intensificación retrasada II, (Fase VI)

∙ ver diagrama de flujo 20.

Esta fase nuevamente consiste en reinducción y reconsolidación. Para todos los pacientes en remisión en
la finalización de la fase V, la fase VI comienza en el día 57 (día 1, comienzo de la semana 39) o cuando
9
ANC >0.75x10/L y plaquetas de >75x109/L, lo que ocurra más tarde, y dura hasta el día 56,
inclusive (final de la semana 46), es decir, 8 semanas. Una vez iniciado, la reinducción y la reconsolidación son
no interrumpido solo por mielosupresión. La reconsolidación está programada para comenzar en el día 29,
pero debería ser retrasado hasta que ANC >0.75x109/L
y plaquetas >75x109/L. El tratamiento puede ser
interrumpido por infección grave como varicela, pneumocystis o infección comprobada con
neutropenia con fiebre. Los márgenes óseos suelen ser difíciles de interpretar en esta fase.
La pancitopenia es inevitable y las médulas óseas de recuperación M2 son comunes.
Nota que la intensificación retrasada en el régimen C incluye PEG asparaginasa y
dosis adicionales de vincristina en la fase de reconsolidación.

Reinducción (semanas 39-42)

(a) Vincristina 1.5 mg/m2IV (máximo 2 mg) como una dosis única en los días 2, 9, 16.

(b) Doxorrubicina 25 mg/m2IV durante 1 hora en los días 2, 9, 16.

(c) Dexametasona 10mg/m2/día dividido en dos dosis en los días 2-8 y 16-22.

(d) Metotrexato intratecal en el día 1. Dosis por edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg; 3 años o
más: 12 mg. No programe vincristina el mismo día que el metotrexato intratecal.

(e) PEG asparaginasa dosis 1000 unidades/m2Estoy en el día 4.

Reconsolidación (semanas 43-46)

(g) Ciclofosfamida 1000 mg/m2IV durante 20-30 minutos en el día 29. Administrar 125 ml/h.2
/hr de infusión de dextrosa /salina durante 30 minutos antes de la ciclofosfamida y para
3.5 horas después, es decir, 4 horas en total. No añada potasio. La mesna no es
necesitado.

(h) Tioguanina (TG). Todos los pacientes reciben TG 60 mg/m2/día durante retrasado
intensificación 2. El medicamento se administra diariamente por vía oral durante 14 días a partir del día 29
(inicio de la semana 43) hasta el día 42 (fin de la semana 44). Las dosis deben tomarse al menos
una hora después de la cena, sin productos lácteos. No aumentar la dosis para
neutrófilos > 2.0.

(i) Citarabina 75 mg/m2IV o SC en los días 30-33 (cuatro dosis) y 37-40 (cuatro dosis).

(j) Vincristina 1.5 mg/m2IV en los días 43 y 50.

(k) PEG asparaginasa 1000 unidades/m2Estoy en el día 43.

(l) Metotrexato intratecal en los días 29 y 36. Dosis según la edad: <2 años: 8 mg; 2 años: 10 mg;
3 años o más: 12 mg

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UKALL 2003 55 Versión 3
Diciembre de 2003

Régimen C: Mantenimiento. (Ver diagrama de flujo 21.)

Esta fase se ejecuta desde el día 1 del ciclo 1 (semana 47) en ciclos de 12 semanas hasta el día 84, ciclo 6 (fin de
semana 118 para niñas) y día 28, ciclo 11 (fin de la semana 170 para niños). El ciclo en curso es
se detuvo cuando se alcanzó el final de la terapia. Esto equivale a 2 años desde el inicio de la interina
mantenimiento I para niñas y 3 años para niños.

El mantenimiento debe comenzar cuando el ANC sea >0.75 x 109/l y el recuento de plaquetas es >75 x
109/l. Solo se interrumpirán 6-mercaptopurina y metotrexato oral por mielosupresión.
y no inventados. Los días de descanso de la terapia por infecciones intercurrentes se cuentan como días de
mantenimiento y no imaginado. Anemia que ocurre en el transcurso de la terapia de mantenimiento
debe ser tratado con transfusión y la dosis del medicamento se mantiene. Si la anemia persiste
ocurre (es decir, hemoglobina por debajo de 8 g/dl) investigar infección por parvovirus. Por favor contacte
coordinadores de ensayos para asesoramiento.

a) Dexametasona: 6 mg/m2/día por vía oral, dividido en dosis dos veces al día en los días 1-5,
29-33 y 57-61 de cada ciclo.

b) 1.5mg/m2(dosis única máxima 2 mg) IV en los días 1, 29 y 57 de cada uno

ciclo.

c) 6-mercaptopurina: 75 mg/m2/día por vía oral diariamente durante el mantenimiento. Dosis

los ajustes se describen en el Apéndice B.

d) Metotrexato 20 mg/m2oralmente durante las semanas que comienzan los días 1, 8, 22, 29, 36, 43, 50
57, 64, 71 y 78 de cada ciclo. Nota que ninguno se da en la tercera semana de cada ciclo.
ya que se administra una dosis intratecal durante esa semana. Se describen los ajustes de dosis
Apéndice B.

e) Metotrexato intratecal administrado en el día 15 de cada ciclo y al final de la terapia en

día 77, ciclo 6 para chicas, mientras que los chicos tendrán su dosis final en el día 15 del ciclo 11.
Dose is by age: 1-2 years: 8mg; 2-3 years: 10mg; over 3 years: 12 mg

Las pruebas de médula ósea deben realizarse en la semana 49 y al final.

tratamiento intratecal con metotrexato con muestras tomadas para análisis de MRD.

Tenga en cuenta que el análisis de médula ósea al final del tratamiento siempre debe hacerse ANTES de que se detenga la quimioterapia.
para evitar confusiones debido a los marfines de "rebote". El tratamiento termina en la fecha de vencimiento, ya sea que
no se completa un ciclo. Los pacientes deben tener una aspiración de médula ósea final y un diagnóstico
punción lumbar para confirmar la remisión completa. Toda la terapia, incluido el Septrin profiláctico,
debería detenerse.

FIN DEL RÉGIMEN C

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UKALL 2003 56 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE A
Información general sobre medicamentos

PREDNISOLONA

Para ser utilizado solo en pacientes que experimentan toxicidad grave por dexametasona.
Por favor, especifique claramente en los gráficos de prescripción que es prednisolona y no prednisona.
usados y que las tabletas no deben estar recubiertas entéricas.
Formulación Tabletas de 1 mg y 5 mg (ordinarias marcadas y solubles marcadas) disponibles.
Dosis 40 mg/m2po diario en lugar de dexametasona
Almacenamiento A temperatura ambiente.
Administración 40 mg/m2por vía oral diariamente en dos dosis divididas, con o después de la comida.
Toxicidad Obesidad, hirsutismo, retención de líquidos y sal, hipertensión, irritabilidad,
glucosuria, necrosis avascular del hueso e hiperglucemia.

2) Dexametasona

Formulación Tabletas de 0.5 mg, 2 mg.

Almacenamiento A temperatura ambiente.
Administración 6 mg/m2(durante la inducción, el mantenimiento intermedio y el mantenimiento)
fases, 10 mg/m2durante la intensificación) oralmente a diario en dos dosis divididas
dosis. La dosis está limitada a 10 mg/día durante la inducción.
Toxicidad En cuanto a la prednisolona, con o después de la comida.
La dexametasona puede ser elaborada en forma líquida para aquellos pacientes que no pueden tragar.
tabletas. Una vez preparada, la mezcla tiene una vida útil limitada. Concentraciones recomendadas
10mg/5ml o 2mg/5ml

3) SULFATO DE VINCRISTINA

Formulación Viales de 1 mg con 10 ml de diluyente, solución inyectable de 1 mg/ml.

Almacenamiento A 2-8ºC en el refrigerador.
Estabilidad Depende de la formulación.
Administración Por inyección intravenosa en bolo. Asegúrese de que la aguja esté bien insertada en el
evitar la extravasación. Los niños mayores de 10 años deben recibir vincristina
diluido a 0.1mg/ml
Toxicidad Necrosis local si ocurre extravasación. Dolor en la mandíbula, parálisis, estreñimiento.
neurotoxicidad sistémica y alopecia.

NB. La vincristina, administrada por la vía equivocada, causa mielitis ascendente.

dolor excruciante, parálisis y muerte, dado en el líquido cefalorraquídeo. El medicamento no debe ser
diseñado o disponible en la misma sala para cualquier persona que realice una punción lumbar.

4) DOXORUBICINA (ADRIAMICINA)

Formulación Diferentes fabricantes: ya sea como soluciones rojas estables en 10, 20 o 50

viales de 10 mg o 50 mg de polvo liofilizado.
Almacenamiento Refrigerado a 2-80C. Proteger de la luz.
Mezcla Disolver el polvo en cloruro de sodio para inyección para obtener la concentración

56
UKALL 2003 57 Versión 3
Diciembre de 2003

de 2 mg/ml.
Estabilidad Depende de la formulación/concentración
Administración 25-45 mg/m 2diluido en solución salina al 0.9% y administrado por vía intravenosa lentamente durante 1 hora.
Evitar la extravasación. Proteger de la luz.
Toxicidad Necrosis local si ocurre extravasación. Mielosupresión, alopecia,
cardiotoxicidad. Pequeño riesgo de LMA secundaria.

DAUNORUBICINA

Formulación Rhone-Poulenc: polvo liofilizado rojo para administración intravenosa

tras la adición de agua estéril para inyecciones. Cada vial contiene
20 mg de base de daunorubicina.
Almacenamiento Protegido de la luz a menos de 25 grados C. Después de la reconstitución a
2-8 grados C en un lugar oscuro
Mezcla Disolver el polvo en 4 ml de agua para inyección para obtener la concentración.
de 5mg/ml.
Estabilidad Dependiente de la concentración.
Administración 25-45mg/m2diluido en solución salina al 0.9% o solución salina dextrosa y administrado por vía intravenosa
lentamente durante 1 hora. NBevitar la extravasación
Toxicidad Necrosis local si ocurre extravasación. Mielosupresión, mucositis,
alopecia, toxicidad cardiaca. Pequeño riesgo de LMA secundaria.

6)METOTREXATO
a) Inyección de MTX (LÍQUIDO AMARILLO)

Viales de mezcla listos en las siguientes concentraciones:

2.5 mg en 1 ml, 25 mg/ml, 100 mg/ml en varios tamaños de frascos.

Revise la etiqueta con cuidado antes de la administración. Estos viales contienen cloruro de sodio y
hidróxido de sodio ajustado a un pH de 8.5; no hay conservante presente.
Estabilidad Después de usar el vial, deseche el contenido restante ya que no hay
conservante, a menos que se prepare en una instalación aséptica.
Administración De acuerdo con el protocolo. La concentración de 100 mg/ml es hipertónica - diluir antes.
administración.
Toxicidad Neurotoxicidad, mucositis, disfunción hepática, depresión de la médula ósea.

b) MTX para uso oral

Formulación Tabletas troqueladas de 2.5 mg y 10 mg.

Almacenamiento A temperatura ambiente en un lugar oscuro.
Estabilidad Por favor, tenga en cuenta la fecha de caducidad.
2
Administración 20 mg/m oralmente semanalmente todas las tabletas tomadas juntas. Omitir la dosis en el
semana de metotrexato IT.
Toxicidad En cuanto a la forma inyectable.

NBMetotrexato puede prepararse en forma líquida para ser tomado por vía oral por aquellos pacientes que no pueden.
tragar las tabletas. La preparación una vez hecha tiene una vida útil limitada. Recomendado
la concentración es de 10 mg en 5 ml.

7) MERCAPTOPURINA

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UKALL 2003 58 Versión 3
Diciembre de 2003

Formulación Tabletas masticables de 10 y 50 mg

Almacenamiento A temperatura ambiente
Estabilidad Por favor, tome nota de la fecha de caducidad
2
Administración 75 mg/m (titritable) en régimen A y B IM 1 y 2, mantenimiento (todo
regímenes) y 60 mg/m2(no titrable) en régimen B y C
consolidación. Dosis a tomar una vez al día una hora después de comer en el
tarde.
Toxicidad Depresión de la médula ósea, disfunción hepática
No administrar alopurinol cuando el paciente está en mercaptopurina, ya que el alopurinol bloquea el.
vía catabólica principal de mercaptopurina. La mercaptopurina puede prepararse en forma líquida
formulario para aquellos pacientes que no pueden tragar tabletas. La concentración recomendada es
100 mg/5 ml. La preparación, una vez hecha, tiene una vida útil limitada.

8) CO-TRIMOXAZOL

Suspensión pediátrica: 40 mg de trimetoprima + 200 mg de sulfametoxazol BP

en cada 5 ml.
.
Tabletas: 80 mg de trimetoprim BP y 400 mg de sulfametoxazol.
Almacenamiento A temperatura ambiente.
Estabilidad Por favor, tenga en cuenta la fecha de caducidad.

Administración Dos veces al día durante 2 días consecutivos cada semana. Ver el protocolo principal.
Toxicidad Depresión de la médula en algunos casos. Hipersensibilidad a sulfonamida

CITARABINA

Formulación Viales que contienen polvo liofilizado de 100 mg de citarabina. Inyección

solución 100mg/5ml
Almacenamiento A temperatura ambiente.
Reconstitución Con el diluyente suministrado según lo recomendado.
Estabilidad 48 horas a temperatura ambiente.
Administración Por inyección iv directa (bolo lento) 75 mg/m2diariamente.
Toxicidad Supresión de la médula ósea, náuseas, vómitos, ulceración oral, fiebre y
artralgia.

NB Intratecal: El medicamento debe ser reconstituido en solución salina sin conservantes. La dosis es
30mg <2 años, 50mg 2-3 años y 70mg >3 años. Los efectos secundarios raros incluyen meningitis aséptica.
y mielitis.
La solución reconstituida con solución salina sin conservantes debe ser desechada después de 8 horas si no
usado.

10) CICLOFOSFAMIDA

Formulación Frascos de 200 mg, 500 mg y 1 g para reconstitución.

Almacenamiento A temperatura ambiente.
Administración Bolo IV o infusión con un mínimo de 4 horas de hidratación IV.
Toxicidad Mielosupresión, alopecia, cistitis, vómitos.

11) PEG ASPARAGINASA (MEDAC - ONCOSPAR)

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UKALL 2003 59 Versión 3
Diciembre de 2003

PEG asparaginasa dosis 1000 unidades/m2si SA>0.6 m2NO, NO SUBCUTÁNEAMENTE.

Formulación 3,750 unidades por vial de 5 ml. NO AGITAR
Almacenamiento A 2-8ºC en el refrigerador.
Administración Por inyección intramuscular. No más de 2 ml en un solo sitio.
Efectos secundarios Anafilaxia, coagulopatía, pancreatitis, disfunción hepática
Precauciones El medicamento se administra mientras puede haber trombocitopenia. Las plaquetas pueden
ser necesario cubrir la inyección, pero si se administra con extra local
presión pueden no ser necesarios.
Nota. Se ha obtenido un DDX para los participantes del juicio. El medicamento se puede obtener de
UDG, Derby, teléfono 01 773 510123; fax 01 773 810646, especificando ONCOSPAR.

13) TIOGUANINA
Formulación tabletas de 40 mg
Almacenamiento Menos de 250C
Administración 60mg/m2durante la intensificación retrasada. Dosis a tomar una vez al día
una hora después de la comida por la tarde.
Toxicidad Depresión de la médula ósea, disfunción hepática, VOD
La tioguanina puede prepararse en forma líquida para aquellos pacientes que no pueden tragar.
tabletas. La concentración recomendada es de 50mg en 5ml. La preparación, una vez realizada, tiene un
vida útil limitada.

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UKALL 2003 60 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE B.
Alteraciones de dosis de mercaptopurina y metotrexato

Solo se interrumpirán MP y MTX por mielosupresión. Las dosis omitidas no se repondrán.

inventado. Las dosis orales de MP y MTX deben ajustarse para mantener el ANC entre 0.75
y 1.5 x 109/l y plaquetas entre 75 y 150 x 109/l.

Genotipo de TPMT y ajuste de dosis de tiopurinas

Las muestras de sangre (5 ml de heparina de litio) deben tomarse en el diagnóstico y en un momento conveniente
desde el final de la semana 10 hasta la 15 (reg A), 14 hasta 17 (reg B) y al final de la semana 11 y cualquier otra
tiempo después de la semana 49 para el reg C. Reenviar a: Dr. Lynne Lennard, Farmacología Molecular,
Piso L, Hospital Royal Hallamshire, Sheffield, S10 2JF. El alelo silvestre da un alto
La actividad de TPMT (H) y el alelo variante de baja actividad (L). Los resultados se informarán como
Bajo/Bajo (B/B), Alto/Bajo (A/B) y Alto/Alto (A/A). A menos que el análisis sugiera que
Genotipo L/L, el informe se emitirá después del análisis de la segunda muestra.
2
Los pacientes con genotipo Bajo/Bajo deben comenzar a tomar mercaptopurina a una dosis del 10% (7.5 mg/m) /día) en
Consolidación/Mantenimiento Interino I y ajusta en incrementos mensuales del 10% para mantener
9
ANC > 0.5 x 10^9/l y plaquetas > 50 x 10/l. Mantenimiento Interino II y continuando
la dosis inicial de la terapia de mantenimiento debe ser la misma que la dosis tolerada al final del Interino
Mantenimiento I. Estos pacientes también deben recibir solo el 10% (6 mg/m2) dosis de
tioguanina durante las Intensificaciones Retrasadas.

Con el propósito de ajustar la dosis de tiopurinas, los pacientes con genotipos H/L y H/H serán
catalogado como genotipo no variante y tratado de la misma manera:

Ajuste de mercaptopurina y metotrexato durante la consolidación en el régimen A y

mantenimiento interino I y II en los regímenes A y B. Nota: dosis de MP durante el Régimen B y C
la consolidación no depende del conteo y estas reglas no aplican.

Comience con 100% MP (75 mg/m2/día) y MTX (20 mg/m2/semana) y no aumente la dosis. Siga
directrices de reducción de dosis como se describe a continuación.

Escalación de mercaptopurina y metotrexato durante el mantenimiento continuo

terapia en todos los regímenes.
El objetivo es ajustar las dosis para mantener el ANC entre 0.75 y 1.5 x 109/l y la plaqueta
contar entre 75 y 150 x 109/l. Si el ANC fue > 1.5 x 10/l 9
y plaquetas > 150 x 109/l
a lo largo de IMI y II, la dosis de mercaptopurina debe aumentarse en un 25% (de
75mg/m2/día) al inicio de la terapia de mantenimiento continua.
Si el ANC mensual siguiente es:
9
1) ANC > 1.5 x 10/l (y plaquetas > 150 x 109/l), mantenga la mercaptopurina al 125% de la dosis
y aumentar el metotrexato en un 25% a 25 mg/m2/dosis.
2) Continúe aumentando la dosis de mercaptopurina y metotrexato en incrementos del 25% de forma alterna.
cada ocho semanas como se describe arriba si ANC > 1.5 x 109/l y plaquetas > 150 x 109/l
persiste. No hay dosis máximas para mercaptopurina y metotrexato.

60
UKALL 2003 61 Versión 3
Diciembre de 2003

Reducciones de mercaptopurina y metotrexato durante el régimen A de consolidación,

mantenimiento provisional en los regímenes A y B y mantenimiento continuo en los regímenes A, B
y C:
i) Si el recuento de neutrófilos cae entre 0.5 y 0.75 x 109/l REDUZCA la dosis a la mitad de
mercaptopurina y metotrexato: si < 0.5 x 109/l,STOPmercaptopurina y
9
metotrexato. SOLO REINICIAR cuando el recuento esté por encima de 0.75 x 10 /l. Reiniciar en
9
100% de la dosis del protocolo (no la dosis en la que cayeron los recuentos) cuando los neutrófilos > 0.75 x 10 /l.
ii) Las mismas modificaciones de dosis se aplican a la disminución del recuento de plaquetas. Si el recuento es inferior a
75 pero más de 50 x 109/l REDUCIR la dosis como (i) arriba; si es menos de 50 x 109/l, DETENER
mercaptopurina y metotrexato. REINTRODUCIR como se indicó anteriormente cuando el recuento sea
mayor que 75 x 109/l.
iii) Si los recuentos oscilan salvajemente al reiniciar al 100% de la dosis después de las citopeñas, comenzando en
El 50% y aumentar progresivamente es permisible para evitar interrupciones frecuentes en
exposición a mercaptopurina. (Esta maniobra no es a menudo necesaria).

NOTA: Tolerancia del 150% o más de la dosis del protocolo objetivo de mercaptopurina para
los períodos prolongados pueden ser indicativos de incumplimiento parcial o total, y son potencialmente
peligroso si el paciente de repente comienza a cumplir completamente. Ensayos de metabolitos en tales
Las circunstancias pueden ser útiles para excluir el incumplimiento y se pueden arreglar con el Dr.
Lennard (dirección de contacto en p.59). Individuos raros (1 de 300) que toman tiopurina que son
los que carecen congénitamente de TPMT intracelular mostrarán una supresión medular profunda con dosis estándar
dosis. Estos pacientes serán identificados de manera prospectiva en el momento del diagnóstico, y se proporcionará asesoramiento sobre
la dosificación será proporcionada por los coordinadores del ensayo.

61
UKALL 2003 62 Versión 3
Diciembre de 2003

Reglas generales para el mantenimiento

Reducción de dosis

Si ANC <0.5 o plaquetas <50

Detenga tanto los tiopurinas como el metotrexato oral

FBC Semanal

Cuando ANC>0.75 y plaquetas >75, reinicie al 100% de la dosis del protocolo (NO TOLERADA)

Si ANC >0.5 <0.75 o plaquetas >50 <75

Reducir la dosis de tiopurinas y metotrexato al 50% del protocolo (NO TOLERADO)
dosis

FBC Semanal

ANC>0.75 y plaquetas >75

Aumentar la dosis al 100%

Escalación de dosis

Si ANC>1.5 y plaquetas >150 a lo largo de las ocho semanas anteriores

Aumente la dosis de mercaptopurina en un 25%

Si ANC>1.5 y plaquetas >150 durante las 4 semanas siguientes a la dosis de mercaptopurina

escalada, aumentar la dosis de MTX en un 25%

Repetir la escalación de dosis del 25% de MP/MTX en ciclos alternos de ocho semanas si ANC
1.5 y plaquetas >150

(ver la guía del protocolo para aquellos con neutropenia persistente o aquellos con fluctuaciones extremas)
conteos)

62
UKALL 2003 63 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE C
Profilaxis de Neumonitis por Pneumocystis Carinii (PCP)

Co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol)

Este medicamento se administra como profilaxis de PCP por vía oral durante 2 días consecutivos a lo largo del tratamiento
desde el inicio de la inducción. Esta dosis es más baja que la recomendada en estudios anteriores,
pero se ha encontrado que es igualmente efectivo en estudios de CCG. La dosis se detalla a continuación.
Por favor, asegúrese de la separación de los días en los que se administran las dosis de Metotrexato oral y Cotrimoxazol.
dado durante los cursos de mantenimiento. Si un niño permanece citopénico después de haber dejado la quimioterapia
durante tres semanas o más, luego detener el co-trimoxazol. Reintroducir el co-trimoxazol una vez que ambos
los tiopurinas y el metotrexato están de vuelta en dosis estándar. Si las citopeñas recurren una vez que el co-
si se reintroduce trimoxazol, entonces se debe detener durante al menos dos meses y un
forma alternativa de profilaxis utilizada en su lugar (ver más abajo). El fármaco alternativo debería ser entonces
continuó durante la duración de la terapia antileucémica. El mantenimiento de dosis adecuadas
los tiopurinas y el metotrexato deben tener prioridad sobre la continuación del co-trimoxazol. Si
se interrumpe el co-trimoxazol, sin embargo, debe recordarse que el niño tiene un mayor riesgo
de PCP. La pentamidina nebulizada o la dapsona oral son medicamentos alternativos.

Área de superficie Co-trimoxazol Trimetoprim Sulfametoxazol

0.5-0.75 m2240 mg bd 40 mg bd 200 mg bd
0.76-1.0 m2360 mg bd 60 mg bd 300 mg bd
más de 1.0 m2480 mg bd 80 mg bd 400 mg bd

Profilaxis alternativa de PCP

Si un niño debe dejar de tomar cotrimoxazol debido a citopenias repetidas u otra incapacidad para
tolerarlo, la profilaxis contra PCP debe continuar con uno de los medicamentos alternativos. Datos de
Las poblaciones de VIH sugieren que la Dapsone es una opción más efectiva que la nebulizada.
Pentamidina o Atovaquona. Dapsone 2mg/kg (dosis máxima 100mg) una vez al día o 4mg/kg
se recomienda semanalmente (dosis máxima de 200mg), por vía oral como el agente alternativo en pacientes
quien no puede tolerar cotrimoxazol. Los efectos secundarios de la dapsona incluyen fiebre, erupción cutánea, y
la anemia hemolítica. Se debe realizar una prueba cualitativa de G6PD antes de comenzar
terapia con dapsona. Para pacientes que no pueden tolerar la dapsona, pentamidina nebulizada o
Se recomienda atovaquona. Se administra Pentamidina nebulizada 300 mg por mes.
nebulizador, usando 6 ml de agua estéril administrados a 6 L/min hasta que el depósito esté seco, generalmente durante
45 minutos. Atoquona se administra a una dosis de 30 mg/kg para niños por vía oral una vez al día con
alimentos. Los efectos secundarios incluyen intolerancia gastrointestinal, erupción cutánea, dolor de cabeza y fiebre. Pentamidina
4 mg/kg IV cada 2-4 semanas podría usarse si ninguna de las otras alternativas es adecuada.
Tabla 1. Comparación de los Regímenes de Profilaxis para PCP
Problema CoTMox Dapsone NP Atovaquona
Eficacia alto moderado moderado moderado
Toxicidad moderado bajo
Costo bajo bajo alto muy alto
Protección contra infecciones bacterianas sí ? no no
Riesgo de pneumocistosis extrapulmonar no no sí no

63
UKALL 2003 64 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE D
MODIFICACIONES DE DOSIS POR TOXICIDAD

Esteroides
Hipertensión: No se debe reducir el esteroide. Restricción de sodio y antihipertensivos.
deberían emplearse en un esfuerzo por controlar la hipertensión.
Hipertensión Maligna: Reducir la dosis un 33%. Restricción de sodio y medicamentos antihipertensivos
también se puede utilizar.
Hiperglucemia: Los esteroides no deben ser reducidos si el paciente desarrolla signos clínicos de
diabetes. Más bien, se debe emplear la terapia con insulina para controlar el nivel de glucosa en sangre tal
que los síntomas y signos son mínimos.
Pancreatitis: No modificar la dosis.
Psicosis: Administrar media dosis de esteroide.
Miopatía inducida por esteroides sospechada: Medir CPK con isoenzimas, considerar EMG
estudios
Necrosis avascular: Contacte a los Coordinadores del Ensayo si se desarrolla NAV antes del Mantenimiento
la terapia ha comenzado. Omitir más esteroides si se desarrolla AVN durante el mantenimiento.
Varicela Zoster: Los esteroides deben suspenderse durante la infección activa, excepto durante la inducción.
(Discutir con los coordinadores). No deberían llevarse a cabo durante el período de incubación posterior
exposición a la varicela.
Intolerancia severa a la dexametasona - cambiar a prednisolona 40 mg/m2.

Vincristina (ver también interacciones medicamentosas - Apéndice K)

Convulsiones: Retener 1 dosis, luego reinstituir.
Caída severa del pie, paresia o íleo: Mantener la(s) dosis; instituir un régimen agresivo para tratar.
estreñimiento (excepto enemas si hay neutropenia), si está presente. Cuando los síntomas disminuyan, reanudar a 1.0
mg/m²; aumentar a la dosis completa según lo tolerado.
Dolor mandibular: Tratar con analgésicos; no modificar la dosis de vincristina.
Hiperbilirrubinemia: Verificar las pruebas de función hepática solo si el paciente está icterico. Retener si la bilirrubina total >
Administra el 50% de la dosis si la bilirrubina total está entre 25 y 50. No alteres la dosis por anormalidades.
transaminasas.

Asparaginasa
Anafilaxia o reacciones anafilactoides: PEG-asparaginasa debe ser
interrumpido si el paciente desarrolla una toxicidad de Grado 2 a 4 (ver criterios de toxicidad)
Apéndice F p69 - alergia). Enviar muestras de sangre al laboratorio del Profesor Tim Eden (ver
Apéndice M) para anticuerpos de asparaginasa que informará el resultado con una recomendación
para la terapia de asparaginasa en el futuro.
Pancreatitis sintomática: suspender L-asparaginasa en presencia de síntomas.
pancreatitis documentada por un nivel elevado de amilasas o lipasas séricas o ultrasonografía
anomalías. No administre más dosis si hay un historial previo de asparaginasa
pancreatitis inducida.
Hiperglucemia: No modificar la dosis. Administrar insulina según sea necesario.
Cetoacidosis: Suspender L-Asparaginasa hasta que se pueda regular la glucosa en sangre con insulina.
Coagulopatía Cuando ocurre una coagulopatía sintomática significativa, suspenda L-asparaginasa
hasta que se resuelva. No se recomiendan los análisis de coagulación rutinarios. Coagulopatía sin
la hemorragia no es una indicación para retener L-asparaginasa. Manejo de la Asparaginasa
la trombosis asociada se describe en el Apéndice - .
Disfunción hepática: Verifique las pruebas de función hepática solo si el paciente está ictérico. Retire si la bilirrubina total > 50.

No alterar la dosis por transaminasas anormales.

64
UKALL 2003 56 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE A
Información general sobre medicamentos

PREDNISOLONA

Para ser utilizado solo en pacientes que experimentan toxicidad grave por dexametasona.
Por favor, especifique claramente en los gráficos de prescripción que es prednisolona y no prednisona.
usados y que las tabletas no deben estar recubiertas entéricas.
Formulación Tabletas de 1 mg y 5 mg (ordinarias marcadas y solubles marcadas) disponibles.
Dosis 40 mg/m2po diario en lugar de dexametasona
Almacenamiento A temperatura ambiente.
Administración 40 mg/m2por vía oral diariamente en dos dosis divididas, con o después de la comida.
Toxicidad Obesidad, hirsutismo, retención de líquidos y sal, hipertensión, irritabilidad,
glucosuria, necrosis avascular del hueso e hiperglucemia.

2) Dexametasona

Formulación Tabletas de 0.5 mg, 2 mg.

Almacenamiento A temperatura ambiente.
Administración 6 mg/m2(durante la inducción, el mantenimiento intermedio y el mantenimiento)
fases, 10 mg/m2durante la intensificación) oralmente a diario en dos dosis divididas
dosis. La dosis está limitada a 10 mg/día durante la inducción.
Toxicidad En cuanto a la prednisolona, con o después de la comida.
La dexametasona puede ser elaborada en forma líquida para aquellos pacientes que no pueden tragar.
tabletas. Una vez preparada, la mezcla tiene una vida útil limitada. Concentraciones recomendadas
10mg/5ml o 2mg/5ml

3) SULFATO DE VINCRISTINA

Formulación Viales de 1 mg con 10 ml de diluyente, solución inyectable de 1 mg/ml.

Almacenamiento A 2-8ºC en el refrigerador.
Estabilidad Depende de la formulación.
Administración Por inyección intravenosa en bolo. Asegúrese de que la aguja esté bien insertada en el
evitar la extravasación. Los niños mayores de 10 años deben recibir vincristina
diluido a 0.1mg/ml
Toxicidad Necrosis local si ocurre extravasación. Dolor en la mandíbula, parálisis, estreñimiento.
neurotoxicidad sistémica y alopecia.

NB. La vincristina, administrada por la vía equivocada, causa mielitis ascendente.

dolor excruciante, parálisis y muerte, dado en el líquido cefalorraquídeo. El medicamento no debe ser
diseñado o disponible en la misma sala para cualquier persona que realice una punción lumbar.

4) DOXORUBICINA (ADRIAMICINA)

Formulación Diferentes fabricantes: ya sea como soluciones rojas estables en 10, 20 o 50

viales de 10 mg o 50 mg de polvo liofilizado.
Almacenamiento Refrigerado a 2-80C. Proteger de la luz.
Mezcla Disolver el polvo en cloruro de sodio para inyección para obtener la concentración

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UKALL 2003 66 Versión 3
diciembre de 2003

APÉNDICE E
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON AGENTES CITO TÓXICOS

Estas pautas tienen como objetivo abordar los problemas más comúnmente reportados y potencialmente graves.
interacciones medicamentosas que pueden encontrarse al usar este protocolo.
Estas directrices no están destinadas a ser una lista exhaustiva de todas las interacciones potenciales de medicamentos.
y se deben tomar precauciones normales al prescribir cualquier terapia combinada.

INTERACCIONES CON CONSECUENCIAS CLÍNICAS POTENCIALMENTE GRAVES

DROGA POTENCIAL COMENTARIOS
INTERACCIÓN
Vincristina Itraconazol Causa la inhibición del citocromo
sistema enzimático P450 3A4 resultando en
aumento de la incidencia de periférica
neuropatía1,2 .
Hiponatremia asociada con SIADH
se ha informado con el uso concomitante
de vincristina y antifúngico azole
agentes2
+/- Nifedipina Se ha informado que el nifedipino potencia
estos efectos.

Fluconazol/voriconazol El fluconazol/voriconazol no son

se informa que tienen los mismos efectos adversos
aunque se podría predecir que tiene
efectos adversos similares

RECOMENDACIÓN: EVITAR USO

DE ANFITOXINAS AZOLES
DENTRO DE UNA SEMANA DE
VINCRISTINA SI ES POSIBLE. SI
SUSPENDER EL USO 48 HORAS ANTES
Y DESPUÉS DE LA DOSIS DE VINCRISTINA.

Anticonvulsivos Posible reducido Una asociación entre el aumento del riesgo de

incluyendo fenitoína, eficacia de la quimioterapia recaída en niños con LLA de linaje B
carbamazepina y tratamiento concomitante con
fenobarbital se ha informado sobre la terapia anticonvulsiva
(Razón de peligros del EFS 2.67 95% IC 1.5-4.76,
p=0.0009)3
Muchos anticonvulsivos inducen hepáticos
Actividad enzimática. Aumentó significativamente
depuraciones de metotrexato y
teniposide en pacientes que reciben anti-
se ha informado sobre la terapia convulsiva3.

También vea Fenitoína/Dexametasona

interacción.

66
UKALL 2003 67 Versión 3
Diciembre 2003
Fenetoin Dexametasona La fenitoína y el dexametasona mutuamente
reduce la eficacia del otro medicamento:
La fenitoína aumenta la enzima hepática
metabolismo de la dexametasona y
se han informado niveles reducidos de fenitoína
con terapia concomitante de dexametasona

RECOMENDACIÓN
EVITE EL USO DE FENITOINA,
CARBAMAZEPINA Y
FENOBARBITAL SI ES POSIBLE.

ALTERNATIVA ANTITEÓRICA POSIBLE

LOS CONVULSIVANTES INCLUYEN
GABAPENTINA QUE ES
EXCRETADO RENALMENTE Y NO HACE
NO INDUCIR ENZIMAS HEPÁTICAS.
CLONAZEPAM, CLOBAZAM O
EL VALPROATO NO TIENE CONOCIDO
CLÍNICAMENTE RELEVANTE
INTERACCIONES CON
FÁRMACOS CITOTÓXICOS
NB VALPROATO
SE REPORTA HEPATOTOXICIDAD

OTRAS INTERACCIONES POTENCIALES QUE REQUIEREN UN MONITOREO CERCANO

FÁRMACO POTENCIAL COMENTARIOS
INTERACCIÓN
Anticoagulantes
Warfarina quimioterapia concurrente El uso de moléculas de bajo peso
especialmente 6-MP y esteroides, peso heparina para profiláctico
AUMENTOSENR terapia post trombo
la formación sería preferible4
El cotrimoxazol DISMINUYE
INR

6-mercaptopurina Alopurinol Evite el uso concurrente. Puede

causar un aumento de 5 veces en el AUC
de 6-MP
Metotrexato Antiinflamatorios No Esteroideos Aumento en los niveles de metotrexato
debido
Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE)a la competencia por excreción
(incluyendo inhibidores de COX II) caminos

RECOMENDACIÓN:
EVITAR DURANTE CAPIZZI
MANTENIMIENTO Y ALTO
DOSE DE METOTREXATO
Los AINE tienen efectos adversos
efectos sobre la función plaquetaria
Penicilinas, las penicilinas reducen el metotrexato
Co-Amoxiclav excreción.

RECOMENDACIÓN:
EVITAR DURANTE CAPIZZI
MANTENIMIENTO Y ALTO
DOSIS DE METOTREXATO

El ácido clavulánico es
hepatotóxico

67
UKALL 2003 68 Versión 3
diciembre de 2003

Tetraciclinas Aumento de la toxicidad del metotrexato

a través del desplazamiento de
metotrexato en plasma
sitios de unión
NB Las tetraciclinas deben ser
evitado en niños menores de 7
años debido a la decoloración de
dientes
Citarabina Flucitosina Captación de flucitosina por hongos
puede ser inhibido por citarabina
Ciclofosfamida Suxametonio Duración y efecto de
el bloqueo neuromuscular puede ser
aumentado5

Referencias
1. Sathiapalan R. K., El-Solh H. Aumento de la neurotoxicidad de la vincristina debido a interacciones medicamentosas: informe de caso y revisión de
la literatura. Hematología Pediátrica y Oncología 2001, 18: 543-6
2. Kamaluddin M., et al. Potenciación de la toxicidad de vincristina por intraconazol en niños con malignidad linfoide.
Acta Paediatrica 2001 90: 1204-08
3. Relling M.V., et al Efectos adversos de los anticonvulsivos sobre la eficacia de la quimioterapia para ALL Lancet 2000 356 285-
90
4. Martin L.A., Mehta S.D., Disminuye los efectos anticoagulantes de la warfarina con la terapia concomitante de mercaptopurina
Farmacoterapia 2003 23(2): 260-4
[Link] AL. ADQUIRIÓ DEFICIENCIA DE PEUDOCHOLINESTERASA DESPUÉS DE CYCLOPHOSPHAMIDA EN ALTA DOSIS
TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA 1999 24(12): 1367-8

68
 UKALL 2003 69 Versión 3
Diciembre de 2003

ANEXO F
EVALUACIÓN DE TOXICIDAD (ADAPTADO DEL CTC DEL NCI)
GRADO

SITIO MEDIDA 0/SIN RESULTADO

1 (Suave) 2 (Moderado) 3 (Severo) 4 (Inaceptable)

HÍGADO ALT WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

2. AST WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

3. ALK. PHOS- WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

PHATASE
4. TOTAL BILI WNL --- <1.5 x N 1.5-3.0 x N 3.0 x N

5. CLÍNICA HEPÁTICA WNL --- --- precoma coma hepático

PÁNCREAS 1.. Anilasa WNL <1.5 x N 1.5-2.0 x N 2.1-5.0 x N >5.0 x N

2.. Glucosa mmol/l WNL 6 - 10 11 -15 16 - 25 25/ cetoácido

RENAL Urea WNL <1.5 x N 1.5-3.0 x N 3.1-6.0 x N >6.0 x N

2. Creatinina WNL <1.5 x N 1.5-3.0 x N 3.1-6.0 x N >6.0 x N

4. Presión Arterial - línea base ±10% ±20% ±30% ±40%

sistólica
Presión arterial línea base ±5% ±10% ±15% ±20%
diastólico
7. Hematuria neg micro solo bruto, sin coágulos grueso + coágulos solicitud de traducción requerida

GASTRO- 1. Estomatitis ninguno eritema, o leve puede ser doloroso/edema no puedo comer ni Requiere parenteral
INTESTINAL dolor comer beber o soporte enteral
2. Dolor abdominal:
severidad ninguno suave moderado moderado-severo severo
tratamiento --- no requerido requerido–ayuda requerido-no ayuda hospitalización
sedación profunda

3. Estreñimiento no chg íleos leve íleo modificado ileo severo ileo >96 hrs

4. Diarrea none ¿2-3 heces/día ¿4-6 heces/día o ¿7-9 heces/día o ¿10 heces/día?
calambres mod. calambres severos sangriento, parenteral
apoyo requerido
5. Náuseas ninguno ingesta razonable ingesta disminuida no sig. ingesta ---
Vómitos ninguno 1 vez al día 2-5 x/día 6-10 x/día >10 x/d o IV requerido

PULMONAR 1 saturación de O2. >90 80-89 65-79 56-64 <49

2. Funcional normal taquipnea disnea O2requerido asistir al ventilador

CARDIACO 1. Eco FS% >30 24-30 20-24 <20 ---

2. Tarjeta. Función WNL asintomático asintomático/ej. CRP leve/ Severo o refractario

?ej. Fr. <20% fr. <80% línea base responde a Rx CRP
3. Hipertensión sin cambio asimpt./transitorio recur./persistir requiere terapia crisis hipertensiva
?20%, no se requiere receta
¿20%, sin necesidad de receta?
NERVIOSO Periférico
SISTEMA Sensorial sin cambio parestesias leves pérdida sensorial moderada interfiere con ---
pérdida del reflejo tendinoso parestesias mod función

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 UKALL 2003 70 Versión 3
diciembre de 2003

Motor sin cambios Debilidad del sujeto/no debilidad leve del objeto debilidades de objeto/ parálisis
hallazgos de obj / no sig perjuicio función impar
2. Central:
Cerebeloso no chg ligera falta de coordinación temblor de intención ataxia locomotora necrosis cerebelar
tion/dysdiado- dismetría
quinesis habla
SNC–general no chg somnoliento confundido convulsiones/psicosis comatoso

Cortical sin cambios somnolencia leve mod somnolencia/ somnoelncaisevera/gaticóin coma/convulsiones/tóxico

agitación agitación confusión psicosis
ALERGIA ninguno erupción transitoria suave broncospasmomod hipotensión
broncospasmo enfermedad del suero anafilaxis
COAGULATI Hemorragia none suave/sin transfi Masivo
ENCENDIDO grosero–1-2 trans/ bruto–3-4
(Clín) episodio
episodio trans/episodio

2. Trombosis WNL Local Superficial Vena Profunda trombosis del SNC

trombosis Trombosis Arterial

INFECCIÓN none suave moderado severo peligroso para la vida

ÁNIMO sin cambio ansiedad leve o ansiedad moderada ansiedad severa o ideación suicida
depresión o depresión depresión

PESO <5.0% 5.0-9.9% 10-19.9% =20% ---

CAMBIAR

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UKALL 2003 71 Versión 3
Diciembre de 2003

NOTIFICACIÓN DE TOXICIDAD

Grado 3 o 4
toxicidad
que SAE

El clínico completa la toxicidad

formulario de calificación y lo envía a CTSU

CTSU introduce al paciente en la base de datos central

y copias del formulario al coordinador del juicio

El coordinador del ensayo selecciona a los pacientes

para más detalles y notificaciones
Alanna enviará información específica para el clínico.
forma de toxicidad
§ Esteroide
§ Asparaginasa
§ Trombosis
§ VOD

Clinico responsable para

complete el formulario apropiado
yFAXa:

(PA al CLWP del Reino Unido)

0141-201 0857

Ingrese datos en
base de datos de toxicidad

71
UKALL 2003 72 Versión 3
Diciembre de 2003

REPORTANDO EVENTOS ADVERSOS GRAVES

Evento Adverso Serio

Médico responsable para

completar el formulario apropiado
yFAXa:

(PA al CLWP del Reino Unido)

0141-201 0857
recordatorio trimestral para
todos los clínicos

Al recibir el formulario FAX 1

copia a respons. prueba co-
ordenador y 1 copia a
CTSU para almacenar

Coordinador del ensayo para autorizar/fechar

complete el formulario y envíe una copia a CTSU
quién marcará al paciente con
efecto secundario apropiado en la computadora
y archivar ambos formularios en las notas del paciente

NB:
En caso de eventos preocupantes, el coordinador del juicio actuará
discuta con los demás coordinadores y, si el
considerar acción necesaria, notificará al
Presidente del Grupo de Trabajo y Fuerza de Tarea

Si es apropiado, todos los Grupos de Trabajo

los miembros serán notificados del evento
y acción +/- Monitoreo de Datos
Comité

72
UKALL 2003 73 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE G
DIRECTRICES PARA LA INVESTIGACIÓN Y
MANEJO DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS
Antecedentes
La trombosis es una complicación reconocida del tratamiento y manejo de la LLA. La verdadera
la prevalencia en esta población de pacientes es desconocida y varía según el método de evaluación.
El estudio PARKAA (Cáncer 2003, Vol.97, 2) informó una prevalencia de eventos sintomáticos
del 5% y eventos asintomáticos del 36.5% en niños que reciben quimioterapia de inducción para
TODOS con un catéter venoso central en su lugar. Los eventos asintomáticos fueron diagnosticados por
cribado con venografía bilateral o MRI, ecocardiografía y una MRI de la cabeza en
finalización de la quimioterapia de inducción. Mientras que los autores recomiendan un diseño cuidadoso
ensayos clínicos de profilaxis primaria para la prevención de TE en esta población de pacientes,
en la actualidad no hay suficientes datos de niños tratados con protocolos del Reino Unido para respaldar esto.
Sin embargo, la necesidad de recopilar dicha información para juzgar la idoneidad de la profilaxis es
reconocido. En general, la profilaxis primaria para niños con CVL no puede ser recomendada.
en este momento, porque no hay evidencia de la eficiencia o seguridad de este enfoque.

La terapia con asparaginasa y la presencia de un catéter venoso central se aceptan como las principales
factores predisponentes. La literatura sobre el papel de la trombofilia hereditaria en la predisposición a
los eventos trombóticos en estos niños son contradictorios, con el BFM informando un significativo
asociación, y los canadienses y otros grupos importantes, ninguna asociación. Por lo tanto,
se consideró prematuro recomendar la detección universal o la profilaxis primaria, aunque
puede ser prudente intentar identificar anormalidades de alto riesgo menos comunes, por ejemplo, deficiencia de AT, PC
deficiencia.

Evaluación

1 No se recomienda el tamizaje universal de trombofilia.

2 Se debe realizar una cuidadosa historia familiar de trombosis. Los niños con un primer o
Los parientes de segundo grado con deficiencia de Proteína C o A.T. deberían ser examinados para el
deficiencia relevante, ya que puede ser indicada la profilaxis. La literatura es inconclusa
por el riesgo conferido por otras trombofilias heredadas.

3 Las adolescentes que toman la píldora anticonceptiva combinada deben dejar de tomarla y cambiar.
a una preparación de solo progesterona en baja dosis, o noretisterona.

Trombosis relacionada con catéter (CVL)

1 Pérdida de la permeabilidad del CVL

Incapacidad para extraer sangre +/- incapacidad o capacidad disminuida para infundir

∙ Si no hay evidencia que sugiera el desplazamiento de la punta del catéter y no hay

signos que sugieren la presencia de trombosis oclusiva, proceder con uroquinasa
cerradura (Reino Unido)

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UKALL 2003 74 Versión 3
Diciembre de 2003

∙ Procedimiento: Reino Unido 2,500 ui cada lumen durante 2-4 horas.

2 Fallo en restaurar la permeabilidad o pérdida recurrente de la permeabilidad

∙ CXR para verificar la posición de la punta del catéter

∙ Linograma para evaluar la permeabilidad del CVL

∙ Si el linograma demuestra la presencia de una cubierta de fibrina sin evidencia de

formación significativa de coágulos alrededor de la punta, proceda a la infusión en el Reino Unido.

∙ Procedimiento: Reino Unido 150 ui/kg/hora a través de cada lumen durante 12-24 horas.
Monitorear la coagulación antes y cada 8 horas durante la infusión

∙ Se puede considerar la t-PA a baja dosis (0.1 mg/kg/hr durante 4 a 6 horas) como una alternativa.
agente trombolítico

∙ Repita el linograma después de la infusión para confirmar la resolución.

∙ Si el linograma demuestra (o se sospecha de) la presencia de un coágulo significativo

formación alrededor de la punta del catéter, o de trombosis vascular, proceder con más
estudios de imagen

∙ Imágenes: considerar doppler o venografía por RM.

∙ Comentarios sobre la imagen

§ Se ha demostrado que los linogramas son relativamente insensibles para la detección de

trombosis relacionada con grandes vasos CVL. En presencia de una línea persistente
disfunción a pesar de un linograma normal, se indica una imagen adicional.

§ Doppler es una técnica sensible para la imagenología de las venas yugulares, pero tiene un rendimiento pobre.
sensibilidad para las venas intratorácicas centrales.

§ El MRV está menos evaluado pero probablemente ofrezca buena sensibilidad. Algunos
es probable que los niños necesiten un GA para esta técnica.

3 Doppler o venografía confirman la presencia de trombosis de grandes vasos.

∙ Complete el formulario de toxicidad por trombosis

∙ Si el CVL ya no es necesario o no funciona, debe ser retirado. Si

Se requiere acceso a la CVL y si la CVL sigue funcionando, entonces la CVL puede permanecer.
in situ.

∙ A menos que se indique lo contrario, se debe comenzar la terapia anticoagulante.

∙ Comentarios sobre el tratamiento –

74
UKALL 2003 75 Versión 3
Diciembre 2003
§ La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es probablemente el anticoagulante de
opción para la terapia inicial en la mayoría de los casos.

§ Dosis de LMWH: Enoxaparina (Clexane) 1mg/kg/bd por inyección s/c. Monitorear

usando niveles de anti-Xa tomados a las 4 horas después de la dosis, rango terapéutico 0.5-1.0
iu/ml. (La farmacocinética de LMWH para niños solo se ha establecido
[publicado] para enoxaparina y reviparina [no disponible en el Reino Unido] pero el uso
de otras HBPM puede ser aceptable con monitoreo

§ Antes de una punción lumbar, o cualquier otro procedimiento invasivo, los dos anteriores
las dosis de LMWH deben ser omitidas.

§ Si hay un trombo oclusivo en un vaso importante, por ejemplo, la VCI, considere local
terapia trombolítica previa a la anticoagulación y/o a la extracción del catéter. Bajo-
la t-PA (0.1 mg/kg/hr) puede administrarse localmente a través del CVL, pero más alto
se requieren dosis (0.5 mg/kg/h) para la terapia sistémica. t-PA debe ser
administrado durante 4 a 6 horas, seguido de reimágenes.

§ Tras los 3 meses iniciales de terapia para niños con un primer episodio relacionado con CVL
DVT, dosis profilácticas de anticoagulantes orales (INR 1.5 a 1.8) o LMWH -
(los niveles de anti-factor Xa de 0.1-0.3) son una opción hasta que se retire el CVL.
Los niños con TVP recurrente relacionada con CVL deben tener profilaxis
anticoagulación hasta la extracción del CVL.

§ Algunos niños estarán programados para recibir Asparaginasa según el protocolo

habiendo tenido un evento trombótico relacionado con el catéter anteriormente. Se debe considerar
será dado a la eliminación de la CVL pero aquellos niños que reciben Asparaginasa
con un CVL in situ debería recibir anticoagulación profiláctica para el
duración de su terapia con Asparaginasa.

§ El tamizaje de trombofilia debe realizarse tras la finalización de

la terapia anticoagulante y debe incluir Proteína C, Proteína S, AT, FV
Leiden, pantalla de lupus, anticuerpos antifosfolípidos y gen de protrombina
20210A.

4 Síntomas/signos clínicos de trombosis relacionada con CVL

∙ Organizar una imagen para confirmar la presencia y extensión de la trombosis.

∙ Imágenes: considera doppler, venografía o venografía por RM.

∙ Complete el formulario de toxicidad por trombosis

∙ Si el CVL ya no es necesario o no funciona, debe ser eliminado. Si

Se requiere acceso a CVL y si el CVL sigue funcionando, entonces el CVL puede permanecer.
in situ.

∙ Si la ecografía Doppler o la venografía confirman la presencia de trombosis de gran vaso

se debe iniciar la terapia anticoagulante.

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UKALL 2003 76 Versión 3
Diciembre de 2003

∙ Comentarios sobre el tratamiento

§ La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es probablemente el anticoagulante de

opción para la terapia inicial en la mayoría de los casos.

§ Dosis de LMWH: Enoxaparina (Clexane) 1mg/kg/bd por inyección s/c. Monitorear

usando niveles de anti-Xa tomados 4 horas después de la dosis, rango terapéutico 0.5-1.0
iu/ml. (La farmacocinética de LMWH para niños solo se ha establecido
[publicado] para enoxaparina y reviparina [no disponible en el Reino Unido] pero el uso
de otros HBPM pueden ser aceptables con monitoreo

§ El recuento de plaquetas debe mantenerse alrededor de 50 x 109/l por el periodo de

anticoagulación.

§ Antes de una punción lumbar, o cualquier otro procedimiento invasivo, los dos anteriores
se deben omitir las dosis de HNM

§ Si hay un trombo oclusivo en un vaso mayor, por ejemplo, IVC, considere local.
terapia trombolítica previa a la anticoagulación y/o extracción del catéter – t-PA
0.1 mg/kg/hora durante 4-6 horas y re-imagen.

§ Después de los primeros 3 meses de terapia para niños con un primer incidente relacionado con CVL
DVT, dosis profilácticas de anticoagulantes orales (INR 1.5 a 1.8) o HBPM -
(niveles de anti-factor Xa de 0.1-0.3) es una opción hasta que se retire el CVL.
Los niños con TVD recurrente relacionada con CVL deben tener profilaxis
anticoagulación hasta la extracción del CVL.

§ Algunos niños recibirán Asparaginasa según el protocolo

haber tenido un evento trombótico relacionado con el catéter anterior. Se debería considerar
será dado para la eliminación del CVL, pero aquellos niños que reciben Asparaginasa
con un CVL in-situ debería recibir anticoagulación profiláctica por el
duración de su terapia con Asparaginasa.

§ La evaluación de la trombofilia debe realizarse tras la finalización de

terapia anticoagulante y debería incluir Proteína C, Proteína S, AT, FV
Leiden, pantalla de lupus, anticuerpos anticardiolipina y gen de protrombina
20210A.

Trombosis del SNC

El uso de anticoagulantes para el tratamiento de la fase aguda es controvertido. La asparaginasa debería ser
suspendido de ese curso en particular, pero puede ser otorgado en cursos subsiguientes bajo
cobertura anticoagulante profiláctica como se describió anteriormente.

76
UKALL 2003 77 Versión 3
Diciembre de 2003

ANEXO H
Directrices de radioterapia craneal
Estas directrices solo se aplican a pacientes con enfermedad del SNC en la presentación. Niños menores de 2 años
Los años de edad no reciben irradiación craneal.
a) Se debe usar un aparato de megavoltaje, preferiblemente un acelerador lineal.
b) Todos los campos deben ser tratados en cada día de tratamiento.
c) Dosis en el plano medio de 24 Gy en 15 fracciones de 1.6 Gy cada una, en 15-21 días.
comience en cualquier día excepto el viernes).
d) Los campos laterales opuestos se utilizan para incluir todas las meninges craneales, incluidas aquellas
rodeando el nervio óptico en el retro-orbita, y extendiéndose hacia abajo en la médula espinal a
nivel de C2.

Se ha elegido la dosis de 24 Gy en lugar de 18 Gy, ya que esta terapia es para pacientes

con enfermedad CNS manifiesta y, por lo tanto, es una parte esencial del tratamiento, en lugar de ser
"profiláctico" en naturaleza. La técnica preferida es aquella que asegura una adecuada
cobertura de toda la meninge craneal mientras se asegura que la dosis de lente se mantenga
tan bajo como sea posible. El paciente debe ser tratado inmovilizado en una concha supina. A
técnica que se centra en la órbita y utiliza bloques de plomo personalizados para minimizar el haz
por lo tanto, se prefiere la divergencia.
Se selecciona clínicamente un centro de tratamiento que es simétrico y se encuentra a 15 mm detrás.
la córnea en cada lado. Usando un simulador, estos 2 puntos son opuestos y un simulador
película tomada para la producción de bloques de plomo personalizados. Estos deben ser diseñados para que
en cuanto a tratar la médula cervical hasta el nivel de C2 y asegurar un tratamiento adecuado
el origen del nervio facial.
El uso de esta técnica requiere el uso de mandíbulas asimétricas para bloquear el
parte inferior del cuello o el uso de una cantidad muy grande de plomo. Por lo tanto, puede
no será posible en todos los centros y en tales casos se utilizará un arreglo de bloqueo similar
el campo centrado en el midcráneo es aceptable. Una tercera alternativa es usar un
campo rectangular con un borde paralelo a la línea de base de Ried.
(d) El tratamiento a campos adicionales, por ejemplo, electrones nasales a la placa cribiforme, puede ser utilizado
a discreción del clínico. Si se utilizan tales modificaciones, deben ser
especificado en la hoja de consulta y la razón por la cual se consideraron necesarios dada.
(e) Dosis al lente. Aunque existe incertidumbre sobre si los termoluminiscentes
la dosimetría puede estimar adecuadamente la dosis al lente, sin embargo
se recomienda que se realice tal dosimetría y que se registren los resultados, ya que es
destinado a utilizar los datos recogidos para estudiar la cataractogénesis en sobrevivientes a largo plazo.
Los TLD deben colocarse en el paciente debajo de la concha, tanto en el párpado en
frente de la posición de la lente, y en el canto externo del ojo. Si es posible, el
La dosis al lente debería ser menos del 10% de la dosis en el plano medio, aunque lo es.
reconoció que esto puede no ser siempre alcanzable con un tratamiento adecuado de la
placa cribriforme. Donde las dosis estimadas son altas, deben ser discutidas con el
coordinador de radioterapia.
(f) Control de calidad. Se debe tomar una película simuladora inicial con fines de planificación.
Las posiciones de los bloques de blindaje deben ser verificadas en un segundo simulador, si es posible.
Las películas del haz deben tomarse en el conjunto de tratamiento para verificar las posiciones de los bloques.
Se solicitarán películas de simulador y de haz para revisión tras la finalización de
tratamiento.

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UKALL 2003 78 Versión 3
Diciembre de 2003

i) Interrupciones en la radioterapia

Las interrupciones en la radioterapia deben ser mínimas. El tratamiento no necesita ser

interrumpido por citopeña a menos que el paciente no se encuentre bien. En tales casos el tratamiento debería ser
se reanudarán lo antes posible. Las interrupciones de más de 48 horas deben ser
discutido con el coordinador de radioterapia.
El paciente estará en tratamiento continuo con tiopurina durante la irradiación craneal. Se debe dar prioridad a
se dará prioridad a la continuación de la radiación en lugar de la tiopurina si hay citopenias
levantarse.
j) Registro de datos

Se circulará una hoja separada para su cumplimentación.

ANEXO I
Guías de radioterapia testicular

(Pacientes con enfermedad testicular al diagnóstico)

Se puede utilizar aparatos de megavoltaje o de ortovoltaje.
b) Al igual que en estudios anteriores del MRC, el volumen debe incluir los testículos y el esperma.
cordón hasta el nivel del anillo inguinal profundo con blindaje de plomo a los tejidos circundantes
incluyendo el pene.
c) La dosis será de 24 Gy en 12 fracciones diarias de 2 Gy. Esto debe administrarse durante
semanas 5-8 (consolidación). A los pacientes que también reciben RT craneal se les debe administrar su
irradiación testicular concomitante con la irradiación craneal.

ANEXO J
Recaída
Los pacientes que recaen de cualquier manera y en cualquier etapa mientras están en UKALL 2003 deben ser atendidos
fuera del estudio y entró en UKALL R3.

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UKALL 2003 79 Versión 3
diciembre de 2003

ANEXO K
Laboratorios MRD y sus Cuencas

Laboratorio Región Centros de Tratamiento

Niños de Bristol Suroeste Hospital Real para Niños Enfermos, Bristol

Hospital Hospital Real de Cornwall (Treliske)
Southampton Fideicomiso del Hospital Universitario de Southampton
SW Thames Hospital Royal Marsden
Hospital de San Jorge
Cardiff Hospital Llandough NHS Trust
Oxford Hospitales de Oxford Radcliffe
Hospital General de Northampton
Hospital Real de Berkshire
Yorkshire Hospital Universitario St James, Leeds

Glasgow Escocia
Oeste Hospital Real para Niños Enfermos, Glasgow
Este Hospital Infantil Real de Aberdeen
Hospital Real para Niños Enfermos, Edimburgo
Fideicomiso del Hospital de Enseñanza de Dundee NHS
Irlanda del Norte Hospital Real de Belfast
Hospital Royal Victoria
República de Hospital Mercy
Irlanda Hospital Adelaide y Meath Dublín
Hospital de Nuestra Señora
Hospital de San Jaime
Nuevacastle Hospital General de Newcastle
Infirmario Real Victoria
Mersey Hospital Infantil Alder Hey, Liverpool

Sheffield Trent Hospital General de Derby City

Infirmaria Real de Leicester
Hospital de la Universidad de Nottingham
Hospital Infantil de Sheffield
Midlands del Oeste Hospital Infantil de Birmingham
Anglia Oriental Trust NHS de Addenbrooke, Cambridge
Hospital de Norfolk y Norwich
Noroeste Hospital Infantil Real de Manchester

Bart's N E Thames Hospital Real de Londres

Escuela de Medicina del Hospital Royal Free
Hospital Royal Free
Hospital de Middlesex
Hospital Universitario College
Hospital Great Ormond Street

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UKALL 2003 80 Versión 3
Diciembre de 2003

Detalles de contacto para los laboratorios MRD.

Laboratorio Personal Detallesdecontacto

Hospital Infantil de Bristol Dr. Jeremy Hancock GrupodeInvestigacióndeHematologíayTrasplantedeMédulaÓseaBCH

Departamento de Patología y Microbiología
EscueladeCienciasMédicas
Universidad de Bristol
Bristol BS8 1TD

[Link]@[Link]

Tel: 0117 928 9158 o 0117 928 7888

01179287896

Lucas Norman [Link]@[Link]

JillScoular
Glasgow Departamento de Hematología
Yorkhill NHS Trust
Calle Dalnair
Glasgow
G38SJ

js1996@[Link]

Tel: 0141 201 9281

01412010857

Genética Molecular del Norte de Trent

Sheffield Miranda Durkie
Hospital Infantil de Sheffield
Banco Occidental
Sheffield
S102TH

[Link]@[Link]

Tel:0114 271 7003

01142737467

JaneHolden [Link]@[Link]

Bart's Gary Wright Departamento de Hematología

80
UKALL 2003 81 Versión 3
Diciembre 2003
Barts y el NHS Trust de Londres
El Edificio de la Escuela de Medicina

CalleTurner
Londres
E12AD

garywright1960@[Link]

Tel: 0207 377 7000 x 3058/x7076

0207 377 7629

81
UKALL 2003 82 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE L
Economía de la Salud

Como resultado de las aleatorizaciones del juicio, más pacientes recibirán la mayor intensidad
Régimen C en UKALL 2003 comparado con el ensayo previo UKALL97/99/01. Desde el Régimen
C está asociado con costos de medicamentos más altos que los Regímenes A y B, el exceso de servicio relacionado con el ensayo
el costo será proporcional al número de pacientes adicionales en el Régimen C. Nacionalmente (Reino Unido y
Irlanda del Norte), alrededor de 50 pacientes adicionales/año recibirán el Régimen C, 30 de los cuales
habría sido tratado en el Régimen A y 20 en el Régimen B en el juicio anterior. Régimen
C cuesta aproximadamente £9000 más que el Régimen A y £8000 más que el Régimen B. Basado en
estas cifras, a nivel nacional, el costo adicional anual del servicio de este juicio será de 30 x 9000 + 20 x
8000 = £430000.

Los trusts del NHS y los PCT pueden encontrar más útil pensar en el costo excesivo en términos del extra
costo del tratamiento por paciente ingresado en el ensayo. Dado que esperamos 350 pacientes/año que sean
ingresó en el ensayo, para cada paciente ingresado en el ensayo, el costo adicional del servicio para el NHS
será £430000 dividido por 350 = £1228. Habrá un pequeño ahorro por la reducción
brazo de intensificación del ensayo que reducirá el costo a alrededor de £1100/paciente.

En comparación con su predecesor, este protocolo de tratamiento implicará significativamente menos hospitalizaciones.
visitas debido a un cambio del uso de asparaginasa nativa a asparaginasa pegilada para todos los pacientes. El
las visitas reducidas al hospital compensarán parcialmente el costo excesivo del fármaco Asparaginasa pegilada,
que es más caro que el producto nativo.

Cuesta en promedio £50,000 tratar a un niño con LLA en recaída (más si el paciente recibe un
trasplante de células madre). Si incluso la estimación conservadora de una reducción del 5% en el riesgo de recaída para
el grupo de alto riesgo se realiza, habrá 15 recaídas menos/año en el Reino Unido anualmente
ahorro de £600,000. Habrá más ahorros debido a la reducción de agudos y tardíos
toxicidad en el brazo de reducción del tratamiento.

82
UKALL 2003 83 Versión 3
Diciembre 2003

APÉNDICE M
ESTUDIO DE ASPARAGINASA

Introducción
La asparaginasa es una potente enzima antileucémica que ahora se utiliza de manera rutinaria en el tratamiento de la leucemia aguda.
leucemia linfoblástica, algunas formas de linfoma no Hodgkin e incluso en leucemia mieloide aguda
leucemia1Su efecto terapéutico fue descubierto por primera vez cuando se demostró que el suero de cobaya
tiene actividad antitumoral contra el linfoma de Gardner, 2siendo el agente responsable
2
identificado como L-asparaginasa. La enzima cataliza la hidrólisis de L-asparagina en L-
4
ácido aspártico y amoníaco. Puede haber un efecto asociado de glutaminasa. Broome3
identificó que los tumores a los que somos sensibles a la asparaginasa tenían un requisito obligatorio
para la asparagina exógena, que es un aminoácido no esencial en el sentido de que no es necesario en el
dieta de la mayoría de los mamíferos, pero es necesaria como un elemento básico para la síntesis de la mayoría de las proteínas.
La mayoría de las células de tejido poseen sintetasa de asparagina, aunque en diferentes concentraciones, y pueden
superar cualquier deficiencia de la ingesta dietética. Algunas células, incluidos muchos linfoblastos, carecen de la
la enzima, dependen de la asparagina exógena y, por ende, son susceptibles a
asparaginasa. Tradicionalmente se ha pensado que la sensibilidad a la enzima dependía
sobre la reducción o ausencia de asparagina sintasa (AS), pero algunas investigaciones recientes sugieren
por ejemplo, algunas células B precursoras pueden expresar AS pero aún ser sensibles (Pieters R - personal
La depleción de asparagina inhibe la síntesis de proteínas celulares, RNA y ADN.
conduciendo a la apoptosis. Muchos de esos eventos intracelulares y cómo se activa la apoptosis
siguen siendo poco claros y son objeto de intensa investigación.

Claro que no era una opción viable obtener este agente del suero de conejillo de indias, pero por suerte un
se identificaron rápidamente una variedad de formas bacterianas, destacando especialmente E. coli5y luego el
patógeno de plantas Erwinia Casatovora6, (chrysanthemi reclasificado).

El peso molecular de la asparaginasa nativa se estimó originalmente en cerca de 130,000.

compuesto de cuatro subunidades, pero del enzima original [Link] hay dos formas del enzima
se identificaron de seis a ocho isoenzimas. Cada forma de la enzima fue posteriormente aislada
muestra variación en subunidades, movilidad electroforética, carga neta total y grado en el que
las subunidades se disocian. Estas variaciones sí explican las diferencias en la capacidad para separarse
‘claramente’ en producción, farmacocinética y efectos clínicos. Una serie de problemas son
asociado con la administración efectiva de L-asparaginasa: -
1) La corta vida media de eliminación y la rápida aclaración total de las formas nativas que requieren
dosis frecuentes y alta dosis individual, para lograr eficacia clínica7.
2) La inmunogenicidad de L-asparaginasa que conduce a reacciones de hipersensibilidad y
anticuerpos inhibidores de enzimas.
3) Otras toxicidades, especialmente hepatotoxicidad, disfunción pancreática y alteraciones
de la coagulación y la fibrólisis.

Farmacocinética de diferentes preparaciones de asparaginasa

Los primeros experimentos mostraron una vida media para las inyecciones intravenosas de E. coli nativa y Erwinia.
asparaginasa de 10 a 12 horas, con niveles pico en 1 a 2 horas. La t ½ para el E. coli temprano
los productos de aspáraginasa fueron marginalmente más largos que los de Erwinia. Además, para ambos E. coli
y Erwinia con múltiples dosificaciones, por ejemplo, 5 dosis diarias, podría ocurrir acumulación de fármacos.
requiriendo más de 7 días para lograr la autorización.8Más recientemente, estudios de Asselin et al9
no han demostrado diferencia significativa en t ½ tras dosis de 25,000 iu/m2(1.24
días) y 2,500 ui/m2(1.35 días) de asparaginasa de [Link] y sin cambio en t ½ con

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dosis posteriores. También demostraron que no hay diferencia significativa entre el t aparente
½ s de actividad de asparaginasa y proteína. Con mayor pureza de extracción y diferente
Los métodos de eliminación parecen ser más lentos. Para la asparaginasa de Erwinia a niveles comparables.
¿La t ½ ha permanecido en 0.65 días?9,10. Cuando la enzima [Link] es modificada por el
el enlace covalente de polietilenglicol extiende considerablemente la vida media a 5.73
días.

Desde su primera introducción, la E. coli y la asparaginasa de Erwinia se han administrado en

dosis y frecuencia similares a pesar de sus diferentes tasas de depuración basadas en la t ½ temprana
datos que claramente no eran fiables9.

Cuando los pacientes han desarrollado reacciones de hipersensibilidad/anafilácticas a [Link] nativo

la vida media de la asparaginasa se ha reducido significativamente cuando se utiliza Erwinia o pegilada
asparaginasa (t ½ 1.8 días) se ha administrado posteriormente9.

Todavía está en duda si la depuración sigue un perfil farmacocinético de primer orden, o si

11 12, 13, 14, 15
La captación inicial por algunos tejidos es seguida de una redistribución en el plasma. , .
Hay buenas pruebas que sugieren que la eliminación ocurre principalmente a través del retículo-
sistema endotelial10, 16 .

Schwartz et al. informaron una baja actividad enzimática en el LCR cuando se administran dosis altas por encima de 5000 u/kg.
por día se dieron17. A dosis más bajas, una disminución de la concentración de asparagina en el líquido cefalorraquídeo a
se han informado niveles indetectables posiblemente como resultado de la difusión de asparagina desde el
CNS en la circulación sistémica en relación con el gradiente de concentración10, 17. Riccardi et al
demostró que los niveles de enzimas plasmáticas superiores a 100 u/l llevaron a una completa LCR y suero
18
agotamiento de asparagina. Posteriormente a ese informe, los enfoques terapéuticos han intentado
mantener los niveles de enzimas por encima de 100 unidades/litro durante períodos sostenidos de 2 a 3 semanas o
La ruta intramuscular ha sido frecuentemente sustituida por la que se utilizó originalmente.
vía intravenosa, particularmente tras informes de disminución de hipersensibilidad significativa
reacciones con inyecciones intramusculares. Está claro que las preparaciones tempranas de asparaginasa de E. coli contenían
más endotoxinas y otras proteínas bacterianas que eran más propensas a resultar en febril
20
reacciones y hipersensibilidad que la asparaginasa de Erwinia y el mucho más puro actualmente
10
productos de [Link] disponibles .

La Tabla 1 muestra las propiedades químicas y farmacológicas de diferentes asparaginas.

preparativos.

Fuente Mol Wt Km (Um) Km (mM) ISO-eléctrico T ½ (días)

(de Dalton) Asparagina Glutamina punto
Erwinia 138,000 12 1.10 8.7 0.65 + 0.13
[Link] 141,000 10 6.25 5.0 1.24 + 0.17
Peg [Link] 145,000 10 ? 5.0 5.73 + 3.24
(Datos derivados de referencias9, 10, 21, 22.)

Los datos de la glutaminasa son importantes de incluir ya que dosis altas de asparaginasa agotarán el
el suero de glutamina especialmente ya que la asparagina se agota muy rápidamente y la glutamina es entonces
disponible como un sustrato en abundancia10¿Qué papel juega la depleción de glutamina en la eficacia?
de las diferentes preparaciones enzimáticas es difícil de evaluar.

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Diciembre de 2003
Programa de dosificación
Boos et al han demostrado claramente que después de 10,000 unidades/m2de diferentes productos enzimáticos
TM
Los niveles de trough de 3 días variaron considerablemente. 475 u/l (Medac – Kyowa Hakko [Link]) 74 u/l
TM
(Crasnitin – Bayer [Link]) con depleción de asparagina plasmática en ambos grupos. A continuación
las reacciones de los pacientes fueron cambiadas a Erwinasa con un régimen de dosis de 3 días de ese producto niveles de trough
de menos de 20 u/l se obtuvieron con solo el 26% de los pacientes mostrando depleción de asparagina. Muy
se dispone de datos de novo limitados que comparan Ecoli con Erwinia, pero está claro que 3 días
la dosificación es inapropiada para Erwinase dado un t ½ de 0.65 días. Dosis de 20,000 unidades/m2 a
Los niveles de 48 horas pueden dar una disminución comparable de asparagina.

Hay claramente una gran variabilidad interindividual, pero Boosdiezha demostrado que 2500 u/m2
de asparaginasa Medac TM cada tercer día agota completamente el LCR y suero de
asparagina para la mayoría de los pacientes, pero se requiere un monitoreo individual para asegurar que todos
los pacientes son tratados de manera óptima. Para evitar horarios de dosificación tan frecuentes y reducir el riesgo
de reacciones de hipersensibilidad, se ha introducido un uso creciente de asparaginasa pegilada.
Frankel et al dieron a pacientes adultos con LLA de novo 2000 iu/m2 y encontraron que todos los pacientes tenían
la depleción completa de asparagina en 7 días, 80% en 14 días y solo el 25% en 24 días.23 Boos
y Jürgens utilizó 1000 u/m2 IV y demostró una depuración media de hasta 100 u/l para 14
24
días con concentración de asparagina disminuida en la mayoría de los pacientes a las 3 semanas . En una pequeña serie de 9
casos de LLA infantil fuertemente pretratados, (anteriormente expuestos a Erwinase) utilizando 1000 u/m2
de peg asparaginasa IM el tiempo medio para 100 u/l fue de 16 días (rango de 13 a 21 días)25.

Efectos clínicos
26
Usado como un agente único en leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia mieloide aguda (AML) Jaffe et al reportó
una tasa de remisión del 20%
27
mientras Nesbit et al reportó tasas de CR del 63% en una dosis/programa óptimo de 12,000 iu/m2
[Link] asparaginasa x 12 dosis (3 x/semana). Cuando se incorpora con prednisolona, vincristina.
+ las tasas de remisión de antraciclinas de más del 95% son ahora la norma. La adición de
asparaginasa a vincristina y prednisolona durante la inducción en estudios tempranos no solo
28
aumento de las tasas de remisión pero mejora en la supervivencia a largo plazo . Sallan et al29han mostrado el
beneficio de la utilización adicional, más allá de lainducción, de asparaginasa durante la terapia de consolidación; ello
parece haber aumentado la supervivencia libre de eventos a largo plazo. La importancia de la dosificación y
se demostraron ajustes en el horario basados en características farmacocinéticas muy
claramente por el estudio EORTC 5881 donde se administraron dosis idénticas de asparaginasa de E. coli y Erwinia
se administraron dos veces por semana por vía intravenosa con solo un 62% de cifras de supervivencia libre de eventos a 4 años
con la Erwinia y 75% con el producto de E. coli en un ensayo aleatorio30.

Reacciones Inmunológicas

Hasta el 70% de los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la asparaginasa, lo que resulta en un sitio de inyección local.
reacciones, anaflaxia sistémica más/menos inhibición de la actividad enzimática. La inactivación puede
9
sé completamente silencioso. La producción de anticuerpos parece ser mayor con la edad avanzada, y cuando
administrado por vía intravenosa. Los altos niveles de actividad enzimática parecen inhibir los anticuerpos.
producción probablemente por deterioro de la función de los linfocitos. En el pasado, la sustitución de
Erwinase para la asparaginasa de [Link] en presencia de reacciones 'alérgicas' ha sido posible y
31
efectivo en el 75 - 80% de los pacientes ya que parece haber solo una reactividad cruzada limitada .
Actualmente, la asparaginasa de Erwinia no está disponible en el Reino Unido. Pacientes con hipersensibilidad
se ha demostrado que las reacciones tienen altos niveles de IgG1, IgG3 e IgG4 específicos, pero no de IgG2.
Los estudios originales sobre hipersensibilidad sugirieron aumentos en los niveles de IgE, pero los informes recientes han
enfocado en IgM e IgG (más subconjuntos). Esta es un área que requiere más investigación para explicar
¿Cuál es la relación en una cohorte de pacientes infantiles entre las reacciones 'alérgicas' y las enzimas?

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Diciembre de 2003

inhibición y respuesta hematológica además de clínica.

La incidencia reportada de reacciones de hipersensibilidad ha oscilado entre el 5 y el 33% mientras que una similar
se ha demostrado la inactivación silenciosa de un número de pacientes cuando la asparaginasa nativa de E. coli
ha sido utilizado.

Como Woo et al33mostró si los pacientes desarrollaron reacciones clínicas y cuál fue su tipo subsiguiente
de la asparaginasa cambió, no hubo un impacto adverso de las reacciones alérgicas. Sin embargo, si es silencioso
la inactivación ocurre, puede surgir un resultado adverso. La conjugación de la enzima en
la asparaginasa pegilada no solo reduce la eliminación, sino que también se informa que disminuye
inmunogenicidad34, 35.

Estudios de asparaginasa en LLA 2003

En TODO 2003 planeamos usar la asparaginasa pegilada de [Link] (Medac TM) con su duración más larga
vida media y fase de eliminación más larga con el objetivo de:
1 Agotar el suero de asparagina durante hasta 21 días después de cada exposición.
2 Para reducir el número y la frecuencia de las inyecciones dolorosas requeridas por los pacientes
3 Para reducir la incidencia de hipersensibilidad y anticuerpos de enzimas inhibidoras
producción

Requisitos de muestra:
Se recogerán cinco ml de plasma 14 días después de la exposición a la Peg-asparaginasa durante
inducción y cada intensificación. Los pacientes en el Régimen C también tendrán muestras tomadas 14
días después de la exposición a Peg Asparaginasa en la consolidación y el Mantenimiento Interino.
Número total de muestras: 4 de pacientes en los Regímenes A y B, 12 de pacientes en
Régimen C.

Los estudios de investigación planificados serán:

Ensayos de enzima asparaginasa

Catorce días después de la exposición a la enzima, se tomará una muestra de suero para evaluar el nivel mínimo.
niveles (siguiendo el consentimiento parental y la aprobación del paciente). 100 ul de muestras con 400 ul de 0.044 en m
La solución buffer de L-asparagina será incubada a 37°C durante 45 minutos. 250 µl de
se añadirá ácido tricloroacético al 2.4% (p/p) y se centrifugará. Luego, se añadirán 250 µl de la
el sobrenadante se añadirá a la solución de Nessler. La densidad óptica a 450 nm será
comparado con una curva estándar de amonio - sulfato - Nessler basada en calibración diaria.
Las unidades de actividad se definen como micromoles de amoníaco liberados por minuto. Dentro de la
la calibración y estandarización de laboratorio ha permitido la detección hasta 20 u/l. Esto
el método fue publicado por Werber et al en 1996 y hemos colaborado con su laboratorio
para control de calidad. En los brazos A y B se analizarán un total de 6 muestras por paciente. En el brazo C
donde se planea más asparaginasa habrá un máximo de 12 muestras durante los primeros seis
meses de tratamiento.

Por razones logísticas, los ensayos se realizarán en pacientes de un número limitado de

centros que han aceptado colaborar en estos estudios de PK en primera instancia para establecer el
grado de variabilidad interindividual. Ensayos individuales para cada paciente no son viables en
presente, pero si se demuestra que es necesario en el futuro, entonces el desarrollo y marketing del ensayo
los kits ya en progreso serán ampliados.

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UKALL 2003 87 Versión 3
Diciembre 2003
Depleción de B Asparagina

Al mismo tiempo, los niveles de aminoácidos de la evaluación de la enzima para la asparagina (+

La glutamina se realizará utilizando una técnica rápida de cromatografía líquida de alta resolución.
(RP-HPLC) como lo describieron Lenda y Svenneby en 1980. La detección es posible a <0.1 Um).

Niveles de anticuerpos C IgG e IgE

En los mismos puntos de tiempo, utilizaremos un ensayo ELISA para detectar asparaginasa [Link].
anticuerpos. Estamos colaborando con el Profesor Vassilios Avramis en el Hospital Infantil
Los Ángeles en lo que respecta al desarrollo de estos ensayos. Tiene un establecido 8000
almacenamiento de muestras de pacientes de 3 estudios del Grupo de Oncología Infantil (EE. UU.) que involucran nativos
La asparaginasa [Link] (no la versión pegilada) pero su anticuerpo reacciona cruzadamente con el
Forma pegilada europea de la enzima.

Correlatos

Los niveles de enzimas alcanzados, la depleción de asparagina y los niveles de anticuerpos se correlacionarán con
muerte temprana de células leucémicas medida por la eliminación de blastos en sangre periférica, Día 8/15 y Día
29 eliminación de médula ósea más las estimaciones de enfermedad residual mínima integrales a ALL 2003. En
se evaluará el efecto a largo plazo de los anticuerpos contra la asparaginasa en el resultado clínico.
Estamos en una posición única para evaluar el papel de la depleción de asparagina en la respuesta clínica y
resultado. Si se identifica una variación interindividual significativa en la depleción de asparagina y esto
afecta el resultado, se puede identificar la necesidad de monitoreo individual de medicamentos. El objetivo de esto
el estudio es en última instancia para optimizar la entrega de medicamentos y la programación y, por lo tanto, maximizar la supervivencia.

Profesor OB Eden y Profesor A McGown

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UKALL 2003 90 Versión 3
Diciembre 2003

APÉNDICE N
ESTUDIO DE CALIDAD DE VIDA

Objetivos
1. Para evaluar la calidad de vida de los niños tratados en el ensayo ALL 2003 para leucemia linfoblástica aguda
leucemia linfoblástica.
2. Para comparar el impacto de los diferentes regímenes de tratamiento en ALL 2003 sobre la QoL
3. Describir los cambios en la Calidad de Vida (QoL) durante el tratamiento y hasta 18 meses después de la finalización.

ANTECEDENTES
Integral a TODOS 2003 es la aleatorización basada en la MRD al día 28. Grupo de Bajo Riesgo de MRD
(negativo en d28) se randomizará entre la actual quimioterapia estándar para ALL en el Reino Unido con
dos intensificaciones retrasadas (régimen A o B de ALL9701) y una intensificación retrasada
solo.
En contraste, el Grupo de Alto Riesgo de MRD (>1:10,000 en d28) será aleatorizado entre el estándar
terapia y régimen C de ALL 97/01. Además de los indicadores estándar de la eficacia del ensayo
incluyendo la supervivencia libre de eventos y la supervivencia, proponemos incluir medidas de calidad de vida
(QoL). La QoL se medirá tanto en relación con el niño como por separado en términos del 'total
la 'carga de la terapia' para toda la familia. Tal evaluación es importante al considerar el
costo general de la supervivencia para cualquier enfermedad.

CALIDAD DE VIDA
La cuestión de la medición de la calidad de vida es compleja, especialmente en relación con los niños.

Gill y Feinstein (1994) han distinguido tres maneras en las que se puede evaluar la calidad de vida.
en un contexto de salud. Estos incluyen:

1 medidas objetivas, como índices clínicos que los pacientes no podrían proporcionar ellos mismos
usar o estar necesariamente al tanto (por ejemplo, fiebre, neutropenia)
2 rendimiento funcional (la capacidad de realizar actividades diarias sobre las cuales)
los pacientes son conscientes, como subir escaleras)
3 evaluación propia del paciente de la experiencia subjetiva de poder completar un
actividad dada.

Se estudiarán medidas objetivas como se describe en la propuesta principal. En este documento, nosotros
aclarar cómo planeamos medir tanto el rendimiento funcional como la experiencia subjetiva.

No hay evidencia de ninguna correspondencia simple uno a uno entre parámetros físicos.
y cómo se siente un paciente. Mientras que un niño que tiene fiebre y se encuentra mal es probable que esté miserable, el
La percepción de la enfermedad en los niños durante una recaída rara vez es proporcional a la catástrofe objetiva.
importancia de este diagnóstico. La frecuente falta de correspondencia entre los índices objetivos
y la experiencia del paciente con la enfermedad requiere enfoques alternativos para evaluar la calidad de vida.

Este énfasis en la subjetividad, o autoevaluación, es importante. La Organización Mundial de la Salud original

Definición de salud de la Organización (1947), en la que se basan muchas medidas de calidad de vida,
enfatizó que la enfermedad afecta a un espectro muy amplio de comportamientos, incluyendo lo físico y lo social
y el funcionamiento emocional. En el trabajo con niños, la necesidad de dominios adicionales para evaluar
relaciones familiares, funcionamiento cognitivo, independencia, imagen corporal y oportunidades para
el futuro ha sido enfatizado.

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UKALL 2003 91 Versión 3
Diciembre de 2003
Los intentos de determinar la calidad de vida han variado desde el muy simple '¿cómo estás?', hasta el uso de proxy
medidas como la ausencia escolar, o el uso de medidas relacionadas ya disponibles para
niños. Estos incluyen, por ejemplo, medidas de autoestima o depresión. La dependencia de cualquier
de estas medidas individuales es limitada, ya que ninguna medida por sí sola proporcionará una visión completa o
indicador sensible de QoL durante el tratamiento del cáncer infantil. El uso de múltiples
las medidas, o 'baterías', son engorrosas dado el probable solapamiento en términos de elementos específicos.
Además, hay desventajas considerables en estas 'baterías' de medidas. Tienden a
ser muy extenso, repetitivo y puede carecer de sensibilidad para detectar el impacto específico del cáncer
sobre la calidad de vida del niño. Por esta razón, se han desarrollado una serie de medidas de calidad de vida específicamente para
se ha informado sobre niños con cáncer.

La gama de medidas desarrolladas en los últimos años plantea un problema para los investigadores y
los clínicos que desean medir la calidad de vida del niño. Se deben tomar decisiones sobre lo más
respondedor adecuado (padres, hijo o ambos); y la adecuación de la medida para el trabajo
con niños. Otras consideraciones se relacionan con las propiedades psicométricas de la medida, y
método de desarrollo. En particular, sin importar cuán buenas sean las propiedades psicométricas, la crítica
la pregunta se refiere a si la medida abarca esos aspectos de cuidar a un niño con
cáncer que se ve afectado por la participación en un ensayo clínico.

Como parte de una revisión más amplia que incluyó tanto medidas genéricas como específicas de enfermedades para el trabajo.
con niños (Eiser y Morse, 2001), identificamos nueve medidas que son cáncer
específico o desarrollado a partir de trabajos que involucran a niños con cáncer. Nuestra decisión de utilizar ambos
versiones genéricas y específicas de enfermedades de las medidas de QoL informadas por Varni et al. 1998, 2002)
basado en los siguientes criterios:

i) Disponibilidad de versiones paralelas, lo que permite hacer comparaciones entre el padre

y opiniones de los niños sobre la calidad de vida;

ii) Propiedades psicométricas adecuadas. En una serie de artículos, Varni y colegas han
informaron buena fiabilidad y validez para ambas medidas (Varni et al 1998, 2002).
Los niños que habían completado el tratamiento tenían una mejor calidad de vida que aquellos que estaban
aún en tratamiento).
iii) Brevity. El PedsQL sigue siendo una de las medidas más breves y completas de
Calidad de vida.
iv) Disponibilidad de normas poblacionales. Las normas poblacionales están disponibles para los EE. UU.
población y se anticipa que las normas británicas estarán disponibles en el futuro cercano
futuro (Williams et al, en progreso). Se realizarán comparaciones con normas para
permítenos distinguir esos cambios en la calidad de vida que son el resultado del tratamiento
en comparación con cualquier cosa que pueda atribuirse a cambios normales relacionados con la edad.

La medición de la calidad de vida es una ciencia relativamente nueva y, por lo tanto, hay una serie de
limitaciones asociadas con esta decisión:
i) edad del autoinforme. Aunque hay versiones de autoinforme disponibles para niños de 5 años
años y más, hemos experimentado problemas prácticos considerables en
administrando medidas a niños de esta edad. Sentimos que estas dificultades serán
mejorado para niños que están enfermos. Además, dependeríamos de la investigación
enfermeras en diferentes centros para ayudar a los niños a completar cuestionarios. (Uso de
las madres como ayudantes en nuestra visión resulta en niveles de acuerdo tan altos que el
La información del niño es superflua). Dados los limitaciones prácticas que probablemente operarán
en las clínicas de oncología, por lo tanto proponemos recoger datos de autoinforme para niños
solo de 10 años en adelante.

91
UKALL 2003 92 Versión 3
Diciembre de 2003

ii) Se ha informado que los dominios escolar y emocional de la versión genérica han sido
carece de fiabilidad interna, especialmente para los niños más pequeños. Esto es especialmente un
el problema para este estudio dado que la edad promedio de diagnóstico de ALL es aproximadamente 4
años de edad.
iii) Hay cierta superposición entre las escalas genéricas y las específicas para el cáncer. La genérica
la versión es preferida si la comparación crucial es entre el niño con cáncer y
niños sanos, y claramente esto es cada vez más importante a medida que pasa el tiempo
el diagnóstico aumenta. También hay datos de población disponibles para esta medida. Sin embargo
la medida específica del cáncer es más apropiada para su uso durante el periodo activo
terapia, al comparar el impacto de la terapia de diferentes programas de tratamiento,
ya que aborda temas importantes como la punción venosa, la náusea y las úlceras bucales.
Varni et al (2002) proporciona datos medios para un número relativamente grande de niños pero
no afirma que esto pueda utilizarse como datos normativos. Si bien ambas medidas tienen
los méritos, las desventajas para nuestros propósitos son la duplicación y la consecuente
aumento de la carga a las familias. Sin embargo, hemos incluido ambas medidas, ya que
la eliminación de elementos individuales superpuestos podría comprometer la fiabilidad y
validez de las medidas resultantes.
iv) Vemos limitaciones de estas medidas para incluir aspectos específicos de la redacción que
enfocarse en los 'problemas' experimentados por los niños, en lugar de en la medida en que
pueden continuar con aspectos de sus vidas normales. De hecho, nosotros
argumenta que este enfoque (en lo que el niño puede hacer en lugar de lo que no puede hacer) más
aborda adecuadamente la calidad de vida evitando el énfasis en lo psiquiátrico
morbidez, común a muchas medidas de resultado anteriores.
v) Ninguna de estas medidas sería sensible a las maneras en que las diferentes
los protocolos de tratamiento afectan el impacto de la terapia en la calidad de vida de la familia. De hecho,
esto no ha sido el enfoque del desarrollo de la calidad de vida en oncología pediátrica en absoluto. Para
esta razón, hemos adaptado una medida utilizada anteriormente para evaluar la calidad de vida familiar en
niños con asma (Juniper et al 1996).

Idealmente, la calidad de vida debería ser solicitada del paciente, ya que está bien establecido que hay
diferencias entre el informe del paciente y el informe del apoderado (Eiser y Morse, 2001). Se recomienda que
la información se obtiene directamente de los niños siempre que sea posible, aunque no siempre es posible
para obtener respuestas de niños enfermos. Por estas razones, proponemos confiar en el principal
cuidadores para obtener información sobre la calidad de vida del niño, aunque proporcionaremos versiones para niños para
completación por niños de 10 años de edad y mayores.

Carga familiar de cuidado

En la evaluación de ensayos clínicos, también es importante evaluar la carga familiar de cuidado.
En uno de los pocos estudios que analizan las dificultades de los padres con las tareas involucradas en el cuidado en el hogar de
los niños con cáncer, Manne et al. (1994) identificaron dificultades con i) la administración de medicamentos orales
medicamentos; ii) administración del cuidado bucal; iii) administración del cuidado de la línea de acceso central, iv)
hacer que el niño beba líquidos y v) preparar al niño para las visitas al clinic. Estas prácticas
los problemas no están incluidos en las medidas contemporáneas de calidad de vida, pero es probable que tengan un impacto considerable
sobre la salud y el bienestar de la familia en general.

Así, la evaluación integral de la calidad de vida necesita tener en cuenta la capacidad o disposición de los padres.
realizar tratamientos en el hogar, por difíciles o complejos que sean. En ausencia de cualquier
medida estandarizada, hemos elaborado un cuestionario, originalmente descrito por Juniper
(Juniper et al. 1996) para considerar la calidad de vida familiar donde un niño tiene asma, y se modificó aún más para
tenga en cuenta nuestra experiencia clínica y de investigación. En el artículo original, Juniper et al. (1996)
reportó una adecuadísima fiabilidad y validez y que la medida era sensible al cambio (medido

92
UKALL 2003 93 Versión 3
Diciembre de 2003

durante un período de 4 semanas). La inclusión de esta medida, aunque no está estandarizada para esta población,
tiene en cuenta en gran medida los problemas planteados por las madres que cuidan a los niños tratados en el
Ensayo UKALL 97.

Los cuestionarios propuestos se muestran en el Apéndice 1. La calidad de vida genérica y específica para el cáncer
Los cuestionarios que se utilizarán han sido anglicizados de acuerdo con las pautas descritas por Varni (Eiser
et al., en preparación).

Temporización de evaluaciones

Se pedirá a los padres que completen cuestionarios durante las visitas hospitalarias de rutina. Cinco evaluaciones
están planeadas.
i) Durante la semana 1. Esto se utilizará como una evaluación de referencia de la calidad de vida del niño antes de
tratamiento. Se pedirá a los padres que completen la medida de QoL como lo habrían hecho
hecho antes de que el niño mostrara signos de enfermedad. No completarán la carga de
cuestionario de atención en esta etapa. En todos los demás puntos temporales, ambos cuestionarios estarán
completado.
ii) En la semana 4. En este momento, los pacientes estarán llegando al final de la inducción. El
La evaluación en esta etapa reflejará el impacto del tratamiento inicial en los pacientes y
calidad de vida de los padres y carga del cuidado antes de la aleatorización.

iii) Al inicio de la terapia de mantenimiento (es decir, al recuperarse completamente de la intensificación para que
las respuestas no están indebidamente dominadas por el episodio de enfermedad más reciente). Esto
la comparación nos permitiría distinguir entre los efectos de i) 1 versus 2
intensificaciones y entre ii) Régimen C versus terapia estándar.
iv) 18 meses. En este punto, las niñas estarán llegando al final del tratamiento mientras que los niños estarán
solo a medio camino. Sentimos que este es un punto importante que nos permite evaluar la carga de
duración del tratamiento.
v) Una evaluación final al final del tratamiento. Nuevamente, esto permite una evaluación del
duración del tratamiento en la calidad de vida y la carga familiar del cuidado.

Procedimiento
Las familias serán reclutadas para el estudio como se describe en la sección principal de la propuesta.
Los cuestionarios serán entregados a las madres por la enfermera de investigación o la enfermera especialista dentro de la unidad. Es
se anticipa que la mayoría de los adultos podrá completar esto con una explicación mínima. Investigación
se pedirá a las enfermeras que expliquen los cuestionarios a los niños y ofrecerán ayuda si es necesario.
no alienten a los padres a ayudar a su hijo, ya que esto conduce a sesgos. Los coordinadores de la QoL
el estudio se coordinará con cada centro para identificar a la enfermera (u otro personal clínico) responsable de
la recolección de datos y para quienes pueden brindar apoyo. Se les dará a las enfermeras específicos
instrucciones sobre la administración de cuestionarios y apoyo continuo durante su ejecución
el estudio de los líderes de Calidad de Vida.

Referencias
Eiser, C y Morse, R. Medidas de calidad de vida en enfermedades crónicas de la infancia. Salud
Evaluación de Tecnología, 2001; 5. N0. 4

Eiser C. y Upton, P. Anglicización y validación de la medida PedSQol, en preparación.

Gill, T. M. y Feinstein, A. R.: Una evaluación crítica de la calidad de la calidad de vida

mediciones. Revista de la Asociación Médica Americana, 1994; 272: 619-626.

93
UKALL 2003 94 Versión 3
Diciembre de 2003

Juniper EF, Guyatt GH, Feeny DH, Ferrie PJ Griffith LE y Townsend M. Asma pediátrica
cuestionario sobre la calidad de vida de los cuidadores. Investigación sobre la Calidad de Vida 1996;5, 27-34.

Manne, S., P. B. Jacobsen, et al. . "Dificultades de adherencia al tratamiento entre niños con
cáncer: El papel del estilo de crianza. "Revista de Psicología Pediátrica 1993;18: 47-62.

Varni, J. W., Katz, E. R., et al.: El Inventario de Calidad de Vida en Cáncer Pediátrico - 32 (PQCL-
32) I. Confiabilidad y Validez. Cáncer 1998; 82 : 1184-96.

Varni JW, Burwinkle TM, Katz ER, Meeske K, Dickinson P. El PedsQLTM en pediatría
cáncer. Fiabilidad y validez del inventario de calidad de vida pediátrico TM núcleo genérico.
escalas, escala multidimensional de fatiga y módulo de cáncer. Cáncer 2002;94:2090-2106.

Williams JG. Desarrollo y comparación de dos medidas de calidad de vida para su uso con
niños en el Reino Unido. Trabajo en preparación.

Organización Mundial de la Salud. Constitución de la Organización Mundial de la Salud. Ginebra: Organización Mundial de la Salud

Organización; 1947.

94
UKALL 2003 95 Versión 3
Diciembre de 2003

APÉNDICE O
CONSIDERACIONES ÉTICAS
El Comité de Ética de Investigación Multicéntrico Escocés ha aprobado este protocolo. Paciente
y las hojas de información para padres aprobadas por el MREC escocés están adjuntas. Todos los participantes
los centros deben notificar a sus comités de ética locales antes de que los pacientes sean incluidos en este ensayo.
declaración de la política del MRC sobre consideraciones éticas en el estudio de la terapia del cáncer incluyendo
la cuestión del consentimiento informado está disponible en el Comité de Terapia del Cáncer
Secretaría, Oficina Central del MRC, 20, Park Crescent, Londres W1N 4AL, y puede ser utilizado para
acompañar las solicitudes al comité ético local. El derecho de un paciente y/o
los padres/tutores que se nieguen a participar o se retiren del tratamiento asignado sin
se deben respetar las razones. El clínico debe mantenerse libre para dar alternativas
tratamiento que el especificado en el protocolo en cualquier etapa si él/ella siente que es en beneficio del paciente
mejor interés. Las razones para hacerlo deben ser registradas y el paciente deberá permanecer
en el estudio con fines de seguimiento y análisis de datos según la opción de tratamiento
a la que ha sido asignado/a.

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UKALL 2003 96 Versión 3
Diciembre de 2003
Para ser impreso en el papel con membrete del centro local
Hoja de información para padres sobre el estudio MRC UKALL 2003

Estimados padres

Se le invita a permitir que su hijo participe en un ensayo clínico llamado UKALL 2003
(Ensayo de Investigación sobre Leucemia Linfoide Aguda del Reino Unido 2003) realizado por el Médico
Consejo de Investigación.

Antes de que decidas, es importante que entiendas por qué se está realizando la investigación y
lo que implicará. Por favor, tómese el tiempo para leer la siguiente información cuidadosamente y discutir
compártelo con otros si lo deseas. Pregúntanos si hay algo que no está claro o si te gustaría
más información.

Agradeceríamos si se tomara el tiempo para decidir si desea permitir o no

su hijo participe en este ensayo.

¿Qué es un ensayo clínico y por qué los necesitamos?

Su hijo ha sido diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, la forma más común.
del cáncer infantil. Es un cáncer de la sangre que progresa rápidamente y que afecta a aquellos blancos
células sanguíneas conocidas como linfocitos.

El tratamiento para la leucemia en niños ha mejorado constantemente en los últimos 20 años, de modo que
ahora la enfermedad puede ser controlada y de hecho la mayoría de nuestros pacientes están ahora curados. Esto
ha permitido que los equipos hospitalarios ahora se concentren en los efectos secundarios de los tratamientos con el objetivo de
previniéndolos.

Se han desarrollado diferentes tratamientos a lo largo de muchos años y su éxito se ha comparado con
descubrir cuáles son las combinaciones y secuencias de medicamentos más efectivas con el menor
efectos secundarios perjudiciales. Los métodos por los cuales se comparan estos tratamientos se llaman clínicos
ensayos y son importantes para hacer posible mejorar el tratamiento de los niños con
leucemia.

Para que los resultados obtenidos de tales ensayos sean completamente justos y fiables, los grupos de
los pacientes que reciben los diferentes tratamientos deben ser lo más similares posible. Este objetivo se logra
por el tratamiento para cada niño siendo elegido al azar por una computadora, de una opción de dos
o más tratamientos. El proceso se llama 'ensayo clínico aleatorizado' y significa que un niño
tiene una probabilidad del 50/50 de ser elegido al azar para un tratamiento, como sacar un nombre de un
sombrero. Ni tú ni el médico del estudio podrán elegir qué programa de tratamiento
lo que su hijo recibe. Más detalles sobre las partes aleatorias y no aleatorias del ensayo
se proporcionan a continuación comenzando con una descripción del tratamiento estándar de ALL.

Se le pedirá su consentimiento para que su hijo participe en las partes no aleatorias de esto.
juicio dentro de unos pocos días después de que se haya confirmado el diagnóstico de LLA. Después de aproximadamente 5 semanas
del tratamiento, cuando haya tenido la oportunidad de leer esta hoja de información y discutirla
contenido con el médico de su hijo, se le preguntará si está de acuerdo en que su hijo participe en
las partes aleatorias del juicio.

96
UKALL 2003 97 Versión 3
Diciembre 2003
¿Cuál es el tratamiento estándar para ALL en este momento?
La terapia estándar actual para niños con leucemia linfoblástica aguda consiste en
fármacos llamados quimioterapia administrados de acuerdo con un programa de tratamiento o 'protocolo'. Estos
los medicamentos se administran por vía oral, mediante una inyección (intramuscular), directamente en el torrente sanguíneo
(intravenosa) o en el líquido cefalorraquídeo (intratecal) mediante una punción espinal (punción lumbar). Ellos son
principalmente proporcionado como terapia ambulatoria, pero habrá períodos en los que su hijo necesitará quedarse
una noche en el hospital, especialmente cuando estás enfermo.

Este 'protocolo' de quimioterapia consta de cuatro partes:

El objetivo de las primeras semanas de tratamiento es devolver la sangre y la médula ósea a

función normal – llamamos a esto lograr una remisión. Esta primera parte del programa es
llamada 'inducción de remisión.'

2. Las siguientes semanas de tratamiento se dan para mantener la remisión y también para
prevenir la propagación de células de leucemia en el cerebro y la médula espinal. Esta segunda parte de
el programa se llama 'consolidación y tratamiento del sistema nervioso central.'

3. Unos meses después del diagnóstico, debemos tratar de reducir la cantidad de leucemia a un
mínimo. Esta tercera parte del programa utiliza medicamentos potentes que afectarán su
la médula ósea del niño y su capacidad para producir células sanguíneas. Esto conduce a una caída en su
recuento sanguíneo y problemas asociados como infecciones y hemorragias. Cuanto más intensivo
el tratamiento, más probable es que su hijo experimente estos efectos secundarios graves
efectos. El protocolo de tratamiento estándar implica dos cursos de este tipo administrados aproximadamente a los 5 y
9 meses desde el diagnóstico. Esta fase se llama 'Terapia de Intensificación Retardada.'

4. La parte final del programa de tratamiento implica continuar o 'mantenimiento'

tratamiento ambulatorio por otros 18 meses más para las chicas y 26 meses para los chicos. Esto
hace un total de dos a tres años para todo el programa.

Este núcleo de tratamiento ha evolucionado a lo largo de muchos ensayos clínicos aleatorios en el

pasado. Las modificaciones posibles futuras al plan solo pueden ser investigadas mediante más
ensayos. En Gran Bretaña, los ensayos para niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) son
realizado por un equipo de médicos especialistas de todo el país, bajo la coordinación de
el Consejo de Investigación Médica.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la quimioterapia?

La quimioterapia tiene muchos efectos secundarios. Algunos son más graves que otros; estos pueden incluir
infección grave y sangrado. El cabello de su hijo puede caerse, pero volverá a crecer una vez que
el tratamiento ha terminado. Su hijo también puede sentirse mal y estar enfermo durante la quimioterapia. El
la quimioterapia también puede causar problemas que duran más tiempo y estos pueden incluir daño al
corazón, problemas de crecimiento y en raras ocasiones puede causar otro tipo de cáncer. Su
el doctor dará más información sobre estos efectos secundarios. Cuanto más fuerte sea el tratamiento, el
más efectos secundarios que causa, por eso queremos intentar y dar menos del tratamiento fuerte si
posible.

97
UKALL 2003 98 Versión 3
Diciembre de 2003

¿Qué preguntas está haciendo UKALL 2003?

UKALL 2003, el presente ensayo, examinará si podemos predecir con mayor precisión el
la posibilidad de cura en cada niño con LLA y adaptar su tratamiento utilizando un nuevo
técnica de monitoreo llamada evaluación de Enfermedad Residual Mínima (MRD).

En este momento, monitorizamos qué tan bien un paciente está respondiendo al tratamiento contando el
número de células leucémicas en su médula ósea utilizando un microscopio ordinario, y remisión
(una buena respuesta) se define como menos del 5% de leucemia en la médula ósea.

Estudios recientes que utilizan tecnología genética más sensible han demostrado que la cantidad de
la leucemia residual en pacientes cuya leucemia parece estar en remisión varía
considerablemente y la cantidad exacta puede predecir con precisión la probabilidad de cura. Hay un(a)
variedad de tales técnicas para detectar y contar muy pequeñas cantidades de leucemia, y son
llamada evaluación de Enfermedad Residual Mínima (ERM).

Deseamos utilizar tecnología genética muy sensible para monitorear MRD. Esto simplemente significa
que utilizaremos un equipo diferente para medir los niveles de leucemia residual en
la médula ósea de su hijo.

Haremos las siguientes preguntas en UKALL 2003:

1. ¿Pueden los niños con muy poca leucemia después de once semanas de tratamiento (MRD-Riesgo Bajo)?
¿El grupo) tiene su tratamiento reducido sin aumentar el riesgo de recurrencia de leucemia?
Esto significaría que tendrán un riesgo reducido de efectos secundarios dañinos. Estos pacientes
tiene más del 95% de probabilidad de curación con el protocolo actual que contiene dos
cursos de intensificación.

2. ¿Pueden los pacientes con un nivel relativamente alto de leucemia después de un mes de tratamiento (MRD
El grupo de alto riesgo) mejora sus posibilidades de curación al tener la intensidad de su tratamiento
¿aumentó? Estos pacientes tienen menos del 70% de probabilidad de curación con el tratamiento actual.

3. ¿Cuál es el efecto del tratamiento en la calidad de vida de los niños?

4. ¿Cuál es la mejor manera de usar un medicamento importante en el protocolo de tratamiento llamado

¿Asparaginasa? Esto implicará recoger algunas muestras adicionales de sangre después de que su hijo/a
se le ha administrado Asparaginasa.

¿Por qué ha sido elegido mi hijo?

Durante los próximos 6 años, los padres de todos los nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda infantil
en el Reino Unido se ofrecerá la oportunidad de participar en este estudio. Esperamos incluir alrededor de
2300 niños con leucemia linfoblástica aguda en este ensayo a nivel nacional durante 6 años
punto.

¿Cómo se decidirá el tratamiento para mi hijo si acordamos participar?

El primer mes del tratamiento de su hijo se basará en criterios estándar de edad, glóbulos blancos
cuenta y responde a las primeras dos semanas de tratamiento. Después de esto, revisaremos el uno
muestra de médula ósea para células leucémicas residuales y el tratamiento será elegido de acuerdo
a los resultados. Si su hijo tiene un nivel relativamente alto de leucemia después de un mes de
tratamiento, se hará una elección de tratamiento entre niveles intermedios y altos de medicamento
intensidad. Si su hijo tiene muy poca leucemia después de once semanas de tratamiento, el tratamiento
La elección se hará luego al azar entre uno o dos cursos de intensificación.

98
UKALL 2003 99 Versión 3
Diciembre de 2003

Los detalles exactos del tratamiento se te proporcionarán una vez que sepamos sobre la salud de tu hijo.
respuesta a las primeras once semanas de tratamiento.

¿Cuáles son los procedimientos adicionales?

En este momento tenemos que recoger un poco de la médula ósea de su hijo para pruebas en el diagnóstico.
y nuevamente después de un mes de tratamiento. Normalmente recolectamos alrededor de 5 ml (una cucharadita) de
médula ósea para pruebas de rutina. Durante esta prueba recogeremos 3-5 mls adicionales (media a uno
cucharadita) de la médula ósea de su hijo al diagnóstico, después de un mes de tratamiento y nuevamente
después de once semanas de tratamiento para hacer las pruebas de MRD. Muy ocasionalmente, puede que necesitemos hacer un
repetir la médula ósea en el diagnóstico si no se pudo obtener suficiente muestra para las pruebas de MRD para
ser realizado.

Cobrar la cantidad adicional no perjudicará a su hijo. Cualquier muestra restante después de la

Las pruebas de MRD se almacenarán para su uso en futuros estudios científicos éticamente aprobados o para dobles-
verificando el resultado de la prueba MRD en caso de dudas futuras sobre su exactitud.

Para determinar los efectos del tratamiento en la calidad de vida de los niños, se le pedirá que
completar cuestionarios en cinco ocasiones (durante las semanas 1, 4, al inicio del mantenimiento
terapia, a los 18 meses y al final del tratamiento)). Además, los niños mayores de 10 años de edad
se les pedirá que completen cuestionarios ellos mismos. Las preguntas tomarán aproximadamente 20
minutos para completar en cada ocasión. Preguntará sobre diferentes aspectos de la vida (por ejemplo,
actividades, sentimientos, diferentes síntomas) y cómo sientes que el tratamiento afecta tus vidas como un
entero.

Alrededor de una cucharada de sangre se recogerá 14 días después de que su hijo haya recibido
Asparaginasa durante los cursos de inducción e intensificación. Esto se analizará en un
laboratorio especialista en Manchester para averiguar si la cantidad y la frecuencia con las que nosotros
el uso de este medicamento en la actualidad es óptimo.

¿Cuáles son las posibles ventajas y desventajas de participar en este estudio?

Existe un posible aumento del riesgo de recurrencia de leucemia para pacientes negativos en MRD
seleccionados para recibir el programa de medicamentos menos poderoso. Esto se equilibra con el probable beneficio
de la reducción de efectos secundarios inmediatos y tardíos por no tener el segundo curso de
drogas.

Del mismo modo, el posible beneficio de una cura mejorada para pacientes positivos a MRD seleccionados para
recibir el programa de tratamiento más intensivo, está equilibrado por la probable toxicidad aumentada
de este régimen.

En balance, por lo tanto, los riesgos y beneficios de las opciones de tratamiento no estándar parecen
igual. Sin embargo, no sabemos esto con certeza o no habría necesidad de hacer un estudio.

¿Cuáles son los posibles beneficios de participar?

Puede que no haya un beneficio directo para su hijo al participar en el estudio. Como se indicó arriba, el
Las opciones de tratamiento no estándar pueden tener un beneficio, pero no lo sabremos hasta que se obtengan los resultados.
de este estudio están disponibles. La información que obtenemos de este estudio puede mejorar el tratamiento de
niños futuros con TODO.

99
UKALL 2003 100 Versión 3
Diciembre de 2003

Su hijo puede ser retirado de este ensayo si los resultados de su médula ósea sugieren que
otro régimen de tratamiento puede ser más apropiado para él/ella. Si su hijo está retraído
del estudio, se le dará la opción de si los datos recopilados también deberían ser
retirados o guardados para estudio futuro.

¿Qué pasa si se dispone de nueva información?

A veces, durante el transcurso de un ensayo clínico, se dispone de nueva información sobre el
tratamiento que se está estudiando. Si esto ocurre, te informaremos al respecto y discutiremos si
su hijo debe ser retirado del estudio o continuar en él. Si tuviéramos que decidir que él
o ella debería permanecer en el estudio, se le puede pedir que firme un formulario de consentimiento actualizado

¿Qué sucede cuando se detiene el estudio de investigación?

Cuando tengamos una respuesta a las preguntas en este juicio, todos los pacientes existentes y nuevos estarán
transferido al tratamiento más efectivo y menos tóxico en el ensayo.

¿Qué sucederá con los resultados del estudio de investigación?

Los resultados de este estudio se publicarán en una revista científica médica de renombre. Su hijo
no se identificará en las publicaciones. Se puede obtener una copia de los resultados publicados
del médico nombrado al final de esta hoja de información.

¿Quién tendrá acceso a la información sobre nuestro hijo?

Toda la información del paciente se almacenará en una base de datos en Oxford. Solo los médicos y
Los técnicos involucrados en la realización de este ensayo tendrán acceso a él. Su médico de cabecera estará
informado con su consentimiento sobre la participación de su hijo en el estudio. Información sobre
el diagnóstico y el resultado del tratamiento de su hijo también se proporcionará a las regiones aprobadas,
registros de cáncer nacionales e internacionales. La Oficina de Estadísticas Nacionales también estará
informado sobre la participación de su hijo en el estudio

¿Se recogerá información adicional?

Estamos interesados en conocer el éxito a largo plazo del tratamiento de su hijo y cualquier problema de salud
efectos de esto. Como sabrá, la Oficina de Estadísticas Nacionales recopila datos sobre todos
nacimientos y muertes en el Reino Unido y esta es una fuente importante de la que obtenemos
información sobre la salud a largo plazo de nuestros pacientes. Esto se hace a través de un proceso llamado
“marcación” en la que la Oficina de Estadísticas Nacionales nos ayudará a mantenernos en contacto con su
el progreso del niño haciéndonos saber la Autoridad de Salud con la que está registrado
GP.

¿Qué sucede si no queremos que nuestro hijo participe en este ensayo?

Si no desea que su hijo sea ingresado en el ensayo clínico, continuaremos tratando
lo mejor de nuestra capacidad, utilizando el mejor tratamiento estándar. Es completamente tu elección.
si desea que su hijo participe en este estudio. Si decide participar, usted
sigues siendo libre de retirarte en cualquier momento y sin dar ninguna razón.

¿Qué pasará si nuestro hijo sufre una lesión debido a este estudio?
Si su hijo sufre daño por participar en este estudio, no hay compensación especial.
disposiciones. Si resultas perjudicado debido a la negligencia de alguien, entonces puedes tener motivos para una acción legal
acción. Independientemente de esto, si tienes alguna razón para quejarte sobre el trato mientras
participando en el ensayo, los mecanismos de quejas normales disponibles para cualquier persona que reciba atención

100
UKALL 2003 101 Versión 3
diciembre de 2003

en el Servicio Nacional de Salud están disponibles para usted y no están comprometidos de ninguna manera
porque has participado en un estudio de investigación clínica.

¿Quién está organizando y financiando la investigación?

El Fondo de Investigación de Leucemia, el Consejo de Investigación Médica y Cancer Research UK son todos
apoyando y financiando este ensayo. El hospital en el que su hijo está siendo tratado está siendo
se pagó una pequeña suma para proporcionar apoyo en la recolección de datos para este estudio.

¿Quién ha revisado el estudio?

Expertos nacionales e internacionales en el tratamiento de la leucemia infantil han demostrado científicamente
revisó el estudio. El Comité de Ética de Investigación Multicéntrico para Escocia y la Ética
El comité en tu área local también ha revisado el estudio desde una perspectiva ética.

¿Contactos para obtener más información?

Si requiere más información sobre el estudio en cualquier etapa, o en caso de que se produzca un
emergencia, por favor contacte al siguiente médico o enfermero, que son los investigadores locales para
este estudio:

Dr:

Enfermera

¿Qué pasa si tengo otras preocupaciones o deseo buscar asesoramiento independiente sobre el estudio?
Si tiene alguna queja sobre la forma en que el investigador ha llevado a cabo el estudio, o desea
consejos independientes sobre el estudio, deberías contactar a.....[Paciente local]
representante

Gracias por tomarse el tiempo para leer esta hoja de información.

Se le dará una copia de esta hoja de información y un formulario de consentimiento firmado para que lo conserve.

101
UKALL 2003 102 Versión 3
Diciembre de 2003

Para ser impreso en el papel membretado del centro local

Estudio MRC UKALL 2003

Hoja de información para pacientes de 8 a 14 años

Estimado Paciente

Se le invita a participar en un ensayo clínico llamado UKALL 2003 que se está

realizado por el Consejo de Investigación Médica. Un ensayo clínico es un tipo de investigación. La investigación es
una forma de averiguar más sobre algo.
Depende de ti y tus padres si participas o no, por lo que es importante que tú
entender por qué se está llevando a cabo la investigación y en qué consistirá. Por favor, tómese un tiempo para leer
la información cuidadosamente y discútela con otros si lo desea. Por favor, pregúntenos si hay
cualquier cosa que no entiendas o si deseas más información. Esta información
la hoja describe el tratamiento que recibirás, explica cómo ha llegado este tratamiento
sobre y luego te dice cómo deseamos intentar mejorar el tratamiento en el futuro al hacer esto
estudiar.

¿Por qué estamos haciendo este ensayo clínico?

Durante los últimos 20 años, los médicos han estado tratando a niños con leucemia linfoblástica aguda.
(a veces llamado ALL) y al realizar ensayos clínicos e investigaciones han mejorado el
tratamiento para que más niños puedan ser curados.

En este ensayo clínico, estamos examinando si podemos mejorar el tratamiento utilizando un nuevo
prueba que puede encontrar cantidades muy pequeñas de leucemia en tu cuerpo. Esto se llama el MRD
prueba (MRD significa Enfermedad Residual Mínima).
En este momento, averiguamos qué tan bien está un paciente contando el número de leucemias.
células en su médula ósea utilizando un microscopio ordinario y de esto podemos decir si el
la leucemia es detectable (en remisión).

Usando la nueva prueba MRD podemos encontrar y contar cantidades muy pequeñas de leucemia en el hueso.
médula que no se puede ver bajo un microscopio y esto nos ayuda a decirnos si tu leucemia es
va a ser fácil o difícil de tratar.

En este estudio, deseamos utilizar el MRD de la siguiente manera:

1. Si la prueba de MRD nos dice que tu leucemia es más fácil de tratar, ¿puede tu quimioterapia ser
hecho menos fuerte, ¿para que tengas menos efectos secundarios?

2. Si la prueba MRD nos dice que tu leucemia es más difícil de tratar, ¿sería mejor que
¿Te dan más quimioterapia más fuerte?

3. También queremos saber cómo la leucemia y su tratamiento han afectado tu vida.

4. También queremos saber más sobre cómo usar un medicamento llamado Asparaginasa que es
una parte importante de su tratamiento. Esto implicará tomar un poco de sangre extra
muestras de usted después de que se le ha administrado Asparaginasa.

102
UKALL 2003 103 Versión 3
Diciembre de 2003

¿Por qué he sido elegido?

Durante los próximos 6 años, todos los nuevos niños que contraigan leucemia linfoblástica aguda en Gran
Se le ofrecerá a Gran Bretaña la oportunidad de participar en este estudio. Se le ha invitado a
participar porque tu leucemia es del tipo que deseamos estudiar en este ensayo. Esperamos ingresar
alrededor de 2300 niños en este ensayo.

¿Tengo que participar?

No, depende de ti y de tus padres si deciden participar o no. Si tú y tus

los padres deciden participar, se les dará estas hojas de información para conservar y se les pedirá que
firma un formulario de consentimiento. Si cambias de opinión más tarde y no quieres participar más, eso es
está bien, a nadie le importará y no afectará tu tratamiento. Si cambias de opinión, tú
se le dé la opción de si la información recopilada debe ser retirada o mantenida para
estudio futuro.

¿Qué tratamiento le das ahora?

El mejor tratamiento actual para niños con leucemia linfoblástica aguda consiste en
medicamentos llamados quimioterapia. El tratamiento se divide en cuatro partes diferentes:

1. Inducción de remisión. Estas primeras semanas de tratamiento se dan para intentar regresar
la sangre y la médula ósea a la normalidad - devolverla a la normalidad se llama remisión.

2. Consolidación y tratamiento del sistema nervioso central. Las próximas semanas de

se administran tratamientos para fortalecer la remisión y también para prevenir la propagación de
células de leucemia en el cerebro y la médula espinal.

3. Terapia más fuerte (también llamada terapia de intensificación). Esto se administra unos meses después de
inicio del tratamiento y aquí queremos reducir la cantidad de leucemia al mínimo.
Intensivo significa fuerte, tiene un efecto poderoso contra la leucemia pero,
desafortunadamente, también contra tu médula ósea, lo que afecta el número de sangre
células, puede producir. Cuanto más fuerte es el tratamiento, más probable es que cause efectos secundarios.
efectos. El tratamiento actual implica dos cursos fuertes administrados aproximadamente a las 5 y 9
meses desde que comienzas el tratamiento.

4. El tratamiento de mantenimiento o continuo es un tratamiento ambulatorio, que se ofrece para

otro año y medio, o así para las chicas y dos años para los chicos, haciendo un total de dos a
tres años para todo el tratamiento.

¿Qué me pasará si participo?

Si decides participar, el primer mes de tratamiento se decidirá de la misma manera en que está
ahora. Esto depende de cuán viejo eres, el número de células leucémicas en tu sangre y cómo
rápidamente tu leucemia mejora en las primeras dos semanas. Después de esto haremos la prueba de MRD
a un mes y once semanas de su tratamiento y utilizar los resultados para decidir qué
tratamiento que recibirás a continuación.

Una vez que esto se decida, los médicos te dirán en qué grupo vas a estar.
La cantidad de tratamiento que necesite dependerá de la prueba de MRD que muestre si su
la leucemia está en el grupo que es más fácil de tratar o más difícil de tratar.

103
UKALL 2003 104 Versión 3
Diciembre 2003

Los doctores no saben cuál es el mejor para ti y el tratamiento se decide de manera aleatoria.
manera. Eso significa que es seleccionado por una computadora (como el lanzamiento de una moneda).

Para el grupo que parece más fácil de tratar en la prueba de MRD, la elección está entre los dos
cursos de terapia intensiva (como se da ahora) o solo un curso.

Para el grupo de pacientes con leucemia que es más difícil de tratar, la elección es entre
la terapia ahora (con dos cursos fuertes) con o sin alguna terapia extra.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la quimioterapia?

La quimioterapia tiene muchos efectos secundarios. Algunos son más graves que otros; estos pueden incluir
infección grave y sangrado. También puedes notar que se te cae el cabello, pero volverá a crecer.
de regreso una vez que su tratamiento haya terminado y puede sentirse y estar enfermo cuando esté teniendo su
quimioterapia. La quimioterapia también puede causar problemas que duran más tiempo y estos pueden
incluye daño a tu corazón, problemas con tu crecimiento y en casos raros podrías obtener
otro tipo de cáncer. Su médico le dará más información sobre estos efectos secundarios para
tú y tu familia.
Cuanto más fuerte sea el tratamiento, más efectos secundarios puede tener, por eso queremos intentar
y da menos del tratamiento fuerte si es posible.

¿Tendré que hacerme alguna prueba adicional?

Cuando se le haga un análisis de médula ósea de rutina, tomaremos un poco de médula ósea extra (aproximadamente ½
a 1 cucharadita) y usamos esto para la prueba de MRD, tomar un poco más no te hará daño. Cualquier
la médula ósea que sobra después de que se realice la prueba de MRD se almacenará y puede ser utilizada para ayudar con
su tratamiento en el futuro. Puede que necesitemos repetir la médula ósea si no hay suficiente para
haz la prueba MRD pero esto no te hará daño.

Para ver si hay algún efecto del tratamiento en su calidad de vida, se le pedirá
para responder algunas preguntas en varios momentos sobre el tratamiento (semanas 1, 4, al inicio de
terapia de mantenimiento, a los 18 meses y al final del tratamiento). Si tienes más de 10 años de
edad, se le pedirá que complete cuestionarios usted mismo. También pediremos a sus padres que
responder algunas preguntas. Las preguntas tomarán alrededor de 20 minutos para completarse cada una
ocasión. Tratarán sobre diferentes aspectos de la vida (p. ej., actividades, sentimientos, diferentes
síntomas) y cómo sientes que el tratamiento afecta tu vida en su conjunto.

También recogeremos alrededor de una cucharada de sangre de su catéter Broviac (ondulante

un par de semanas después de que te hayan administrado un medicamento llamado Asparaginasa. Esto es para encontrar
si el medicamento está funcionando correctamente o no.

¿Qué información adicional se recogerá?

Después de terminar el tratamiento, nos gustaría estar informados sobre su salud. Parte de esto
se recopilará información de una agencia gubernamental llamada la Oficina Nacional
Estadísticas que se refieren a todos los nacimientos y muertes en el Reino Unido.

¿Cuáles son los posibles beneficios de participar?

Puede que no haya un beneficio directo para usted, pero esperamos que este estudio ayude a mejorar el
tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda para los niños que sean diagnosticados en el futuro.

104
UKALL 2003 ciento cinco Versión 3
Diciembre de 2003

¿Qué pasa si llega nueva información?

A veces, durante el transcurso de un proyecto de investigación, podemos obtener nueva información sobre el
tratamiento que se está estudiando. Si esto sucede, se lo diremos a usted y a sus padres sobre ello y
discute si deberías salir del estudio o continuar en él. Si tuviéramos que decidir que
debes permanecer en el estudio, a ti y a tus padres se les puede pedir que firmen otro consentimiento
forma.

¿Qué sucede cuando la investigación se detiene?

Cuando tengamos una respuesta a las preguntas en el juicio, entonces utilizaremos esta información para
brindar a todos los pacientes el mejor tratamiento disponible.

¿Qué pasa con los resultados del estudio?

Los resultados del estudio se imprimirán en revistas médicas especiales, que son leídas por
doctores. Tu nombre no aparecerá en ningún informe sobre el estudio.

¿Qué pasa si decido no participar?

Cualquiera que sea su decisión, seguirá recibiendo el mejor tratamiento posible, esto incluirá
quimioterapia, pero su tratamiento no se verá afectado por los resultados de la MRD.

¿Qué pasa si tengo más preocupaciones?

Si tienes alguna otra preocupación, no dudes en hablar con alguien sobre ellas. Los médicos y
las enfermeras reciben preguntas todo el tiempo y no les importará.

Dr:……………………………………. Tel:……………………………….

Enfermera:

¿Qué pasa si tengo otras preocupaciones o deseo buscar asesoramiento independiente sobre el estudio?
Si tiene alguna queja sobre la forma en que el investigador ha llevado a cabo el estudio, o desea
asesoría independiente sobre el estudio, deberías contactar con …..[Paciente local]
representante

Para leer esta hoja de información. Puedes quedártela.

105
UKALL 2003 106 Versión 3
Diciembre de 2003

Para ser impreso en el papel membretado del centro local

Estudio MRC UKALL 2003

Hoja de información para pacientes jóvenes de 14 años en adelante
Estimado Paciente

Se le invita a participar en un ensayo clínico llamado UKALL 2003 (UK Leucemia Aguda)
Ensayo de Investigación sobre Leucemia Linfoblástica 2003) llevado a cabo por el Consejo de Investigación Médica.

Antes de que decidas, es importante que entiendas por qué se está realizando la investigación y
lo que implicará. Por favor, tómese el tiempo para leer la siguiente información atentamente y discutir.
compártelo con otros si lo deseas. Pregúntanos si hay algo que no esté claro o si te gustaría
más información. En Escocia, si tienes más de 16 años, no requeriremos a tus padres.
consentimiento. Sin embargo, debes discutir esto completamente con ellos antes de decidir si proceder.
parte de este estudio.
.

¿Qué es un ensayo clínico y por qué los necesitamos?

Se te ha diagnosticado leucemia linfoblástica aguda, la forma más común de
cáncer infantil. Es un cáncer de sangre de rápido progreso que afecta a los blancos
células sanguíneas conocidas como linfocitos.

El tratamiento de la leucemia en niños ha mejorado constantemente en los últimos 20 años, de modo que
ahora la enfermedad puede ser controlada y, de hecho, la mayoría de nuestros pacientes ahora están curados. Esto
ha permitido a los equipos hospitalarios centrarse ahora en los efectos secundarios de los tratamientos con el objetivo de
previniéndolos.

Se han desarrollado diferentes tratamientos a lo largo de muchos años y su éxito se ha comparado con
descubrir qué combinaciones y secuencias de medicamentos son las más efectivas con la menor cantidad
efectos secundarios dañinos. Los métodos por los cuales se comparan estos tratamientos se llaman clínicos
ensayos y son importantes para hacer posible mejorar el tratamiento de los niños con
leucemia.

Para hacer que los resultados obtenidos de tales ensayos sean completamente justos y fiables, los grupos de
los pacientes que reciben los diferentes tratamientos deben ser lo más similares posible. Este objetivo se alcanza
por el tratamiento para cada niño siendo elegido al azar por una computadora, de una elección de dos
o más tratamientos. El proceso se llama "ensayo clínico randomizado" y significa que un niño
tiene un 50/50 de probabilidad de ser elegido al azar para un tratamiento, como sacar un nombre de un
sombrero. Ni usted ni el médico del estudio podrán elegir qué programa de tratamiento
recibes. Más detalles sobre las partes aleatorias y no aleatorias del ensayo son
a continuación se presenta una descripción del tratamiento estándar de la LLA.

Se le pedirá su consentimiento para participar en las partes no aleatorias de este ensayo dentro de poco.
días después de que se haya confirmado el diagnóstico de LLA. Después de aproximadamente 5 semanas de tratamiento,
cuando hayas tenido la oportunidad de leer esta hoja informativa y discutir su contenido
con su médico, se le preguntará si está de acuerdo en participar en las partes aleatorias del
juicio.

106
UKALL 2003 107 Versión 3
Diciembre de 2003

¿Cuál es el tratamiento estándar para la LLA en este momento?

La terapia estándar actual para niños con leucemia linfoblástica aguda consiste en
fármacos llamados quimioterapia administrados de acuerdo con un programa de tratamiento o 'protocolo'. Estos
los medicamentos se administran por vía oral, como inyección (intramuscular), directamente en el torrente sanguíneo
(intravenosa) o en el líquido espinal (intratecal) a través de una punción espinal (punción lumbar). Ellos son
principalmente se proporciona como terapia ambulatoria, pero habrá períodos en los que necesitarás quedarte a dormir
en el hospital, especialmente cuando está enfermo.

Este 'protocolo' de quimioterapia se compone de cuatro partes:

1. El objetivo de las primeras semanas de tratamiento es devolver la sangre y la médula ósea a

función normal - llamamos a esto lograr una remisión. Esta primera parte del programa
se llama ‘inducción de remisión.’

2. Las siguientes semanas de tratamiento se dedican a mantener la remisión y también a

prevenir la propagación de células de leucemia en el cerebro y la médula espinal. Esta segunda parte
del programa se llama 'consolidación y tratamiento del sistema nervioso central.'

3. Unos meses después del diagnóstico, debemos intentar reducir la cantidad de leucemia a un
mínimo. Esta tercera parte del programa utiliza medicamentos potentes que afectarán
tu médula ósea y su capacidad para producir células sanguíneas. Esto conduce a una caída en tu
recuento de sangre y problemas asociados como infección y sangrado. Cuanto más
cuanto más intensivo sea el tratamiento, es más probable que experimentes estos efectos secundarios graves
efectos. El protocolo de tratamiento estándar implica dos de esos cursos administrados aproximadamente cada 5
y 9 meses desde el diagnóstico. Esta fase se llama 'terapia de intensificación retrasada.'

4. La parte final del programa de tratamiento implica continuar o "mantenimiento"

tratamiento ambulatorio durante otros 18 meses aproximadamente para chicas y 26 meses para chicos.
Esto hace un total de dos a tres años para todo el programa.

Este núcleo de tratamiento ha evolucionado a lo largo de muchos ensayos clínicos aleatorizados en el

pasado. Las posibles modificaciones futuras al plan solo pueden ser investigadas mediante más
ensayos. En Gran Bretaña, los ensayos para niños con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) son
realizado por un equipo de médicos especialistas de todo el país, bajo la coordinación de
el Consejo de Investigación Médica.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la quimioterapia?

La quimioterapia tiene muchos efectos secundarios. Algunos son más graves que otros; estos pueden incluir
infección grave y sangrado. También puede notar que se le cae el cabello, pero volverá a crecer
volver una vez que su tratamiento haya terminado y puede sentirse y estar enfermo cuando esté teniendo su
la quimioterapia. La quimioterapia también puede causar problemas que duran más y estos pueden
incluye daño a tu corazón, problemas con tu crecimiento y en raras ocasiones podrías tener
otro tipo de cáncer. Su médico le dará más información sobre estos efectos secundarios para
tú y tu familia.
Cuanto más fuerte es el tratamiento, más efectos secundarios puede tener, por eso queremos intentar
y da menos del tratamiento fuerte si es posible.

107
UKALL 2003 108 Versión 3
Diciembre 2003
¿Qué preguntas está planteando el UKALL 2003?
UKALL 2003, el presente ensayo, examinará si podemos predecir con mayor precisión
oportunidad de cura en cada niño con LLA y personalizar su tratamiento utilizando un nuevo
técnica de monitorización llamada evaluación de Enfermedad Residual Mínima (ERM).

En este momento, monitoreamos qué tan bien está respondiendo un paciente al tratamiento contando el
número de células leucémicas en su médula ósea usando un microscopio ordinario, y remisión
(una buena respuesta) se define como menos del 5% de leucemia en la médula ósea.

Estudios recientes utilizando tecnología genética más sensible han mostrado que la cantidad de
la leucemia residual en pacientes cuya leucemia parece estar en remisión varía
considerablemente y la cantidad exacta puede predecir con precisión la posibilidad de cura. Hay un/a
variedad de tales técnicas para detectar y contar cantidades muy pequeñas de leucemia, y son
llamada evaluación de enfermedad residual mínima (ERM).

Deseamos utilizar tecnología genética muy sensible para monitorear el MRD. Esto simplemente significa
que utilizaremos un equipo diferente para medir los niveles de leucemia residual en
tu médula ósea.

Haremos las siguientes preguntas en UKALL 2003:

1. ¿Pueden los niños con muy poca leucemia después de once semanas de tratamiento (MRD- Bajo Riesgo)
¿pueden tener su tratamiento reducido sin aumentar el riesgo de recurrencia de leucemia?
Esto significaría que tendrían un menor riesgo de efectos secundarios dañinos. Estos pacientes
tiene más del 95% de probabilidades de curación con el protocolo actual que contiene dos
cursos de intensificación.

2. ¿Pueden los pacientes con un nivel relativamente alto de leucemia después de un mes de tratamiento?
(MRD - Grupo de Alto Riesgo) mejoran sus posibilidades de cura al tener la intensidad de su
¿El tratamiento ha aumentado? Estos pacientes tienen menos del 70% de probabilidad de curarse con el tratamiento actual.
tratamiento.

3. ¿Cuál es el efecto del tratamiento en la calidad de vida de los niños?

4. ¿Cuál es la mejor manera de usar un medicamento importante en el protocolo de tratamiento llamado?

¿Asparaginasa? Esto implicará tomar algunas muestras de sangre extra de usted después de que
han tenido Asparaginasa.

¿Por qué he sido elegido?

Durante los próximos 6 años, los padres de todos los nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda infantil
en el Reino Unido se ofrecerá la oportunidad de participar en este estudio. Esperamos participar alrededor de
2300 niños con Leucemia Linfoide Aguda en este ensayo a nivel nacional durante 6 años
punto.

¿Cómo se decidirá el tratamiento para mí si acepto participar?

El primer mes de su tratamiento se basará en criterios estándar de edad, recuento de glóbulos blancos.
y respuesta a las primeras dos semanas de tratamiento. Luego de esto, verificaremos el mes.
médula ósea para células de leucemia residuales y el tratamiento se elegirá de acuerdo con el
resultados.

108
UKALL 2003 109 Versión 3
Diciembre de 2003

Si tienes muy poca leucemia después de once semanas de tratamiento, la elección del tratamiento será
entonces se hará aleatoriamente entre uno o dos cursos de intensificación.

Sin embargo, si tiene un nivel relativamente alto de leucemia después de un mes de tratamiento, el
se elegirá el tratamiento entre niveles intermedios y altos de intensidad de fármaco.

Los detalles exactos del tratamiento se le proporcionarán una vez que sepamos su respuesta a la
primer mes de tratamiento.

¿Cuáles son los procedimientos adicionales?

En este momento tenemos que recoger parte de su médula ósea para pruebas en el diagnóstico y
nuevamente después de un mes de tratamiento. Normalmente recolectamos alrededor de 5 ml (una cucharadita) de hueso
médula para pruebas rutinarias. Durante esta prueba, colectaremos 3-5 mls adicionales (media a uno
cucharadita) de tu médula ósea en el diagnóstico, después de un mes de tratamiento y nuevamente después
once semanas para hacer las pruebas de MRD. Muy de vez en cuando, puede que necesitemos repetir una biopsia de médula ósea.
médula en el diagnóstico si no se pudieron obtener suficientes muestras para las pruebas de MRD para ser
realizado.

Cobrar la cantidad adicional no te dañará. Cualquier muestra sobrante después del MRD
las pruebas se almacenarán para su uso en futuros estudios científicos aprobados éticamente o para doble-
verificando el resultado de la prueba MRD en caso de futuras dudas sobre su precisión.
Para determinar cualquier efecto del tratamiento sobre la calidad de vida de los niños, se le pedirá
completar cuestionarios en cinco ocasiones (durante las semanas 1, 4, al inicio del mantenimiento)
terapia, a los 18 meses y al final del tratamiento)). Las preguntas tomarán unos 20 minutos
para completar en cada ocasión. Preguntará sobre diferentes aspectos de la vida (por ejemplo, actividades,
sentimientos, diferentes síntomas) y cómo sientes que el tratamiento afecta tus vidas en su conjunto.

Se recogerá alrededor de una cucharada de sangre 14 días después de haber recibido.

Asparaginasa durante los cursos de inducción e intensificación. Esto será analizado en un
laboratorio especializado en Manchester para averiguar si la cantidad y la frecuencia con la que nosotros
usar este medicamento actualmente es óptimo.

¿Cuáles son las posibles ventajas y desventajas de participar en este estudio?

Existe un posible aumento del riesgo de recurrencia de leucemia para pacientes negativos a MRD.
seleccionado para recibir el programa de medicamentos menos potente. Esto se equilibra con el beneficio probable.
de la reducción de los efectos secundarios inmediatos y tardíos por no tener el segundo curso de
drogas.

De manera similar, el posible beneficio de una mejor cura para pacientes positivos por MRD seleccionados para
recibir el programa de tratamiento más intensivo, se ve compensado por la probable toxicidad aumentada
de este régimen.

En balance, por lo tanto, los riesgos y beneficios de las opciones de tratamiento no estándar parecen.
igual. Sin embargo, no sabemos esto con certeza o no habría necesidad de hacer un estudio.

Para ver si hay algún efecto del tratamiento en su calidad de vida, se le pedirá
completar cuestionarios en cinco ocasiones (durante las semanas 1, 4, al inicio del mantenimiento
terapia, 18 meses y al final del tratamiento). Si tienes más de 10 años de edad, estarás
se le pidió que complete cuestionarios usted mismo. También pediremos a sus padres que completen
cuestionarios también. Las preguntas tomarán aproximadamente 20 minutos en completarse en cada uno.

109
UKALL 2003 110 Versión 3
Diciembre de 2003

ocasión. Preguntará sobre diferentes aspectos de la vida (por ejemplo, actividades, sentimientos, diferentes
síntomas) y cómo sientes que el tratamiento afecta tu vida en su conjunto.

¿Cuáles son los posibles beneficios de participar?

Puede que no haya ningún beneficio directo para usted al participar en el estudio. Como se mencionó anteriormente, el no-
Las opciones de tratamiento estándar pueden tener un beneficio, pero no lo sabremos hasta los resultados de
este estudio está disponible. La información que obtenemos de este estudio puede mejorar el tratamiento de
futuros niños con leucemia linfoblástica aguda.

Puede ser retirado de este ensayo si los resultados de su médula ósea sugieren que otro
el régimen de tratamiento puede ser más apropiado para usted. Si es retirado del estudio,
se le dará la opción de si los datos recopilados deben ser retirados o mantenidos
para estudios futuros.

¿Qué pasa si se dispone de nueva información?

A veces, durante el transcurso de un ensayo clínico, nueva información se vuelve disponible sobre el
tratamiento que se está estudiando. Si esto ocurre, te informaremos sobre ello y discutiremos si
deberías ser retirado del estudio o continuar en él. Si decidimos que tú
deberá permanecer en el estudio, puede que se le pida que firme un formulario de consentimiento actualizado

¿Qué sucede cuando se detiene el estudio de investigación?

Cuando tengamos una respuesta a las preguntas en este juicio, todos los pacientes existentes y nuevos estarán
transferido al tratamiento más efectivo y menos tóxico en el ensayo.

¿Qué pasará con los resultados del estudio de investigación?

Los resultados de este estudio se publicarán en una revista científica médica de renombre. Usted
no ser identificado en las publicaciones. Se puede obtener una copia de los resultados publicados de la
doctor nombrado al final de esta hoja de información.

¿Quién tendrá acceso a información sobre mí?

Toda la información del paciente se almacenará en una base de datos en Oxford. Solo los médicos y
Los técnicos involucrados en la ejecución de este ensayo tendrán acceso a él. Su médico de cabecera será
informado con su consentimiento sobre su participación en el estudio. La Oficina Nacional
Las estadísticas también se informarán sobre su participación en el estudio

¿Se recopilará alguna información adicional?

Estamos interesados en aprender sobre el éxito a largo plazo de su tratamiento y cualquier efecto negativo.
de él. Como usted puede saber, la Oficina de Estadísticas Nacionales recopila datos sobre todos los nacimientos y
muertes en el Reino Unido y esta es una fuente importante de la cual recopilamos información sobre
la salud a largo plazo de nuestros pacientes. Esto se hace a través de un proceso llamado “marcado” en el que
la Oficina de Estadísticas Nacionales nos ayudará a mantenernos en contacto con su progreso al hacernos saber
conozca la Autoridad de Salud donde está registrado con un médico de cabecera.

¿Qué pasa si no quiero estar en este juicio?

Si no desea ser incluido en el ensayo clínico, continuaremos tratándolo.
mejor de nuestra capacidad, utilizando el mejor tratamiento estándar. Es completamente tu elección si lo haces o no.
deseas participar en este estudio. Si decides participar, aún eres libre de retirarte en cualquier momento.
en cualquier momento y sin dar una razón.

110
UKALL 2003 111 Versión 3
Diciembre de 2003

¿Qué pasa si sufro una lesión debido a este estudio?

Si usted es perjudicado por su participación en este estudio, no hay compensación especial.
arreglos. Si sufres daños debido a la negligencia de alguien, entonces puedes tener motivos para acciones legales.
acción. Independientemente de esto, si tienes alguna razón para quejarte del trato mientras
participar en el ensayo, los mecanismos de quejas normales disponibles para cualquier persona que reciba atención
en el Servicio Nacional de Salud están disponibles para usted y no están comprometidos de ninguna manera
porque has participado en un estudio de investigación clínica.

¿Quién está organizando y financiando la investigación?

El Fondo de Investigación sobre Leucemia, el Consejo de Investigación Médica y la Investigación del Cáncer del Reino Unido son todos
apoyo y financiamiento de este ensayo. El hospital en el que está siendo tratado está siendo pagado a
pequeña suma para proporcionar apoyo en la recopilación de los datos para este estudio.

¿Quién ha revisado el estudio?

Expertos nacionales e internacionales en el tratamiento de la leucemia infantil han científicamente
revisó el estudio. El Comité de Ética de Investigación Multicéntrico para Escocia y la Ética
El comité en tu área local también ha revisado el estudio desde un punto de vista ético.

¿Contactos para más información?

Si necesita información adicional sobre el estudio en cualquier etapa, o en caso de que un
en caso de emergencia, por favor contacte al siguiente médico o enfermera, quienes son los investigadores locales para
este estudio:

Dr:……………………………………. Tel:……………………………….

Enfermera

¿Qué pasa si tengo otras preocupaciones o deseo buscar asesoramiento independiente sobre el estudio?
Si tiene alguna queja sobre la forma en que el investigador ha llevado a cabo el estudio, o desea
asesoría independiente sobre el estudio debes contactar a .....[Paciente local]
representante

Gracias por tomarse el tiempo para leer esta hoja informativa.

Dr:

Enfermera:

Se te dará una copia de esta hoja de información y un formulario de consentimiento firmado para que lo guardes.

111
UKALL 2003 112 Versión 3
Diciembre de 2003

Para ser impreso en el papel con membrete del centro local

MRC UKALL 2003
Ficha informativa para niños menores de 8 años.

Estimado Paciente
Esta es una invitación para participar en un estudio de investigación. La investigación significa descubrir cosas.
Nos gustaría encontrar mejores formas de administrar los medicamentos que pueden hacer que tu leucemia desaparezca.
lejos. Aunque tenemos que hablar con tu mamá y tu papá sobre esta investigación, creemos que es
es importante que también entiendas de qué se trata. No tienes que decir que sí y puedes
di que no y nadie se molestará. Si quieres saber más sobre la investigación, entonces puedes
pregunte a su médico o enfermera.

¿Qué pasará si participo?

Miraremos algunas de tus médulas óseas con una máquina especial y cuando sepamos cómo
hay muchas células de leucemia en ello, te daremos la quimioterapia. Si tienes muchas
leucemia en tu médula ósea, entonces queremos averiguar si algún tratamiento adicional será
mejor. Si tienes solo un poco de leucemia en tu médula ósea, entonces queremos averiguarlo.
si podemos hacer que tu leucemia desaparezca con menos quimioterapia.

¿Tendré que hacerme pruebas adicionales?

Solo tomaremos un poco de hueso extra médula, alrededor de ½ a 1 cucharadita cuando
ya te están tomando una muestra de médula ósea. Esto se tomará en aproximadamente un mes
y once semanas después de que hayas comenzado el tratamiento.

También nos gustaría ver cómo cambia la vida de usted y su familia debido a la leucemia.
Para hacer esto, le pediremos a tu mamá o papá que responda algunas preguntas que preguntarán sobre ti.
y la vida de tu familia.

¿Existen efectos secundarios de la quimioterapia?

Cuando estés recibiendo tu quimioterapia, a veces te sentirás mal y estarás enfermo, pero podemos
te darán medicinas para ayudar a detener esto. La quimioterapia también hace que se te caiga el cabello, pero lo hará
crecerá de nuevo cuando haya terminado todo su tratamiento. Cuando estés recibiendo quimioterapia, estás
también es más probable que contraigas infecciones como tos o resfriados, y es posible que necesites acudir a la
hospital para que podamos darte medicación e intentar ayudarte a mejorar.

¿Tengo que participar?

No, depende de ti y de tus padres. Si no quieres participar, está bien y no hay problema.
uno estará molesto. Si no participas, entonces te daremos la quimioterapia que estamos
ya utilizando para hacer que tu leucemia desaparezca.

Gracias
por leer esta hoja de información.

112
UKALL 2003 113 Versión 3
Diciembre de 2003
(Formulario para estar en papel membretado)

Nombre
Fecha de nacimiento
Número de Hospital
Centro:
Número de prueba
FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO DE LOS PADRES

Para MRC UKALL 2003

Nombre del Investigador

El padre o la madre debe completar esta hoja por sí mismo/a. (Por favor, rodee uno)

Al diagnóstico

1. Confirmo que he leído y entendido la información contenida en la información

Sí
versión de la hoja 3 fechada en diciembre de 2003
He tenido la oportunidad de hacer preguntas y he recibido respuestas satisfactorias a Síellas.
3. Entiendo que la participación de mi hijo/a es voluntaria y que él/ella es Sílibre de retirarse.
en cualquier momento sin dar ninguna razón.
La información de las notas médicas de su hijo será enviada al UKCCSG (Grupo de Estudio de Cáncer Infantil del Reino Unido)
Grupo de Estudio del Cáncer), el CCRG (Grupo del Registro de Cáncer Infantil), el Registro local, el Regional
Registro de Cáncer, la Base de Datos de Citogenética LRF/UKCCG y oficinas de ensayos centrales apropiadas, pero todos
Los datos personales se tratarán con la más estricta seguridad y confidencialidad.
4. ¿Da permiso para que se comparta la información de su hijo?
recopilados, almacenados, transmitidos para el registro nacional y utilizados
para la investigación en este centro? Sí
5. ¿Concede permiso para que las muestras sobrantes de su hijo se almacenen y Sí
utilicen para el futuro?
estudios aprobados éticamente
6. ¿Nos da permiso para informar a su médico de cabecera
Sí sobre este ensayo?
7. ¿Está de acuerdo en que su hijo participe en Sí
UKALL 2003?
8. ¿Está de acuerdo con que su hijo participe en el estudio de Asparaginasa? Sí/No
9. ¿Está de acuerdo en completar los cuestionarios de Calidad de Vida? Sí
10. Se recopilará información sobre su hijo de la Oficina de Estadísticas Nacionales a través de la señalización.
sistema.
¿Está de acuerdo con que la Oficina de Estadísticas Nacionales nos proporcione Sí
¿Información sobre el seguimiento a largo plazo de su hijo?

PADRE o TUTOR (por favor elimine)

Nombre (letras mayúsculas) …………………………………………..

Firmado ………………………………………………………Fecha …………………………………….

DOCTOR/ENFERMERA DE INVESTIGACIÓN OBTENIENDO CONSENTIMIENTO (por favor eliminar)

Nombre (letras mayúsculas) ………………………………………….

Firmado …………………………………………………….. Fecha …………………………………….

En el día 35 - Consentimiento para la Aleatorización

¿Está de acuerdo en que su hijo participe en las aleatorizaciones del ensayo tal como se explica en el folleto informativo?
Sí

PADRE o TUTOR (por favor eliminar)

Nombre (letras de imprenta) …………………………………………..

Firmado ……………………………………………………… Fecha …………………………………….

MÉDICO/ENFERMERA DE INVESTIGACIÓN OBTENIENDO CONSENTIMIENTO (por favor elimine)

Nombre (letras de imprenta) ………………………………………….

Firmado ……………………………………………………..

113
UKALL 2003 114 Versión 3
Diciembre 2003

(Formulario para estar en papel con membrete)

Nombre
Fecha de Nacimiento
Número de hospital
Centro:
Número de Prueba
FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE (Para niños mayores y aquellos > 16 años en Escocia)
Para MRC UKALL 2003

Nombre del Investigador

El paciente debe completar esta hoja él/ella mismo/a. (Por favor, circule uno)

Al diagnóstico
1. Confirmo que he leído y entendido la información
información contenida en la
versión de la hoja 3 con fecha de diciembre de 2003 Sí
He tenido la oportunidad de hacer preguntas y he recibido respuestas satisfactorias a Síellas.
3. Entiendo que mi participación es voluntaria y que puedo retirar mi consentimiento Síen cualquier momento.
sin dar ninguna razón.
La información de sus notas médicas será transmitida al UKCCSG (Grupo de Investigación del Cáncer Infantil del Reino Unido)
Grupo de Estudio), el CCRG (Grupo de Registro de Cáncer Infantil), el Registro local, el Cáncer Regional
Registro, la base de datos de Citogenética LRF/UKCCG y las oficinas centrales de ensayos apropiados, pero toda la información personal
los detalles serán tratados con la más estricta seguridad y confidencialidad.
4. ¿Da usted permiso para que su información sea ...
recopilado, almacenado, transmitido para el registro nacional y utilizado
¿para la investigación en este centro? Sí
5. ¿Da usted permiso para que sus muestras sobrantes sean almacenadas y utilizadas Sí
para futuros?
estudios aprobados éticamente
6. ¿Nos da permiso para informar a su médico de cabecera sobre este ensayo? Sí/No
7. ¿Está de acuerdo en participar en UKALL 2003? Sí
8. ¿Acepta participar en el estudio de Asparaginasa? Sí
9. ¿Acepta completar los cuestionarios de Calidad de Vida? Sí
Se recopilará información sobre usted a través del sistema de señalización de la Oficina de Estadísticas Nacionales.
¿Está de acuerdo con que la Oficina de Estadísticas Nacionales nos proporcione Sí
información sobre usted para fines de seguimiento a largo plazo a través del sistema de marcado?

PACIENTE
Nombre (letras mayúsculas) …………………………………………..

Firmado ………………………………………………………Fecha ………………………………….

DOCTOR/ENFERMERA DE INVESTIGACIÓN TOMANDO CONSENTIMIENTO (por favor eliminar)

Nombre (letras de imprenta) ……………………………………………

Firmado ……………………………………………………..

En el día 35 - Consentimiento para la aleatorización

Sí
11. ¿Acepta participar en las randomizaciones del ensayo tal como se explica en el folleto informativo?

PACIENTE

Nombre (letras mayúsculas) …………………………………………..

Firmado ………………………………………………………Fecha …………………………………….

DOCTOR/ENFERMERO DE INVESTIGACIÓN TOMANDO CONSENTIMIENTO (por favor eliminar)

Nombre (letras mayúsculas) ……………………………………………

Firmado ……………………………………………………….

114
UKALL 2003 115 Versión 3
diciembre de 2003

APÉNDICE P

FORMULARIOS DE INFORME

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 UKALL 2003 116 Versión 3
Diciembre de 2003

CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA ENSAYO ALL2003

Formulario 1 DETALLES DEL DIAGNÓSTICO

Llame al (01865-765615) para registrarse tan pronto como haya enviado una muestra a su MRD regional
laboratorio y tener disponible el resultado de inmunofenotipado. Los elementos en negrita se solicitarán en
registro.

Fecha de hoy: .…./..…./..…. Número de referencia en el estudio ..........................

………………………………………………………………………

Sexo Número de registro hospitalario ..……………….............

Fecha de nacimiento: .…./.…./.…. NHS No. (si se conoce): ………………............

Consultor responsable del seguimiento: ……………………………………….........................

Hospital: ……………………………………..................................................................................
9
Mayor conteo de leucocitos (WBC) antes del tratamiento (x 10) ……...

Fecha en que comenzó el tratamiento: .…./..…./..….

Conteo de células madre de médula ósea al diagnóstico (%): ………………….

Negro Blanco Asiático Oriental Medio Oriente

Mediterráneo Mezclado Otro

¿Síndrome de Down? Sí No

¿Enfermedad del SNC en la presentación? Sí No

CNS 2? (<5 células blancas/µl + blastos) Sí No

¿Golpe traumático? Sí No

Inmunofenotipo: B precursor (común o pre-B)

Precursor de linfocito B temprano (nulo; CD10 negativo) Célula T

Otro (especificar)…………………………………………………………………………….
_______________________________________________________________________________

Por favor, complete este formulario y devuélvalo en un plazo de 4 semanas a:

ENVÍO GRATUITO RLUJ-UUUU-UUAC, CTSU, Edificio Richard Doll, Old Road, Headington,
Oxford OX3 7LF

116
UKALL 2003 117 Versión 3
Diciembre 2003
CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA ENSAYO ALL2003

Formulario 2 INDUCCIÓN
Regresar a: ENVÍO GRATIS RLUJ-UUUU-UUAC Nombre del paciente………………………....
CTSU, Edificio Richard Doll,
Old Road, Headington
Oxford OX3 7LF Consultor

Número de referencia del paciente……….. Centro………………………………….

Fecha en que comenzó el tratamiento: …../…../…..

¿Se envió la muestra de MRD al final de la inducción? Sí No

Regimen de inducción inicial utilizado: A B

¿Se ha logrado la remisión? Sí No Si es así, fecha de remisión: ……/…../…...

Resultados de BM: Celularidad (hipocelular/

Inducción Fecha normocelular/hipercelular) % blastos

Día 8/10

Día 15/18

Día 28/30

¿Se ha transferido al paciente al Régimen C? Sí No

Si es así, razón: bcr/abl +ve Hipodiploide reordenamiento del gen MLL

Respondedor lento temprano M2 en el día 29

(Régimen A + más del 25% de blastos en el día 15, (más del 5% pero menos del 25%)
o Régimen B + más del 25% de blastos en el día 8) explosiones

Otro (por favor discútelo con el coordinador antes de continuar)

Si es otro, por favor especifique ......................................................................

¿Hubo alguna desviación importante del protocolo durante la inducción? Sí No

¿Hubo alguna toxicidad de grado 3 o 4? Sí No

Si es así, complete el formulario de toxicidad adjunto.

Por favor, complete este formulario y devuélvalo dentro de las 4 semanas posteriores al final de la inducción a:
ENVÍO GRATUITO RLUJ-UUUU-UUAC, CTSU, Edificio Richard Doll, Old Road, Headington, Oxford
OX3 7LF
* Definido como cualquiera de: 1. Régimen asignado no dado
2. Dado <90% de las dosis del protocolo de uno o más medicamentos
3. Cambiar de Dex a Pred
4. Cambio de producto de Asparaginasa.
Retraso de más de una semana.

117
UKALL 2003 118 Versión 3
Diciembre de 2003
CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA ALL2003 PRUEBA

Formulario 3 POST-INDUCCIÓN
Regresar a: ENVÍO GRATUITO RLUJ-UUUU-UUAC Nombre del paciente……………………….
CTSU, Edificio Richard Doll
Old Road, Headington Consultor…………………………….
OXFORD OX3 7LF

Número de referencia del paciente……….. Centro………………………………….

Tratamiento asignado A B C

con una intensificación retrasada 2 intensificaciones retrasadas

Período de tratamiento cubierto: Consolidación, mantenimiento interino e intensificación retrasada 1

La muestra debe enviarse para MRD al inicio de DI1

Mantenimiento interino y intensificación retardada 2 (si se da)

La muestra debe enviarse para MRD al final de DI2,
O la semana 41 de mantenimiento si se aleatorizó a una DI

Ciclo de mantenimiento en curso nº: .......................

Ciclo de fecha completado: ......./......./.......

Si el tratamiento se completó, por favor indique la fecha en que se detuvo ......../......../.........

¿Hubo alguna desviación importante del protocolo durante este período de tratamiento? Sí No

¿Hubo alguna toxicidad de grado 3 o 4? Sí No

Si es así, complete el formulario de toxicidad adjunto.

Si el paciente recibió un trasplante durante este período, por favor proporcione detalles:

Fecha: ......../........../........ Razón para el trasplante: ........................................................

Tipo: relacionado no relacionado autólogo

Fuente de células madre: Médula ósea Sangre periférica

Sangre del cordón umbilical

Por favor complete este formulario y devuélvalo al final de la intensificación retrasada 1, retrasada
intensificación 2, y cada ciclo de mantenimiento a:
ENVÍO GRATUITO RLUJ-UUUU-UUAC, CTSU, Edificio Richard Doll, Old Road, Headington,
Oxford OX3 7LF
* Definido como cualquiera de: 1. No se ha asignado régimen.
2. Dado <90% de las dosis del protocolo de uno o más fármacos.
3. Cambiar de Dex a Pred.
4. Cambio de producto de Asparaginasa.
5. Retraso de más de una semana.

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UKALL 2003 119 Versión 3
Diciembre de 2003

CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA TRIAL ALL2003

Formulario 4 NOTIFICACIÓN DE RECAÍDA O MUERTE

Regresar a: ENVÍO GRATIS RLUJ-UUUU-UUAC Nombre del paciente……………………….
CTSU, Edificio Richard Doll
Old Road, Headington
Oxford OX3 7LF Consultor........................

Número de referencia del paciente……….. Centro

SI RECAÍDO

Fecha de recaída: ......./........./.........

Tipo de recaída
(por ejemplo, médula ósea, SNC y BM, etc.)

Tratamiento administrado después de la recaída:

TODO R3 Otro

Por favor, especifique brevemente

Por favor, proporcione detalles de cualquier trasplante que este paciente haya recibido después de la recaída:

Fecha: ......../........../........ Razón para el trasplante: .........................................................

Tipo: relacionado no relacionado autólogo

Fuente de células madre: Médula ósea Sangre periférica

sangre del cordón umbilical

SI MUERE

Fecha de fallecimiento: .........../......../.........

¿La muerte en remisión? Sí No

Causa de muerte: Recaída Infección Hemorragia

Fallo de injerto BMT GVHD

Otro cáncer por favor especifica ..................................................

Otro por favor especifique ..................................................

Sí
¿Se realizó el post-mortem? No
______________________________________________________________________________
Por favor complete este formulario y devuélvalo dentro de un mes después de la recaída o la muerte a:
ENVÍO GRATIS RLUJ-UUUU-UUAC, CTSU, Edificio Richard Doll, Old Road, Headington,
Oxford OX3 7LF

119
 UKALL 2003 120 Versión 3
Diciembre de 2003

CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA ENSAYO ALL2003

FORMULARIO DE REPORTES DE TOXICIDAD - Por favor, ver ambos lados

Por favor, informe (solo) la toxicidad de Grado 3 y 4 circulando o resaltando el( los) sitio(s) apropiado(s) y
grado(s) de toxicidad para cada curso.

Volver a: ENVÍO GRATIS RLUJ-UUUU-UUAC Nombre del paciente………………………....

CTSU, Edificio Richard Doll,
Old Road, Headington, Consultor…………………………….
OXFORD OX3 7LF
Número de referencia del paciente........ Centro

Curso Inducción Consolidación IMI DI 1

IMII DI 2 Mantenimiento

Ciclo

CRITERIOS Y CLASIFICACIÓN DE TOXICIDAD (ADAPTADO DEL NCI CTC)

GRADO
O/WNL
SITIO MEDIDA 1 (Suave) 2 (Moderado) 3 (Severo) 4 (Inaceptable)

HÍGADO 1. ALT WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

2. AST WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

3. ALK. PHOS- WNL =2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N

PHATASE
4. TOTAL BILI WNL <1.5 x N 1.5-3.0 x N >3.0 x N >10.0 x N

5. CLÍNICA DEL HÍGADO WNL --- --- precoma coma hepático

PÁNCREAS 1. Amilasa WNL <1.5 x N 1.5-2.0 x N 2.1-5.0 x N >5.0 x N

Glucosa mmol/l WNL 6 - 10 11 - 15 16 - 25 25/ cetoácido

RENAL Urea WNL <1.5 x N 1.5-3.0 x N 3.1-6.0 x N >6.0 x N

2. Creatinina WNL <1.5 x N 1.5-3.0 x N 3.1-6.0 x N >6.0 x N

3. Presión Arterial - línea base ±10% ±20% ±30% ±40%

sistólica
4. Presión Arterial - línea base ±5% ±10% ±15% ±20%
diastólico
5. Hematuria neg micro solo asqueroso, sin coágulos grueso + coágulos solicitud de traducción

120
 UKALL 2003 121 Versión 3
Diciembre de 2003
CONSEJO DE INVESTIGACIÓN MÉDICA TRIAL ALL2003

FORMULARIO DE INFORME DE TOXICIDAD (continuación) Número de referencia del paciente ..............

GASTRO- 1. Estomatitis ninguno eritema, o leve el edema puede ser doloroso no puedo comer o requiere parenteral
INTESTINAL dolor comer bebida o soporte enteral
2. Dolor abdominal:
severidad none suave moderado moderado-severo severo
tratamiento --- no requerido requerido requiere-no ayuda hospitalización
sedación profunda

3. Estreñimiento no chg ileó mildo ileo modificado íleus severo ileO >96 hrs

4. Diarrea none ¿2-3 heces/día? ¿4-6 heces/día o ¿7-9 heces/día o ¿=10 sillones/día
calambres mod. calambres severos sangriento, parenteral
se requiere apoyo
5. Náuseas ninguno ingesta razonable ingesta reducida no sig. ingesta ---
6. Vómitos ninguno 1 vez al día 2-5 x/día 6-10 x/día >10 x/d o IV requerido

PULMONAR 1 O2satn. >90 80-89 65-79 50-64 <49

2. Funcional normal taquipnea disnea O2requerido asistente de ventilación

CARDIACO 1. Eco FS% >30 24-30 20-24 <20 ---

2. Tarjeta. Función WNL asintomático asintomático/ej. CRP leve/ grave o refractario

?ej. Fr. <20% fr. <80% línea base responde a Rx PCR
3. Hipertensión no chg asimpt. / transitorio recur./persistir requiere terapia crisis hipertensiva
aumentar en aumentar en
>20mmHg 20mmHg
sin receta requerida no se requiere receta

NERVIOSO Periférico
SISTEMA Sensorial sin cambios parestesias leves pérdida sensorial moderada interfiere con ---
pérdida del reflejo tendinoso parestesias moderadas función
Motor sin cambios subj debilidad/no debilidad leve del objeto debilidad de objeto/ parálisis
hallazgos de obj / no sig impair función impar
2. Central:
Cerebeloso sin cambio ligera incoordinación temblor de intención ataxia locomotora necrosis cerebelosa
tion/dysdiado- dismetría
quinesis discurso/nistagmo
SNC - general no chg somnoliento confundido convulsiones/psicosis comatoso

Cortical sin cambio somnolencia leve mod somnolencia/ somnoelncaisevera/gaticóin coma/convulsiones/tóxico

agitación agitación confusión psicosis
ALERGIA ninguno erupción transitoria suave m
boróncdaieolfdepsiam
so hipotensión
broncoespasmo enfermedad del suero anafilaxia
COAGULATI Hemorragia ninguno suave/sin transf bruto – 1-2 trans/ bruto - 3-4 masivo
ENCENDIDO (Clín) episodio trans/episodio episodio

2. Trombosis WNL local superficial vena profunda trombosis del SNC

trombosis trombosis arterial

INFECCIÓN ninguno suave moderado severo amenaza para la vida

ESTADO DE ÁNIMO no chg ansiedad leve o ansiedad moderada ansiedad severa o ideación suicida
depresión o depresión depresión

PESO <5.0% 5.0-9.9% 10-19.9% =20% ---

CAMBIO

Nombre de la persona que completa este formulario............................................ Fecha ......../........./.........

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UKALL 2003 122 Versión 3
Diciembre de 2003
MRC UKALL 2003
EVENTO ADVERSO GRAVE
CONSULTOR CENTRO:
NAME
PACIENTE PACIENTE SEXO
INICIALES EDAD:
NÚMERO DE ENSAYO
JUICIOINGRESADO
(debe ser ingresado):
HORARIO A B C SEMANA DE
(por favor, rodee) TRATAMIENTO

FECHA DE EVENTO ADVERSO GRAVE

………./………./……….
(inesperado):

Por favor, marque Por favor, proporciona detalles

ADMISIÓN A TOITU:

MAYOR QUIRÚRGICO
INTERVENCIÓN

MUERTE (incluyendo la muerte

antes de comenzar la terapia)

OTRO PELIGRO DE MUERTE

EVENTO (incluyendo CNS –
además de la recaída)

comentarios

REVISADO Y APROBADO POR

COORDINADOR RESPONSABLE
Fecha: ………./………./……….

DEVOLVER EL FORMULARIO A:ALANNA MCVEIGH, DEPARTAMENTODE

HEMATOLOGÍA HOSPITAL REAL PARA NIÑOS ENFERMOS, YORKHILL, GLASGOW G3 8SJ
0141-201 0857

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