ELISA Anti-CCP (IgG)

Instrucción de prueba

NÚMERO DE PEDIDO ANTICUERPOS CONTRA Clase de IG Sustrato FORMATO

péptidos cíclicos citrulinados recubierto de Ag
EA 1505-9601 G (CCP) IgG pozos de microplacas 96 x 01 (96)

Artritis reumatoide

Principio de la prueba: El kit de prueba ELISA proporciona un ensayo in vitro semicuantitativo o cuantitativo para
la determinación de autoanticuerpos humanos de clase IgG contra péptidos cíclicos citrulinados (CCP).
El kit de prueba contiene tiras de microtiter con 8 pocillos de reactivo individuales que se pueden romper, recubiertos con sintético
péptidos cíclicos citrulinados. En el primer paso de la reacción, las muestras de pacientes diluidas (suero o EDTA, heparina o
El plasma citrato) se incuba en los pozos. En el caso de muestras positivas, los anticuerpos IgG específicos
(también IgA e IgM) se unirán al sitio antigénico correspondiente. Para detectar los anticuerpos unidos, un
la segunda incubación se lleva a cabo utilizando un anticuerpo anti-human IgG etiquetado con enzima (conjugado enzimático), que es
capaz de promover una reacción de color.

Contenido del kit de prueba:

Descripción Color Formato Símbolo
1. Pozos de microplacas recubiertos con antígenos
recubiertos con antígenos: 12 tiras de microplaca cada una
--- 12 x 8 .ESTRIPAS.
contiene 8 pozos individuales desarmables en un marco,
listo para usar
2. Calibradores 1 a 5
rojo 5 x 2.0 ml .CAL 1-5.
1, 5, 20, 100, 200 RU/ml (IgG, humano), listo para usar
3. Control positivo
azul 1 x 2.0 ml .CONTROL DE POS.
(IgG, humano), listo para usar
4. Control negativo
verde 1 x 2.0 ml .NEG CONTROL.
(IgG, humano), listo para usar
5. Conjugado enzimático
anticuerpo anti-human IgG (conejo) marcado con peroxidasa, verde 1 x 12 ml .CONJUGAR.
listo para usar
6. Buffer de muestra
violeta 1 x 100 ml .SAMPLEBUFFER.
listo para usar
7. Buffer de lavado
incoloro 1 x 100 ml .LAVARBUFFER 10x.
concentrado 10x
8. Solución de cromógeno/substrato
incoloro 1 x 12 ml .SUSTITUTO.
TMB/H2O2, listo para usar
9. Solución de detención
incoloro 1 x 12 ml .DETENER SOLUCIÓN.
ácido sulfúrico 0.5 M, listo para usar
10. Instrucción de prueba --- 1 folleto
11. Protocolo con valores objetivos --- 1 protocolo
.LUGAR. Descripción del lote ë! Temperatura de almacenamiento
.IVD. Determinación in vitro
Ä! Ç! Sin abrir utilizable hasta

Almacenamiento y estabilidad: El kit de prueba debe ser almacenado a una temperatura entre +2°C y +8°C, no
congelar. Sin abrir, todos los componentes del kit de prueba son estables hasta la fecha de caducidad indicada.

Eliminación de residuos: Las muestras de pacientes no diluidas y las tiras de microplacas incubadas deben ser tratadas como
residuos infecciosos. Otros reactivos no necesitan ser recolectados por separado, a menos que se indique lo contrario en
reglamentos oficiales.
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Preparación y estabilidad de reactivos

Nota: Todos los reactivos deben llevarse a temperatura ambiente (+18°C a +25°C) unos 30 minutos antes
uso. A menos que se indique lo contrario, los reactivos después de la apertura inicial son estables hasta la fecha de caducidad cuando
almacenado entre +2°C y 8°C y protegido de la contaminación.

-Pozos recubiertos: Listos para usar. Abra el envoltorio protector resellable de la microplaca en el
recesos por encima de la costura del agarre. No abrir hasta que la microplaca haya alcanzado la temperatura ambiente para
evitar que las tiras individuales se humedezcan. Reemplace inmediatamente los pozos restantes de un uso parcialmente realizado
microplaca en el envoltorio protector y selle firmemente con la costura de agarre integrada (No retire
la bolsa deshidratante).

-Calibradores y controles: Listo para usar. Los reactivos deben mezclarse bien antes de usarse.

- Conjugado enzimático: Listo para usar. El conjugado enzimático debe ser mezclado a fondo antes de usar.

Buffer de muestra: Listo para usar.

Nota: El buffer de muestra proporcionado en este kit de prueba debe usarse únicamente junto con el ELISA Anti-CCP.

-Buffer de lavado: El buffer de lavado es un concentrado 10x. Si ocurre cristalización en el concentrado

buffer, caliéntalo a 37°C y mezcla bien antes de diluir. La cantidad requerida debe ser removida de la
botella usando una pipeta limpia y diluida con agua destilada o desionizada (1 parte de reactivo más 9 partes
agua destilada.
Para 1 tira de microplaca, use 5 ml de concentrado más 45 ml de agua.
El tampón de lavado diluido listo para usar es estable durante 4 semanas cuando se almacena a +2°C a +8°C y se maneja
correctamente.
-Solución de cromógeno/substrato: Lista para usar. Cierre la botella inmediatamente después de usarla, ya que el contenido
son sensibles a la luz. La solución del sustrato debe estar clara al usar. No utilice la solución si es azul
coloreado.
- Solución de parada: Listo para usar.

Advertencia: Los calibradores y controles utilizados han dado negativo para HBsAg, anti-HCV, anti-VIH-1 y anti-
VIH-2 utilizando ensayos inmunoenzimáticos y métodos de inmunofluorescencia indirecta. Sin embargo, todos
Los materiales deben ser tratados como un posible riesgo de infección y deben ser manipulados con cuidado. Algunos
de los reactivos contienen el agente tóxico azida de sodio. Evite el contacto con la piel.

Preparación y estabilidad de las muestras de suero o plasma

Muestras: Suero humano o plasma de EDTA, heparina o citrato. No use muestras inactivadas por calor, ya que
pueden llevar a resultados falsos positivos.

Estabilidad: Las muestras de suero y plasma a investigar generalmente pueden almacenarse a +2°C a +8°C durante
hasta 14 días. Siempre que el almacenamiento en frío no se interrumpa, es posible almacenar muestras durante hasta 28
días. En estos casos, la muestra debe ser revisada visualmente y también debe ser olfateada (el
el desarrollo de un olor indica una contaminación bacteriana). Las muestras diluidas deben incubarse dentro de
un día hábil.
Dilución de la muestra: Las muestras de suero o plasma a investigar se diluyen 1:101 con la muestra.
búfer.
Agregue 10 µl de suero a 1.0 ml de tampón de muestra y mezcle bien mediante vortexing (las pipetas de muestra no son
adecuado para mezclar).

Nota: Los calibradores y controles están pre-diluidos y listos para usar, no los diluya.

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Incubación
Para el análisis cualitativo/semi-cuantitativo, incubar el calibrador 2 junto con el positivo y el negativo
controles y muestras de pacientes. Para el análisis cuantitativo, incube los calibradores 1 a 5 junto con el
controles positivos y negativos y muestras de pacientes.

Incubación de muestra: Transfiera 100 µl de calibradores, controles positivos y negativos o paciente diluido.
(1. paso) muestras en los pozos individuales de la microplaca de acuerdo con el pipeteo
protocolo. La pipeteo no debe tardar más de 15 minutos. Incubar por
60 minutos a temperatura ambiente (+18°C a 25°C).

Lavar Manual: Vaciar los pozos y subsequently lavar 3 veces usando 300 µl de
solución tampón de lavado de fuerza de trabajo para cada lavado.
Automático: Lave los pozos del reactivo 3 veces con 450 µl de la solución de lavado a concentración de trabajo
buffer (configuración del programa: por ejemplo, TECAN Columbus Washer “Modo de Desbordamiento”).

Deje el tampón de lavado en cada pocillo durante 30 a 60 segundos por ciclo de lavado.
entonces vacía los pozos. Después de lavar (pruebas manuales y automatizadas),
desechar completamente todo líquido de la microplaca dándole golpecitos en un material absorbente
papel con las aberturas hacia abajo para eliminar todo el buffer de lavado residual.

Atención: Líquido residual (> 10 µl) que queda en los pocillos de reactivos después de
el lavado puede interferir con el sustrato y llevar a una extinción falsamente baja
valores.
Lavado insuficiente (por ejemplo, menos de 3 ciclos de lavado, tampón de lavado demasiado pequeño)
los volúmenes, o tiempos de reacción demasiado cortos) pueden llevar a una extinción falsamente elevada
valores.

incubación Pipete 100 µl de conjugado enzimático (anticuerpo anti-humano IgG etiquetado con peroxidasa) en
(2. paso) cada uno de los pocillos de la microplaca. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente
(+18°C a 25°C).

Lavar Vacie los pozos. Lave como se describió arriba.

Incubación de sustrato: Transfiera 100 µl de la solución de cromógeno/substrato en cada uno de los microplacas
(3. paso) pozos. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente (+18°C a 25°C), proteger
de la luz solar directa.

Detener: Pipetee 100 µl de solución de parada en cada uno de los pocillos de la microplaca en el mismo
orden y a la misma velocidad a la que se introdujo la solución de cromógeno/sustrato.
redujo.

Medida: La medición fotométrica de la intensidad del color debe realizarse en un

longitud de onda de 450 nm y una longitud de onda de referencia de entre 620 nm y
650 nm dentro de los 30 minutos posteriores a la adición de la solución de detención. Antes de medir,
agite cuidadosamente la microplaca para asegurar una distribución homogénea del
solución.

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Protocolo de pipeteo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Una C 2 P 6 P 14 P 22 C1 P 2 P 10 P 18

B pos. P 7 P 15 P 23 C2 P 3 P 11 P 19

C neg. P 8 P 16 P 24 C3 P 4 P 12 P 20

D P 1 P 9 P 17 P 25 C4 P 5 P 13 P 21

E P 2 P 10 P 18 C5 P 6 P 14 P 22

F P 3 P 11 P 19 pos. P 7 P 15 P 23

G P 4 P 12 P 20 neg. P 8 P 16 P 24

H P 5 P 13 P 21 P 1 P 9 P 17 P 25

El protocolo de pipeteo para las tiras de microtiter 1-4 es un ejemplo para la cualitativa/secuantitativa
análisis de sueros de 25 pacientes (P 1 a P 25).
El protocolo de pipeteo para las tiras de microtitulación 7-10 es un ejemplo para el análisis cuantitativo de 25 pacientes
sera (P 1 a P 25).
Los calibradores (C 1 a C 5), los controles positivos (pos.) y negativos (neg.), y las muestras de los pacientes
cada uno ha sido incubado en un pozo. La fiabilidad de la prueba ELISA puede mejorarse aún más mediante
determinaciones duplicadas para cada muestra. Tanto los controles positivos como los negativos sirven como controles internos
para la confiabilidad del procedimiento de prueba. Deben ser analizados con cada ejecución de prueba.

Cálculo de resultados
Cualitativo/secuantitativo: Los resultados se pueden evaluar de manera semicuantitativa calculando una razón de la
valor de extinción de la muestra de control o paciente sobre el valor de extinción del calibrador 2. Calcular el
ratio de acuerdo con la siguiente fórmula:

Extinción de la muestra de control o del paciente Proporción

Extinción del calibrador 2

EUROIMMUN recomienda interpretar los resultados de la siguiente manera:

RatioÇ1.0: negativo
Ratio>1.0: positivo

Cuantitativo: La curva estándar de la cual se obtiene la concentración de anticuerpos anti-CCP en el suero

las muestras se pueden obtener al graficar los valores de extinción medidos para los 5 sueros de calibración
(lineal, eje y) contra las concentraciones correspondientes (logarítmico, eje x). La curva estándar puede ser
calculado por computadora utilizando una de las siguientes técnicas de ajuste de curvas: logística de 4 parámetros, 5-
curva logística de parámetros, ajustes de spline, curva log/logit y curva lim/límite. El siguiente gráfico es un ejemplo de un
curva de calibración típica. Por favor, no utilice esta curva para la determinación de concentraciones de anticuerpos en
muestras de pacientes.

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Si la extinction para una muestra de paciente se encuentra por encima de la del calibrador 5 (200 RU/ml), el resultado debería ser
informado como “>200 RU/ml”. Se recomienda que la muestra se vuelva a medir en una nueva prueba.
dilución de [Link]. 1:400. El resultado en RU/ml leído de la curva de calibración para esta muestra debe entonces ser
multiplicado por un factor de 4. El límite superior del rango normal (corte) recomendado por EUROIMMUN
son 5 unidades relativas (UR) /ml. EUROIMMUN recomienda interpretar los resultados de la siguiente manera:

Ç5 RU/ml: negativo
>5 RU/ml: positivo

La recomendación se basa en los datos obtenidos en un análisis ROC utilizando los resultados de 419 muestras de
pacientes con artritis reumatoide y 1144 muestras de control. Según el análisis, la especificidad
fue del 98% con un umbral de 4.2 RU/ml. El percentil 99 basado en 400 donantes de sangre sanos también fue 4.2
RU/ml (véase los párrafos respectivos bajo "Características de la prueba").

Tenga en cuenta que 11 de 21 (52%) de los resultados positivos de las muestras del panel de control (n = 1144) pero solo 16 de
329 (5%) resultados positivos en pacientes con artritis reumatoide variaron entre 5 RU/ml y 10 RU/ml.
Los resultados de un rango débil positivo de 5 RU/ml a 10 RU/ml deben interpretarse con prudencia y
posiblemente verificado con una nueva muestra de paciente tomada varias semanas después.

Para determinaciones de duplicados, se debe tomar la media de los dos valores. Si los dos valores se desvían
sustancialmente entre sí, la muestra debe ser reexaminada.

Para el diagnóstico, siempre se deben tener en cuenta los síntomas clínicos del paciente junto con el
resultados serológicos.

Características de la prueba

Calibración: Como no existe suero de referencia internacional para anticuerpos contra CCP, la calibración es
realizado en unidades relativas (RU/ml).

Para cada grupo de pruebas realizadas, se determinan las unidades relativas o valores de razón para los positivos y
los controles negativos deben estar dentro de los límites establecidos para el lote del kit de prueba correspondiente. Un protocolo que contenga estos
se incluyen los valores objetivos. Si los valores especificados para los controles no se logran, los resultados de la prueba pueden ser
inexacto y la prueba debe repetirse.

La actividad de unión de los anticuerpos y la actividad de la enzima utilizada son dependientes de la temperatura.
por lo tanto se recomienda utilizar un termostato en los tres pasos de incubación. Cuanto más alta sea la habitación
La temperatura durante la incubación del sustrato, mayor serán los valores de extinción. Correspondiente
las variaciones también se aplican a los tiempos de incubación. Sin embargo, los calibradores están sujetos a lo mismo
influencias, con el resultado de que tales variaciones serán compensadas en gran medida en el cálculo del resultado.

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Antígeno: Los pocillos de reactivo están recubiertos con péptidos cíclicos citrulinados sintéticos (CCP) que contienen
residuos de arginina modificados.

Linealidad: La linealidad del ELISA se determinó mediante la evaluación de diluciones en serie de 6 muestras de suero.
La concordancia promedio de los resultados corregidos por el factor de dilución para las muestras de suero ascendió al 103%
(86% – 125%). La ELISA anti-CCP es lineal en el rango de concentración probado (3 RU/ml a 196 RU/ml).

Límite de detección: El límite de detección se define como un valor de tres veces la desviación estándar de un
muestra libre de analitos y es el título de anticuerpos detectable más pequeño. El límite de detección inferior del Anti-
CCP ELISA es 0.3 RU/ml.

Reactividad cruzada: El ELISA presentado aquí detecta específicamente anticuerpos de clase IgG dirigidos contra
CCP. No hubo reacciones cruzadas con otros autoanticuerpos en muestras de pacientes con los siguientes
diseases: SLE (n = 6), Scleroderma (n = 5), Sjögren’s syndrome (n = 5) and IgM rheumatoid factor-
artritis reumatoide positiva (n = 10).

Interferencia: Muestras hemolíticas, lipémicas e ictericas no mostraron influencia en el resultado hasta un

concentración de 10 mg/ml para hemoglobina, 20 mg/ml para triglicéridos y 0.4 mg/ml para bilirrubina en esto
ELISA.

Reproducibilidad: La reproducibilidad de la prueba se investigó determinando la intra- e inter-

coeficientes de variación del ensayo utilizando 4 sueros. Los CVs intraensayo se basan en 20 determinaciones y el
CVs interensayo en 4 determinaciones realizadas en 6 pruebas diferentes.

Variación intraensayo, n = 20 Variación interensayo, n = 4 x 6

Suero Valor medio CV Suero Valor medio CV
(RU/ml) (%) (RU/ml) (%)
1 18 5.9 1 19 6.3
2 20 4.0 2 23 6.5
3 26 3.6 3 35 7.2
4 52 3.4 4 63 6.8

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Sensibilidad y especificidad clínicas: Seros de 419 pacientes con artritis reumatoide, un panel de control de
744 pacientes con otras enfermedades y 400 donantes de sangre sanos fueron analizados utilizando el EUROIMMUN
ELISA anti-CCP. La sensibilidad del ELISA para la artritis reumatoide fue del 78.5% con una especificidad de
98.2%

ELISA Anti-CCP
Panel
n positivo
Sensibilidad para la artritis reumatoide 419 329 (78.5%)

Donantes de sangre asintomáticos 400 2 (0.5%)

Artritis psoriásica 28 0
Otras artritis 35 3 (8.6%)
LES 108 3 (2.8%)
Síndrome de Sjögren 106 2 (1.9%)
Esclerodermia 98 3 (3.1%)
Tiroiditis autoinmune 159 4 (2.5%)
Granulomatosis de Wegener 25 1 (4.0%)
Anticuerpos positivos para parvovirus B19 126 3 (2.4%)
Hepatitis virales 54 0
Antihumanos VIH-positivo 5 0
Especificidad para la artritis reumatoide 1144 21 (98.2%)

En el caso de resultados positivos para anti-CCP en el panel de control, no se puede excluir que los pacientes
tienen artritis reumatoide además de la enfermedad subyacente ni que están en una etapa temprana, sin síntomas
etapa de AR. Varios estudios han demostrado que la mayoría de las personas que dieron positivo en la prueba de anti-CCP sin
Los síntomas característicos de la AR se desarrollaron en la AR en pocos años después del análisis serológico.

En un análisis ROC de los resultados de 419 muestras de pacientes con AR y 1144 muestras de control listadas en el
en la tabla anterior se determinaron las siguientes características:

corte especificidad sensibilidad

2.6 RU/ml 95.0% 81.4%
4.2 RU/ml 98.0% 79.0%
8.0 RU/ml 99.0% 75.4%

Rango de referencia: Los niveles de anticuerpos anti-CCP fueron analizados en 400 sueros de donantes de sangre sanos
de entre 18 y 68 años de edad (149 mujeres, 251 hombres) utilizando el EUROIMMUN ELISA. No
se observaron diferencias con respecto a la edad o el género. La concentración media de anticuerpos contra
CCP fue 1.2 RU/ml (± 0.8 RU/ml de desviación estándar) y los valores variaron de 0.2 a 8.0 RU/ml.
Con un límite de 5 RU/ml, el 0.5% de los donantes de sangre fueron positivos anti-CCP.

corte percentil
2.6 RU/ml 95.0%
3.3 RU/ml 98.0%
4.2 RU/ml 99.0%

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Significado clínico
La artritis reumatoide (AR) es una de las enfermedades autoinmunitarias más comunes y también la más frecuente
artropatía inflamatoria crónica. La enfermedad afecta a alrededor del 1% de la población mundial, de la cual el 75% ...
son mujeres. Se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial, que se extiende de manera simétrica.
desde las articulaciones pequeñas hasta las grandes, llevando a la destrucción de las articulaciones en la fase tardía acompañada de una
involucramiento sistémico de los tejidos blandos. Los síntomas iniciales incluyen hinchazón dolorosa de la
articulaciones metacarpofalángicas con rigidez matutina en las articulaciones [1]. Fiable y lo más temprano posible
el diagnóstico es indispensable para mantener la enfermedad bajo control con una terapia adecuada y evitar
daño irreversible en las articulaciones [2, 3, 4, 5].

La prueba serológica más realizada en casos sospechosos de artritis reumatoide hasta ahora era la determinación
de factores reumatoides (FR) además de parámetros inflamatorios generales. Los FR son anticuerpos
(predominantemente de clase IgM) que reaccionan con gammaglobulinas y ocurren en el 60-80% de los pacientes con AR. RF
son un marcador sensible, pero no muy específico para la AR ya que también ocurren en individuos sanos, por ejemplo, en
infecciones variadas u otras enfermedades autoinmunitarias como el lupus eritematoso sistémico, Sjögren
síndrome y esclerodermia [6, 7, 8, 9].
El 40-60% de los pacientes con AR también presentan autoanticuerpos contra la filagrina epidérmica (queratina de AR, anti-
factor perinuclear) en su suero. La filagrina es una proteína de la epidermis, que conecta los filamentos de queratina a
uno a otro. Los autoanticuerpos contra la filagrina se detectan por inmunofluorescencia indirecta: el antígeno
el esófago de rata de sustrato muestra tinción del estrato córneo (queratina RA) en el lado luminal; anti-
Los factores perinucleares (APF) son evidentes en los cuerpos de inclusión citoplasmáticos de las células epiteliales humanas de
la mucosa oral [2, 10, 11, 12].
En los últimos años se ha demostrado que el raro aminoácido citrulina, que está presente en la filagrina, es un
componente sustancial del epítopo antigénico. Un estudio de comparación directa demostró que el
La sensibilidad se puede aumentar del 49% al 68% utilizando péptidos cíclicos citrulinados en lugar de lineales.
péptidos citrulinados como sustrato de ELISA [13]. Autoanticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos
(CCP) son por lo tanto un nuevo marcador altamente específico para la artritis reumatoide [2, 13, 14, 15, 16].
Los anticuerpos contra CCP ocurren independientemente de los factores reumatoides. El término "AR seronegativa" para RF-
los casos negativos están desactualizados y no deberían usarse más. Se puede demostrar en muchos estudios
ese 20% al 57% de todos los pacientes con AR negativos para FR tienen anticuerpos contra CCP. Así, el paralelo
la determinación de ambos anticuerpos aumenta la tasa de éxito serológico en pacientes con AR [8, 13, 17, 18, 19, 20].
El título de CCP generalmente se correlaciona con la actividad de la enfermedad [2, 14, 15, 16, 21, 22].
Los anticuerpos contra CCP son predominantemente de clase IgG y tienen una especificidad del 95% para la AR [9, 13].
Son un marcador predictivo ya que se pueden encontrar en el suero y el líquido sinovial del 70%-80% de
pacientes muy temprano durante el desarrollo de la enfermedad, a menudo incluso muchos años antes del inicio de la
primeros síntomas [8, 18, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]. Cuanto antes se establezca el diagnóstico, antes se puede
se puede iniciar una terapia adecuada. Con respecto al pronóstico de la enfermedad, los exámenes radiológicos muestran que
el daño articular severo se encuentra significativamente más a menudo en pacientes con anticuerpos anti-CCP que en anti-
Pacientes negativos para CCP [13, 18, 19, 20, 22, 27, 29, 30, 31, 32, 33]. Este hecho enfatiza la importancia
de anticuerpos CCP como marcador pronóstico para el desarrollo y la progresión de la enfermedad.
La gran importancia de la determinación de los anticuerpos anti-CCP en el diagnóstico de la artritis reumatoide es
limitado en casos sospechosos de artritis idiopática juvenil (AIJ) y en el monitoreo de la terapia de AR: El
la prevalencia de anticuerpos contra CCP en pacientes con JIA es tan baja como del 2% al 12%. Por lo tanto, el
la determinación de anticuerpos contra CCP en casos sospechosos de JIA juega un papel menor [34, 35, 36, 37].
Debido a los resultados de investigación parcialmente discrepantes, la determinación de anticuerpos contra CCP puede ser solo de
uso limitado en el monitoreo de medidas terapéuticas [38, 39, 40, 41].
La importancia de los anticuerpos contra CCP como un marcador serológico se hace evidente en comparación
con factores reumatoides (RF) que tienen una especificidad significativamente más baja (anti-CCP: 96%-100%, RF: 63%)
con casi la misma sensibilidad (anti-CCP: 80%, RF: 79%) [13, 42]. Los anticuerpos contra CCP también pueden ser
utilizado como un marcador en diagnósticos diferenciales, por ejemplo, en la diferenciación de hepatitis asociada
artropatías de la artritis reumatoide (por ejemplo, anti-CCP negativo y RF positivo en infecciones por HCV) [43,
44].

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Referencias literarias

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Versión: 05/04/2007 [Link]