FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

El asma es una patología del sistema respiratorio caracterizada por la obstrucción

generalizada reversible y recurrente de las vías respiratorias. Es provocada por estímulos que
por sí mismos no son nocivos (alergenos que causan respuestas inmunes exageradas y
reacciones de hipersensibilidad). Existe una alteración inflamatoria crónica de las vías
respiratorias en la que participan varios tipos de células, especialmente mastocitos, eosinófilos
y linfocitos T. Este proceso inflamatorio tiene como consecuencia el remodelado de la vía
respiratoria. Los resultados de estos cambios son el engrosamiento de la pared de la vía
respiratoria, la mayor rigidez y menor distensibilidad, y la disminución de la luz aérea. Varios
mecanismos inmunológicos que contribuyen a la obstrucción de la vía respiratoria en el asma,
dependientes de linfocitos Th y de las células innatas. Inicialmente, hay una respuesta de
hipersensibilidad de tipo I, mediada por IgE. Cuando el alérgeno se incorpora por primera vez,
se produce el proceso de sensibilización. El alérgeno es procesado por las células
presentadoras de antígenos. La activación de los linfocitos Th2 provoca la liberación de
interleucinas (IL) que actúan sobre receptores específicos presentes en las células diana
pulmonares. Las IL-4, IL-5 e IL-13 son necesarias para la maduración y síntesis de IgE por parte
de linfocitos B, y la IL-5 promueve la proliferación y diferenciación de los eosinófilos. La IgE se
fija a sus receptores FceRI, localizados en mastocitos tisulares, y en basófilos circulantes. En
las siguientes exposiciones al antígeno, la IgE presente en mastocitos reconoce al alergeno, y
esta unión provoca la degranulación de los mastocitos. Se liberan mediadores inflamatorios
tales como histamina, prostaglandinas, leucotrienos, etc. Las PGs y los leucotrienos van a
favorecer la vasodilatación, broncoconstricción y la hipersecreción de moco. Además, se va a
desarrollar una respuesta inflamatoria tardía caracterizada por infiltración de células
inflamatorias (eosinófilos), edema de la mucosa, hipertrofia glandular e hipersecreción de
mucosidad, hipertrofia de la musculatura lisa bronquial, fibrosis y destrucción del epitelio. Esto
condiciona la gravedad de la enfermedad.

FISIOPATOLOGÍA DEL EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno pulmonar que se

caracteriza por la existencia de una obstrucción de las vías respiratorias generalmente
progresiva e irreversible. Esta se produce por la exposición inhalada a partículas nocivas que
desencadena una respuesta inflamatoria que provoca limitación del flujo aéreo. Esto ocurre por
tres mecanismos, que son el engrosamiento y fibrosis de las vías respiratorias pequeñas, el
aumento de la producción y secreción de moco y el enfisema. Las partículas nocivas llegan al
bronquio y se encuentran con macrófagos, que reclutan linfocito TCD8 y neutrófilos. Estos van
a liberar sustancias que van a degradar matriz extracelular, causando daño en los bronquios.
Ante esto, los macrófagos reclutan fibroblastos que van a contribuir al recambio tisular
(generación de tejido cicatriza sin función, con menos receptores B2) y al aumento de
producción y secreción de moco. El resultado va a ser un engrosamiento y fibrosis de las
respiratorias, causando un estrechamiento y atrapamiento del aire. Todo esto se conoce como
bronquitis crónica. El enfisema se va a producir por el daño tisular generado por los linfocitos
CD8, dañando las membranas alveolares y causando la perdida de estructura normal.
FARMACOLOGÍA DEL ASMA Y
EPOC
Para el tratamiento de
estas patologías, se emplean
distintos tipos de fármacos que,
en general, son administrados por
vía inhalatoria. La ventaja de esto
es que la dosis administrada es
menor (no hay metabolismo pre
sistémico) y que al haber menor
distribución sistémica, los efectos
adversos son menores. Se
clasifican de la siguiente manera:

a) Broncodilatadores:
agonistas B-adrenérgicos, anticolinérgicos (antagonistas muscarínicos) y
metilxantinas.
b) Antiinflamatorios: corticoides, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de mediadores,
inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Agonistas B-adrenérgicos
Existen abundantes B-adrenoceptores distribuidos por el músculo liso de las vías
respiratorias de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea hasta los bronquiolos), así como
en el epitelio traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo liso vascular y las
paredes alveolares. Su activación origina broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la
liberación de mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar. Los agonistas B-adrenérgicos
son la primera línea de tratamiento debido a su alta eficacia y efectos secundarios mínimos. Se
pueden clasificar según su duración y afinidad por los receptores:

→ No selectivos: Isoprenalina y Hexoprenalina.

→ Selectivos B2 de corta duración: Salbutamol (oral), fenoterol y terbutalina. El inicio de
la acción es a las 2-3hs y el efecto dura entre 4-6hs. El uso es a demanda.
→ Selectivos B2 de larga duración: Formoterol, Salmeterol, Indacaterol, Bambuterol
(oral). El inicio de la acción es a los 15-20 minutos, y la duración del efecto es 12 o
24hs. Son útiles para el asma nocturna.

Como su nombre lo indica, activan receptores B-adrenérgicos. Esto genera relajación

de todas las vías respiratorias, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales por
desacoplamiento de miosina-actina. La acción broncodilatadora aumenta con la dosis, pero,
por encima de una dosis máxima, que varía en función del cuadro clínico y de su gravedad, no
aumenta la intensidad, sino la duración del efecto. En su mayoría, los efectos adversos
dependen de su acción adrenérgica. Estos son mayores cuando se administran por vía oral o
parenteral, y mínimos por vía inhalatoria. Los agonistas no selectivos tienen mayor incidencia
de efectos adversos. Los principales son:

→ Temblor fino de extremidades (β2).

→ Taquicardia directa (β1) o indirecta por vasodilatación (β2).
→ Arritmias (β1).
→ Cetoacidosis (β2).
→ Hipopotasemia.

Los b-adrenérgicos de acción corta por vía inhalatoria, utilizados a demanda de los
síntomas, constituyen el tratamiento de elección de las crisis y exacerbaciones agudas del
asma. Su potente acción broncodilatadora puede ocultar el comienzo o la exacerbación de la
inflamación bronquial subyacente. También permiten una mayor exposición a los agentes
desencadenantes ambientales, con el consiguiente agravamiento de la inflamación bronquial,
y por lo tanto, de la propia enfermedad. Por lo tanto, se utilizan siempre en conjunto con
corticoides inhalados (antiinflamatorios). Los b-adrenérgicos de acción prolongada no están
indicados para el tratamiento de las crisis de asma.

Antagonistas muscarínicos o anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina

liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia terapéutica,
por lo tanto, dependerá de hasta qué punto el reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya
al broncoespasmo total presente en el cuadro clínico. El tono colinérgico es mayor en la EPOC
que en el asma; además, en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la
liberación de mediadores como histamina o leucotrienos, frente a los cuales los fármacos
anticolinérgicos son ineficaces. Todo ello determina que estos agentes sean más útiles en la
EPOC que en el asma. El desarrollo de moléculas derivadas de la atropina ha dado lugar a
fármacos anticolinérgicos que no atraviesan las barreras biológicas. Su administración por vía
inhalatoria permite aumentar concentración localmente, produciendo broncodilatación,
minimizando los efectos secundarios propios del bloqueo muscarínico en otros órganos. Los
anticolinérgicos inhalados son la primera línea de tratamiento para el EPOC. Debido a la baja
biodisponibilidad de ambos compuestos, los efectos adversos son muy infrecuentes (sequedad
bucal, visión borrosa, estreñimiento y retención urinaria).

Bromuro de ipratropio
Es un antagonista muscarínico competitivo no selectivo de todos los receptores. La
duración total del efecto es de 6 hs (3-4 administraciones por día).

Bromuro de tiatropio
Es un antagonista muscarínico competitivo con selectividad por los receptores M1 y
M3. Posee mayor afinidad y potencia que el ipratropio, y su efecto dura 24hs.

Metilxantinas

Este grupo de fármacos, entre los que se encuentra la teofilina, son la tercera línea de
tratamiento generalmente por su alta incidencia de efectos adversos y su estrecha ventana
terapéutica (debido a la elevada variabilidad interindividual). El mecanismo celular por el que la
teofilina ejerce sus acciones es impreciso. Se cree que las xantinas inhiben la fosfodiesterasa
del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos, y alteran la movilización
de Ca2+ intracelular, pero estas acciones se producen con concentraciones de teofilina que
superan las terapéuticas. La capacidad de las xantinas para bloquear receptores adenosínicos
A1, y A2 parece estar relacionada con sus reacciones adversas, pero no con las terapéuticas.
Dentro de sus efectos farmacológicos se encuentran la broncodilatación, Inótropoco positivo y
leve acción cronótropa positiva y la estimulación del SNC. También actúa como antiinflamatorio
en la fase tardía de la crisis asmática. Algunos de sus efectos adversos son la irritación
gastrointestinal, la agitación y el insomnio.

Corticoides
Los corticoides son los antiinflamatorios de primera línea empleados en pacientes con
asma (exceptuando a aquellos con formas más leves de la enfermedad). Pueden emplearse
tanto glucocorticoides inhalatorios (fluticasona, budesónida, beclometasona, ciclesonida)
como sistémicos (prednisolona, hidrocortisona).
Los corticoides actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el
asma. Bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial.
Además, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias (macrófagos,
eosinófilos, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto implica que la
acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata, sino que
transcurren 4-6 h. Asimismo, la reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede
requerir meses. Los corticoides no inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos en
el pulmón, aunque sí lo hacen sobre macrófagos y eosinófilos. A la larga, reducen la cantidad
de mastocitos en las vías respiratorias, también reducen la extravasación microvascular
causada por los mediadores inflamatorios, e inhiben la infiltración pulmonar tardía por células
inflamatorias que ocurre tras la exposición a un alérgeno.
A nivel molecular, el efecto de los glucocorticoides se lleva a cabo sobre la transcripción
de genes, modulándola bien de forma directa o a través de la interacción con otros factores de
transcripción y coactivadores. Actúan por transrepresión de AP-1 y NFκβ reduciendo la
transcripción de genes de mediadores implicados en:
→ Activación de células inflamatorias: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-11, IL-13, TNF-α.
→ Enzimas productoras de intermediarios inflamatorios: COX, fosfolipasa A2, óxido nítrico
sintetasa inducible.
→ Reclutamiento de células inflamatorias: Receptores para citoquinas, quimiocinas y
moléculas de adhesión.
→ Proliferación de células inflamatorias: GM-CSF.
Con los corticoides inhalados, los efectos adversos son leves e infrecuentes cuando se
utilizan a dosis bajas. Los más frecuentes tienen que ver con su depósito en la orofaringe. Es
frecuente la afonía reversible, que puede deberse a miositis de las cuerdas vocales. La
candidiasis orofaríngea tiene una menor incidencia, que incrementa con la dosis. Los
corticoides por vía oral pueden producir todos sus característicos efectos secundarios
(osteoporosis, supresión adrenal, cataratas, glaucoma, aumento de peso, hiperglucemia,
inmunosupresión). Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de
acción corta, a la dosis mínima. Los corticoides inhalados constituyen el tratamiento de
elección para el asma persistente del adulto leve, moderada o grave, que necesite tratamiento
broncodilatador con agonistas adrenérgicos más de dos veces a la semana.

Inhibidores de leucotrienos
El zafirlukast y montelukast son antagonistas específicos de los receptores CysLT1 (de
leucotrienos). Estos fármacos reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las
manifestaciones clínicas del asma. El zafirlukast es eficaz para el tratamiento profiláctico del
asma administrado por vía oral, el montelukast se utiliza para el tratamiento profiláctico del
asma. Sus efectos farmacológicos su acción antiinflamatoria y broncodilatadora. En general,
su toxicidad es escasa. Los principales efectos secundarios son alteraciones digestivas,
cefalea, mareo, nerviosismo, insomnio, alucinaciones y malestar general. Rara vez producen
alteraciones de la coagulación y sangrado, reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores de mediadores
En este grupo se incluyen al Cromoglicato y Nedocromilo. Estos fármacos no ejercen
efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es eminentemente preventiva, protegiendo
a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma: asma
estacional debida a alérgenos ambientales, asmas exógenas o endógenas recurrentes de
causas conocidas o desconocidas y broncoconstricción provocada por el ejercicio físico. Su
mecanismo de acción no está bien establecido, pero se supone que estabilizan células
inflamatorias e inhiben de la liberación de mediadores por los mastocitos (fase temprana) y de
eosinófilos, neutrófilos, macrófagos (fase tardía). Esto los diferencia de otros fármacos
estabilizadores de mastocitos. Su efecto farmacológico entonces es la prevención de
exacerbaciones asmáticas. Su mayor efectividad es en niños con asma alérgico. Se
administran por vía inhalatoria (↓ absorción oral). 2 – 4 veces al día. Poseen baja incidencia de
reacciones adversas por su baja absorción. (tos por irritación local en cromoglicato y
alteraciones del gusto, cefalea, nausea y vómitos en nedocromilo).

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4
Roflumilast es un antiinflamatorio oral, que actúa como inhibidor selectivo de la
fosfodiesterasa 4 presente en células inflamatorias. Su inhibición tiene como consecuencia un
a disminución de la liberación de mediadores inflamatorios, como el TNF -a y los leucotrienos.
Reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada y grave que reciben
tratamiento convencional con broncodilatadores de larga duración. Entre sus efectos adversos
se destacan las cefaleas y los trastornos gastrointestinales. No se recomienda la asociación de
Roflumilast con teofilina (mecanismo de acción similar)

OTROS: El omalizumab es mAb humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija y neutraliza
cuando todavía se encuentran libres. Al bloquear su capacidad de fijación a mastocitos y
basófilos, se reduce la activación de dichas células y la consiguiente liberación de mediadores
inflamatorios durante la reacción alérgica. Como consecuencia, se atenúan tanto la respuesta
inmediata como la tardía en la reacción alérgica a la inhalación de alérgenos. La desventaja es
su precio elevado.