TEMA 3.

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Prof. Dra. Araceli Lantigua Cruz

Existen en el genoma humano grupos de genes que participan simultáneamente en la

expresión de caracteres, y que por lo tanto están sujetos o son más susceptibles a
modificaciones determinadas por factores ambientales.
La herencia multifactorial, se considera aun pobremente comprendida, como su nombre
indica existen múltiples factores y se encuentran involucrados tanto factores genéticos
como ambientales.
Para explicar la participación genética de este tipo de herencia es necesario hacer mención
al termino poligénico que tiene un significado más restringido y que significa que existen
caracteres que se encuentran determinados por genes con sus alelos de varios loci, que
presentan un efecto aditivo entre si, dando lugar finalmente a una gradación continua del
rasgo fenotípico.
Algunos de los rasgos que muestran esta característica genética son la talla, el peso, índice
de refracción, conteo de crestas dactilares, la tensión arterial, el coeficiente de inteligencia,
entre los más notables.
Las mutaciones que ocurren en alguno de los genes involucrados en un rasgo específico,
son más susceptibles a modificaciones condicionadas por agentes ambientales.
Entre los caracteres genéticos con herencia multifactorial se encuentran:

 Las características cuantitativas como el coeficiente de inteligencia, la talla, la

circunferencia cefálica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, el índice de
refracción de los medios transparentes del ojo, los valores de tensión arterial, entre los
más conocidos.
 Un segundo grupo está representado por defectos congénitos con un umbral
relacionado con un genotipo subyacente.. Aquí a la predisposición genética, se le suma,
una acción ambiental desfavorable que precipita el nacimiento de un niño con alguna de
las malformaciones genéticas con este tipo de herencia como: los defectos de cierre del
tubo neural, el labio leporino y paladar hendido, los defectos congénitos del corazón
etc.
 Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia, se encuentra formado por las
denominadas enfermedades comunes del adulto, como son: la hipertensión arterial, las
enfermedades coronarias, la diabetes mellitus, el asma bronquial, las depresiones o
enfermedades bipolares, la esquizofrenia, el cáncer.

El fenotipo expresado por la acción aditiva de los genes involucrados en la herencia

multifactorial, presentan una distribución normal. Los extremos de esta curva
representan a la población cuyos genotipos son más resistentes o más predispuesta a la
acción desfavorable del ambiente.

Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente, se ha desarrollado
el concepto de heredabilidad y al propio tiempo se han diseñado métodos matemáticos
para su estimación.

El término heredabilidad se refiere en sentido general, a conocer si el papel genético en

determinado fenotipo dado, es mayor o menor, se expresa como h 2. A diferencia del análisis
que podemos realizar a partir del fenotipo expresado por una simple mutación, por la
segregación de sus alelos en una familia, en el caso de la herencia multifactorial el
componente genético ha de investigarse por la expresión del defecto en poblaciones
específicas, es por esta razón que se trabaja con desviación estándar y varianzas.
El fenotipo (F) de un rasgo multifactorial está dado por la suma de tres valores:
1. g, contribución de un factor genético aditivo. Este valor se caracteriza por una varianza
G.
2. b, contribución del ambiente dentro de la familia en estudio. Su varianza es B.
3. e, la contribución azarosa de los factores ambientales. Su varianza es E.
Entonces:
F= G+B+E
Y la heredabilidad

h2= G / G+B+E = G / V

O sea, la relación entre la varianza genética (G) y la varianza fenotípica que se encuentra
sometida a la acción genética y ambiental (V).

Un ejemplo para ilustrar este conocimiento puede ser el estudio de la incidencia de un

defecto multifactorial como el labio leporino.

Incidencia
poblacional.

Incidencia familiar

Mayor predisposición genética.

Al realizar la investigación de la incidencia del defecto entre los familiares de primer

grado, la predisposición genética aumenta cuando hay mayor agregación familiar y por
tanto la incidencia será mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la
población general.
Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregación familiar es de baja
frecuencia y entonces la heredabilidad será baja, y el papel preponderante lo tiene el
ambiente. Si ocurre lo contrario, significa que debe haber un componente genético
importante y se puede suponer que el genotipo determinado por poligenes tiene mayor
similitud con el genotipo del afectado, en sus familiares de primer grado, es decir hay una
elevada predisposición genética y esto explica que esos familiares tienen mayor
susceptibilidad genética a factores ambientales específicos.
El estudio de la heredabilidad en gemelos es el método preferible. Se basa en determinar el
grado de concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos.
Los estudios entre gemelares tienen una importancia particular para determinar
heredabilidad porque los gemelos homocigóticos tienen igual genoma y comparten el
mismo ambiente intrauterino y los dicigóticos porque con genomas diferentes comparen el
mismo ambiente intrauterino.
La concordancia entre gemelos monocigóticos, ha de ser alta si la participación genética es
alta y baja si la participación en la ocurrencia del defecto, es predominantemente ambiental.
Hay poligenes que actúan en la morfogénesis y en casos de mutaciones, el genotipo puede
ser más susceptible a defectos ambientales maternos que también podrían ser nutricionales. En
estos casos la expresión consiste en defectos congénitos aislados con gradaciones variables en
cuanto a gravedad estética, funcional o ambas para el individuo. Ejemplos de estos defectos
son las malformaciones del tubo neural como los encefaloceles, meningoceles, acráneos,
defectos de la cara como labio leporino con o sin paladar hendido.
La probabilidad de recurrencia se basan en análisis empíricos y específicos para cada
defecto y para cada población, a diferencia del análisis que se puede hacer cuando se trata
de la segregación de simples mutaciones como ocurre en las herencia mendelianas.
En ocasiones aparecen en una familia varios individuos con similares defectos sin que puedan
determinarse criterios para definir una herencia mendeliana.
Esto se debe a que en familias específicas, cuando la heredabilidad es elevada, hay mayor
probabilidad de que varios miembros tengan genotipos más parecidos, y sean más susceptibles
a las variaciones del ambiente.
Finalmente las enfermedades como la epilepsia, la esquizofrenia, el asma bronquial, el
cáncer, los defectos de atención, cuya alteración genética no obedece a un defecto básico
simple y están implicados diversos mecanismos determinados por varios genes, se les
denomina, dentro de esta etiología genética, enfermedades complejas.
El estudio genético y molecular de estos tipos de enfermedades complejas, traen en muchas
ocasiones, hallazgos de genotipos que a su vez definen el comportamiento de estos a las
farmacoterapias específicas, que explican porque unos pacientes con el mismo defecto
fenotípico responden con diferentes grados de tolerancia a los efectos secundarios de las
drogas empleadas.

ETIOLOGIA GENETICA DE LAS ENFERMEDADES COMUNES Y DEL

CONOCIMEINTO DE SU FISIOPATOLOGIA.
Las enfermedades comunes se encuentran en el grupo de las denominadas enfermedades
complejas, desde el punto de vista de la comprensión de la participación de genes
específicos en el desarrollo de estas y en la posible heterogeneidad genética que
desarrollan. Las dificultades para precisar el punto de partida desde el cual un fenotipo
correspondiente a un genotipo determinado puede ser reconocido como una enfermedad.
Los avances en la fisiopatología compleja de este tipo de enfermedad y los mecanismos
involucrados son elementos que justifican la denominación de enfermedades complejas.
Los avances en la genética del cáncer son un ejemplo de ello.
La esperanza de vida ha ido variando en el humano a partir de los cuidados médicos y
cambios en el panorama de las enfermedades infectocontagiosas así como en los factores
nutricionales, todo ello apoyado por las medidas educativas y el incremento del nivel de
instrucción, los medios de divulgación masiva y el acceso a estos. Por supuesto que el
crecimiento de la esperanza de vida es mayor en los países desarrollados y más lentamente
pero en ascenso en países en vías de desarrollo.
Nuevas enfermedades con compromiso genético pueden delinearse a partir del adulto
mayor de más de 65 años.
En 1900 en EU sólo el 4 % de la población tenía 65 años, ahora el 11.6% tiene 65 años.
En 1980 el 25.5% de personas tenían más de 65 años y se espera que en el año 2030 1 de
cada 5 personas tenga más de 65 años.
También aumenta el número de personas mayores de 85 años y más.
En este tipo de población hay un incremento de enfermedades crónicas. Alrededor de dos
tercios de la mortalidad de la población adulta es causada por enfermedades
cardiovasculares, cáncer o padecen algún tipo de demencia o enfermedad bipolar.
Ahora bien el comienzo de la mayoría de las enfermedades crónicas tienen sus procesos
patológicos subyacentes en el niño, adolescente y el adulto joven.
Casi todos tienen un significativo componente familiar, sugiriendo que la distribución de
estas enfermedades no es al azar y que hay individuos con diferentes niveles de riesgo para
su padecimiento.
ENFERMEDAD COMUN
No hay una definición apropiada ni aceptada para esta denominación. El término común se
refiere a frecuencia y arbitrariamente se tiene en cuenta valores de un afectado por 1000
individuos de la población.
En algunos países enfermedades determinadas por defectos genéticos de la hemoglobina
podrían ser catalogadas como tal.
Ejemplos de enfermedades comunes son:
 Las cardiovasculares.
 El cáncer.
 El embolismo.
 Enfermedades obstructivas crónicas.
 El asma bronquial el enfisema pulmonar.
 La diabetes.
 Las enfermedades bipolares.
 Las demencias.
Muchas de estas enfermedades tienen una base genética subyacente y el constante poner a
prueba el genoma frente a las condiciones ambientales adversas, desencadena la expresión
del defecto genético monogénico o poligénico.
El término empleado para referirnos a este fenómeno es el de susceptibilidad genética.
El componente genético de una enfermedad crónica del adulto, está determinado por la
susceptibilidad genética individual y el desarrollo o no de la enfermedad depende de la
interacción del genoma en cuestión, con factores ambientales tales como:
 Dieta.
 Actividad que realice.
 Exposición al ambiente.
 En algún grado, a variaciones biológicas azarosas, como ocurre
en el sistema inmune.
 Y también pueden operar durante el desarrollo.
No existe distinción absoluta entre enfermedad común y enfermedad monogénica, pues
estas últimas también pueden ponerse de manifiesto solamente al exponerse a un agente
ambiental específico.
TIPOS DE SUSCEPTIBILIDAD GENETICA.
 La susceptibilidad genética a una enfermedad específica.
 Susceptibilidad genética a determinado aspecto de la historia natural de la enfermedad.
Por ejemplo un síntoma en un familiar de un individuo afectado puede ser predictor de
un individuo con riesgo o susceptible, dentro de una familia específica.
 Susceptibilidad detectada por la respuesta a determinada farmacoterapia.
MECANISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD GENETICA.
Hasta la fecha se identifican dos mecanismos:
 Genes que controlan un proceso metabólico. ( Mutaciones monogénicas).
 La acción de genes que controlan una respuesta determinada al ambiente.

Mutación de un simple gen.

Ejemplo: Heterocigóticos para deficiencias del receptor LDL vs homocigóticos.
El heterocigótico es susceptible a la enfermedad.
El homocigotico desarrolla formas severas de la enfermedad.
Mutación de la alfa 1 antitripsina: el alelo Z está asociado con el desarrollo de enfisema.
También existen mecanismos de reducción a la susceptibilidad, por ejemplo el
heterocigótico para la hemoglobina S. Los heterocigóticos presentan manifestaciones
clínicas más ligeras a la Malaria.
Polimorfismos para un gen simple ( frecuencia mayor de 1 al 2 % de heterocigóticos), un
ejemplo la deficiencia de deshidrogenasa y su relación con la resistencia al alcoholismo en
los asiáticos.
Hay grupos de enfermedades comunes que se encuentran asociados con simples mutaciones
(monogénicas) por ejemplo la arterioesclerosis asociada a hipercolesteronemia en
individuos con defectos del receptor a lipoproteínas de baja densidad (LDL) o el enfisema
pulmonar en individuos deficientes para alelos deficientes para la alfa 1 antitripsina .
La susceptibilidad para la mayoría de las enfermedades comunes es mucho más compleja,
porque involucra a un número mayor de genes. Aunque a veces, son pocos los genes que
tienen un papel mayor en la susceptibilidad.
Aunque los genotipos poligénicos, involucrados para un carácter determinado, sean
deficientes en alguno de sus genes, crearan respuestas en correspondencia con su
susceptibilidad diferencial por lo que las enfermedades comunes suelen ser muy
heterogéneas.
Esto significa que diferentes mecanismos, llevan al mismo final clínico.
Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad , lo que hasta cierto
punto demuestra la eficiencia de medidas preventivas específicas.
Al propio tiempo existen fenocopias causadas por agentes ambientales específicos, sin que
se encuentren involucrados defectos genéticos subyacentes.
Por lo hasta aquí expresado se puede esperar que en una población existan individuos
tanto con una susceptibilidad aumentada como por reducción de la susceptibilidad.
También podría esperarse resistencia genética, pero esta es más difícil de identificarse ya
que no es posible por simple observación, identificar diferencias genotípicas entre los
individuos resistentes a una enfermedad específica y un individuo susceptible no enfermo.
Los ejemplos más conocidos de resistencia son los heterocigóticos para la falcemia, las
talasemias alfa y beta y para la deficiencia de G6PD en relación con la malaria.
DEMOSTRACION DE LA EXISTENCIA DE UN COMPONENTE GENETICO EN
LA EXPRESION DE UNA ENFERMEDAD COMUN.
El componente genético de una enfermedad común, puede sospecharse por:
 La agregación familiar.
 Variación de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos étnicos.
La frecuencia de úlcera duodenal en familiares de individuos afectados es el doble que en
controles no afectados, mucho más alta en Escocia que en América del Sur.
Lo mismo ocurre para enfermedades como la diabetes, la arterioesclerosis, artritis
reumatoide, cáncer del colon.
Pero esto aun no prueba el componente genético de una enfermedad común.
La agregación familiar, puede resultar frecuente en miembros de una familia, por
probabilidad, cuando la frecuencia de la enfermedad es alta en una población con sus
características socioculturales específicas.
La frecuencia de una historia familiar positiva es una pregunta insegura.
Una historia familia positiva muchas veces es ambigua. ¿Cuántos afectados?, ¿Qué
porcentaje representa? Además el grado de parentesco no se incluye.
A esto se agrega el sesgo que constituye el hecho de que el afectado conoce su enfermedad
pero no identifica síntomas en los familiares, que reporta como supuestamente sanos.
La agregación familiar en parientes de primer grado del individuo afectado puede
compararse con un grupo control o con la incidencia poblacional.
Por ejemplo los familiares de primer grado de individuos diabéticos insulinodependientes
tienen una frecuencia del 5 al 10 % comparada con la frecuencia poblacional de 1 en 500.
Los patrones de migración de grupos étnicos pueden sugerir que existe un factor genético
involucrado.
Por ejemplo la frecuencia de diabetes insulino no dependiente en judios yemenitas es del 5
al 10 % en una generación y disminuye en las generaciones que migran a Israel.
¿Por qué solamente una fracción de la población, manifiesta la enfermedad?.
También las diferencias clínicas de la enfermedad, entre grupos étnicos son importantes,
porque sugiere heterogeneidad genética mientras que las diferencias en frecuencias y en la
clínica sugieren participación genética, ambiental o ambas.
El conocimiento del componente genético de una enfermedad común se apoya en:
1. El estudio de modelos en animales. Si existe una enfermedad análoga a la del humano
en animales, se puede experimentar haciendo cruzamientos. Si el componente genético
es inequívoco, habrá que preguntarse si será equivalente en el humano y plantearse
nuevas exploraciones.
2. La ocurrencia de síndromes genéticos con implicaciones de la enfermedad en estudio,
podría reflejar la existencia de factores genéticos para la enfermedad, por ejemplo la
poliposis del colon, el síndrome caracterizado por diabetes insípida, diabetes insulino
dependiente y atrofia óptica. Incluso el gen de la poliposis del colon, se ha localizado en
el cromosoma 5 y esta información puede utilizarse para investigar el papel genético del
cáncer común del colon.
3. Estudios en gemelos permiten conocer la tasa de concordancia de enfermedades en uno
o en ambos miembros de gemelos mono o dicigóticos. Una alta concordancia entre MZ
en relación con DZ indica factor genético, igual tasa de concordancia indica mayor
efecto ambiental. Algunas veces es difícil distinguir herencia o ambiente entre MZ ya
 que su idéntico genotipo los hace seleccionar idénticos ambientes, un ejemplo de ello se
relaciona con enfermedades como la cardiopatía isquémica, la úlcera péptica,
enfermedad celiaca, diabetes, esquizofrenia. En estas enfermedades, la tasa de
concordancia es más alta en gemelos MZ que en DZ. Raramente la tasa de
concordancia entre MZ es del 100% y esto evidencia componente ambiental de la
enfermedad. En estos casos el análisis de incidencia entre diversos grupos étnicos
sirven para inferir el componente genético y ambiental.
4. El control entre esposos permite investigar el componente ambiental en el adulto pero
no en la infancia. Es importante la comparación entre los esposos y los familiares de
primer grado de estos.
5. Estudios de adopción. En este caso el adoptado no comparte el genoma de la familia
pero si el ambiente. Hay que tener en cuenta que las adopciones muchas veces se
realizan por similitud fenotípica no solo entre niños de la familia sino también entre sus
padres adoptivos.
6. Genes marcadores. Un estudio de la enfermedad en relación con genes marcadores
conocidos como ocurre con los haplotipos de HLA, grupos sanguíneos, polimorfismos
de ADN, pueden demostrar: Asociación en estudios poblacionales o ligamiento en
estudios familiares. En el primer caso la comparación entre población afectada y
población sana, en el segundo caso, se requiere la presencia de dos o más individuos
afectados en la familia.

Ejemplos de asociaciones son el grupo sanguíneo A y la úlcera gástrica, el grupo sanguíneo

O y la úlcera péptica; la asociación de HLA-B27 con la espondilitis anquilosante, con un
riesgo relativo del 100%. La asociación entre bases genéticas y mecanismos
inmunológicos.

SIMPLE GENES Y ENFERMEDADES COMUNES.

Aquí hay que tener en cuenta el genotipo heterocigótico, y pensar que el homocigótico es
menos frecuente que el heterocigótico.

ENFERMEDADES NO MENDELIANAS.
Se caracterizan porque a pesar de la agregación familiar no se pueden encontrar criterios
consistentes con ellas.
Sus características son:
Incremento demostrado de agregación familiar.
La agregación no es consistente con un rasgo mendeliano.
¿Por qué?

Explicaciones:
 Muchos genes aditivos cada uno con efecto pequeño.
 Relación entre genes y factores ambientales.
 Gen mayor y factores ambientales.
 Dos o más genes mayores siendo necesaria la presencia de dos de ellos
para dos loci.
 Diferentes mutaciones generan síntomas similares, heterogeneidad.
 Todos los factores anteriores.
 Gen mayor y susceptibilidad genética.
METODOS PARA DEMOSTRAR HETEROGENEIDAD.
Síndromes genéticos: prueba de heterogeneidad patogénica.
Diferencias epidemiológicas y étnicas: diferencias clínicas de la misma enfermedad en
diferentes grupos étnicos.
Diferencias clínicas, úlcera gástrica, péptica.
Diferencias fisiológicas.
Estudios familiares con marcadores subclínicos.
Por último para el análisis de una herencia multifactorial de un defecto específico de los
relacionados en este Tema, es necesario tener en cuenta en el diseño experimental,
definiciones acerca de las características clínicas que han de tener los individuos afectados,
por ejemplo si se quiere estudiar, la heredabilidad de la hipertensión arterial habrá que
hacer un examen clínico que permita identificar solamente a los casos que presenten
hipertensión arterial esencial y excluir del estudio a los individuos que presenten
hipertensión arterial secundario a una hipercolesterolemia familiar.