PLANTAS MEDICINALES

Las plantas medicinales

como fuentes de fármacos
M. Pilar Gómez-Serranillos Cuadrado
Catedrática de Universidad. Departamento de Farmacología, Farmacognosia y Botánica. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.

Resumen Gómez-Serranillos Cuadrado MP. Las plantas medicinales como fuentes de fármacos.
Panorama Actual Med. 2022; 46(452): 413-421

Las plantas medicinales, los compuestos de ellas obtenidos existente. Entre los obstáculos para el desarrollo de fárma-
y sus análogos estructurales han desempeñado desde las cos basado en productos naturales podemos citar cuestiones
primeras épocas de la historia un papel importante en, prác- relacionadas con la accesibilidad, el suministro sostenible
ticamente, todas las áreas terapéuticas: desde el cáncer a la y las limitaciones de propiedad intelectual. A medida que
esclerosis múltiple, pasando por enfermedades cardiovascu- los requisitos de la Farmacopea sigan desarrollándose y la
lares e infecciosas. Actualmente, representan una enorme tecnología instrumental avance, podremos profundizar cada
reserva de diversidad estructural y bioactividades, pudiendo vez más en la composición química de las plantas medicina-
utilizarse directamente o como punto de partida para la ob- les y desarrollar técnicas más avanzadas para la detección
tención de nuevas moléculas; permiten, además, compren- y cuantificación de adulterantes y contaminantes. Estos
der las vías celulares y rutas bioquímicas como componente avances científicos y tecnológicos proporcionan una base
esencial del proceso de descubrimiento de fármacos. Una de sólida para que el empleo de plantas medicinales de calidad,
sus principales ventajas respecto a las moléculas sintéti- seguras y eficaces, junto al descubrimiento de fármacos ba-
cas convencionales es su enorme diversidad y complejidad sados en productos naturales, siga contribuyendo a la salud
estructural, además de la información etnofarmacológica y la longevidad humanas.

INTRODUCCIÓN Tabla 1. Ejemplos representativos de productos naturales utilizados en terapéutica y su fuente.

Compuesto Especie vegetal Uso terpáutico

Las plantas medicinales han sido un morfina Papaver somniferum L. analgésico

recurso para tratar enfermedades du- salicina Salix alba L. analgésico
rante miles de años y, durante siglos,
paclitaxel Taxus brevifolia Nutt. antineoplásico
han sido una valiosa fuente de agentes
terapéuticos; de hecho, hoy en día, los aescina Aesculus hippocastanum L. antiinflamatorio

principios activos de muchos medi- berberina Berberis vulgaris L. disentería bacilar

camentos innovadores son productos teofilina Camelia sinensis (L.) Kuntze broncodilatador
naturales obtenidos de plantas o sus
cocaína Erythroxylum coca Lamk. anestésico local
derivados (Tabla 1).
digitoxina Digitalis purpurea L. cardiotónico

Sobre ello, podemos decir que de las artemisina Aremisia annua L. antimalárico

1.562 nuevas moléculas aprobadas quinina Chinchona spp. antimalárico

por la FDA entre 1981 y 2014, más de vincristina Catharanthus roseus (L.) G. Don antineoplásico
la mitad eran derivadas o inspiradas
galantamina Galanthus nivalis L. deterioro cognitivo,
en compuestos naturales, la mayo- enfermedad de Alzheimer
ría obtenidas de plantas superiores,
pilocarpina Pilocarpus spp. glaucoma
como por ejemplo, agentes antican-
tubocurarina Chondodendron tomentosum relajante muscular
cerígenos como el paclitaxel y sus Ruiz & Pav.
derivados obtenidos de especies del
camptotecina Camptotheca acuminata Decne. antineoplásico
género Taxus, la camptotecina y sus

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 PLANTAS MEDICINALES Las plantas medicinales como fuentes de fármacos

RELLENALO COMO
PAVO DE NAVIDAD
análogos, obtenida de Camptotheca Durante el Renacimiento, uno de los que constituye el primer heterósido
acuminata Decne, o la homoharringto- personajes más importantes en las aislado, la salicina.
nina, de Cephalotaxus harringtonia K. ciencias médicas es Paracelso, quien
Koch; agentes anticolinesterásicos, de habló de la quintaesencia, refirién- A lo largo del siglo XIX los boticarios
utilidad en el tratamiento de la enfer- dose al principio activo de la planta. que se especializaron en la purificación
medad de Alzheimer, como la galan- Además, observó la relación existente de los compuestos activos fueron los
tamina, obtenida de Galanthus nivalis entre la cantidad que se administra y la precursores de las actuales compañías
L. o el importante agente antimalárico acción que produce. Durante todo ese farmacéuticas. El primero de ellos fue
artemisinina, extraído de la especie tiempo, las plantas medicinales solo Heinrich Emanuel Merck, en la ciudad
vegetal utilizada en la medicina tradi- se aplicaban de manera empírica, sin de Darmstadt, al sur de Frankfurt, que
cional china, Artemisia annua L. y cuyo conocimientos sobre los mecanismos comenzó a extraer morfina y otros al-
descubrimiento mereció, en 2015, el de sus actividades farmacológicas o caloides en 1826. El ácido salicílico fue
premio Nobel de Medicina y Fisiolo- sus componentes activos. En el siglo el primer producto natural sintetizado,
gía, otorgado a la científica china Tu XVIII el estudio de las drogas comenzó en 1853. Los primeros signos de que
YouYou. Se pueden citar también otros a designarse con el término Materia una nueva era comenzaba fueron evi-
principios activos que actualmente se Médica. En este siglo Anton von Störck, dentes con la introducción de un exi-
encuentran sometidos a ensayos clíni- que investigó plantas venenosas como toso producto obtenido por síntesis, la
cos, como la curcumina, la epigaloca- el acónito y el colchico, y William aspirina, la cual fue el primer ejemplo
tequina 3 galato, o la genisteina. Withering, que estudió la digital para de emplear la naturaleza como modelo
el tratamiento del edema, sentaron –cabeza de serie– para obtener una
Los primeros documentos escritos las bases para la investigación clínica molécula sintética.
que se conservan sobre el uso de racional de las plantas medicinales.
plantas se encuentran, entre otros, Con el desarrollo de la Fisiología, a
en el Museo Británico, y correspon- En España, los estudios sobre plantas raíz de los trabajos realizados por Ma-
den a tablillas sumerias de arcilla, es- medicinales conocen un periodo de gendie y su discípulo Claude Bernard,
critas con caracteres cuneiformes que esplendor en el tránsito del siglo XVIII se estableció la actividad farmacoló-
datan del siglo VI a.C. y a documentos al XIX, tras el regreso de los expedi- gica de alcaloides aislados, como la
babilónicos en los que se mencionan cionarios en Perú. Se pueden destacar emetina, la morfina o la estricnina,
drogas como el opio o el beleño y los estudios de Hipólito Ruiz sobre el empezando a conocerse la forma de
especies como el regaliz, la mirra y género Cinchona. actuación y el mecanismo de acción
la adormidera, todas ellas en uso de compuestos de origen natural.
actualmente para el tratamiento de No obstante, lo que se puede conside- El descubrimiento de la penicilina
diversas enfermedades. rar como el descubrimiento racional en 1928 dio inicio a una era de des-
de medicamentos a partir de plantas cubrimiento de fármacos a partir
El conocimiento sobre la aplicación comenzó hace algo más de 200 años, de fuentes microbianas que, tras la
medicinal de las plantas en el mundo a principios del siglo XIX, cuando un Segunda Guerra Mundial, sentó las
occidental se basa principalmente en joven alemán, asistente de farmacéuti- bases científicas y económicas de la
la cultura griega y romana, con figuras co, Friedrich Sertürner, logró aislar del industria farmacéutica moderna.
como Hipócrates, Teofrasto y Dioscó- opio el que sería importante analgésico
rides. A partir de esta época se le da un y agente inductor del sueño, y al que A partir de la segunda mitad del s. XX
carácter más científico al conocimien- llamó morphium (morfina) en honor se observa un incremento del uso te-
to de las drogas vegetales, alejándose al dios griego de los sueños, Morfeo. rapéutico de los preparados vegetales
en gran medida de las concepciones Cien años después la estructura de y sus principios activos aislados, situa-
religiosas y mágicas de las civiliza- la morfina fue elucidada y aún hoy ción que se ha reflejado en la puesta en
ciones anteriores. Desde finales del en día se obtiene de los cultivos de marcha de acciones a nivel institucio-
siglo VII, los eruditos arabo-islámicos Papaver somniferum. Esto provocó el nal como la creación de la Federación
desempeñaron un papel esencial como estudio de otras plantas medicinales, Europea de las Sociedades Científicas
intermediarios en la transferencia de y durante las siguientes décadas del de Fitoterapia (ESCOP), el Programa
conocimientos entre la antigüedad siglo XIX, muchos productos naturales sobre Medicina Tradicional de la Orga-
clásica y la Europa latina. A partir de bioactivos, principalmente alcaloides, nización Mundial de la Salud (OMS) y
entonces, durante varios siglos, la pudieron ser aislados de sus fuentes la creación del Comité sobre medica-
alquimia y la magia reinan en casi toda naturales; por ejemplo, la quinina, ais- mentos a base de plantas en el seno de
la Europa Occidental, deteniendo el lada de la corteza de quina, la cafeína, la Agencia Europea del Medicamento; a
avance de la medicina. La invención de los frutos de Coffea arabica, o la ello se suma el importante incremento
del tipógrafo por Johannes Gutenberg cocaína, de la hoja de E. coca. También en el trabajo de la Farmacopea Europea
condujo a la difusión de varios libros a principios del s. XIX, Leroux separó sobre monografías relacionadas con
de plantas en Europa. un compuesto de las cortezas de sauce drogas vegetales y derivados (Figura 1).

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 Las plantas medicinales como fuentes de fármacos PLANTAS MEDICINALES

Figura 2. Cronología de los hitos más significativos en el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales.

Registros escritos sobre el Desarrollo de la química combinatoria Nuevas tecnologías para el

uso de plantas medicinales y el screening de alto rendimiento en estudio de productos naturales
en la antigua Mesopotamia la investigación de nuevos fármacos activos. Biodiversidad

Uso de plantas medicinales Sertürner aisla del opio la El premio Nobel de Fisiología
para el alivio de enfermedades morfina, convirtiéndose en y Medicina fue otorgado a Tu
el primer producto natural You You por el descubrimiento
aislado y comercializado de artemisinina

Antigüedad > 6000 años ˜2600 d.C. 1803 1820-1850 1990s 2000s 2015 Futuro
˜

Restos neandertales con polen de Aislamiento de diversos productos Solo el 6% de las especies vegetales existentes
plantas con actividad estimulante, naturales bioactivos de sus fuentes han sido investigadas farmacológicamente de
astringente, diurética o emética naturales (quinina, cafeína, nicotina, forma sistemática, y solo alrededor del 15% lo han
codeína, atropina, colchicina, cocaína) sido fitoquímicamene (Programa de las Naciones
Unidas para el Medioambiente)

Actualmente, los datos a nivel mundial desde el punto de vista farmacológico más de extremadamente largo, muy
de consumo de plantas medicinales hasta el momento. costoso. A ello se añadía el impacto
indican que, en China, entre el 30 y el ecológico de la recolección masiva
50% de los medicamentos consumidos Uno de los principales retos para la de la corteza. Hoy en día, el taxol se
son derivados de plantas; en Alemania, obtención de compuestos bioactivos obtiene por otras rutas alternativas,
el 90% de la población utiliza medi- a partir de especies vegetales está pero el problema del suministro soste-
cinas naturales en algún momento de relacionado con la accesibilidad al nible de material vegetal sigue siendo
su vida, mientras que, en otros países material de partida, más concretamen- importante para otras especies.
europeos, más del 50% de la pobla- te, con la recolección de las especies
ción también las emplea. En Estados silvestres. El cultivo es una alternativa Además de la accesibilidad geográfica,
unidos, el 17,9% de todos los adultos más sostenible que la silvicultura; pero es necesario considerar aspectos jurí-
manifestaron consumir suplementos a pesar de ello, las dos terceras partes dicos relacionados con la distribución
de plantas y el 70% de la población ca- de las 50.000 especies de plantas de los beneficios, así como cuestiones
nadiense los ha utilizado al menos una medicinales que se utilizan en todo el de patentabilidad de los productos de
vez. Si nos referimos a los países en mundo, todavía se recolectan en esta- origen natural. El Convenio sobre la
vías de desarrollo, alrededor del 85% do silvestre. Diversidad Biológica de las Naciones
de la población depende de las plantas Unidas, firmado en 1992 por la comu-
para su atención primaria de salud. En muchos casos, cuando una planta nidad internacional en Río de Janeiro,
se comercializa o cuando uno de sus marcó como objetivos prioritarios:
componentes empieza a ser utilizado conservar la biodiversidad, utilizar
INVESTIGACIÓN Y como principio activo, sus poblaciones de forma sostenible sus recursos
DESARROLLO DE se ven amenazadas, tanto por la explo- genéticos y compartir los beneficios
FÁRMACOS BASADOS EN tación masiva como por el empleo de de su uso de forma justa y equitativa.
PRODUCTOS NATURALES técnicas de cosecha insostenibles. El Como resultado del mismo, los países
ejemplo clásico de este problema fue la proveedores, sus gentes y sus repre-
llamada “crisis de suministro de taxol”, sentantes se convierten en partes
Según el Programa de las Naciones en la cual, la notable eficacia clínica activas que deben ser consideradas
Unidas para el Medioambiente, se demostrada por este compuesto para en los programas de descubrimiento
estima que solo el 6% de las especies el tratamiento del cáncer de ovario de medicamentos a partir de recur-
vegetales existentes han sido investi- llevó a un incremento exponencial de sos naturales y, más concretamente,
gadas farmacológicamente de forma su demanda. Si consideramos que, en de plantas medicinales. El tratado
sistemática, y solo alrededor del 15% lo ese momento, este alcaloide diterpé- proporcionó un marco para que los
han sido fitoquímicamente. Así pues, nico solo podía obtenerse a partir de países regulen y definan la bioprospec-
siguen existiendo en las aproxima- la corteza del tejo (Taxus brevifolia L.), ción, algunos emitieron reglamentos
damente 310.000 especies de plantas el proceso de producción, incluyendo de protección muy estrictos, mientras
descritas un gran número de com- la recolección y secado de la corteza, que otros fueron demasiado lentos en
puestos que no han sido investigados la extracción y la purificación era, ade- establecer el marco jurídico necesario.

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PLANTAS MEDICINALES Las plantas medicinales como fuentes de fármacos

Para mejorar esta situación, se publicó marcada” con respecto a un material o biodiversidad de las especies, y con el
en 2011, entrando en vigor en 2014, el fenómeno natural conocido. ritmo actual de la globalización mucha
Protocolo de Nagoya sobre el acceso a información valiosa corre el riesgo de
los recursos genéticos y la distribución En la búsqueda de nuevos medicamen- perderse para siempre.
justa y equitativa de beneficios; dicho tos de origen vegetal existen también
protocolo, ratificado por 50 países, es factores que influyen positivamente.
legalmente vinculante y tiene como El primero de ellos es el hecho de que SELECCIÓN DEL
objetivo aportar claridad a las cues- los productos naturales se elaboran a MATERIAL VEGETAL
tiones de acceso y de intercambio de partir de organismos vivos, lo cual les
beneficios. dota de propiedades como una mayor
afinidad de unión a proteínas espe- La selección del material vegetal, como
En los programas de descubrimiento cíficas, una diversidad y complejidad aspecto clave en el descubrimiento de
de fármacos a partir de productos na- química superior, desarrollada durante nuevos fármacos a partir de plan-
turales es necesario también resolver la biosíntesis, y el tener propiedades tas, puede abordarse desde distintos
aspectos como la incompatibilidad de farmacocinéticas –de absorción, dis- planteamientos como son la búsqueda
los extractos con el screening de alto tribución, metabolismo y eliminación– aleatoria, con criterios etnofarmacoló-
rendimiento (HTS, por sus siglas en y de toxicidad más favorables. gicos, quimiosistemáticos, ecológicos
inglés) o la identificación y caracteri- o computacionales.
zación de los componentes bioactivos, De hecho, los resultados obtenidos
cuya integridad es difícil de mantener por el screening de alto rendimiento El enfoque más clásico basado en el
en muchos casos, debido, entre otros a partir de las grandes bibliotecas de conocimiento es el enfoque etnofar-
factores, a la gran complejidad de los compuestos de síntesis desarrolladas macológico, que implica la obser-
extractos que pueden contener com- en la década de los 90, no cumplieron vación, descripción e investigación
puestos fluorescentes o coloreados con las expectativas en ellos deposi- experimental de los remedios de
que interfieren en las determinaciones tadas. En lugar de aportar un mayor uso tradicional y sus bioactividades.
en las etapas finales del screening. Sin número de fármacos, las tasas de Representa un concepto transdiscipli-
olvidar la presencia de moléculas alta- aprobación de nuevos fármacos dismi- nario basado en la botánica, la química,
mente apolares como las clorofilas o nuyeron, de tal forma que en 1990 fue- la bioquímica y la farmacología, que
los ácidos grasos, o muy polares, como ron aprobados por la FDA 45 nuevos involucra a muchas disciplinas más
los polifenoles que, en determinados medicamentos, mientras que solo 21 allá de las ciencias naturales, como la
ensayos pueden conducir a resultados lo fueron en 2015. Las razones de esta antropología, la arqueología, la historia
falsos positivos o falsos negativos y tendencia decreciente son complejas, y la lingüística. Algunos ejemplos des-
cuya eliminación o la modificación del pero un aspecto importante es que las tacados de fármacos aprobados que
ensayo para evitar su detección re- bibliotecas de compuestos sintéticos fueron descubiertos mediante el uso
quiere de costosos esfuerzos. También seleccionan moléculas en base a su de datos etnofarmacológicos son: la
algunos constituyentes inorgánicos, potencia. Además, debido al elevado kellina o visammina, furanocromona de
como los metales, pueden dar lugar a número de compuestos recogidos Ammi visnaga (L.) Lam. que sirvió para
falsos resultados positivos y algunos en las bibliotecas, éstas a menudo el desarrollo de la sal sódica del ácido
compuestos con propiedades citotó- se superponen, siendo necesario un cromoglícico, estabilizador de masto-
xicas podrían interferir en los ensayos proceso de desreplicación. citos en la alergia y el asma; la galegi-
en células enmascarando la detección na de Galega officinalis L., estructura
de otras bioactividades o la presencia Otro factor que influye positivamente base para la síntesis de la metformina
de otros compuestos activos. Las sa- es el disponer de información etnofar- y el desarrollo posterior de fármacos
poninas, por ejemplo, pueden conducir macológica bien documentada sobre antidiabéticos de tipo biguanidas; la
a la lisis celular y, por lo tanto, interfe- el uso tradicional. Un estudio realizado papaverina de Papaver somniferum L.,
rir en los ensayos de base celular. recientemente sobre el empleo en te- base para el desarrollo del fármaco an-
rapéutica de 122 compuestos deriva- tihipertensivo verapamilo; o la quinina
Finalmente, la realización de ensayos dos de plantas reveló que el 80% de de la corteza de especies del género
clínicos rigurosos representa otro gran ellos poseen las mismas indicaciones Cinchona, que inspiró la síntesis de la
reto, sobre todo debido a las parti- terapéuticas que los usos etnofarma- cloroquina y mefloquina, actualmente
culares exigencias de patentabilidad cológicos para los que se emplean las declarado medicamento esencial por la
asociadas a los productos naturales. En plantas de que derivan, como la reser- OMS para el tratamiento y prevención
este sentido las directrices publicadas pina, la tubocurarina o la atropina. En del paludismo.
en 2014 por la Oficina de Patentes y este punto, es preciso subrayar que el
Marcas de Estados Unidos establecen conocimiento sobre los medicamen- El enfoque quimiosistemático o
que una reivindicación de paten- tos utilizados tradicionalmente está filogenético utiliza el conocimiento
te debe demostrar una “diferencia desapareciendo aún más rápido que la quimiotaxonómico y la filogenética

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molecular para seleccionar géne- Figura 2. Identificación molecular de especies: DNA Barcoding.
ros o familias que se sabe producen
compuestos o clases de compuestos
bioactivos. Como ejemplo, este enfo-
que se ha utilizado para seleccionar
las plantas del género Narcissus y de la
tribu Galantheae, de las Amarilidáceas,
en el descubrimiento de alcaloides
inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Por último, el enfoque ecológico se

basa en la observación de las interac-
ciones entre los organismos y su entor-
no, mientras que de entre los métodos
computacionales los dos más emplea-
dos son las simulaciones in silico, que
permiten proponer las características
de unión de los ligandos a las proteínas
y el cribado virtual basado en farmacó-
foros, utilizado, por ejemplo, para defi-
nir la interacción del lignano magnolol
con el receptor de peroxisoma-pro-
liferador-activado gamma (PPARγ),
diana actual para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo2.

LAS TECNOLOGÍAS ÓMICAS sa) (rbcl) y para la maturasa K (matK), Recientemente, la Farmacopea Bri-
EN LA INVESTIGACIÓN DE localizados ambos en el genoma del tánica incluyó el primer método de
PLANTAS MEDICINALES cloroplasto, si bien, dependiendo del identificación basado en esta técnica
grupo de plantas que se desee identifi- para Ocimum tenuiflorum L. (familia
car, también se emplean otros marca- Lamiaceae) y la Farmacopea Japonesa
dores, como ITS, trnH-psbA o ycf5 o lo ha hecho para la identificación de la
GENÓMICA una combinación de varios de estos. especie Amaranthus hybridus L.

El proceso de identificación de la ma- Para que la técnica sea eficaz y pueda Aplicando esta técnica del DNA bar-
teria prima vegetal tradicionalmente cumplir su objetivo es imprescindi- coding se han encontrado discrepan-
se basa en técnicas de identificación ble contar con bases de datos que cias por sustitución en el 16% de los
morfológica y fitoquímica, pero los incluyan las secuencias de estos productos comercializados de Ginkgo
avances en la secuenciación de ADN marcadores en diferentes especies. biloba y el 50% de los productos de
han impulsado el empleo del denomi- Por esta razón se han creado bi- ginseng coreano adquiridos en far-
nado código de barras de ADN. bliotecas de libre acceso, siendo las macias y supermercados de Toronto y
más importantes BOLD (Barcode of Nueva York, por citar algunos ejem-
El DNA Barcoding (Figura 2) consiste Life Database), de la Universidad de plos. Además, se encontró que solo el
en la utilización de una pequeña región Ontario, y la Base de Datos Colabo- 68% de las muestras comercializadas
de un gen (denominada DNA Barcode), rativa Internacional de Secuencia de de Hypericum perforatum contenía la
elegida por consenso científico, para la Nucleótidos (International Nucleotide especie concreta.
identificación molecular de la especie; Sequence Database Collaborative), una
son secuencias relativamente cortas colaboración entre GenBank (Estados Estas tecnologías, combinadas con el
que se obtienen mediante amplifica- Unidos), Nucleotide Sequence Database screening de alto rendimiento, lograrán
ción utilizando la técnica de reacción (Europa) y DNA Data Bank (Japón). En acortar el tiempo necesario en el pro-
en cadena de la Polimerasa (PCR). En todos los casos, para el registro de las ceso de descubrimientos de fármacos,
plantas, se ha propuesto la utilización secuencias obtenidas se deben seguir desde su diseño hasta los ensayos clíni-
conjunta de dos regiones de ADN: los unas normas acordadas por el CBOL cos. Actualmente esta técnica es utili-
genes que codifican para la subunidad (Consortium for the Barcode of Life), zada tanto por la comunidad científica
mayor de la enzima RuBisCo (Ribulo- esto es, el Consorcio para el código de como por la industria para la identifi-
sa-1,5-bisfosfato carboxilasa oxigena- barras de la vida. cación molecular, con el fin de resolver

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PLANTAS MEDICINALES Las plantas medicinales como fuentes de fármacos

cuestiones relacionadas con taxono- así como una nueva saponina identifi- cual demuestra la actividad tempra-
mía, filogenia molecular, genética de cada en Panax ginseg C.A. Meyer con na de las enzimas que intervienen en
poblaciones y biogeografía, así como propiedades antitumorales. los procesos biosintéticos. También
para evitar la recolección y el comercio aplicando técnicas proteómicas se ha
ilegal de la fauna y flora silvestres. También los estudios metabolómicos podido comprobar que la biosíntesis de
pueden utilizarse para proponer pre- ginsenósidos aumenta a medida que la
cursores biosintéticos que aumenten planta envejece.
Metabolómica el rendimiento del principio activo.
Por ejemplo, para la producción del La proteómica, concretamente, la
En el reino vegetal la diversidad de broncodilatador efedrina, la elabora- cuantificación de proteínas (iTRAQ),
metabolitos secundarios es asombrosa: ción de perfiles metabólicos específicos utilizada conjuntamente con la secuen-
baste decir que, en la base de datos y los análisis bioquímicos comparativos ciación de ARN, ha permitido identifi-
de referencia en productos naturales revelaron que el benzaldehído es un car cuatro proteínas pertenecientes a la
Dictionary of Natural Products, se re- importante precursor de los alcaloides subfamilia de enzimas CYP718A en Ane-
cogen hasta la fecha aproximadamente fenilpropilaminícos producidos por las mone flaccida que resultaron esenciales
300.000 compuestos, de los cuales especies del género Ephedra. También para la biosíntesis de sus principios
200.000 son metabolitos secundarios mediante la elaboración de perfiles activos, saponinas triterpénicas.
de plantas, si bien se piensa que el nú- metabólicos fue posible investigar la
mero total puede alcanzar el millón. biosíntesis de tanshinonas, compuestos
lipofílicos presentes en Salvia miltio- ENSAYOS BIOLÓGICOS
Es preciso recordar que se habla rrhiza, y aumentar la expresión de la
de producto natural en referencia a enzima SmCPS (copalil difosfato sinta-
un compuesto químico o sustancia sa) que interviene en su síntesis, lo cual El descubrimiento de fármacos a partir
producida por un organismo vivo tuvo como consecuencia el incremento de plantas requiere de un enfoque
que se encuentra en la naturaleza y de la producción de estos principios multidisciplinar en el que el éxito
que normalmente tiene una actividad activos empleados en terapéutica para dependerá, en gran medida, de la
farmacológica o biológica que le hace tratar la isquemia cerebral. adecuada elección de los ensayos in
útil en el descubrimiento y diseño de vitro e in vivo. Estos ensayos deben
nuevos fármacos. combinar la simplicidad con una buena
Proteómica sensibilidad y reproducibilidad; no hay
La metabolómica, pues, tiene como que olvidar que el empleo de modelos
objetivo analizar cualitativa y cuan- Las técnicas proteómicas permiten preclínicos inapropiados es una de las
titativamente todos los metabolitos medir los cambios sistémicos durante razones más importantes del fracaso
contenidos en un organismo, elaboran- el metabolismo celular, de modo que de los nuevos candidatos a medica-
do así su denominado perfil metabóli- una de sus principales utilidades es el mento durante su desarrollo clínico.
co. Sus estrategias actuales dependen estudio de los procesos de síntesis de
principalmente de cuatro enfoques: compuestos bioactivos. Se ha aplicado Tradicionalmente, la investigación de
cromatografía de gases (GC), cromato- la proteómica comparativa para iden- los compuestos de origen vegetal se
grafía líquida (LC), electroforesis capilar tificar la expresión de las proteínas ha basado en un enfoque denomina-
(CE) y espectroscopia de resonancia responsables de la biosíntesis de los do “farmacología avanzada”, también
magnética nuclear (NMR), con los cannabinoides en los diferentes tejidos conocida como clásica o descubrimien-
recientes avances en sus aplicaciones. de Cannabis sativa L., así como su to de fármacos fenotípicos, que utiliza
Para obtener la información final sobre distribución en las distintas partes de ensayos en animales o modelos de
las estructuras que permita la identifi- la planta, como las glándulas, las flores órganos o tejidos, seguido del estudio
cación de los compuestos se emplea la y las hojas. in vitro de los mecanismos de acción.
espectrometría de masas acoplada con En las últimas décadas se observa un
bases de datos y otras herramientas También se ha aplicado el análisis pro- cambio en el enfoque de esta investi-
bioinformáticas. teómico en estudios de Panax ginseng. gación, que ahora suele comenzar con
Dado que el cultivo del ginseng es el cribado de grandes colecciones de
El empleo de estas técnicas ha permiti- difícil debido a su largo ciclo de vida, compuestos frente a proteínas diana,
do la identificación de los compuestos resulta crucial comprender las vías que luego se estudian más a fondo y se
responsables de la actividad farmacoló- biosintéticas por las que se originan validan en modelos in vivo en un enfo-
gica de especies como Newbouldia lae- sus principios activos, los ginsenósidos. que denominado “farmacología inversa”
vis (P.Beauv.) Seem. y Cassia abbreviata Dichos análisis revelaron que las raíces o descubrimiento de fármacos basado
Oliv., con propiedades antimaláricas, o de ginseng inician la biosíntesis de es- en objetivos. Tanto la farmacología
de Hyptis suaveolens (L.) Poit., con ac- tas saponinas cuando la planta alcanza avanzada como la farmacología inversa
tividad antiinflamatoria y antioxidante, un periodo de crecimiento lento, lo utilizan una selección de bioensayos

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que se solapan, pero que difieren en la ya que proporcionan una respuesta cantidades muy bajas en las especies
etapa en la que se realizan. integrada que abarca eficacia, bio- que los biosintetizan, se obtienen de
disponibilidad, efectos secundarios y especies de crecimiento lento o inclu-
A continuación, se recoge una visión toxicidad del compuesto en todo un so en peligro de extinción.
general de los ensayos utilizados para organismo. Un factor adicional es la
determinar la bioactividad de los pro- posibilidad de emplear animales ge- Su aislamiento directamente de las
ductos naturales. No se incluyen los néticamente modificados (con un gen especies en las que se producen es
métodos para el ensayo de actividad knockout, downregulation o sobreex- aceptable si se necesitan cantidades
que se basan en reacciones químicas presión de una proteína de interés). pequeñas o muy moderadas, pero se
simples, como algunos métodos am- deben considerar rutas adicionales de
pliamente utilizados para determinar Las especies de mamíferos no roedores, reabastecimiento una vez que haya un
las propiedades antioxidantes in vitro. como conejos, perros y monos, también aumento en la demanda del mercado.
se utilizan ampliamente en los estudios Los métodos empleados para ello son:
Los ensayos clásicos in vitro basados en farmacológicos y farmacocinéticos. cultivos de células y tejidos vegetales,
proteínas se fundamentan en la deter- Aunque están asociados con limitacio- la producción heteróloga, la semisínte-
minación de la actividad funcional de la nes, como consideraciones éticas más sis a partir de precursores o la síntesis
proteína en presencia del compuesto marcadas, se siguen utilizando, espe- química total.
que se está ensayando, o de la interac- cialmente por la industria farmacéutica,
ción física del compuesto ensayado con ya que las directrices reglamentarias La biosíntesis heteróloga, mediante la
la proteína diana. internacionales suelen exigir pruebas reconstrucción de la ruta biosintética
de seguridad en al menos dos especies en un receptor u hospedante externo,
Una evaluación reciente de los fár- de mamíferos, incluida una especie no constituye una de las alternativas más
macos aprobados por la FDA durante roedora, antes de autorizar los ensayos interesante a las vías de producción tra-
las últimas tres décadas reveló que el en seres humanos. dicionales de metabolitos secundarios.
mayor grupo de proteínas diana de los Si bien es cierto que los microorganis-
fármacos aprobados hasta el momento Los modelos animales no mamíferos, mos como Escherichia coli y Saccha-
son los receptores, seguidos de las en- como el nematodo Caenorhabditis ele- romyces cerevisiae han servido princi-
zimas y las proteínas transportadoras. gans y el Danio rerio o pez cebra tienen palmente como organismos receptores,
Las dianas mejor representadas fueron la ventaja de que permiten un cribado también se ha implementado en
los receptores acoplados a proteína G de medio a alto rendimiento en organis- especies genéticamente más suscepti-
en el primer grupo, las hidrolasas en mos vivos intactos. Danio rerio ha sido bles que las fuentes nativas, tales como
el grupo de las enzimas, y los canales recientemente utilizado con éxito en un el tabaco o especies del género Arabi-
iónicos dependientes de voltaje en el modelo de inflamación para el criba- dopsis. Por ejemplo, los secoiridoides
grupo de proteínas transportadoras. do de hasta 2.000 compuestos en un de Catharanthus roseus se han logrado
Encontramos así, ejemplos de com- estudio que condujo a la caracterización producir en el huésped heterólogo
puestos, como algunos derivados de la de la tanshinona (derivado de la planta Nicotiana benthamiana Domin., ini-
chalcona y otros compuestos obtenidos medicinal china Salvia miltiorrhiza ciando así el camino para la producción
de hongos como la dehidroaltenusina, Bunge), que induce de manera potente biotecnológica sostenible de alcaloides
que interrumpen la interacción de la un efecto antiinflamatorio in vivo. de gran interés terapéutico.
proteína supresora de tumores p53 y su
proteína reguladora MDM2, con activi- El proceso de producción heteróloga
dad frente a varios tipos de cáncer. SÍNTESIS QUÍMICA de más éxito en la actualidad se ha de-
Y MÉTODOS sarrollado para un isoprenoide (grupo
Otro ejemplo es el gosipol, polife- BIOTECNOLÓGICOS que representa la clase más grande de
nol que se encuentra en especies del EN LA OBTENCIÓN metabolitos secundarios de plantas
género Gossypium y que, igual que sus DE COMPUESTOS DE con al menos 40.000 estructuras
derivados, muestra actividad anti- ORIGEN NATURAL conocidas), concretamente, para un
cancerígena al inhibir la dimerización FARMACOLÓGICAMENTE precursor de la artemisinina. La arte-
de proteínas antiapoptóticas, como ACTIVOS misinina es una lactona sesquiterpéni-
BCLXL; estos resultados fueron el ca que se encuentra de forma natural
punto de partida para el estudio de los en el ajenjo dulce (Artemisia annua
inhibidores sintéticos de BCL2. Muchos productos naturales con im- L.) y que es eficaz frente a las formas
portante actividad, como la podofilo- graves de malaria. Su disponibilidad
Para los estudios in vivo los modelos toxina, la vinblastina o el ya menciona- es limitada debido a su bajo contenido
tradicionales usados de ratas y ratones do taxol, comparten serias dificultades en la especie y al bajo rendimiento de
siguen siendo cruciales en la evalua- para satisfacer las demandas del mer- la síntesis química total, lo que tiene
ción y validación de medicamentos, cado, ya que además de acumularse en como consecuencia su elevado precio,

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PLANTAS MEDICINALES Las plantas medicinales como fuentes de fármacos

que hace que no sea asequible para los ha logrado la síntesis de importantes de interés terapéutico. Los estudios
países en vías de desarrollo, donde la compuestos de origen vegetal con químicos, farmacológicos y clínicos de
malaria es más prevalente. Las estra- interés terapéutico, como cannabidiol, las medicinas tradicionales han sido la
tegias alternativas exploradas incluyen colchicina, ingenol u homoharring- base para el desarrollo de los fármacos
el desarrollo de un proceso de pro- tonina, actualmente los esfuerzos de modernos, como la aspirina, la digito-
ducción heterolóloga a partir de sus síntesis no se reflejan en la producción xina, la morfina o la quinina, estimán-
precursores, los ácidos artemisínico industrial de los productos naturales. dose que actualmente los principios
y dihidroartemisínico, en una cepa de No obstante, se pueden citar ejemplos activos del 45% de los medicamentos
S. cerevisae y con intervención de la destacados de síntesis logradas, como registrados son productos naturales o
enzima amorfa-4,11-dieno. Esta tecno- la galantamina, alcaloide de la familia sus derivados semisintéticos.
logía la utiliza actualmente la industria Amarilidaceae cuyo uso principal es
farmacéutica para la producción a gran aliviar los síntomas de la enfermedad de En el contexto altamente competiti-
escala de artemisinina, habiéndose Alzheimer inhibiendo la enzima acetil- vo de la investigación farmacéutica
comprometido a aplicar un modelo de colinesterasa, y el ingenol, diterpenoide contemporánea, los productos natu-
producción que, sin pérdidas, permi- que se encuentra en especies del gé- rales siguen, pues, proporcionando
te mantener un precio bajo para los nero Euphorbia, cuyo derivado también un elemento único de biodiversidad,
países en desarrollo. natural, el mebutato de ingenol, ha sido diversidad estructural y funcionalidad
aprobado en Estados Unidos y Europa biológica que es indispensable en el
Los esfuerzos realizados también han como el primer fármaco de su clase descubrimiento de nuevos fárma-
permitido transferir la vía biosintética de para tratar la queratosis actínica. cos. Ello implica incluir los recursos
la artemisinina a Nicotiana benthamiana, biológicos sin explotar (entre ellos, la
utilizando una estructura de mega vec- Aunque las rutas de estos dos com- importante información etnofarma-
tores que consiste en 5 genes derivados puestos utilizan metodologías bastante cológica existente), los métodos de
de plantas y levaduras que están impli- diferentes en cuanto a la síntesis glo- detección inteligente, la separación
cados en la vía biosintética del mevalo- bal, ambos métodos imitan la biosín- robótica con análisis estructural, las
nato que da lugar a la artemisinina. tesis que se produce en las fuentes tecnologías “ómicas” y las estrategias
naturales, Galantus nivalis y Euphorbia para la realización de las pruebas far-
También se ha investigado la produc- lathyris, respectivamente. macológicas más relevantes.
ción heteróloga de paclitaxel, agente
antimitótico con estructura diterpénica Milenios de experiencia y tradición
compleja, de forma que el taxadieno in- CONSIDERACIONES que han aportado importantes eviden-
termedio podría producirse en hospe- FINALES cias del empleo de plantas medicinales
dantes microbianos como S. cerevisiae por todas las culturas, y que espe-
o E. coli, en vegetales como Arabidopsis ran para ser analizadas, exploradas
thaliana (L.) Heynh., y en un musgo, Teniendo en consideración todo lo y puestas a disposición de la terapia
Physcomitrella patens (Hedw.) Bruch & anterior, se puede afirmar, por tanto, moderna, por supuesto, respetando los
Schimp., sin que se produzca retraso de que las plantas medicinales, además de marcos legales sobre la diversidad bio-
crecimiento del hospedante. haber sido una valiosa fuente de me- lógica. Biodiversidad y genómica son,
dicamentos en el pasado, constituyen por tanto, dos palabras clave que rigen
En cuanto a la síntesis orgánica, si hoy en día una base importante para la ciencia de los productos naturales
bien en los últimos treinta años, se la identificación de nuevas moléculas del siglo XXI.

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 Las plantas medicinales como fuentes de fármacos PLANTAS MEDICINALES

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