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Coordinador
Alejandro García Álvarez

Autores
Alejandro García Álvarez Gonzalo Obeso Fernández Pablo Palomo Rumschisky
Rubén Gómez de Antonio María Luisa Palacios Berraquero Cristina Sánchez Díaz

Director de la obra
Fernando de Teresa Galván
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Índice
01. Introducción: fisiología del eritrocito. 07. Eritrocitosis................................................................................................. 39
Anemia: concepto y evaluación......................................... 1 7.1. Concepto............................................................................................................... 40
1.1. Fisiología del eritrocito................................................................................... 2 7.2. Clasificación........................................................................................................ 40
1.2. Concepto de anemia....................................................................................... 2 7.3. Diagnóstico.......................................................................................................... 40
7.4. Tratamiento.......................................................................................................... 40

02. Aplasia de la médula ósea.

Anemia mieloptísica........................................................................... 7 08. Neoplasias mieloproliferativas crónicas............ 43
8.1. Concepto............................................................................................................... 44
2.1. Aplasia de la médula ósea.......................................................................... 8
8.2. Clasificación........................................................................................................ 44
2.2. Anemia mieloptísica......................................................................................... 9
8.3. Alteraciones genéticas recurrentes.................................................. 44
8.4. Policitemia vera................................................................................................ 44
03. Anemias ferropénica 8.5. Mielofibrosis primaria ................................................................................. 46
y de enfermedad crónica........................................................ 11 8.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial....................................... 47
8.7. Leucemia mieloide crónica...................................................................... 47
3.1. Anemia ferropénica....................................................................................... 12
3.2. Anemia de enfermedad crónica
o por mala utilización del hierro.......................................................... 14 09. Leucemia linfática crónica..................................................... 51
9.1. Concepto............................................................................................................... 52
9.2. Epidemiología.................................................................................................... 52
04. Anemias megaloblásticas....................................................... 17 9.3. Clínica...................................................................................................................... 52
4.1. Concepto y caracteres generales....................................................... 18 9.4. Diagnóstico.......................................................................................................... 52
4.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.......................................... 18 9.5. Estadificación..................................................................................................... 53
4.3. Anemia perniciosa......................................................................................... 19 9.6. Tratamiento.......................................................................................................... 53
4.4. Anemia por deficiencia de folato........................................................ 20 9.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas
4.5. Cómo estudiar a un paciente con anemia macrocítica...... 21 o reticuloendoteliosis leucémica........................................................ 55

10. Leucemias agudas............................................................................. 57

05. Anemias hemolíticas..................................................................... 23
10.1. Concepto y epidemiología..................................................................... 58
5.1. Concepto............................................................................................................... 24
10.2. Etiología............................................................................................................... 58
5.2. Anemias hemolíticas congénitas......................................................... 24
10.3. Clínica................................................................................................................... 58
5.3. Anemias hemolíticas adquiridas.......................................................... 28
10.4. Clasificación..................................................................................................... 58
5.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna
10.5. Diagnóstico....................................................................................................... 59
o enfermedad de Marchiafava-Micheli........................................... 31
10.6. Pronóstico......................................................................................................... 61
10.7. Tratamiento....................................................................................................... 61
06. Síndromes mielodisplásicos................................................ 33
11. Linfoma de Hodgkin........................................................................ 63
6.1. Definición.............................................................................................................. 34
6.2. Epidemiología.................................................................................................... 34 11.1. Anatomía patológica. Clasificación................................................. 64
6.3. Etiología.................................................................................................................. 34 11.2. Diseminación del linfoma de Hodgkin.......................................... 65
6.4. Clínica...................................................................................................................... 34 11.3. Estadificación.................................................................................................. 65
6.5. Diagnóstico.......................................................................................................... 34 11.4. Clínica................................................................................................................... 66
6.6. Clasificación........................................................................................................ 35 11.5. Pruebas de laboratorio y técnicas de imagen........................ 66
6.7. Pronóstico............................................................................................................ 36 11.6. Tratamiento ...................................................................................................... 67
6.8. Tratamiento.......................................................................................................... 36 11.7. Pronóstico......................................................................................................... 68

II
[Link]
 Índice · HM

12. Linfomas no Hodgkin..................................................................... 69 15. Alteraciones plaquetarias....................................................... 85

12.1. Etiología............................................................................................................... 70 15.1. Trombopenia o trombocitopenia...................................................... 86
12.2. Alteraciones citogenéticas.................................................................... 70 15.2. Trombocitopatías.......................................................................................... 88
12.3. Clasificación..................................................................................................... 70 15.3. Otras enfermedades de la hemostasia primaria.................. 89
12.4. Clínica................................................................................................................... 72
12.5. Tratamiento....................................................................................................... 73 16. Alteraciones de la coagulación sanguínea..... 91
12.6. Linfoma de Burkitt....................................................................................... 73 16.1. Hemofilia A........................................................................................................ 92
12.7. Leucemia/linfoma de célula T del adulto.................................... 74 16.2. Deficiencias de otros factores de la coagulación................. 92
12.8. Terapia celular................................................................................................. 74 16.3. Trastornos congénitos protrombóticos........................................ 93
16.4. Síndromes de coagulación intravascular
diseminada (CID).......................................................................................... 93
13. Mieloma múltiple y otras neoplasias
de las células plasmáticas..................................................... 75 17. Terapias en hematología.......................................................... 97
13.1. Mieloma múltiple.......................................................................................... 76 17.1. Anticoagulantes............................................................................................. 98
13.2. Gammapatía monoclonal de significado incierto................. 79 17.2. Antiagregantes plaquetarios................................................................ 99
13.3. Otros trastornos de las células plasmáticas............................ 79 17.3. Trasplante de progenitores hematopoyéticos..................... 100
17.4. Grupos sanguíneos.................................................................................. 102
17.5. Transfusiones sanguíneas................................................................... 102
14. Hemostasia. Generalidades................................................. 81
14.1. Fisiología de la hemostasia................................................................... 82 Bibliografía.................................................................................................................105

III
[Link]
[Link]
 Introducción: fisiología
01 del eritrocito. Anemia:
concepto y evaluación

Debes saber clasificar las anemias en función de su VCM, el número de reticulocitos y las alteraciones
del frotis.

◗ MIR 18-19, 95

€ La causa más frecuente de anemia microcítica es la ferropenia. € La causa más habitual de macrocitosis es el alcohol.

€ La causa más frecuente de anemia normocítica es la anemia € La causa más común de anemia megaloblástica es el déficit
de la enfermedad crónica. de ácido fólico.

€ Anemia macrocítica no es sinónimo de anemia megaloblástica.

1
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

1.1. Fisiología del eritrocito • Vía de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatión
reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
membrana celular de la oxidación. El 10% de la glucosa se metaboliza
■ Eritropoyesis en esta vía.

Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden de

una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El proge- ■ Eritrocateresis
nitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad
formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella, se produce Los hematíes tienen una vida media aproximada de 120 días. Es posible
otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). que su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en
Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de
la microcirculación del bazo. Este, además de eliminar los eritrocitos defec-
Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eli- tuosos, tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de
minar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en la persona adulta en parte de los hematíes normales y de las plaquetas, la posibilidad de una
la médula ósea. En el feto se produce en el hígado, el bazo y la médula ósea hematopoyesis extramedular, la eliminación de microorganismos y la regu-
a partir del cuarto mes. lación de la circulación portal.

■ Incorporación de la hemoglobina ■ Catabolismo de la hemoglobina

Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan Tras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que contiene es fagocitada
incorporar hemoglobina (Hb) a su citoplasma. Para ello, acumulan cadenas rápidamente por los macrófagos (sobre todo del hígado, bazo y médula
de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Además, ósea), que la catabolizan.
necesitan sintetizar el grupo hemo, donde está incorporado el hierro (cada
hemoglobina tiene cuatro grupos hemo y cuatro cadenas de globina). Los aminoácidos son liberados por digestión proteolítica, el grupo hemo es
catabolizado por un sistema oxidante microsómico y el anillo de porfirina
En los hematíes normales adultos, la hemoglobina A (a2-b2) constituye el se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad
97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (a2-d2) y menos de un 1% de hemog- por el hígado.
lobina fetal o F (a2-g2).
El hierro es incorporado a la ferritina (proteína de depósito que se encuen-
tra, principalmente, en el hígado y en la médula ósea) y desde allí puede
■ Metabolismo del eritrocito ser transportado a la médula por la transferrina, según las necesidades del
organismo.
El hematíe obtiene el adenosín trifosfato (ATP) para hacer funcionar la
Na+/K+ ATPasa y su membrana mediante la glucólisis o vía de Embden-Me-
yerhof, y no mediante el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. 1.2. Concepto de anemia
Por este ciclo se genera también NADPH, que evita la oxidación del hierro
ferroso (Fe2+) de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina o meta- La anemia se define por la disminución de la masa eritrocitaria. En la práctica
hemoglobina impide el transporte adecuado de oxígeno). clínica, se habla de anemia cuando se produce una disminución del volumen
de hematíes medido en el hemograma mediante el número de hematíes,
Además, se produce 2-3 difosfoglicerato (DPG), que es una sustancia que el hematocrito y, mejor aún, la concentración de hemoglobina.
disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, con lo que el hema-
tíe cede adecuadamente el oxígeno a los tejidos. La OMS define la anemia como un valor de hemoglobina inferior a 13 g/dL
en hombres y 12 g/dL en mujeres.
Mediante el ciclo de las hexosas-monofosfato, se consigue un mínimo de
energía para el metabolismo del hematíe, aunque su utilidad fundamental En el paciente anémico, se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario.
es la generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión, que a su Esta situación, al igual que la acidosis sanguínea o el aumento de la tempe-
vez evita la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxi- ratura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento
dación de los grupos sulfhidrilos produce también metahemoglobina, que de la curva de saturación a la derecha).
precipita en el interior del hematíe y da lugar a los cuerpos de Heinz, que
ocasiona hemólisis intravascular y extravascular por lesión de la membrana
del hematíe). ■ Volumen corpuscular medio(VCM)
del hematíe
La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.
Esta se utiliza para:
• Vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta Según el tamaño del hematíe, las anemias se clasifican en (Tabla 1.1):
lactato y se producen 2 moles de ATP por cada mol de glucosa. Se meta- • Anemias microcíticas (< 80 fL). Se suelen acompañar de hipocromía,
boliza en esta vía alrededor del 80-90% de la glucosa. ya que el tamaño del hematíe se encuentra reducido en aquellos casos

2
[Link]
 01. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación · HM

en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (cromía). Como la

ANEMIA
hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, cadenas de
globina y pigmento hemo, en las enfermedades en que se produce alte-
ración de alguno de los componentes citados, en general, los hematíes Hemograma
presentan un tamaño pequeño. y reticulocitos absolutos

La causa más frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero la anemia

de enfermedad crónica, a pesar de que habitualmente es normocítica,
puede ser microcítica, al igual que las talasemias, las anemias sidero- Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos
< 40.000 > 90.000
blásticas hereditarias y la intoxicación por plomo w MIR 18-19, 95.
• Anemias normocíticas (80-100 fL). La causa más frecuente es la ane-
mia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro (esta VCM/CHCM LDH/bilirrubina
anemia, ocasionalmente, puede ser microcítica). Sangrado activo
• Anemias macrocíticas (> 100 fL). La mayoría son megaloblásticas. Hiporregenerativa
No debe confundirse el concepto de macrocitosis (tamaño grande del Normocítica/normocrómica Hemorragia
hematíe) con el de megaloblastosis (tamaño grande de precursores
hematológicos en la médula ósea). Por supuesto, todas las anemias • Infiltración medular
• Aplasia medular Hemólisis
megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las anemias macrocíti- • Anemia inflamatoria crónica
• Anemia asociada a IRC
cas son de tipo megaloblástico (Figura 1.1).
Las anemias secundarias a tratamiento quimioterápico, la aplasia de • Traumática
Hipomadurativa • Defecto metabólico
médula ósea, el hipotiroidismo, la hepatopatía crónica, los síndromes Microcítica/macrocítica • Defecto de membrana
• Hemoglobinopatías
mielodisplásicos (SMD) y las anemias sideroblásticas adquiridas pueden • Autoinmunidad
tener un tamaño grande del hematíe. También la hemólisis o el sangrado
• Déficit de hierro
agudo debido a la respuesta reticulocitaria pueden simular un falso • Talasemia
aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son células de mayor • Anemia sideroblástica

tamaño que el hematíe.

• Déficit de ácido fólico
• Déficit de B12
• Mielotoxicidad (fármacos, RDT)
Disminución superficie Esferocitosis hereditaria
de membrana (CHCM incrementada)
Disminución contenido Anemia ferropénica Figura 1.1. Clasificación de las anemias en función
del hematíe de sus características fisiológicas.
ANEMIAS Anemia de trastorno crónico RDT: pruebas de diagnóstico rápido.
MICROCÍTICAS (ocasional)
(VCM < 80 FL)
Alteración del grupo hemo
(sideroblásticas) En función del número de reticulocitos, las anemias pueden ser (Tabla 1.2):
Alteraciones en la globina • Anemias regenerativas. Anemias que presentan elevación en el número
(talasemias) de reticulocitos. Su prototipo es la hemólisis o el sangrado agudo.
ANEMIAS Anemia de trastorno crónico • Anemias hiporregenerativas. Anemias que no elevan el número de
NORMOCÍTICAS reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido. Su prototipo es la
Anemia hemolítica
(VCM = 80-100 FL) aplasia medular.
Aumento reticulocitario Sangrado activo
Anemia hemolítica ANEMIAS REGENERATIVAS Hemólisis
ANEMIAS (RETICULOCITOS ELEVADOS)
Disminución de B12 Anemia megaloblástica Sangrado agudo
MACROCÍTICAS
y ácido fólico
(VCM > 100 FL) Aplasia medular
ANEMIAS HIPORREGENERATIVAS
Otras Aplasia, SMD
(RETICULOCITOS NO ELEVADOS: Déficit de Fe
Hipotiroidismo, hepatopatía DISMINUIDOSO NORMALES)
Déficit de B12 o ácido fólico
CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; SMD: síndromes
Tabla 1.2. Anemias en función de los reticulocitos, recuento normal
mielodisplásicos.
(1-2% o 40-90 x 103/mm3).
Tabla 1.1. Anemias en función del VCM del hematíe.
En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que
■ Reticulocitos impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas.

Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre periférica

traduce la función de la médula ósea (Figura 1.1). El porcentaje de reticu- ■ Estudio de la extensión
locitos en referencia al total de hematíes en sangre periférica es del 1-2%.
de la sangre periférica
Una medida más exacta de la producción de células rojas por la médula
ósea se obtiene mediante el índice reticulocitario corregido IC = % reticu-
locitos x (hematocrito paciente/hematocrito normal)/ 2, cuyo valor es Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no sola-
igual a 1. mente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1.2. Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica.

Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica y su correlación

con algunas enfermedades (Figura 1.2):
• Rouleaux (pilas de monedas): disproteinemias (p. ej., mieloma múltiple).
• Acantocitos (hematíes en espuela): insuficiencia renal, hepatopatía,
abetalipoproteinemia.
• Dacriocitos (hematíes en lágrima): mieloptisis (Figura 1.3).
• Poiquilocitos (variaciones en la forma del hematíe): mielodisplasia.
• Dianocitos (célula diana): ictericia obstructiva y hemoglobinopatías
(Figura 1.4).
• Equinocitos: hematíes en rueda dentada propios de la enfermedad
Figura 1.3. Dacriocitos o hematíes en lágrima en cuadro de mieloptisis
renal crónica.
(flecha).
• Falciformes: drepanocitos en forma de hoz.
• Anisocitos: células con diferentes tamaños que se observan, por ejem-
plo, en las hemólisis.
• Punteado basófilo prominente: intoxicación por plomo o anemias
sideroblásticas, talasemias.
• Policromatófilos: hemólisis.
• Esferocitos: esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.
• Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalización de la hemoglo-
bina): hemólisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi-
drogenasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados.
• Esquistocitos (hematíes fragmentados por daño mecánico en la circu-
lación): hemólisis traumática (Figura 1.5).
• Cuerpos de Howell-Jolly: hipoesplenismo. Figura 1.4. Dianocitos (flecha).

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 01. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación · HM

HEMATÍES 4-5,5 x 106/mm3 (o x 1012/L)

HEMATOCRITO 35-48%
HEMOGLOBINA 12-16 g/dL
VCM 80-100 fL
HCM 26-34 pg
CHCM 31-37 g/dL
1-2%
RETICULOCITOS
40-90 x 103/mm3 (o x 106/L)
4,5-10,5 x 103/mm3 (o x 106/L)
Fórmula:
• Neutrófilos: 40-70%
LEUCOCITOS • Eosinófilos: 0-8%
• Basófilos : 0-3%
• Linfocitos: 20-40%
• Monocitos: 4-10%
Figura 1.5. Esquistocitos o hematíes fragmentados (flecha). PLAQUETAS 150-350 x 103/mm3 (o x 106/L)

VSG 0-20 mm/h

Para concluir, la Tabla 1.3 muestra los valores normales del hemograma. Tabla 1.3. Valores normales del hemograma.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

En el estudio de una persona con anemia, con una hemoglobina

de 8 g/dL y VCM de 86 fL, aparecen en el frotis sanguíneo abun-
dantes esquistocitos. ¿Cuál es el diagnóstico menos probable?

1) Púrpura trombopénica trombótica.

2) Inmunohemólisis por lupus sistémico.
3) Coagulación intravascular diseminada.
4) Hipertensión maligna.

RC: 2

6
[Link]
 Aplasia
02 de la médula ósea.
Anemia mieloptísica

Tema sencillo y poco preguntado. Se debe prestar especial atención a las preguntas de años anteriores
en las que el tratamiento es el aspecto más preguntado. También hay que recordar el concepto, las causas
más frecuentes y las manifestaciones que prodúcela anemia mieloptísica en el hemograma.

◗ MIR 20-21, 81 ◗ MIR 12-13, 232

◗ MIR 13-14, 103

€ La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. € La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de car-
cinomas en médula ósea.
€ La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico,
infecciones y hemorragias. € La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además
se acompaña de importante esplenomegalia.
€ En la aplasia medular idiopática no hay esplenomegalia.
€ La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en
€ El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula ósea,
lágrima.
que será hipocelular.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

2.1. Aplasia de la médula ósea • Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
- Síndrome de Schwachman. Se acompaña de insuficiencia exocrina
del páncreas.
■ Concepto - Síndrome de Kostmann.
• Aplasia pura de los megacariocitos. Recibe el nombre de trombocito-
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por penia amegacariocítica.
una disminución del tejido hematopoyético, en ausencia de tumor, fibrosis
u otros procesos como granulomas en la médula ósea, y que se acompaña Aplasias adquiridas
de disminución de células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las
tres series). Desde el punto de vista práctico, hay que sospechar aplasia de Las aplasias adquiridas son las más frecuentes. Se pueden distinguirlos
médula ósea ante un paciente con pancitopenia y disminución del número siguientes tipos:
de reticulocitos en sangre periférica. • Aplasias adquiridas primarias. La mayoría (hasta el 70% de los casos)
son de causa desconocida o idiopáticas. Se trata de una enfermedad de
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnóstico de adultos jóvenes, con un segundo pico a partir de 60 años.
aplasia idiopática, y debería orientar hacia otras patologías como hepato- • Aplasias adquiridas secundarias (Tabla 2.1):
patía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policite- - Fármacos. Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiazidas, antidiabé-
mia vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher o síndrome ticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimio-
de Banti. El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad en la terápicos (como los agentes alquilantes: ciclofosfamida, clorambucilo,
médula ósea mediante biopsia y descartando otros procesos como sín- melfalán, busulfán, etc.).
dromes mielodisplásicos y hemoglobinuria paroxística nocturna. - Tóxicos. Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, diclorodifeniltri-
cloroetano (DDT), insecticidas, pegamentos.
- Radiaciones ionizantes.
■ Etiología - Virus. Aplasias durante la infección vírica o después se han objetivado
en las infecciones por hepatitis C (VHC), hepatitis B (VHB), infección por
Se revisa seguidamente la etiología de las aplasias y se distinguen las de citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes
carácter congénito y las adquiridas. (VHH-6), togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis
aplásicas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos).
Aplasias congénitas - Enfermedades autoinmunitarias.
- Gestación.
Las aplasias congénitas son la anemia de Fanconi y las aplasias selecti- - Timoma. El 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva adquirida
vas congénitas. se asocian a la presencia de un timoma (pero solo el 5% de los timo-
mas presentan eritroblastopenia asociada). La mayoría de los casos
● Anemia de Fanconi son mujeres de edad media, en la variante del tumor denominado
fusocelular. No siempre se produce la curación de la eritroblastope-
La anemia de Fanconi w MIR 20-21, 81 suele manifestarse en la infancia, nia tras la extirpación del timoma.
entre los 5-10 años. Se trata de un trastorno hereditario con carácter - Hemoglobinuria paroxística nocturna.
autosómico recesivo motivado por mutaciones en los genes implica-
dos en las vías de reparación del ADN, lo que ocasiona fallo medular, Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,
sensibilidad incrementada a fármacos alquilantes y predisposición a leu- antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas,
FÁRMACOS quinidina, antitiroideos, quimioterápicos
cemia aguda mieloide y desarrollo de tumores sólidos.
como los agentes alquilantes (ciclofosfamida,
clorambucilo, melfalán, busulfán…)
Además de la anemia, los niños con aplasia de Fanconi presentan varias mal-
Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT,
formaciones, fundamentalmente cutáneas (“manchas de café con leche”) TÓXICOS
insecticidas, pegamentos
y óseas (hipoplasia del pulgar y malformación del radio). Malformaciones
RADIACIONES
menos frecuentes son las renales, oculares, microcefalia, sordera y retraso IONIZANTES
mental. El diagnóstico se realiza demostrando rupturas cromosómicas en VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes (VHH-6), togavirus,
VIRUS
linfocitos de sangre periférica expuestos a diepoxibutano o mitomicina C y rubéola, VIH y parvovirus B-19
el tratamiento es el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS
● Aplasias selectivas congénitas GESTACIÓN

Tabla 2.1. Etiologías más frecuentes de las aplasias adquiridas secundarias.

Es la lesión de la médula ósea que afecta a una sola serie hematopoyética:
• Aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas. Denominada tam-
bién eritroblastopenia, es el síndrome de Diamond-Blackfan. Las eri-
troblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en
la sangre periférica. Se produce por mutaciones en los genes de proteí-
● El timoma también se ha relacionado con la miastenia gravis.
nas ribosómicas y se trata con esteroides y transfusiones y, si no hay
respuesta, trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.

8
[Link]
 02. Aplasia de la médula ósea. Anemia mieloptísica · HM

■ Patogenia En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de trasplante de

médula ósea, es importante minimizar el número de transfusiones para
Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia: evitar la sensibilización del paciente y la generación de anticuerpos frente a
• Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. antígenos eritrocitarios y anticuerpos anti-HLA plaquetarios.
• Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido
vascular y conjuntivo de soporte). El tratamiento de primera línea para pacientes > 40 años con aplasia de
• Anomalías en la regulación inmunológica (humoral o celular) de la médula ósea grave consiste en tratamiento inmunosupresor (globulina
hematopoyesis. antitimocítica y ciclosporina A) junto a eltrombopag w MIR 13-14, 103.

La mayoría de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmuni- Otros tratamientos son:
tario por expansión oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-g y • Esteroides en dosis altas (en eritroblastopenia congénita).
FNT-a y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis. • Transfusiones (como tratamiento sustitutivo en todos los casos).
• Gammaglobulina intravenosa (suele ser el tratamiento del parvovirus
B-19).
■ Clínica
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de
la disminución de las células sanguíneas de las tres series hematopoyé-
ticas. Así pues, clínicamente, presentan síndrome anémico, infecciones de ● El trasplante de médula ósea es la terapia de elección de la apla-
repetición como consecuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrági- sia grave en pacientes < 40 años, mientras que para > 40 se aplica
cos por la trombopenia. un tratamiento inmuosupresor y eltrombopag.

Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuando

un paciente presenta pancitopenia, esta puede ocurrir en otras enferme-
dades, como la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna, los síndromes mielodisplásicos o incluso las leucemias agudas. Por 2.2. Anemia mieloptísica
eso, en el diagnóstico diferencial de las pancitopenias es fundamental el
estudio de médula ósea.
■ Concepto y diagnóstico
■ Criterios de gravedad Se denomina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cual-
quier proceso patológico que distorsiona la arquitectura normal de
Los criterios de gravedad son: dicha médula. Este trastorno produce la salida hacia la sangre peri-
• Anemia aplásica moderada: férica de células inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las
- Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%. células rojas; cayados, mielocitos y metamielocitos entre las células
- Ausencia de pancitopenia grave. blancas y plaquetas gigantes).
- Disminución de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal.
• Anemia aplásica grave: La presencia de estas células inmaduras en la sangre periférica es
- Hipocelularidad de médula ósea inferior al 25% de la celularidad total conocida por el nombre de reacción leucoeritroblástica.
hematopoyética normal.
- Además, existen dos de los siguientes parámetros: La mieloptisis no es la única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que
› Disminución de neutrófilos por debajo de 500/mm . 3
puede verse también en procesos como la hemorragia aguda, la hipoxemia
› Trombopenia inferior a 20.000/mm3. brusca y la hemólisis crónica grave. Lo que sí es característico de la mie-
› Disminución de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el loptisis es la asociación de reacción leucoeritroblástica y dacriocitos
hematocrito). o células en lágrima. También pueden verse poiquilocitos y células rojas
• Anemia aplásica muy grave: con ocasional punteado basófilo. Además de anemia, puede haber otras
- Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave. citopenias sanguíneas por fallo medular.
- Disminución de neutrófilos por debajo de 200/mm3.

■ Tratamiento
El tratamiento de elección de la aplasia grave w MIR 12-13, 232 es el ● La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donante dacriocitos en sangre periférica sugiere mieloptisis.
familiar, que consigue curaciones en el 80% de los casos. Es la terapia ● Aunque no es la única, la causa más habitual de mieloptisis es la
de primera línea para pacientes menores de 40 años con formas graves o micrometástasis de carcinoma en la médula ósea.
muy graves, y se reserva como segunda línea para mayores de 40 años con
formas refractarias a terapia inmunosupresora.

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[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

■ Etiología
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometástasis de car-
cinoma en la médula ósea (Figura 2.1).

Otras posibles causas son la infiltración neoplásica de la propia médula

por procesos malignos hematológicos como mielofibrosis primaria o
secundaria, los procesos inflamatorios como vasculitis o granulomatosis,
y las anomalías metabólicas como enfermedades de almacenamiento y Figura 2.1. Infiltración de médula ósea por células en anillo de sello
osteopetrosis. de origen en adenocarcinoma gástrico.

Paciente de 28 años, sin antecedentes de quimioterapia ni Paciente de 55 años, fumador, con astenia reciente, incremento de
radioterapia previa, con leucopenia de 1.300/mm3, trombope- la tos crónica y pérdida de peso, con estos parámetros en sangre
nia de 25.000/mm3 y anemia de 7 g/dL de Hb, sin blastos en san- periférica: Hb 10,5 g/dL, leucocitos 11.000/µL con 40% segmen-
gre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular. tados, 10% cayados, 5% metamielocitos, 4% mielocitos, 1% eosi-
Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el nófilos y 1% basófilos. Normoblastos 5%. Plaquetas 300.000/µL.
diagnóstico más probable: Morfología de serie roja en sangre: aniso-poiquilocitosis y dacrio-
citos. En exploración se palpa una adenopatía supraclavicular
1) Prueba: biopsia de médula ósea-diagnóstico: aplasia medular. derecha. ¿Qué diagnóstico le sugieren estos datos?
2) Prueba: estudio citoquímico-diagnóstico: leucemia aguda.
3) Prueba: test de Ham-diagnóstico: aplasia medular. 1) Mielofibrosis primaria.
4) Prueba: estudio citogénico-diagnóstico: linfoma con invasión de 2) Linfoma no Hodgkin.
médula ósea. 3) Metástasis de cáncer de pulmón.
4) Leucemia mieloide crónica.
RC: 1
RC: 3

10
[Link]
 Anemias ferropénica
03 y de enfermedad
crónica

En este tema hay que centrarse, especialmente, en el metabolismo del hierro y en los aspectos diagnósticos
de la ferropenia. También es muy importante saber distinguir los distintos tipos de anemia, al igual
que comprender la patogenia y el papel de la hepcidina.

◗ MIR 23-24, 155 ◗ MIR 15-16, 15; MIR 15-16, 91

◗ MIR 22-23, 200 ◗ MIR 13-14, 104

◗ MIR 17-18, 50

€ La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado € Otras alteraciones:  ferritina,  concentración de transferrina,
digestivo; en la mujer, las pérdidas menstruales. de la  sideremia,  saturación de transferrina

€ La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina. € Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece
en la anemia de trastornos crónicos.
€ El mejor parámetro bioquímico para detectar ferropenia es el
descenso ferritina. € El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos
anemias es la ferritina. Estará baja en la ferropénica y elevada
€ La prueba más fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio
o normal en la de trastorno crónico.
directo de la médula ósea.
€ El estudio de médula ósea es más preciso para el diagnóstico,
€ El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.
pero es una prueba más cruenta.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

3.1. Anemia ferropénica Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través
de la transferrina en forma férrica (la absorción se realiza en forma ferrosa
Se entiende por anemia ferropénica aquella en la que existen pruebas evi- o reducida).
dentes de déficit de hierro.
El índice de saturación de la transferrina es de alrededor del 33%. Esto
La ferropenia es la causa más frecuente de anemia, sin embargo, no todos quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina transporta hie-
los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar anemia. Se considera que rro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en
hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden pre- plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación
sentar. con los almacenes de hierro del organismo.

A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides y pasa

■ Metabolismo del hierro posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar
el pigmento hemo.
El contenido total de hierro del organismo (Figura 3.1) es de aproxima-
damente 50-55 mg/kg de peso en el varón, y de 35-40 mg/kg en la mujer. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depó-
El hierro forma parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros sito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina.
compuestos.

■ Etiopatogenia
Fe3+ HCI
Se caracteriza por:
Ingesta (10-30 mg/d)
• Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada.
• Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, cirugía bariá-
trica, enfermedad celíaca y otras enfermedades malabsortivas.
Sangre
Fe2+ • Deficiencia congénita de transferrina.
• Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado cró-
nico (causa más frecuente en el varón), menstruación y pérdidas gine-
Hematíes
Duodeno (2.500 mg) cológicas (causa habitual en las mujeres w MIR 13-14, 104), hemólisis
Médula ósea intravascular.
(hemoglobina)
• Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento.
Absorción
(10% = 1 mg/d)
Hemosiderina
■ Clínica
Macrófagos La anemia ferropénica se manifiesta con estos síntomas:
Depósitos • Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
Ferritina
(1.000 mg)
mareos, cefalea, disnea.
• Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular, glo-
sitis, ocena (atrofia crónica de la mucosa nasal), coiloniquia o uñas en
cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, también llamado de
Eliminación
Pérdidas sanguíneas (1 mg/d) Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas hipofa-
(1 mg/d) (piel, intestino...)
ríngeas y esofágicas), neuralgias, síndrome de piernas inquietas y pares-
tesias, ocasionalmente hipertensión intracraneal benigna, tendencia a
comer tierra (pica), hielo (pagofagia) y otras sustancias no nutrientes,
sobre todo en el caso de niños.

Figura 3.1. Metabolismo del hierro.

La pérdida diaria de hierro es cercana a 1 mg, como consecuencia de la ● En las anemias megaloblásticas también se produce glositis.
descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y de
la piel. En situaciones como menstruación, embarazo y lactancia, la pérdida
de hierro se incrementa.
■ Diagnóstico
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se
absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno La anemia ferropénica (Tabla 3.1 y Figura 3.2) es una anemia carac-
medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hémica y por la terísticamente microcítica (disminución del VCM) e hipocroma (disminu-
acción del ácido gástrico, ácido ascórbico y citrato, y disminuye por los ción de hemoglobina corpuscular media [HCM], concentración de HCM
fitatos y cereales de la dieta. [CHCM]) w MIR 15-16, 15.

12
[Link]
 03. Anemias ferropénica y de enfermedad crónica · HM

ANEMIA TRASTORNOS ANEMIA RASGO RASGO

FERROPENIA
CRÓNICOS SIDEROBLÁSTICA TALASEMIA β TALASEMIA a

Hematíes (4,15-4,9 x 106/mm3) ↓ ↓ ↓ No↑ No↑

Hemoglobina (H: 13-18 g/dL; M: 12-16 g/dL) ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

Hierro sérico (50-150 µg/dL) ↓ ↓ ↑ N N

Ferritina (20-200 µg/L) ↓ No↑ ↑ N N

Hierro en médula ósea ↓ ↑ ↑ ↑ ↑

Transferrina (TIBC 250-370 µg/dL) ↑ No↓ N N N

Saturación transferrina (30-50%) ↓ No↓ ↑ N N

Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 µg/dL) ↑ ↑ N N N

Hemoglobina A2 (2%) ↓ N ↓ ↑ N

ADE ↑ N ↑ N N

CHCM (33 ± 3%) ↓ No↓ No↓ No↓ No↓

HCM (32 ± 2 pg) ↓ No↓ No↓ ↓ ↓
VCM (80-100 fL) Microcitosis ↓ No↓ No↑o↓ Microcitosis ↓ Microcitosis ↓

TIBC: capacidad total de unión al hierro.

Tabla 3.1. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas.

ósea, que en raras ocasiones es necesaria para el diagnóstico. Puede haber

ANEMIA MICROCÍTICA (VCM < 80 FL) descenso del número de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferrope-
nia es una causa habitual de trombocitosis).
Ferritina sérica
Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son la proto-
porfirina libre del hematíe (que se encuentra incrementada como conse-
Baja Normal o elevada cuencia de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro) y la
anchura de distribución eritrocitaria (ADE incrementado, a diferencia de
la talasemia, cuyo valor es normal).
Ferropenia Sideremia + Transferrina

Aunque en la ferropenia no es habitual la necesidad de realizar estudio de

Disminuidas S: N o ↑ médula ósea, en caso de hacerse, se encontraría disminución o ausencia
T: N
de los depósitos de hierro.
Anemia HbA2 y HbF
de trastornos crónicos Además del diagnóstico de ferropenia, es necesario el diagnóstico etioló-
gico, que, como se ha comentado, suele ser la pérdida crónica de sangre en
N Aumentadas aparato genital femenino o tubo digestivo (completar con panendoscopia
oral y colonoscopia) w MIR 22-23, 200.

MO Talasemia β
■ Tratamiento
Sideroblastos Normal Se fundamenta en la administración de hierro oral (100-200 mg/día en
Estudio ADN forma de sal ferrosa) y en ayunas para facilitar su absorción. El tratamiento
debe mantenerse hasta la normalización de los depósitos de hierro (ferri-
Anemia Rasgo tina sérica entre 20-200 μg/mL), que ocurre de 4-6 semanas a varios meses
sideroblástica talasémico α
después de corregir la anemia.

Figura 3.2. Esquema diagnóstico de las anemias microcíticas.

MO: médula ósea; N: normal. El tratamiento con algunos suplementos de hierro oral puede producir into-
lerancia gástrica. En caso de realizarse una colonoscopia para completar
Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan disminución de side- el diagnóstico etiológico, los suplementos de hierro oral deben suspen-
remia, incremento de la concentración de transferrina del suero (también derse aproximadamente 10 días antes de la prueba.
denominada capacidad ligadora de hierro) w MIR 23-24, 155 y de los niveles
séricos de receptor soluble de transferrina y disminución de la saturación El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del por-
de transferrina, además de disminución de la ferritina sérica. El descenso centaje de reticulocitos, con una máxima respuesta a los 8-10 días de tra-
de la ferritina sérica es la primera alteración analítica que aparece y el tamiento. La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los 2
mejor parámetro para detectar ferropenia, después de la biopsia de médula meses.

13
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Existen diferentes situaciones en las que está indicada la administración de El estudio de médula ósea mediante microscopia óptica y tinción de
hierro intravenoso. Algunas de estas situaciones son: Perls es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos de hierro;
• Fracaso o intolerancia a terapia oral. sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta, por lo que su uso
• Sangrado en cuantía que supera la absorción oral de hierro y la anemia se restringe a casos de difícil diagnóstico.
asociada a enfermedad renal crónica.
• Insuficiencia cardíaca con niveles de ferritina inferiores a 100 μg/mL. ¿Cómo estudiar a un paciente
con anemia microcítica hipocrómica?
La administración intravenosa de hierro en estas situaciones da lugar a una
respuesta eritropoyética más rápida que la vía oral. Hay que tener en cuenta que las causas más frecuentes de dicho tipo de
anemia son, en primer lugar la ferropenia y, en segundo lugar, la anemia
de enfermedad crónica. Se deberían solicitar pruebas de laboratorio, tales
3.2. Anemia de enfermedad como sideremia, transferrina y ferritina.

crónica o por mala utilización

del hierro
● La disminución de hierro sérico no es suficiente para diagnosticar
La anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro repre-
una anemia ferropénica o de enfermedad crónica, pues son datos
senta, en orden de frecuencia, la segunda causa de anemia, tras la ferro-
comunes a ambos procesos.
penia. Generalmente, es una anemia normocítica y normocrómica, pero
en ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, y se hace necesario el
diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica.
Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferrope-
nia. Una transferrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada
■ Etiopatogenia sugieren anemia de enfermedad crónica (Tabla 3.2) w MIR 15-16, 91.

Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enferme- En último caso, el estudio de la médula ósea serviría para distinguir ambos
dades crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro procesos (hierro de depósito incrementado en la anemia de enfermedad
de los macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores crónica y disminuido en la ferropenia).
de la serie roja, y se ocasiona, como consecuencia, disminución del hierro
plasmático (hiposideremia) y falta de utilización del hierro por los precurso- ENFERMEDAD
FERROPENIA
CRÓNICA
res eritroides. Este efecto es mediado, fundamentalmente, por la hepcidina.
VCM ↓ No↓

La hepcidina es un péptido de síntesis hepática que participa en la regula- Sideremia ↓ ↓

ción de la sideremia. En condiciones normales, aumenta su síntesis cuando ↑ No↓
Concentración transferrina
los depósitos de hierro son óptimos y disminuye así la absorción intestinal
de hierro w MIR 17-18, 50. En la anemia de trastornos crónicos, la síntesis de Saturación ↓ ↓ (puede ser N)
hepcidina aumenta con independencia de los niveles de sideremia, como un
Ferritina sérica ↓ No↑
reactante de fase aguda.
Tabla 3.2. Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos.

Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades

son una disminución de la vida media del hematíe y una inadecuada res-
puesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de la
eritropoyesis por la acción de sustancias originadas en situaciones de enfer-
● ↓ Sideremia y saturación de transferrina (igual que ferropenia).
medades crónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis tumoral, y
también, ocasionalmente, inadecuada producción de eritropoyetina. ● ↓ Concentración de transferrina (a diferencia de ferropenia).
● ↑ Ferritina sérica (a diferencia de ferropenia).

■ Diagnóstico
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe
hiposideremia. A diferencia de la situación de ferropenia, hay disminución ■ Tratamiento
de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina que
puede ser normal o disminuida w MIR 15-16, 91. El tratamiento debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflama-
torios, infecciones crónicas, procesos tumorales). Ocasionalmente, se han
Si se hiciera un estudio de médula ósea, se encontraría un incremento del empleado hierro intravenoso y promotores de eritropoyesis.
hierro de depósito. Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la
determinación de ferritina sérica, que se encuentra incrementada o normal, En la Tabla 3.3 se recoge un esquema resumen de la anemia ferropénica y
a diferencia de la ferropenia. de la anemia de enfermedad crónica.

14
[Link]
 03. Anemias ferropénica y de enfermedad crónica · HM

CLASIFICACIÓN PATOGENIA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

Microcítica • Disminución de aporte • Síndrome anémico • Hemograma completo • Aumento de la ingesta
Hipocroma de hierro y de su absorción (mareos, cefalea, astenia…) (sideremia, trasferrina, • de hierro en la dieta
• Pérdidas de hierro • Efectos derivados ferritina sérica) • Administración de hierro
Anemia
(hemorragias) de la ferropenia • Frotis de sangre periférica v.o. o i.v.
ferropénica
• Aumento de las necesidades • Diagnóstico etiológico
de hierro (crecimiento, • Estudio de médula ósea
embarazo)
Suele ser: • Disminución de la utilización • Infecciones crónicas • Hemograma completo • Tratar el trastorno
• Normocítica del hierro de los macrófagos • Inflamación crónica (sideremia, transferrina que la provoca
Anemia de depósito y reducción y ferritina) • Eritropoyetina en casos
de enfermedad • Normocrómica • Neoplasias
de los precursores • Recuento de reticulocitos seleccionados
crónica de eritroides • Estudio de la médula ósea • Transfusión
• Hepcidina aumentada

Tabla 3.3. Anemia ferropénica y de enfermedad crónica.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Mujer de 40 años que refiere astenia progresiva de meses de evo- Mujer de 28 años, diagnosticada de artritis reumatoide, consul-
lución, acompañada ocasionalmente de mareos y palpitaciones. ta por los Siguientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/dL,
En la exploración física, presenta palidez como único hallazgo VCM 85 fL, bilirrubina ormal, hierro sérico 10 μg/dL, capacidad de
patológico. En el hemograma aparece hemoglobina de 7 g/dL. La fijación total de hierro 200 μg/dL, índice de saturación de transfe-
sideremia es de 20 µg/dL, concentración de transferrina 480 µg/dL, rrina 15% y ferritina 150 μg/dL. ¿Qué tipo de anemia pensaría que
saturación de transferrina 6%. ¿Cuál es el diagnóstico? tiene la paciente?

1) Anemia sideroblástica. 1) Anemia ferropénica.

2) Talasemia intermedia. 2) Anemia inflamatoria (de proceso crónico).
3) Anemia ferropénica. 3) Anemia hemolítica autoinmunitaria.
4) Anemia de enfermedad crónica. 4) Rasgo talasémico.

RC: 3 RC: 2

16
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 04 Anemias
megaloblásticas

Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre todo por déficit de B12, que puede
preguntarse en relación con otras asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurológicas).

◗ MIR 22-23, 149 ◗ MIR 14-15, 212

◗ MIR 17-18, 106 ◗ MIR 12-13, 92

◗ MIR 16-17, 16

€ La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, € Hemograma: aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.
es el alcoholismo.
€ Tanto el déficit de B12 como el de ácido fólico aumentan la homo-
€ El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina B12. cisteína en plasma; en cambio, solo el déficit de B12 aumenta
el ácido metilmalónico.
€ Una gastrectomía dificulta la absorción de B12, por la falta de factor
intrínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de ácido € Al tratar una anemia por déficit de B12, es aconsejable añadir ácido
clorhídrico. fólico al tratamiento.

€ Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso € Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reti-
de los reticulocitos). culocitos incrementados, hay que descartar que se haya iniciado
tratamiento.

17
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

4.1. Concepto y caracteres ■ Hallazgos

generales En las anemias megaloblásticas podemos encontrar hallazgos en sangre
periférica y médula ósea.
Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vita-
mina B12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que Sangre periférica
tanto el folato como la vitamina B12 participan en una reacción necesa-
ria para la síntesis de ADN: la formación de timidilato a partir de uridilato En la extensión de sangre periférica se visualizan hematíes de gran
(Figura 4.1). tamaño (macroovalocitos, con un aumento del VCM y también de la HCM)
y neutrófilos hipersegmentados (Figura 4.2).

Los reticulocitos no se encuentran aumentados en el momento del diag-

TIMIDILATO Timidilato
Desoxiuridilato SINTETASA (componente de ADN) nóstico, pero sí tras realizar el tratamiento en la fase de recuperación. En
la bioquímica sérica, se observa elevación de lactato deshidrogenasa (LDH)
sérica y ligera elevación de bilirrubina indirecta, al igual que en las hemóli-
5-10- metilén Dihidrofolato (DHF) sis, como consecuencia de la destrucción de las células hematopoyéticas
THF
en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz).

Serina hidroximetil
DHF reductasa
transferasa

Tetrahidrofolato (THF)

Metionina

Célula Metionina sintetasa B12

Homocisteína

Plasma 5-metil-THF

Figura 4.1. Metabolismo de la cobalamina y del ácido fólico.

Figura 4.2. Anemia megaloblástica: macroovalocitos (flecha simple)

Como se deduce de la figura, tanto la deficiencia de folato como la de coba- y neutrófilos hipersegmentados (dos flechas).
lamina ocasionan aumento de homocisteína. Por otra parte, la cobalamina
es coenzima también de la metilmalonil-CoA mutasa, implicada en la oxida-
ción mitocondrial de ácidos grasos, por lo que su carencia, además, incre- Médula ósea
menta el metilmalónico, sustrato de la reacción.
Además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyé-
ticos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la población
■ Etiopatogenia hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular.

A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce una

multiplicación celular lenta, persistiendo un desarrollo citoplasmático 4.2. Anemia por deficiencia
normal, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos
de las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los
de vitamina B12
precursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre
periférica.
■ Metabolismo de la vitamina B12
Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en la
médula ósea. De ahí que la celularidad medular esté aumentada pero la La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto
producción de eritrocitos se encuentre disminuida; este trastorno se deno- en su molécula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes
mina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta también a otras de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado y su nivel es tan
series hematológicas, es frecuente la pancitopenia. elevado que la deficiencia tarda años en producirse.

Hay que tener en cuenta que, además de la anemia megaloblástica, otros Mediante la acción del ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una libe-
trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia o el hipotiroi- ración de la cobalamina de las proteínas alimenticias que se une a la hap-
dismo, pueden ocasionar anemia macrocítica. tocorrina, de la que se separa por el jugo pancreático.

18
[Link]
 04. Anemias megaloblásticas · HM

A continuación, la vitamina B12 se une al factor intrínseco (elaborado por Cuando hay deficiencia de cobalamina, la médula ósea y el sistema ner-
las células parietales gástricas), que transporta la vitamina B12 a lo largo de vioso compiten entre sí para aprovechar la escasa vitamina. Por ello,
todo el intestino delgado hasta el íleon terminal, donde, a partir de recepto- característicamente, las alteraciones neurológicas no siempre se pre-
res específicos (receptores cubilina), se produce la absorción de la vitamina sentan con alteraciones hematológicas, e incluso los trastornos neu-
B12 hacia el plasma w MIR 14-15, 212. rológicos más graves se suelen ver en pacientes con anemias poco
importantes.
En la sangre, el 80% de la vitamina B12 está unida a la haptocorrina (trans-
cobalamina I) y el 20% a transcobalamina II, que aporta la vitamina a las
células. ■ Diagnóstico
La manera más sencilla para el diagnóstico (Tabla 4.1) consiste en deter-
■ Etiología minar la concentración sérica de vitamina B12 (aunque no siempre está
disminuida).
La anemia megaloblástica se caracteriza por:
• Disminución de la ingesta. Dietas vegetarianas estrictas. Es posible observar también un incremento en la eliminación urinaria de
• Disminución de la absorción: ácido metilmalónico (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual
- Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, cirugía bariátrica, que un incremento de los niveles séricos de homocisteína y ácido metil-
anemia perniciosa (causa más frecuente de malabsorción de vita- malónico.
mina B12 de la que se hablará posteriormente).
- Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal: esprúe tropical, ÁCIDO HOMOCISTEÍNA
enfermedad celíaca, enteritis regional, resección intestinal, neopla- METILMALÓNICO TOTAL DIAGNÓSTICO
sias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple (infección (RN: 70-270 NMOL/L) (RN: 5-14 μMOL/L)
por Tropheryma whipplei). Incrementado Incrementada Se confirma el déficit de B12,
- Bacterias y parásitos que consumen cobalamina (síndrome del
y el de ácido fólico es aún
“asa ciega”: sobrecrecimiento bacteriano, infestación por Diphyllo-
posible
bothrium latum [cestodo que se encuentra en el pescado]).
Normal Incrementada Probable déficit de ácido fólico
- Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (síndrome
< 5% puede tener déficit de B12
de Imerslund-Gräsbeck).
- Insuficiencia pancreática exocrina. Déficit o inactivación de pro- Normal Normal Se excluye el déficit de B12
teasas pancreáticas.
Tabla 4.1. Test de metabolitos.
- Fármacos (biguanidas, anti-H2, colchicina, neomicina, ácido p-ami-
nosalicílico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina, isoniacida, inhi-
bidores de la bomba de protones [IBP]).
• Alteración en la utilización. Inactivación de la vitamina B12 de almacén ■ Tratamiento
mediante el óxido nitroso de la anestesia.
Lo primero es el tratamiento de la causa subyacente.
• Administración de vitamina B 12 (intramuscular u oral a dosis
■ Clínica altas).
Se produce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no solo a la con normalización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable
serie roja, sino también al resto de las series hematopoyéticas, se objetivan la administración de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina
los siguientes trastornos: ocasiona, a su vez, un déficit intracelular de folato.
• Alteraciones digestivas (glositis atrófica de Hunter y malabsorción por • Se debe recordar que en caso de que exista déficit de B12, la administra-
afectación de la mucosa intestinal). ción única de ácido fólico puede desembocar en empeoramiento de la
• Alteraciones neurológicas motivadas por alteración en la mieliniza- clínica neurológica del paciente.
ción, ya que la vitamina B12 participa en la formación de una sustancia
imprescindible para la formación de mielina (la s-adenosilmetionina).
Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las polineuropa- 4.3. Anemia perniciosa
tías.
La alteración más característica es la degeneración combinada suba- La anemia perniciosa (o enfermedad de Addison-Biermer) es la causa más
guda medular (mielosis funicular) w MIR 22-23, 149, en donde se pro- frecuente de malabsorción de vitamina B12.
ducen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la médula
espinal, manifestadas por alteración de la sensibilidad vibratoria y pro- El defecto fundamental es una atrofia crónica de la mucosa gástrica oxín-
pioceptiva w MIR 16-17, 16. tica (células parietales), de origen autoinmunitario que conduce a una
En fases avanzadas, puede ocasionar demencia (descartar siempre la ausencia de secreción de factor intrínseco (FI) y ácido clorhídrico.
deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas
precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada Puesto que la cobalamina solo se absorbe unida al FI en el íleon, se produce
por hipotiroidismo). una malabsorción de vitamina B12 que da lugar al déficit de B12.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

■ Distribución El ácido fólico aparece no solo en productos cárnicos, sino también en ver-
duras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se absorbe especialmente en
Suele aparecer en mayores de 60 años, aunque existe una variante entre los el yeyuno y se almacena en el hígado (las reservas de folato hepáticas son
10-20 años (anemia perniciosa juvenil). Se observa en poblaciones afroameri- útiles solamente para 3-4 meses, a diferencia de las de vitamina B12, que
canas y poblaciones del norte de Europa. Presenta agrupación familiar. pueden tardar hasta 3-6 años en agotarse).

■ Etiopatogenia
Se trata de una destrucción autoinmunitaria de las células parietales
gástricas, objetivándose en el suero del 90% de los pacientes anticuerpos
● La vitamina B12 se absorbe en el íleon.
IgG contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en un 60%.
Por ello, se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre todo, tiroideos.

La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que es necesario ■ Etiología

el seguimiento del paciente para el diagnóstico precoz de cáncer gástrico.
Se caracteriza por:
• Disminución de aporte: desnutrición, etilismo.
■ Clínica • Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (ácido acetilsali-
cílico [AAS], anovulatorios, fenitoína, fenobarbital, quinina y derivados,
Su clínica es superponible a la descrita en la del déficit de B12. La anemia artemeter, sulfadoxina-pirimetamina).
tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente. Como consecuen- • Aumento de consumo: embarazo, infancia, hematopoyesis hiperac-
cia de la aclorhidria, puede producirse una disminución de la absorción del tiva, hipertiroidismo.
hierro de los alimentos w MIR 17-18, 106. • Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la folato
reductasa (metotrexato, trimetoprim, triamtereno, pirimetamina).
• Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis.
■ Diagnóstico
Es el mismo diagnóstico que para la deficiencia de cobalamina (descrito en ■ Clínica
el subapartado anterior):
• Determinación de anticuerpos anticélula parietal gástrica y anti- La misma clínica que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neuroló-
factor intrínseco. Estas pruebas han sustituido al test de Schilling. gicos, puesto que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina
w MIR 12-13, 92.

■ Tratamiento
■ Diagnóstico
Para su tratamiento hay que administrar vitamina B12 parenteral u oral a
dosis altas, que debe mantenerse de por vida. Se diagnostica al observar:
• Disminución de folato sérico (< 4 ng/mL).
Estos pacientes están predispuestos a presentar pólipos gástricos con una • Disminución de folato intraeritrocitario (< 100 ng/mL).
incidencia de adenocarcinoma gástrico de casi el doble de un sujeto sano, por
lo que es necesario el seguimiento endoscópico para un diagnóstico precoz. Las concentraciones séricas de folato pueden reflejar alteraciones recien-
tes en el aporte; sin embargo, la concentración de folato en los eritrocitos
no está sometida a esas fluctuaciones y es un índice más fidedigno de los
4.4. Anemia por deficiencia depósitos de folato que el folato sérico.

de folato
■ Tratamiento
La anemia por deficiencia de folato representa la causa más frecuente de
anemia megaloblástica. El tratamiento consiste en la administración de ácido fólico por vía oral.
Si se trata de una anemia por alteración en las folato reductasas, debe
administrarse ácido folínico (que es la forma activa) por vía oral o parenteral
■ Metabolismo del folato (1 mg/24 h).

El ácido fólico, también denominado pteroilmonoglutámico, es una forma Se aconseja administrar ácido fólico a los pacientes con procesos hemo-
inactiva que precisa activarse por la acción de las folato reductasas del líticos crónicos, ya que el incremento de la hematopoyesis provoca
organismo, para transformarse en la forma activa, también denominada hiperconsumo de ácido fólico y puede ocasionarse deficiencia (crisis
ácido tetrahidrofólico o ácido folínico. megaloblástica).

20
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 04. Anemias megaloblásticas · HM

4.5. Cómo estudiar a un paciente Es esencial el estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de

con anemia macrocítica hallazgos sugestivos de anemia megaloblástica, como la hipersegmenta-

ción de los neutrófilos o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles séri-
cos de vitamina B12, ácido fólico, ácido metilmalónico y homocisteína.
En primer lugar, para estudiar a un paciente con anemia macrocítica
(Figura 4.3) hay que considerar que, además de la anemia megaloblástica, En última instancia, si no existe respuesta en 10 días tras iniciar trata-
otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia o el hipo- miento adecuado, se puede realizar un aspirado de médula ósea con el fin
tiroidismo, pueden ser la causa. de obtener el diagnóstico definitivo.

ANEMIA MACROCÍTICA

VCM > 100 fL

Frotis de sangre periférica Vitamina B12, ácido fólico, metabolitos

si procede (Tabla 4.1), hormonas tiroideas

Rasgos displásicos Hipersegmentación de neutrófilos B12 ↓ Test de metabolitos + TSH ↑, T3 ↓

> 5 segmentos Ácido fólico ↓ (si se precisa) T4 ↓

MIELODISPLASIA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA HIPOTIROIDISMO

Figura 4.3. Procedimiento general para el estudio de la anemia macrocítica.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Niño de 4 años, con antecedentes de leucemia aguda linfoblásti-

ca B hace un año. En su última revisión, estaba en remisión com-
pleta y sigue tratamiento de mantenimiento con metotrexato y
mercaptopurina. Actualmente, presenta intensa astenia y palidez
cutaneomucosa. En la bioquímica, destaca LDH 2.730 Ul/L y bili-
rrubina 1,7 mg/dL. En el hemograma, muestra 2,9 x 109 leuco-
citos/L con recuento diferencial normal, hemoglobina 7,5 g/dL,
hematocrito 22%, VCM 135 fL y 100 x 109 plaquetas/L. El recuento
de reticulocitos es 1% y en el frotis de sangre periférica se obser-
van abundantes neutrófilos hipersegmentados. ¿Cuál sería su
juicio diagnóstico más probable y su actitud terapéutica inicial?

1) Recaída leucémica - alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

2) Anemia megaloblástica por déficit de folato - ácido folínico oral.
3) Anemia megaloblástica por déficit de cobalamina - vitamina B12.
4) Síndrome mielodisplásico secundario a quimioterapia - alotrasplante
de progenitores hematopoyéticos.

RC: 2

22
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 05 Anemias
hemolíticas

El grupo de anemias más preguntado es el de las hemolíticas. Es conveniente estudiar muy bien las
preguntas de años anteriores y comprender el porqué de cada respuesta. Es muy importante conocer
las características bioquímicas de estas anemias.

◗ MIR 22-23, 10 ◗ MIR 16-17, 17; MIR 16-17, 229

◗ MIR 20-21, 172; MIR 20-21, 173 ◗ MIR 14-15, 77; MIR 14-15, 78

◗ MIR 18-19, 96 ◗ MIR 12-13, 93

◗ MIR 17-18, 10

€ La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta € En nuestro medio, es mucho más frecuente la b-talasemia
medular es un aumento de la producción de estas células (ane- que la a.
mias regenerativas, con aumento de los reticulocitos).
€ Los anticuerpos fríos suelen ser IgM; los calientes, IgG.
€ Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento
€ La hemoglobinuria paroxística nocturna produce hemólisis,
de la LDH y de la bilirrubina indirecta.
pancitopenia y trombosis. Se diagnostica con citometría de flujo
€ La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y (déficit de CD55 y CD59).
hemosiderinuria.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

5.1. Concepto Si la hemólisis intravascular es grave, se produce un agotamiento de

la haptoglobina libre, con lo que queda hemoglobina libre en el plasma,
Se denomina hemólisis a la destrucción patológica de hematíes. Si la que al llegar al glomérulo renal puede filtrarse en el mismo y aparecer
destrucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medu- en la orina.
lar, sobreviene la anemia.
Por tal motivo, la presencia de hemoglobinuria o hemosiderinuria implica
una hemólisis de predominio intravascular y, además, de característi-
■ Clasificación cas graves. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya
que esta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destruc-
Según la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio ción de hematíes, se produce una respuesta medular, que se traduce en
del hematíe o a una acción externa al mismo, las anemias se clasifican en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre
anemias hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las periférica.
hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas, extracorpus-
culares, excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen carac-
terizar por la tríada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenome-
En virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis, se deno- galia.
mina hemólisis intravascular a aquella donde la destrucción de hematíes
ocurre sobre todo en el aparato circulatorio y hemólisis extravascular a
la que tiene lugar predominantemente en el bazo. 5.2. Anemias hemolíticas congénitas
Se reconocen tres tipos de anemias hemolíticas congénitas:
• Defectos de membrana del hematíe.
• Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
● Anemia hemolítica hereditaria: intracorpuscular. • Defectos de la hemoglobina.
● Anemia hemolítica adquirida: extracorpuscular.

■ Defectos de membrana
del hematíe
Características del síndrome hemolítico
Como consecuencia de la destrucción de hematíes, se origina un incre- La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa que tiene
mento de LDH sérica y de bilirrubina indirecta en el suero. A causa del como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad exce-
componente hemolítico, la liberación de hemoglobina al plasma provoca siva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto de
su unión a la haptoglobina y una disminución de la haptoglobina libre. El proteínas, cuya función es mantener los lípidos en la membrana del hema-
pigmento hemo de la hemoglobina puede unirse también a otra proteína tíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes
transportadora denominada hemopexina. zonas de la microcirculación (Figura 5.1).

Rh Banda 3 Glicoforina-A Glicoforina-C α

β
Aducina

Banda 4-2

Banda 4-1 Tropomiosina

Cadena α
Profilamento
Cadena β
Ankirina de actina
Espectrina
Sitios
de autoasociación Tropomodulina

Figura 5.1. Esquema de la membrana del hematíe.

24
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 05. Anemias hemolíticas · HM

Esferocitosis hereditaria o enfermedad Los pacientes con procesos hemolíticos crónicos pueden tener también un
de Minkowski-Chauffard agravamiento de la anemia como consecuencia de crisis aplásicas, produci-
das por infección por el parvovirus B-19, y también crisis megaloblásticas,
La esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-Chauffard que consisten en una carencia de ácido fólico por consumo como conse-
w MIR 20-21, 172; MIR 18-19, 96; MIR 12-13, 93 es la anemia hemolítica cuencia de la regeneración medular.
congénita más frecuente en personas de ascendencia europea, de
transmisión autosómica dominante, habitualmente. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis
(cualquier paciente con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemólisis
● Etiopatogenia crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis múltiple, miocardiopatía
y úlceras maleolares.
Se trata de un trastorno en las proteínas de membrana (ankirina en el 50%
de los pacientes, banda 3 en el 25% y espectrina en el 25% restante) que ● Diagnóstico
ocasiona un anclaje defectuoso de los fosfolípidos.
Además de las características generales citadas en las generalidades de
Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipídica, se pierden fosfolípidos anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bilirrubina indirecta, incre-
de membrana y se produce un aumento de la permeabilidad de la mem- mento de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica), en esta
brana al sodio y al agua. Esto ocasiona una deformación del hematíe que anemia se objetivan esferocitos (Figura 5.3). Los esferocitos no son
adquiere una forma hiperesférica. Estos esferocitos son células que care- patognomónicos de esta enfermedad, ya que también pueden objetivarse
cen de capacidad de adaptación a la microcirculación, con lo que, al llegar a en las anemias inmunohemolíticas.
los sinusoides esplénicos, no pueden atravesarlos, quedan atrapados y son
destruidos (Figura 5.2).

Hematíes
(con el defecto pero funcionantes)

En condiciones
desfavorables
Crisis se manifiesta
la hemólisis
hemolíticas

Ictericia
Anemia Figura 5.3. Microesferocitosis.

Eritropoyetina
Sí es característico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un
aumento de la CHCM, puesto que la pérdida de membrana del hematíe oca-
siona una disminución de su superficie y, dado que no existe trastorno en la
formación de hemoglobina, la concentración de hemoglobina de cada hematíe
se encuentra incrementada (esta es una anemia donde característicamente,
Esplenomegalia
a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra
incrementada). El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos).
Hiperplasia ósea

Un estudio diagnóstico clásico es la prueba de hemólisis osmótica, que

consiste en colocar los hematíes del paciente en un medio hipoosmolar y
Cráneo “en cepillo” observar cómo se produce la hemólisis por la alteración de la permeabilidad
Hiperplasia malar
(facies asiática) citada de la membrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se previene
con la administración de glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis

Figura 5.2. Patogenia de la esferocitosis. mediadas por enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.

● Tratamiento
● Clínica
En casos en los que exista hemólisis significativa o anemia importante se
La enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde formas asin- debe realizar esplenectomía, que se aconseja retrasar hasta los 5-6 años,
tomáticas hasta otras con grave anemia hemolítica congénita. Como en y siempre con previa vacunación antineumocócica, antimeningocócica y
gran parte de las anemias hemolíticas, suele haber ictericia y espleno- contra H. influenzae. La esplenectomía no cura la enfermedad, pero sí dis-
megalia. En situaciones especiales, se puede causar un agravamiento de minuye la hemólisis y puede hacer desaparecer la anemia w MIR 14-15, 77.
la hemólisis, las crisis hemolíticas, generalmente desencadenadas por
procesos infecciosos, que provocan una estimulación del sistema mono- Además, como en todas las anemias hemolíticas, es preciso administrar
nuclear fagocítico. ácido fólico para prevenir las crisis megaloblásticas

25
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Otros factores productores de crisis hemolíticas son situaciones de

acidosis, fiebre, favismo (ingestión o inhalación del polen de habas,
● En los pacientes con anemias hemolíticas, es frecuente el déficit guisantes o alcachofas) o fármacos como primaquina, dapsona, gli-
benclamida, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos
por agotamiento de ácido fólico, por lo que se recomienda aportarlo
o vitamina K.
de manera crónica.
● Diagnóstico

Aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolíticos,

Eliptocitosis hereditaria se debe realizar una dosificación enzimática en el hematíe, objetivándose
deficiencia de la enzima.
La eliptocitosis hereditaria es un trastorno autosómico dominante, más
frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria en algunas zonas del Dicha dosificación no debe efectuarse en sangre muy rica en reticulocitos
mundo, si bien habitualmente no produce manifestaciones clínicas. (durante las crisis hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que
presentan mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una forma elíptica
anormal del hematíe, pero no se acompaña de fragilidad osmótica. ● Tratamiento

Xerocitosis Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemolítica y adminis-

trar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y está indicada en
La xerocitosis consiste en una forma de hemólisis en donde existe una pacientes con hemólisis crónica. Rara vez está indicado transfundir
deshidratación del hematíe como consecuencia de la pérdida de pota- hematíes.
sio y agua. La hemólisis suele ocurrir como consecuencia de traumatismos
repetidos (como, por ejemplo, la natación). Trastornos de la vía glucolítica
o de Embden-Meyerhof
■ Enzimopatías o trastornos La deficiencia de piruvato-quinasa constituye la causa más frecuente de

del metabolismo del hematíe trastornos enzimáticos de la vía glucolítica (90% de los casos de hemólisis
de dicho grupo). Su frecuencia es, aproximadamente, la décima parte de la
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que se
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el subapartado transmite de forma autosómica recesiva.
correspondiente del tema 1 de este manual).
No tiene peculiaridades específicas.
Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la causa más fre- ■ Defectos de la hemoglobina
cuente de anemia hemolítica enzimática y se transmite mediante herencia
ligada al cromosoma X. La hemoglobina normal está formada por cuatro cadenas de globina y
cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina
● Etiopatogenia está constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
cadenas b (a2-b2), un 2% está compuesta por la hemoglobina A2 (a2-δ2) y
La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas-monofosfato es la genera- un 1%, de hemoglobina fetal F (a2-g2). Los genes de la cadena a se encuen-
ción de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión, que a su vez evita la tran en el cromosoma 16 (dos por cromosoma), y los del resto, en el cromo-
oxidación de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina. soma 11 (uno por cromosoma).

La oxidación de los grupos sulfhidrilos genera metahemoglobina, que pre- Existen tres tipos de trastornos de la hemoglobina:
cipita en el interior del hematíe y ocasiona los denominados cuerpos de • Defecto cuantitativo de síntesis de cadenas de globina (talasemias).
Heinz, que causan hemólisis intravascular y extravascular por lesión de la • Formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías
membrana del hematíe. propiamente dichas).
• Defecto mixto.
● Clínica
Defectos de la síntesis de globina
Al igual que en la esferocitosis hereditaria, es muy variable, desde casos o talasemias
asintomáticos o con hemólisis compensada, hasta procesos hemolíticos
neonatales graves. La disminución de síntesis de cadenas b (b-talasemias) es más frecuente
en el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente Próximo y
En situaciones especiales, se puede provocar un incremento de la hemóli- África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a (a-talasemias)
sis (crisis hemolítica), generalmente secundario a infecciones. es más frecuente en Asia y el área mediterránea.

26
[Link]
 05. Anemias hemolíticas · HM

En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de El tratamiento de elección, siempre que sea posible, debe ser el tras-
cadena de globina que se sintetiza con normalidad, que al no poder unirse plante alogénico de precursores hematopoyéticos, ya que se trata de
a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el una enfermedad genética. En los casos en que no se pueda realizar un
interior del hematíe y ocasiona su lesión y hemólisis, además de eritropo- trasplante, la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad.
yesis ineficaz. Dada la gravedad de la anemia, se aconsejan las transfusiones san-
guíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones óseas, al dismi-
La herencia es autosómica recesiva. Se reconocen dos tipos. nuir el estímulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben
administrarse con un quelante del hierro (como desferroxiamina o
● b-talasemias deferasirox) para evitar la sobrecarga de hierro. No existen fármacos
que incrementen la formación de cadena b, si bien se ha observado
Según la gravedad clínica y la forma genética, se reconocen: que los hematíes en los que hay mayor cantidad de hemoglobina fetal
• Talasemia major (mayor), anemia de Cooley o talasemia homoci- presentan una vida media más prolongada y la anemia mejora.
gota (b0). La gran disminución de síntesis de cadena b ocasiona un des- Los fármacos que incrementan la síntesis de cadenas g (y, por tanto,
censo importante de síntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente hemoglobina fetal) son butirato, 5-azacitidina e hidroxiurea.
aumento de la formación de hemoglobina A2 y hemoglobina F. • Talasemia minor o rasgo talasémico (b+) (heterocigotos simples).
La anemia grave ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez Corresponden a la variante clínica más frecuente. Las personas que la
da lugar a una enorme hiperplasia de médula ósea, que origina malfor- padecen no presentan prácticamente anemia ni sintomatología. Debe
maciones óseas en el niño, tales como seudoquistes en manos y pies, y sospecharse un rasgo talasémico en un paciente que presenta micro-
deformidad de cráneo, como cráneo “en cepillo” (Figura 5.4), alteración citosis importante con un número normal o ligeramente incrementado
de la neumatización de los senos y mala colocación dentaria. También de hematíes (los índices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor
aumenta la absorción intestinal de hierro por la eritropoyesis ineficaz, lo método de cribado en estos pacientes).
que genera hemosiderosis. En el frotis sanguíneo, pueden aparecer células en diana y punteado
basófilo eritrocitario. También se detecta en la electroforesis un aumento
ligero de hemoglobina A2.

● a-talasemias

Son formas clínicas mucho más raras en nuestro medio. Su gravedad clínica
también es variable, al igual que las b-talasemias, y va desde formas con-
génitas graves hasta rasgos asintomáticos. Según el número de deleciones
genéticas:
- Portador silencioso o rasgo alfa+: (alfa alfa/alfa −).
- Rasgo talasémico alfa0: (alfa alfa/− −) o (alfa −/alfa −).
- Enfermedad de hemoglobina H (b4): (alfa −/ − −).
- Hemoglobina de Bart (g4) o hidropesía fetal: (− −/ − −).

La disminución de síntesis de cadena a en formas graves produce una for-

mación de tetrámeros de cadena g (hemoglobina de Bart) y tetrámeros de
cadena b (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia del rasgo b, no hay
incremento de hemoglobina A2 ni hemoglobina F (Tabla 5.1).
Figura 5.4. Talasemia: cráneo “en cepillo”.
a-TALASEMIA β-TALASEMIA
Además de la anemia hemolítica, los pacientes presentan organomega-
b4(H) ↓ A1
lias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como
g4 (Bart) ↑ A2 y F
consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se producen anomalías
en el funcionamiento del hígado, las glándulas endocrinas y, sobre todo, Tabla 5.1. Hemoglobina en las talasemias a y b.
del corazón, causante fundamental del mal pronóstico de la enfermedad
y la mortalidad de los niños.
El diagnóstico debe sospecharse en un paciente con hemólisis congé- ■ Defectos estructurales
nita grave, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante electrofo-
de la hemoglobina
resis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e
incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. o hemoglobinopatías
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de las
b-talasemias no aparecen en el recién nacido, sino a los 6-8 meses Los defectos estructurales de la hemoglobina o hemoglobinopatías son
de vida. trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una formación
Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemog- de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de
lobina A1 del adulto, pero el déficit de cadenas b impide su sustitu- transporte de oxígeno y, habitualmente, precipitan en el interior del hema-
ción. tíe, lo que origina su destrucción.

27
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Estos defectos son: El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la elec-
• Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepanocito- troforesis de hemoglobinas.
sis. Consiste en una sustitución en la cadena b de ácido glutámico en la En el tratamiento, durante las crisis vasooclusivas, es fundamental la
posición 6 por una molécula de valina. La gravedad clínica es variable, analgesia (incluidos opiáceos si es preciso) e hidratación (los hematíes,
desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigo- al perder agua, facilitan la falciformación).
tas graves (genotipos HbSS, HbSC, HbS/ b-talasemia). Debe hacerse vacunación contra gérmenes encapsulados y, a diferen-
Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe se deshi- cia de otras formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía tiene
drata, se ocasiona una polimerización de la hemoglobina y una precipi- escasa utilidad en la mayoría de los pacientes (de hecho, hay hipo-
tación en el interior del hematíe, que adopta él mismo una morfología función esplénica). Se ha observado que el incremento de la canti-
de hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan la microcirculación dad de hemoglobina fetal en los hematíes impide la polimerización
sanguínea y ocasionan las denominadas crisis vasooclusivas, que pro- de hemoglobina S. En este sentido, hidroxiurea y el uso de transfusio-
vocan isquemia de órganos múltiples y, en situaciones prolongadas, nes periódicas originan una disminución de la hemólisis y de las crisis
infartos w MIR 22-23, 10. vasooclusivas.
Además, la alteración de la deformabilidad del hematíe ocasiona su des- El trasplante de precursores hematopoyéticos se realiza en algunos
trucción y, por tanto, su hemólisis intravascular. Los infartos subclíni- casos graves a edades precoces.
cos suelen ser más frecuentes, fundamentalmente en la médula renal, • Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por
ya que por ser un medio hipertónico, se produce extracción de agua del mutación de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce una
hematíe e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe y, oca-
reconocen mediante la aparición de isostenuria. siona los cuerpos de Heinz, que causan hemólisis que suele empeorar
Otros órganos en los que con frecuencia aparecen infartos son huesos, con fármacos oxidantes.
cerebro, pulmón, riñón, piel (úlceras maleolares) w MIR 16-17, 17 y el Hay un subgrupo de hemoglobinopatías que consisten en hemoglobinas
propio bazo que, como consecuencia de los infartos de repetición, va con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo que provoca una disminu-
perdiendo su función y ocasiona un hipoesplenismo, también denomi- ción de la cesión de oxígeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia
nado “autoesplenectomía”, que favorece las infecciones por gérmenes tisular crónica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto, a
encapsulados. De hecho, la sepsis neumocócica ha sido la causa más su vez, una poliglobulia secundaria.
frecuente de mortalidad en estos niños. Curiosamente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por ane-
Los infartos óseos (Figura 5.5) pueden sobreinfectarse, y es típica mia, sino por poliglobulia (véase el subapartado del tema 9. Eritrocitosis
la infección por Salmonella. También forma parte de la clínica de absolutas).
los pacientes la insuficiencia respiratoria aguda (síndrome torácico
agudo). En la Tabla 5.2 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias
hemolíticas congénitas que se han visto.

Enfermedad
cerebrovascular 5.3. Anemias hemolíticas adquiridas
Retinopatía

Hipertrofia
■ Hiperesplenismo
del ventrículo izquierdo
Hipertensión pulmonar Las anemias hemolíticas adquiridas se suelen asociar a otras citopenias,
como consecuencia de la destrucción de células hematológicas en el bazo
Nefropatía o secuestro esplénico.
Glomerulonefritris

■ Hemólisis química
Hepatopatía
Úlceras
Colelitiasis cutáneas

Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, vene-

nos de arañas, serpientes y toxina de clostridios producen lesión directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.
Necrosis
avascular
femoral

■ Alteraciones metabólicas
Las alteraciones metabólicas son hiperlipoproteinemias y hepatopatías,
Osteomielitis que alteran los lípidos plasmáticos. Por alteración de las lipoproteínas plas-
máticas, se origina un aumento de depósito de lípidos en la membrana
Priapismo
del hematíe, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y
hemólisis. Una de estas variantes es el síndrome de Zieve, que aparece en
Figura 5.5. Afectación sistémica de la drepanocitosis. pacientes con hepatopatías alcohólicas.

28
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 05. Anemias hemolíticas · HM

DEFECTOS DE LA MEMBRANA
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Esferocitosis hereditaria Alteración de ankirina y otras Esplenectomía
↓ VCM con CHCM elevado Ácido fólico
Hemólisis osmóticas
Complicaciones: crisis aplásicas, hemolíticas, megaloblásticas
ENZIMOPATÍAS
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Ligada a X, vía hexosas-monofosfato Evitar desencadenantes
Crisis hemolíticas por agentes oxidativos Ácido fólico
Hemólisis intravascular (favismo) No esplenectomía
Déficit de piruvato-quinasa Herencia autosómica recesiva, vía glucolítica
DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA
Talasemias
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Talasemia major (anemia de Cooley) ↓↓ Cadenas β: ↓ HbA1 + ↑ HbA2/↑ HbF Trasplante alogénico de médula ósea
Hiperplasia de médula ósea, malformaciones óseas Soporte transfusional
↑ Absorción de hierro: hemosiderosis secundaria Hidroxiurea (↑ HbF)
Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales
Talasemia minor (rasgo talasémico) ↓ VCM: diagnóstico diferencial con ferropenia
Estudio del hierro normal, asintomática (rasgo talasémico)
Alteración del % de Hb: (↑ HbA2 ↓ HbA1)

α-talasemia Rara Según la gravedad

Hb de Bart y HbH
Hemoglobinopatías
Drepanocitosis Presencia de HbS Crisis: hidratación y analgesia
Células falciformes Hidroxiurea (↑ HbF)
Crisis vasooclusivas dolorosas Profilaxis del esplenectomizado
Autoesplenectomía (infecciones por microorganismos encapsulados)
Infartos óseos (sobreinfección por Salmonella)

Tabla 5.2. Anemias hemolíticas congénitas.

■ Infecciones enfermedad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que
reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la
Pueden producir hemólisis las bartonelosis y algunas parasitosis, como la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hema-
malaria y la babesiosis. tíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos,
o bien por disfunción inmunológica.

■ Trauma eritrocitario En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce acti-

vación del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se
Existen varias formas clínicas, todas ellas caracterizadas por la presencia origina una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que
en la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos: las últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de
• Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemólisis intravascular como membrana.
consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).
• Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, Como la mayor parte de los hematíes se encuentran en la circulación san-
prótesis valvulares. guínea, la hemólisis mediada por complemento suele ser predominante-
• Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática). Coa- mente intravascular (Figura 5.6).
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante
(síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensión La hemólisis que no es mediada por complemento, sino solo por inmu-
maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome hemo- noglobulinas (por lo general, IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el
lítico urémico, púrpura trombopénica trombótica w MIR 17-18, 10. bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su mem-
brana para la fracción constante de la IgG.

■ Anemias inmunohemolíticas La captación del hematíe por el macrófago da lugar a su destrucción com-
pleta o bien parcial, de manera que se produce una disminución de la
Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglo- membrana del hematíe por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparición de
bulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas con- esferocitos en sangre periférica (hay que recordar que los esferocitos no
tra aloantígenos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria).

29
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Anemia inmunohemolítica por complemento Anemia inmunohemolítica en macrófago esplénico

Esferocito

Fragmento
Complejo de ataque de hematíe
a la membrana

Formación de esferocitos Fagocitosis

Figura 5.6. Mecanismos de la anemia hemolítica.

La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmunohe-

molítica es la prueba de Coombs w MIR 20-21, 173; MIR 14-15, 78. Dicha
prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la mem-
● La IgG es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta.
brana del hematíe (Coombs directo) o anticuerpos en el plasma (Coombs
indirecto) (Figura 5.7).

Prueba de Coombs directa

Antígeno

Eritrocito

Recubrimiento
de anticuerpos

El reactivo AGH causa agregación

Es añadido el reactivo AGH
de los eritrocitos recubiertos por IgG

Prueba de Coombs indirecta

Reactivo en suero

Reactivo
en eritrocito

Figura 5.7. Prueba de Coombs.

30
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 05. Anemias hemolíticas · HM

Anemias inmunohemolíticas un anticuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemóli-
por anticuerpos calientes sis intravascular y, por tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra
antígeno P del hematíe.
Las anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes representan el Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío y, en algunos casos, hay
70-75% del total de las inmunohemólisis y son más frecuentes en muje- respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
res. Habitualmente, son secundarias a otros procesos o enfermedades,
como infecciones, procesos linfoproliferativos (sobre todo leucemia linfá- Seguidamente, se repasan los principales tipos de anemias inmunohemolí-
tica crónica), colagenosis (sobre todo, lupus eritematoso diseminado) o fár- ticas por anticuerpos calientes y fríos (Tabla 5.3).
macos (las anemias por fármacos se estudiarán más adelante).
ANTICUERPOS CALIENTES ANTICUERPOS FRÍOS

Los pacientes pueden presentar una clínica de hemólisis crónica o en • IgG anti-Rh • Crioaglutininas
• Extravascular - IgM + C anti-I/i
forma de crisis hemolíticas, en ocasiones con trombopenia autoinmuni-
- Intravascular
taria asociada (síndrome de Evans). El mecanismo de la hemólisis es por • Criohemoglobinuria paroxística
IgG habitualmente, por lo que la mayoría de las hemólisis ocurre, conforme - IgG + C anti-P
antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antígenos - Intravascular

del sistema Rh. Tabla 5.3. Anemias inmunohemolíticas adquiridas.

El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a este- Anemias inmunohemolíticas

roides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse por fármacos
esplenectomía. Como tercer paso, se utilizarían fármacos inmunosupre-
sores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso de que la hemóli- Constituyen el 10-20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias.
sis sea grave y sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en
cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como consecuen- Existen tres mecanismos de hemólisis:
cia de la acción de los anticuerpos. El rituximab puede ser una opción tera- • Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemólisis tipo
péutica en estos pacientes. hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del
hematíe y da lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la
Anemias inmunohemolíticas membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan complemento.
por anticuerpos fríos La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo, y la
prueba de Coombs directo es positiva para IgG, pero no para comple-
Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y oca- mento. Por lo general, como único tratamiento, se requiere la suspen-
sionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas. Cons- sión de la penicilina; ocasionalmente, deben asociarse esteroides.
tituyen alrededor del 20% de las anemias inmunohemolíticas y presentan • Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocom-
dos cuadros clínicos: plejos. Mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos (sulfa-
• Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada por midas, fenotiazinas, quinidina, etc.). Los anticuerpos reaccionan con el
IgM, por lo que habitualmente se activa complemento y, por tanto, la fármaco unido a proteínas plasmáticas y constituyen inmunocomplejos
hemólisis es, sobre todo, intravascular. Existe una proporción impor- (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del complemento, que se fija
tante de casos no asociados a otros procesos (enfermedad de las crioa- a la membrana del hematíe y ocasiona su hemólisis. Por tanto, se trata
glutininas idiopática, con frecuencia en personas de edad avanzada y de una hemólisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de
ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos Coombs es positiva solo a complemento, ya que sobre la membrana
asociados, se pueden encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, del hematíe no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina circula por
citomegalovirus, Mycoplasma, sífilis, endocarditis), síndromes linfoproli- el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele preci-
ferativos o sarcoma de Kaposi. sarse solo la suspensión del fármaco.
La IgM de las crioaglutininas está dirigida habitualmente a antígenos • Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa. Se
de la membrana del hematíe, denominados I/i. Además de la clínica trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmuno-
hemolítica, los pacientes con enfermedad de crioaglutininas presentan globulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del hema-
acrocianosis por exposición al frío. Para su tratamiento, es fundamental tíe y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no
evitar el frío, ya que favorece la hemólisis. A diferencia de la enferme- activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamentalmente
dad por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a esteroides y a en el bazo. Tras la suspensión de la a-metildopa, desaparece la hemóli-
esplenectomía. sis en un período de 1-3 semanas.
Sin embargo, el tratamiento de elección consiste en esteroides asocia-
dos a rituximab. En ocasiones, es útil el tratamiento con clorambucil u
otros quimioterápicos, sobre todo en la forma idiopática. Si son impres- 5.4. Hemoglobinuria paroxística
cindibles las transfusiones, deben realizarse a temperatura fisiológica
(37 ºC) para evitar la unión del anticuerpo a la membrana del hematíe.
nocturna o enfermedad
Los hematíes se pueden lavar para disminuir la cantidad de antígenos. de Marchiafava-Micheli
• Hemoglobinuria paroxística a frigore también llamada enferme-
dad de Donath-Landsteiner. Enfermedad muy infrecuente, que se veía Aunque la hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad de Marchia-
asociada a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser fava-Micheli cursa con anemia hemolítica, la hemoglobinuria paroxística

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nocturna (HPN) constituye un proceso mucho más complejo, ya que es un cia, arteriales, que aparecen en extremidades, cerebro, venas suprahe-
trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (proce- páticas (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis
sos denominados panmielopatías clonales). se ocasiona por activación plaquetaria y depleción de óxido nítrico por la
hemoglobina libre en plasma.
Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como caracte-
rística un exceso de sensibilidad al complemento.
■ Diagnóstico
■ Etiopatogenia La citometría de flujo sanguínea, que demuestra la deficiencia de proteí-
nas CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas, es la técnica de
La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que oca- elección y ha sustituido a la prueba de Ham clásica. Debe sospecharse HPN
siona un bloqueo en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado de en pacientes con hemólisis de causa poco clara, procesos que cursan con
ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial pancitopenia o trombosis de repetición.
(tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ligadas a GPI (CD55 y CD59).

La hemólisis intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59,

que bloquea la acción del complejo de ataque de membrana del comple- ■ Tratamiento
mento. Al faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento,
aun fisiológicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no solo de Dado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora hema-
los hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se topoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielopatías
trata de una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es clonales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,
grave, se acompaña de hemoglobinuria. reservado para formas con fallo medular grave.

Su nombre se debe a que la crisis suele tener preferencia nocturna, El fármaco de elección para la hemoglobinuria paroxística nocturna es ecu-
pues por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la acti- lizumab, anticuerpo monoclonal anti-C5, y es precisa la vacunación anti-
vación del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros meningocócica previa a su uso w MIR 16-17, 229.
trastornos de la célula madre de la médula ósea, como la aplasia y la
leucemia aguda.
■ Tratamientos complementarios
■ Clínica El tratamiento complementario lo constituye la hemoterapia en las crisis
hemolíticas. Ocasionalmente, hay respuesta con esteroides o andrógenos.
Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad Tratamiento de trombosis y de ferropenia por pérdidas urinarias, si se pre-
la presencia de trombosis venosas de repetición y, con menor frecuen- cisa, y administración de folato.

Mujer de 25 años, previamente diagnosticada de pericarditis agu- ¿Qué prueba solicitaría a una paciente de 40 años que presenta
da. Actualmente en estudio ambulatorio por artralgias, lesiones anemia crónica desde hace varios años, con episodios hemo-
cutáneas y ligero deterioro de la función renal. Acude por presen- líticos agudos en infecciones, ferropenia crónica y que en la
tar astenia, debilidad en los días previos y disnea de moderados actualidad presenta un episodio de trombosis venosa profunda,
esfuerzos. La exploración demuestra ictericia conjuntival y esple- con hemograma que demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dL,
nomegalia a 4 cm del reborde costal. En analítica destaca: valor reticulocitos = 18 x 109/L, leucocitos = 2,8 x 109/L, neutrófilos =
hematocrito 24%, hemoglobina 8 g/dL, reticulocitos, así como el 0,75 x 109/L y haptoglobina = indetectable?
índice de producción reticulocitario, aumentados, y en el frotis se
observa policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Ele- 1) Mutaciones JAK2.
vación de la bilirrubina de predominio indirecto y haptoglobina 2) Mutación de factor V de coagulación.
muy disminuida. ¿Qué prueba analítica solicitaría para orientar y 3) Niveles de antitrombina.
completar el diagnóstico de la anemia de esta paciente? 4) Citometría de flujo sanguínea.

RC: 4
1) Punción y biopsia de médula ósea.
2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana (prueba de
Coombs).
3) Test de autohemólisis.
4) Dosificación de vitamina B12 y ácido fólico en suero.

RC: 2

32
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 06 Síndromes
mielodisplásicos

En este tema, lo más importante es saber reconocer los síndromes en forma de caso clínico. También
es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de síndrome mielodisplásico.

◗ MIR 23-24, 154

◗ MIR 16-17, 97

◗ MIR 15-16, 94

€ Hay que sospechar SMD ante una persona de edad avanzada con € La médula ósea es hipercelular por eritropoyesis ineficaz.
anemia y VCM normal o elevado. La mayoría son idiopáticos. El
€ El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los
resto suele estar en relación con quimioterapia o radioterapia.
casos, pero debe realizarse en pacientes jóvenes con SMD de
€ Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemorra- alto riesgo.
gia), que pueden evolucionar hacia leucemia aguda en las formas
€ El tratamiento de los SMD de bajo riesgo es de soporte o con
con exceso de blastos y mutaciones de mal pronóstico.
terapias dirigidas con lenalidomida (SMD con del(5q)) o luspater-
€ Las anemias que causan son hiporregenerativas (reticulocitopenia). cept (SMD con mutación en SF3B1) w MIR 15-16, 94.

33
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

6.1. Definición La clínica es secundaria al resultado de las citopenias: síndrome anémico

(el más frecuente, típicamente anemia macrocítica), infecciones o hemorra-
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades gias. Las visceromegalias son infrecuentes.
clonales de la célula madre hematopoyética, caracterizadas por cito-
penia(s), displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares, El SMD presenta una evolución clonal hacia LMA hasta en un tercio de
hematopoyesis ineficaz y riesgo elevado de desarrollar leucemia mieloide los casos.
aguda (LMA).

6.5. Diagnóstico
6.2. Epidemiología
Se debe sospechar SMD en aquellos casos de anemia u otras citopenias
Se trata de procesos más frecuentes en varones y en edades avanzadas inexplicadas. También se debe considerar el diagnóstico de SMD del tipo
(mediana 70 años). anemia sideroblástica en los casos en los que la anemia se acompaña
de exceso de hierro en sangre y hay aumento de la saturación de trans-
ferrina.
6.3. Etiología
Los síndromes mielodisplásicos pueden ser primarios o secundarios. ■ Sangre periférica
Como datos característicos, se encuentran:
■ Primarios (o de novo) • Serie roja. Anemia macrocítica o normocítica, arregenerativa (sin
aumento de reticulocitos). En un tercio de los pacientes solo hay anemia.
En el 80% de los casos no existen factores etiológicos conocidos (idiopá- • Serie blanca. Leucopenia, alteraciones en la morfología de los leuco-
ticos). citos (granulocitos hiposegmentados o anomalía seudo Pelger-Hüet e
hipogranulares) (Figura 6.1), déficits enzimáticos, etc.
Se considera que el acúmulo de daño genético está relacionado con la edad • Serie plaquetaria. Trombopenia con anomalías morfológicas y fun-
y con mutaciones en varias vías celulares: en la regulación epigenética cionales de las plaquetas. Hay una variante de SMD asociada a un
(TET2, IDH1 y 2, DNMT3, ASXL1, EZH2), en la maquinaria de splicing de trastorno citogenético, que es la deleción parcial del brazo largo del
ARN (SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2), en la respuesta al daño de ADN (TP53) cromosoma 5 (5q), en la que existe habitualmente trombocitosis con
y en la señalización de tirosina-quinasa (JAK2, RUNX1, KRAS, NRAS, BRAF, buen pronóstico.
FLT3) conducen a la transformación maligna.

■ Secundarios (de mal pronóstico)

● En las anemias megaloblásticas, los leucocitos suelen ser hiper-
En un 15-20% de los casos existen factores asociados: segmentados (al revés que en los SMD).
• Adquiridos. Tras quimioterapia (alquilantes, inhibidores de topoisome-
rasa II como antraciclinas o etopósido), radiaciones o tóxicos como el
benzol.
• Hereditarios. Algunos trastornos hematológicos hereditarios (anemia
de Fanconi, disqueratosis congénita, síndrome de Shwachman-Diamond
y síndrome de Diamond-Blackfan) se asocian también con un riesgo ele-
vado de SMD.

● Las antraciclinas, como la adriamicina, producen importante car-

diotoxicidad.

6.4. Clínica
Por lo general, son enfermedades que comienzan con un curso clínico
indolente y progresivo. Típicamente, aparece en personas de edad avan-
zada. Figura 6.1. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía seudo Pelger-Hüet.

34
[Link]
 06. Síndromes mielodisplásicos · HM

■ Médula ósea Actualmente, las alteraciones moleculares están cobrando mayor peso en
el diagnóstico y clasificación de la patología oncohematológica, ya que tie-
Analizar la médula ósea es imprescindible para el diagnóstico de un sín- nen implicaciones pronósticas y terapéuticas.
drome mielodisplásico. En el análisis se pueden encontrar estos casos
(Figura 6.2).
• Médula hipercelular (más frecuente), aunque puede ser normocelular
o hipocelular (SMD hipoplásico).
• Displasia en una o múltiples líneas. Es típico el hallazgo de microme- ● En las mielodisplasias la médula ósea suele ser hipercelular aun-
gacariocitos. En el SMD con sideroblastos en anillo se producen tras- que con mielopoyesis ineficaz.
tornos en la biosíntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona un
incremento en la captación celular de hierro y que aparezcan precurso-
res eritroides anormales en la médula ósea (sideroblastos en anillo que
se observan con la tinción de Perls). 6.6. Clasificación
• Alteraciones citogenéticas por cariotipo en el 50% de los pacientes y
mutaciones moleculares por NGS en el 95% de los pacientes. En la Tabla 6.1, la Tabla 6.2 y la Tabla 6.3 se exponen las características
generales de la clasificación de los SMD de la OMS (2022).

CITOPENIAS BLASTOS GENÉTICA

SMD con mutación TP53
Cualquiera 0-9 en MO y SP Mutación TP53 multi-hit
o mutación TP53 simple
y cariotipo complejo,
generalmente
con pérdida de 17p
SMD/LMA con mutación TP53
Cualquiera 10-19 en MO o SP Cualquier mutación
de TP53 con VAF ≥ 10%
LMA con mutación TP53
No requerido > 20% en MO Cualquier mutación
o SP o criterios de TP53 con VAF ≥ 10%
de eritroleucemia
Basado en Arber (2022).

Figura 6.2. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía seudo Pelger-Hüet. Tabla 6.1. Neoplasias mieloides con mutaciones en TP53 (ICC).

BLASTOS (SP) BLASTOS (MO) CITOGENÉTICA MUTACIONES

Síndromes mielodisplásicos definidos por anomalías genéticas

SMD con pocos blastos y del (5q) aislada (SMD-5q-) SP: < 2% del (5q) aislada o con una anomalía –
MO: < 5% adicional excepto -7/del/7q)

SMD con pocos blastos y mutación SF3B1 SP: < 2% Ausencia de criterios de SMD-5q-, SF3B1
(SMD-SF3B1)(1) MO: < 5% -7 o cariotipo complejo

SMD con inactivacion bialélica de TP53 (SMD-biTP53) SP: < 20% Cualquiera. Generalmente complejo. Dos o más mutaciones en TP53 o una mutación
MO: < 20% con evidencia de pérdida de la otra copia
de TP53 o pérdida de heterocigosidad(5).

Síndromes mielodisplásicos definidos morfológicamente

SMD con pocos blastos SMD-LB) SP: < 2%

MO: < 5%

SMD hipoplásico (SMD-h)(2) SP: < 2%

MO: < 5%

SMD con incremento de blastos (SMD-IB)(3)

SMD-IB1 SP: 2-4%
MO: 5-9%

SMD-IB2 SP: 5-19%

MO: 10-19%
B. Auer

SMD con fibrosis (SMD-f)(4) SP: 2-19%

MO: 5-19%

Tabla 6.2. Clasificación de la OMS de los SMD, 2022.

35
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

DISPLASIA (D)
CITOPENIAS (CP) BLASTOS (SP) BLASTOS (MO) CITOGENÉTICA MUTACIONES
CITOSIS (CT)(1)

D: ≥ 1 SP: < 2% Cualquiera excepto del(5q), SF3B1 (VAF≥ 10%) sin mutación TP53
SMD con mutación SF3B1
Cp: 21 MO: < 5% -7/del(7q), abn3q26 multi-hit o RUNX1
(SMD-SF3B1)
Ct: 0 o cariotipo complejo

D: ≥ 1 SP: < 2% del (5q) aislada Cualquiera excepto mutación TP53

SMD con del (5q) SMD- del (5q) Cp: 21 MO: < 5% o con una anomalía multi-hit
Ct: Se permite trombocitos adicional excepto - 7/del/7q)

D: 0 SP: < 2% -7/del(7q) o cariotipo Cualquiera excepto mutación TP53

SMD no especificado, sin displasia complejo multi-hit o SF3B1 (VAF ≥ 10%)
Cp: 21 MO: < 5%
(SMD-NOS sin displasia)
Ct: 0

SMD no especificado D: ≥ 1 SP: < 2% Cualquiera excepto criterios Cualquiera excepto mutación TP53
con displasia unilínea Cp: ≥ 1 MO: < 5% de SMD-del (5q) multi-hit o SF3B1 (VAF ≥ 10%)
(SMD-NOS displasia unilinea) Ct: 0

SMD no especificado D: 22 SP: < 2% Cualquiera excepto criterios Cualquiera excepto

con displasia multilínea Cp: 21 MO: < 5% de SMD-del (5q) mutación TP53 multi-hit o SF3B1
(SMD-NOS displasia multilínea) Ct: 0 (VAFZ 10%)

D: ≥ 1 SP: < 2-9% Cualquiera Cualquiera excepto

SMD con exceso de blastos (SMD-EB) Cp: ≥ 1 MO: < 5-9% mutación TP53 multi-hit
Ct: 0

D: ≥ 1 SP: 10-19% Cualquiera excepto Cualquiera excepto

SMD/LMA w MIR 23-24, 154 Cp: ≥ 1 MO: 10-19% las definitorias de LMA. mutación TP53 multi-hit, bZIP CEBPA
Ct: 0 o NPM1

Tabla 6.3. Clasificación de consenso internacional (ICC) de los SMD y SMD/LMA, 2022.

6.7. Pronóstico La mutación con pronóstico favorable sería la mutación en SF3B1; y con
pronóstico desfavorable, las mutaciones en TP53, ASXL1, SRSF2, DNMT3A,
Existen varios sistemas de evaluación del pronóstico. El International RUNX1, U2AF1, TP43, EZH2, STAG2, CBL, NRAS, BCOR.
Prognostic Scoring System (IPSS) revisado se expone en la Tabla 6.4
w MIR 16-17, 97. La mediana de supervivencia oscila entre menos de un año en pacientes
con pronóstico desfavorable a 8-10 años en pacientes con pronóstico favo-
PARÁMETRO
CATEGORÍAS Y PUNTAJES ASOCIADOS rable.
DEL IPSS-R

Grupo Muy bueno Bueno Intermedio Malo Muy malo

de riesgo
citogenético
0 1 2 3 4
6.8. Tratamiento
Hemoblastos ≤ 2% > 2% - < 5% 5% - 10% > 10%
de la médula
0 1 2 3
ósea, %
■ SMD de bajo riesgo
Hemoglobina ≥ 10 8 - < 10 <8
(g/dL) 0 1 1,5 Los pacientes con SMD de bajo riesgo son aquellos con una menor probabi-

Plaquetas ≥ 100 50 - < 100 < 50 lidad de transformación a LMA (sin exceso de blastos ni mutaciones de mal
(x 109/L) 0 0,5 1
pronóstico y sin citopenias profundas), con una esperanza de vida > 3 años.

Conteo ≥ 0,8 < 0,8

absoluto El objetivo del tratamiento en estos pacientes es disminuir la sintomatolo-
0 0,5
de neutrófilos gía (principalmente secundaria a la anemia) y mejorar su calidad de vida.
(x 109/L)

Tabla 6.4. IPSS revisado para síndromes mielodisplásicos. Para ello, los principales tratamientos empleados son:
Se definen cinco categorías de riesgo, en función de la citogenética: • Los factores estimulantes de la hematopoyesis (eritropoyetina,
• Muy buen pronóstico: −Y, del(11q). G-CSF, análogos de trombopoyetina).
• Buen pronóstico: cariotipo normal, del(5q), del(20q), del(12p). • Las transfusiones de hematíes y plaquetas (según las necesidades
• Pronóstico intermedio: trisomía 8, del(7q). del paciente).
• Mal pronóstico: −7, inv3, cariotipo complejo con tres anomalías.
• Muy mal pronóstico: cariotipo complejo con más de tres anomalías. En pacientes con alta carga transfusional es importante añadir quelan-
tes del hierro (desferroxiamina, deferasirox) para disminuir la sobrecarga
Además del IPSS como sistema de evaluación, existe un índice pronóstico férrica. Finalmente, en algunos pacientes seleccionados refractarios a lo
que incluye datos moleculares (IPSS-Mol). previo pueden utilizarse hipometilantes (azacitidina).

36
[Link]
 06. Síndromes mielodisplásicos · HM

Dentro de este grupo se encuentra el SMD con del(5q), caracterizado Para el resto de los pacientes, se usa un tratamiento menos intensivo,
por trombocitosis y de buen pronóstico por la buena respuesta a la con agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina) junto con inhibidores
lenalidomida. En los SMD con mutación en SF3B1 (con sideroblastos en de BLC-2 (venetoclax), así como medidas de soporte (transfusiones de
anillo) se puede emplear luspatercept, una molécula que actúa impi- hematíes y plaquetas, quelantes del hierro, etc.).
diendo la activación de la vía TGF-beta y disminuye las necesidades
transfusionales.

■ SMD de alto riesgo ● Las mutaciones en TP53 (o deleción 17p, donde se encuentra
este gen) y un cariotipo complejo confieren pronóstico muy ad-
Son pacientes con alto riesgo de transformación a LMA y con una supervi- verso mientras que la deleción 5q o mutaciones en SF3B1 confie-
vencia < 3 años. El objetivo del tratamiento de estos pacientes es modificar ren buen pronóstico y, además, tienen dianas terapéuticas y se
la historia natural de la enfermedad. Para aquellos pacientes jóvenes (< 70 pueden usar fármacos como la lenalidomida o el luspatercept.
años) y sin comorbilidad importante debe realizarse trasplante de proge- En otros pacientes podemos usar hipometilantes como la azacitidina.
nitores hematopoyéticos (TPH) alogénico en primera línea.

37
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Un paciente de 72 años, con antecedentes de hipotiroidismo y dia- Una paciente de 25 años, diagnosticada y tratada de linfoma de
betes mellitus, es ingresado por cuadro compatible con accidente Hodgkin hace 5 años, consulta por debilidad progresiva en los
cerebrovascular agudo. La analítica hematológica muestra: VCM últimos meses. El hemograma presenta Hb 9 g/dL, VCM 106 fL,
103 fL, Hb 10 g/dL, leucocitos 2.100/μL, plaquetas 50.000/mm3. En reticulocitos 0,2%, leucocitos 2.500/μL, plaquetas 45.000/μL.
el frotis de sangre, se aprecian neutrófilos de núcleo bilobulado. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
¿Qué diagnóstico sospecharía en primer lugar?
1) Aplasia secundaria al tratamiento oncológico.
1) Anemia perniciosa. 2) Recaída del linfoma.
2) Anemia aplásica. 3) Anemia perniciosa.
3) Hemoglobinuria paroxística nocturna. 4) Síndrome mielodisplásico secundario.
4) Síndrome mielodisplásico.
RC: 4
RC: 4

38
[Link]
 07 Eritrocitosis

Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase el tema 8 de este manual) de otras poliglobulias.

◗ No hay preguntas MIR representativas.

€ Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la € La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a dife-
masa eritrocitaria. rencia de lo que ocurre en la policitemia vera.

€ La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por € Las neoplasias que producen poliglobulia con más frecuencia son
hemoconcentración, pero no es una verdadera poliglobulia. el hipernefroma, aunque también puede ocasionar anemia como
otros muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.

39
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

7.1. Concepto Eritrocitosis secundarias

El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, Pueden ser congénitas o adquiridas. En ambas situaciones, el incremento
que habitualmente en clínica se puede estimar con gran precisión con el de EPO sérica representa una respuesta a la hipoxia.
incremento del hematocrito.
Las eritrocitosis secundarias presentan diversa etiología:
La poliglobulia se sospecha en pacientes con resultado anormalmente ele- • Fisiológica. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (satura-
vado en uno de los siguientes parámetros: ción de oxihemoglobina inferior al 92%), tales como EPOC, shunt cardíaco
• Hematocrito (Hct). Se sospecha poliglobulia cuando: derecha-izquierda, SAOS, obesidad mórbida (síndrome de Pickwick), alti-
- Hct > 48% en mujeres. tud, intoxicación crónica por CO, incluido el tabaco (produce un aumento
- Hct > 52% en varones. de la concentración de carboxihemoglobina, que no es útil para el trans-
• Concentración de hemoglobina (Hb). Debemos sospechar que existe porte de oxígeno, lo que ocasiona un aumento de la formación de EPO)
poliglobulia cuando: o hemoglobinopatías con exceso de afinidad de hemoglobina por el
- Hb > 16,5 g/dL en mujeres. oxígeno, lo que provoca, a su vez, también hipoxia tisular y aumento
- Hb > 18,5 g/dL en varones. secundario de la EPO.
• Recuento de células rojas (RBCc). Es el parámetro menos usado para • Patológica. Por aumento inapropiado de la EPO:
sugerir policitemia, puesto que, por ejemplo, en pacientes con talasemia - Neoplasias. Especialmente hipernefroma o carcinoma de célula renal,
minor puede existir un RBCc aumentado con Hct o Hb normales o bajos hepatocarcinoma y hemangioblastoma cerebeloso. Mioma uterino,
debido a la presencia de hematíes microcíticos e hipocrómicos. carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prostático
son otras neoplasias relacionadas.
Puesto que los tres parámetros anteriores (Hct, Hb y RBCc) son concen- - Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante
traciones, dependen de: renal, estenosis de arteria renal.
• Volumen plasmático. • Miscelánea:
• Masa eritrocitaria. - Andrógenos o esteroides anabolizantes.
- Inyección de EPO sintética.

7.2. Clasificación Eritrocitosis combinadas

Las eritrocitosis se clasifican en relativas y absolutas. Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, así como
un volumen plasmático reducido, combinación frecuentemente observada
en fumadores.
■ Eritrocitosis relativas
Policitemias inaparentes
Un descenso aislado del volumen plasmático puede elevar la Hb, el Hct y
el RBCc. Una situación crónica de volumen plasmático disminuido con Hb Si la masa eritrocitaria y el volumen plasmático están igualmente incremen-
o Hct elevados se puede ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que tados, la Hb y el Hct permanecen normales y solo se puede evidenciar por
el aumento de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de estudios de masa eritrocitaria.
plasma al espacio intersticial.

Esta situación se agrava en aquellos pacientes con hipertensión que se 7.3. Diagnóstico
tratan con diuréticos y recibe los nombres de síndrome de Gaisböck, poli-
citemia espuria, eritrocitosis de estrés, policitemia aparente y pseudopoli- Se deben descartar antecedentes familiares y personales que se rela-
citemia. cionen con eritrocitosis. La evaluación de la poliglobulia queda reflejada en
la Figura 7.1.

■ Eritrocitosis absolutas
7.4. Tratamiento
Las eritrocitosis absolutas se subdividen en primarias, secundarias, com-
binadas y policitemias inaparentes. El tratamiento de la policitemia vera se va a estudiar con detalle en el en el
tema 8 de este manual.
Eritrocitosis primarias
En el tratamiento de las poliglobulias secundarias, lo fundamental son las
Las eritrocitosis primarias se deben a una mutación congénita o adquirida sangrías, cuando el Hct se encuentra por encima del 55% en las mujeres o
que conduce a anomalías de los progenitores eritroides no dependientes del 60% en los varones.
de eritropoyetina (EPO). Incluye la policitemia vera y otras variantes fami-
liares poco frecuentes (mutaciones activadoras del receptor de EPO, poli- Las sangrías son necesarias para disminuir la hiperviscosidad sérica moti-
citemia de Chuvash, metahemoglobinemia, policitemia idiopática familiar, vada por el aumento de células rojas, lo que ocasiona trastornos circula-
ausencia o disminución de la 3-2 DPG mutasa). torios.

40
[Link]
 07. Eritrocitosis · HM

EVALUACIÓN INICIAL

Estudio de la masa eritrocitaria

Elevado Normal

EPO Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos

Síndrome Gaisböck

Baja Normal Alta

Orientar hacia policitemia vera

Descartar Es necesario repetir una nueva Eritrocitosis Pulsioximetría/ SatO2 si < 92%
policitemia vera determinación secundaria

< 92% > 92%

Enfermedad Fumador
cardiopulmonar
Sí No

COHb P50O2

> 5% < 5% Baja Normal

Suspendida la exposición a CO, Hemoglobinas Buscar neoplasia

debe normalizarse en 2-3 meses de alta afinidad productora de EPO

Figura 7.1. Actitud diagnóstica en la eritrocitosis.

41
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Un paciente no fumador de 60 años consulta por cefaleas y

mareos ocasionales. En su estudio se obtienen los siguientes
resultados: concentración de hemoglobina 19 g/dL, valor hemato-
crito 55%. La masa eritrocitaria medida por dilución de hematíes
marcados con Cr51 y los niveles de eritropoyetina sérica están
elevados. La saturación arterial de oxígeno es del 95%. ¿Cuál,
entre los siguientes, es el diagnóstico más probable?

1) Carboxihemoglobinemia.
2) Policitemia vera.
3) Policitemia espuria.
4) Carcinoma renal.

RC: 4

42
[Link]
 Neoplasias
08 mieloproliferativas
crónicas

Tema importante. Es fundamental conocer la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera, así como
el diagnóstico diferencial con poliglobulias secundarias. De menor importancia es la trombocitemia
esencial.

◗ MIR 23-24, 16 ◗ MIR 14-15, 84

◗ MIR 18-19, 101 ◗ MIR 13-14, 31; MIR 13-14, 32

◗ MIR 16-17, 96 ◗ MIR 12-13, 96

€ Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides casos mal controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es
clonales por mutación de la célula pluripotencial. En función la principal causa de muerte.
de la célula predominante, existe policitemia vera (eritrocitos),
€ El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica
leucemia mieloide crónica (leucocitos), trombocitosis esencial
es el reordenamiento del gen BCR/ABL, en un 95% de los casos
(plaquetas) o mielofibrosis agnogénica (fibrosis medular con
patente a través de la t(9;22).
mieloptisis).
€ El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incre-
€ Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas
mento de células blancas en todas sus formas, alguna forma
maduras (como cualquier trastorno “crónico”) y esplenomegalia.
inmadura y blastos, con trombocitosis y anemia.
€ Se deben a la mutación de tirosina-quinasas (JAK2 en policitemia
€ En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inma-
vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210
duras y blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple
dependiente del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica),
criterios de leucemia aguda (≥ 20% blastos).
que permiten proliferación y diferenciación clonal e impiden
apoptosis. € El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se
emplean inhibidores de tirosina-quinasa.
€ La policitemia vera cursa con aumento de las tres series san-
guíneas y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite € El diagnostico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión.
distinguirla de cualquier poliglobulia secundaria.
€ La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la
€ El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. medula ósea y provoca un patrón mieloptísico con emigración de
Se darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante las células hematopoyéticas a hígado y bazo.

43
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

8.1. Concepto Aunque esta traslocación es característica de la LMC, puede estar

presente en las leucemias agudas linfoblásticas tanto pediátricas (5%)
Bajo este término se engloban cuatro enfermedades neoplásicas que como del adulto (15-30%), así como en la leucemia aguda mieloide (2%),
tienen en común una alteración clonal de la célula madre hemato- de modo que las confiere un peor pronóstico.
poyética que afecta a la serie mieloide y da lugar a una panmielosis • Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En menos del
(aumento de todo tipo de células mieloides), tanto en sangre periférica 10% de pacientes con mielofibrosis y trombocitemia esencial con la
como en médula ósea, aunque con un predominio celular específico en mutación JAK2V617F-negativa se ha observado mutación de MPL. La
cada entidad. mutación MPL, presente en precursores hematopoyéticos y precursores
megacariocíticos, induce el crecimiento celular independiente de citoci-
Aunque tienen un curso habitualmente crónico, puede haber trasformación de nas e hipersensibilidad a la trombopoyetina.
un síndrome mieloproliferativo crónico a otro y también a leucemia aguda • Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR. En el
(sobre todo la leucemia mieloide crónica). Pueden producir hematopoye- 20-25% de los casos de TE y MF. Produce activación del receptor
sis extramedular y suelen cursar con aumento de la LDH, la vitamina B12 MPL.
y con hiperuricemia; además, pueden asociar esplenomegalia y cierto
grado de fibrosis medular (que será constante en la mielofibrosis pri-
maria). 8.4. Policitemia vera

8.2. Clasificación ■ Concepto

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) se clasifican en: La neoplasia mieloproliferativa crónica (NMPc) está caracterizada por
• Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas: un aumento de la masa eritrocitaria junto a una elevación más variable
- Policitemia vera (PV). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que y moderada de granulocitos y plaquetas. El aumento de los eritrocitos se
predomina la serie roja. produce de manera independiente a los mecanismos que regulan la eritro-
- Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa crónica poyesis normal, y, a nivel molecular, es típica la presencia de mutaciones en
en la que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. el gen JAK2 (la más frecuente es la V617F).
- Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia mie-
loproliferativa crónica en la que predomina la serie blanca. Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u
- Mielofibrosis primaria (MF). Neoplasia mieloproliferativa cró- otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos,
nica, con predominio de proceso formador de tejido fibroso cola- megacariocitos y eritrocitos, que da lugar a una situación de “pan-
génico. mielosis”. La diferencia fundamental con el resto de situaciones en
• Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clásicas: las que se incrementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es
- Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos maduros. que en estas últimas entidades hay un exceso sanguíneo de eritropo-
- Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predominan los yetina w MIR 12-13, 96.
eosinófilos.
- Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos. Es un proceso trifásico:
- Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables. • Primera fase, prodrómica o prepolicitémica, en la que predomina una
eritrocitosis moderada o borderline.
• Segunda fase, policitémica, en la que existe una marcada policitemia
8.3. Alteraciones genéticas asociada a un aumento marcado de la masa eritro­citaria.

recurrentes • Tercera fase, gastada o pospolicitémica, en la que las citopenias se aso-

cian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extra-
medular e hiperesplenismo.
Hay que mencionar las siguientes alteraciones genéticas recurrentes:
• Mutación (JAK2V617F) de la tirosina-quinasa JAK2: el gen JAK2 codi- La historia natural de la enfermedad incluye la evolución (en porcentajes
fica la proteína que regula el receptor de la eritropoyetina (y otros recep- bajos) a una fase mielodisplásica pre­leucémica (Figura 8.1) o a LAM,
tores de factores de crecimiento, como la trombopoyetina). La mutación que puede incrementarse con el tratamiento citos­tático.
V617F hace que el receptor esté activado de manera independiente a
los niveles de eritropoyetina. Está presente en más del 95% de los casos
de PV y en el 50-60% de TE y MF. ■ Epidemiología
• Cromosoma Philadelphia t(9;22): da lugar a la unión del protoon-
cogén c-ABL (presente en el brazo largo del cromosoma 9) con el Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa descono-
gen BCR (o gen Ph, en el brazo largo del cromosoma 22). El nuevo gen cida, con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000.
quimérico o gen de fusión, llamado BCR-ABL, codifica una proteína
de fusión (p210) con actividad tirosina quinasa encargada de controlar
el crecimiento y la proliferación celular, que en la enfermedad está ■ Clínica
constitutivamente activada y es responsable del desarrollo y progre-
sión de la enfermedad. Se desarrollan a continuación las tres fases clínicas de la policitemia vera.

44
[Link]
 08. Neoplasias mieloproliferativas crónicas · HM

Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará:

• Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por disminu-
ción del hierro en cada hematíe).
• En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-
trófilos, los cuales, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la
fosfatasa alcalina leucocitaria.
• Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12
sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los
neutrófilos).
• Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
• En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, con pre-
dominio de la serie roja.
• Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente similares
(JAK2 Exon 12).
Figura 8.1. Policitemia vera.

Fase prodrómica o prepolicitémica

Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no
● A diferencia de la PV, la HPN y la LMC presentan cifras disminui-
suficientemente elevado para establecer el diagnóstico. das de fosfatasa alcalina leucocitaria.

Fase policitémica
Fase gastada o de fibrosis
Se caracteriza por signos y síntomas tales como rubicundez cutánea o pospolicitémica
mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológi-
cos derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que se
hiperviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función pla- traduce en una reducción progresiva del hematocrito, hasta incluso
quetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como ocasionarse anemia y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
disminución de peso y sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, pru- transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del
rito w MIR 14-15, 84 (por incremento de la secreción de histamina, al incre- diagnóstico de policitemia vera.
mentarse la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento
de la viscosidad de la sangre.
■ Diagnóstico
Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos,
la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia (75% de los casos) y La Tabla 8.1 recoge los criterios diagnósticos de policitemia vera propues-
hepatomegalia (hasta en la tercera parte). tos por la OMS en 2016 w MIR 23-24, 16.

CRITERIOS POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESENCIAL MIELOFIBROSIS PRIMARIA

1. Hb > 16,5 g/dL (H) > 16 g/dL (M); 1. Recuento plaquetario mantenido ≥ 450 x 10 /dL
3
1. Proliferación de megacariocitos y atipia acompañando
o Hb > percentil 99 para edad, a fibrosis reticulínica o colágena en médula ósea;
2. Médula ósea con proliferación de megacariocitos:
sexo o altitud de residencia; o Hb 17 g/dL (H) o en ausencia de fibrosis reticulínica, los cambios
aumentados en número, grandes y maduros.
o > 15 g/dL (M) si está asociado megacariocíticos deben estar acompañados
Aumento de otras series no significativo
con incremento basal de 2 g/dL por aumento de celularidad medular, proliferación
Criterios mayores no atribuible a corrección de ferropenia 3. No cumple criterios de la OMS para PV, MFP, granulocítica y descenso de eritropoyesis
LMC, SMD u otra neoplasia mieloide
2. Médula ósea hipercelular y panmielosis 2. No cumple criterios de la OMS para LMC, PV, SMD
4. Presencia de JAK2V617F, mutación CALR o MPL u otra neoplasia mieloide
3. Presencia de mutación JAK2V617F
o similar 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clonal
o no evidencia de fibrosis reactiva
1. EPO sérica baja 1. Presencia de otro marcador clonal o ausencia 1. Leucoeritroblastosis
de evidencia de trombocitosis reactiva
2. Aumento de la LDH sérica

Criterios menores 3. Anemia

4. Esplenomegalia palpable

5. Leucocitosis > 11 x 109/L

Los 3 criterios mayores
Combinaciones Los 4 criterios mayores o los 3 primeros criterios
Los 2 primeros criterios mayores + criterio Los 3 criterios mayores + 1 menor
para el diagnóstico mayores + criterio menor
menor

Tabla 8.1. Criterios diagnósticos de la OMS 2022, para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas.

45
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

■ Pronóstico CATEGORÍA
DE RIESGO
EDAD > 60 AÑOS
O HISTORIA DE TROMBOSIS
FACTORES DE RIESGO
CARDIOVASCULAR

Bajo No No
La principal causa de morbimortalidad en la PV son las complicaciones
Intermedio No Sí
trombóticas y hemorrágicas. Por tanto, el objetivo principal del tratamiento
Alto Sí Irrelevante
de la PV es prevenir estos eventos cardiovasculares, sin incrementar el
riesgo de transformación a mielofibrosis (10% a los 10 años) o a leucemia Tabla 8.3. Estratificación del riesgo en PV y TE.
aguda (5% a los 10 años).

Se trata de una enfermedad, igual que en la TE, cuya única opción curativa 8.5. Mielofibrosis primaria
sería el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, que
rara vez está indicado, dado que con un correcto tratamiento presenta
una mediana de supervivencia global de en torno a los 14 años. ■ Concepto
La neoplasia mieloproliferativa crónica (NMPc) cromosoma Philadel-
■ Tratamiento phia negativa está caracterizada por una proliferación predominante de
megacariocitos y granulocitos en la médula ósea que se acompaña de
El tratamiento se hará estratificando a los pacientes en función de su riesgo un depósito reactivo de tejido conectivo fibroso y de hematopoyesis
trombótico, que puede ser bajo (< 60 años sin historia de trombosis) o alto extramedular.
(≥ 60 años y/o historia de trombosis).

Al referirse al tratamiento de la policitemia vera (Tabla 8.2 y Tabla 8.3), hay ■ Etiopatogenia
que distinguir entre:
• Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la flebo- La desregulación de células dendríticas medulares con producción de cito-
tomía (sangrías), cuyo fin es alcanzar un hematocrito menos del 45% en cinas causa inflamación y fibrosis.
hombres y menor del 42% en mujeres.
• Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosu- Cuando la fibrosis medular es extensa, se provoca la emigración de las
presor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el tra- células germinales pluripotenciales de la médula ósea a otros órganos
tamiento de elección actual entre los citostáticos. que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo ontogénico, como
Ruxolitinib es el tratamiento de elección en pacientes con resistencia/ hígado y bazo, donde se establecen y forman colonias hematopoyéticas.
intolerancia a hidroxiurea y en aquellos que presenten prurito incoer-
cible. Además, mejora la sintomatología constitucional y disminuye la Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto
esplenomegalia. de los procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas
de edad media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leucémica.
Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia vera son:
• Ácido acetilsalicílico. A dosis bajas se usa en ambos grupos de
riesgo, ya que protege frente a eventos cardiovasculares asociados ■ Clínica
a la PV.
• Anagrelida puede ser una opción en combinación con flebotomías, en Los síntomas más habituales se derivan de la esplenomegalia (que, con
el paciente joven con trombocitosis como único criterio para adminis- frecuencia, es masiva) y de la insuficiencia medular (anemia, trombopenia
trar tratamiento citorreductor. e infecciones).
• Interferón a es un agente no citotóxico preferible en pacientes meno-
res de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa la En fases más avanzadas, puede cursar con sintomatología constitucional
barrera placentaria, en situaciones que precisen citorreducción durante fruto del estado hipermetabólico que origina la mieloproliferación. Hay
el embarazo. posibilidad de dolor óseo (por lesiones osteocondensantes).

CATEGORÍA FACTORES
■ Diagnóstico
PV TE
DE RIESGO DE RIESGO
Edad < 60 y no eventos Flebotomías Nada si ausencia
cardiovasculares previos + AAS a dosis de mutación JAK2,
Bajo Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mielop-
bajas o AAS a dosis
bajas tisis (ocupación de la médula normal), en sangre periférica es característica
Factores de riesgo la presencia de reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas las
Medio AAS a dosis bajas
cardiovascular series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. El
Edad > 60 y eventos Mielosupresión Mielosupresión diagnóstico (Tabla 8.1) se confirma mediante el estudio de la médula ósea.
cardiovasculares previos y flebotomías (p. e. hidroxiurea)
Alto o hemorragias AAS a dosis bajas
o plaquetas superiores
AAS a dosis bajas Presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia
a 1.500.000/µL (Figura 8.2) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como cola-
Tabla 8.2. Tratamiento en función del riesgo para policitemia vera (PV) génica. Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones citogenéti-
y trombocitemia esencial (TE). cas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.

46
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 08. Neoplasias mieloproliferativas crónicas · HM

8.6. Trombocitosis
o trombocitemia esencial

■ Concepto
Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente, en la que
predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Clínicamente es
una enfermedad muy similar a la policitemia vera.

■ Clínica
Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis se
descubre de manera ocasional. En el resto de los pacientes, se manifiesta
fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la mani-
Figura 8.2. Mielofibrosis agnogénica: biopsia de médula ósea festación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en
donde se observa el aumento de fibras colágenas. manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia w MIR 13-14, 31.

Diagnóstico diferencial con otras Puede presentarse esplenomegalia, si bien esta es menos frecuente que en
mielofibrosis otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como consecuencia de infartos
esplénicos de repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente, evoluciona
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor- hacia leucemia aguda y un 10% de los casos, a mielofibrosis a los 10 años.
tante. Entre los más frecuentes cabe destacar la leucemia aguda mega-
carioblástica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de células peludas,
síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la ■ Diagnóstico
enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo
y mastocitosis. Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos
por la OMS en 2022 (Tabla 8.1) w MIR 13-14, 32.

■ Pronóstico y tratamiento
■ Tratamiento
El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos en pacientes jóvenes y de alto riesgo (de progresión). En el tratamiento de la TE y la PV (Tabla 8.2) hay que distinguir:
Dada la gran variabilidad clínica de la enfermedad no hay un estándar de • Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin fac-
tratamiento. Si el paciente está asintomático (en torno a un 30% al diag- tores de riesgo vascular y menores de 60 años, no precisan tratamiento.
nóstico) y no presenta datos de riesgo, es factible una observación clínica AAS a dosis baja si existe mutación JAK2.
estrecha. • Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupre-
sor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-450.000/dL. La
Cuando lo predominante es la anemia, puede darse soporte transfusional hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre los citostáticos.
junto con agentes estimulantes de la eritropoyesis. Otras opciones posibles AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas, ya que puede
son los inmunomoduladores, el danazol y los esteroides. incrementar la tendencia al sangrado).
Las indicaciones de interferón a, anagrelida y busulfán son las mismas
Si predominan las manifestaciones hiperproliferativas, la hidroxiurea que en la PV. La mediana de supervivencia es de 20 años (33 años en
puede ser una opción inicialmente (pero puede agravar la anemia). Por menores de 60 años).
lo general, se preferirá el uso de ruxolitinib (inhibidor de JAK1 y JAK2),
que ha demostrado una reducción significativa de la esplenomega-
lia y la mejoría de la sintomatología constitucional. Si este fracasa, 8.7. Leucemia mieloide crónica
otra opción es emplear fedratinib (inhibidor selectivo de JAK2 y FLT3).
Alternativas menos empleadas serían la esplenectomía o la irradiación
esplénica. ■ Concepto
Si bien la MF afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada, no La leucemia mieloide crónica (LMC) es la neoplasia de la célula madre hema-
se descarta que aparezca a cualquier edad y acorta la supervivencia de los topoyética que da lugar a la expansión clonal de células diferenciadas de
pacientes. Las principales causas de muerte son la evolución a leucemia estirpe mieloide, causada por la producción incontrolada de una proteína qui-
aguda (20%), la progresión de la sintomatología constitucional, una infec- nasa (BCR-ABL1) constitutivamente activada. Es la primera neoplasia en la que
ción, hemorragia y trombosis. se identificó a un único oncogén como responsable del proceso neoplásico.

47
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

■ Epidemiología
Aparece en personas de 50-60 años de media, con ligera predominancia en
el género masculino.

■ Etiopatogenia
La LMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el
cromosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los
casos.

■ Clínica Figura 8.3. Leucocitosis a expensas de neutrófilos y desviación

a la izquierda con presencia de formas inmaduras (bandas,
promielocitos, blastos, etc.) en sangre periférica en paciente
Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diag- con leucemia mieloide crónica.
nóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis
de rutina. Fases
La sintomatología típica comporta: Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica, con una fase inicial cró-
• Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y sudo- nica indolente, seguida por una fase acelerada y una fase blástica, o ambas
ración nocturna. simultáneamente:
• Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en dis- • Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de
tintos estadios de maduración. serie blanca, acompañada de desdiferenciación o aparición de células
• Síndrome anémico progresivo. inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de anemia pro-
gresiva y hepatoesplenomegalia.
• Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoespleno-
■ Diagnóstico megalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leu-
cémicas; aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la médula
La leucemia mieloide crónica se diagnostica mediante: ósea como en la sangre periférica.
• Sangre periférica (Figura 8.3): • Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda (Figura 8.4).
- Hemograma. Se encuentra con incremento de los glóbulos blan- Definida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre peri-
cos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos férica es superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre
y metamielocitos, predominantemente neutrófilos, pero tam- en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no
bién eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación
Respecto a la serie roja, suele existir anemia normocítica nor- puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico
mocrómica con un número no elevado de reticulocitos. La serie que las leucemias agudas de novo.
plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta tromboci- Aunque la fase blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi
tosis. siempre en la médula ósea, excepcionalmente puede ser extramedular
- Bioquímica. Es característica la disminución de algunas enzimas de y originar tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o
los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mielope- cloromas.
roxidasa o lactoferrina.
• Médula ósea. Citomorfología característicamente hipercelular, con
incremento de la relación mieloide/eritroide.
• Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presen-
tan la traslocación característica (9;22), que puede ser diagnosti-
cada por hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detecta la
t(9;22), técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL1)
w MIR 18-19, 101.

● Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias agudas

mieloide y linfoide, LMC y SMD con exceso de blastos (AREB) y leu-
cemia mielomonocítica crónica.
Figura 8.4. La presencia de bastones de Auer en sangre periférica
de un paciente con LMC puede indicar una trasformación blástica.

48
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 08. Neoplasias mieloproliferativas crónicas · HM

■ Tratamiento ■ Pronóstico
Imatinib es el medicamento más empleado en el tratamiento inicial de Son factores de peor pronóstico: edad avanzada, recuento muy elevado de
la leucemia mieloide crónica w MIR 16-17, 96. El mesilato de imatinib es leucocitos en sangre periférica, anemia grave, esplenomegalia gigante, alto
un inhibidor de la proteína tirosina-quinasa con un elevado porcentaje de porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis grave y aparición
respuestas hematológicas y citogenéticas (87% de las remisiones citoge- de nuevas alteraciones citogenéticas.
néticas a los 5 años de terapia continuada, con una supervivencia global
del 89%). La Tabla 8.4 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mielo-
proliferativas crónicas.
El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser la mutación en la qui-
PV MF TE LMC
nasa ABL. En estos casos, se utilizan inhibidores de segunda generación
más potentes, como nilotinib, dasatinib o bosutinib; o de tercera genera-
HEMATÍES ↑↑ ↓ N No↓

ción, como ponatinib, que vence algunas resistencias a todos los anteriores LEUCOCITOS ↑ ↑o↓ N o elevado ↑↑↑
(como la mutación T315I de ABL). PLAQUETAS ↑ ↑o↓ ↑↑↑ ↑o↓
FOSFATASA
Cuando se produce resistencia a inhibidores de tirosina-quinasa en fase ALCALINA ↑↑ ↑oN ↑oN ↓
LEUCOCITARIA
crónica o cuando hay una progresión a fase acelerada o blástica bajo tra-
tamiento, está indicado el trasplante alogénico de precursores hemato- FIBROSIS
± +++ ± ±
DE MÉDULA ÓSEA
poyéticos (el único tratamiento curativo).
ESPLENOMEGALIA + +++ + +++

CROMOSOMA PH - - - +
MUTACIÓN JAK2 + + + -
● Los medicamentos de elección para tratar la LMC son los inhibi- LMC: leucemia mieloide crónica; MF: mielofribrosis primaria; PV: policitemia vera;
dores de tirosina-quinasa. TE: trombocitemia esencial.

Tabla 8.4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas.

49
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Un hombre de 55 años, asintomático, realiza su revisión ruti- Mujer de 70 años, previamente bien, que acude al médico por
naria por diabetes mellitus. En la exploracion fisica se detecta episodio breve y autolimitado del alteración del lenguaje. En la
esplenomegalia. El hemograma muestra 45 x 109 leucocitos/L con exploracion fisica se detecta esplenomegalia, siendo el resto nor-
neutrofilia, basofilia, eosinofilia y presencia de formas inmaduras mal. Antecedentes personales y familiares sin interés. Hemogra-
mieloides, hemoglobina 14 g/dL y 480 x 109 plaquetas/L. ¿Cuál ma: Hct 40%, leucocitos 13.000/μL con formula normal; plaquetas
sería el estudio adecuado y el tratamiento si se confirma el resul- 725.000/μL. ¿Qué diagnóstico, de los siguientes, le parece más
tado? probable?

1) Reordenamiento BCR/ABL y vigilancia periódica. 1) Leucemia mieloide crónica.

2) Reordenamiento BCR/ABL y alotrasplante de progenitores hemato- 2) Policitemia vera.
poyéticos. 3) Leucemia linfática crónica.
3) Reordenamiento BCR/ABL e imatinib. 4) Trombocitemia esencial.
4) Mutaciones JAK2 e hidroxiurea.
RC: 4
RC: 3

50
[Link]
 09 Leucemia linfática
crónica

Especial importancia para el caso clínico, el estadiaje y el tratamiento de la LLC. De la tricoleucemia hay que
saber reconocer los aspectos más característicos.

◗ MIR 19-20, 105 ◗ MIR 15-16, 95

◗ MIR 18-19, 99 ◗ MIR 13-14, 19; MIR 13-14, 20

◗ MIR 16-17, 98; MIR 16-17, 100

€ Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea: hay que pensar en leu- € En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintomática
cemia linfática crónica (LLC). con linfocitosis sanguínea. Posteriormente aparecen adenopa-
tías, hepatoesplenomegalia, anemia y trombopenia, por ocupa-
€ La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es
ción medular.
una neoplasia de células B maduras inmunológicamente defec-
tuosas. € No precisa tratamiento en estadio asintomático.

€ Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcado- € La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos “peludos”. Su
res CD5 (de célula T), CD19 y CD20 positivos (marcadores célula B). tinción típica es la fosfatasa acida resistente al tartrato y marca-
dor CD25.
€ La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral
y fenómenos autoinmunitarios (anemia hemolítica por anticuer-
pos calientes).

51
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

9.1. Concepto Otras transformaciones son la leucemia prolinfocÍtica (la más frecuente),
la leucemia aguda linfoblástica y el mieloma múltiple, estas dos últimas
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de lin- muy infrecuentes. La leucemia prolinfocÍtica primaria suele ser más fre-
focitos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, cuente en personas de edad avanzada, cursa con gran esplenomegalia, con
que se van acumulando de manera progresiva. linfocitos de gran tamaño en sangre periférica y tiene peor pronóstico.

Presentan una concentración de inmunoglobulinas de superficie menor de

lo normal y casi nunca secretan inmunoglobulina a la sangre, por lo que, a
pesar de que el paciente presenta una gran cantidad de linfocitos B. Clíni-
camente se caracteriza por inmunodeficiencia humoral. Su etiología es
desconocida.
● Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir
blastos en sangre (LMC y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC
La transformación maligna ocurre en la célula progenitora por altera- JAMÁS tiene blastos en sangre (solo linfocitos maduros).

ciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra

parte, la supervivencia y proliferación de la célula neoplásica dependen de
estímulos realizados sobre el receptor de la célula B (BCR) por células del
microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T, células dendríticas). La vía 9.4. Diagnóstico
de señalización BCR actúa a través de distintas quinasas (de Bruton o BTK,
esplénica o SYK, ZAP70, quinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan la Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño
supervivencia y proliferación celulares. tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre peri-
férica es la presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares,
generadas por la ruptura de las frágiles células leucémicas con la técnica
9.2. Epidemiología w MIR 13-14, 19.

Constituye en torno al 25% de las leucemias, y es la forma más frecuente de

leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en personas de ■ Criterios diagnósticos
edad avanzada. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad
al diagnóstico de 70 años, y es más frecuente en hombres (1,7:1). Se diagnostica la linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o supe-
rior a 5.000/µL con expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 y CD79b, y
monoclonalidad de cadena ligera. No se requiere estudio de médula ósea
9.3. Clínica para el diagnóstico.

La enfermedad pasa por varias fases en su evolución. La existencia de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es
• Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el diagnóstica independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una
diagnostico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica. cifra aislada de linfocitos menor de 5.000/µL se denomina linfocitosis B
• Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome anémico monoclonal.
(por infiltración de la medula ósea), síntomas B (fiebre sin infección, pér-
dida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltración
de órganos, sobre todo adenopatías. ■ Inmunofenotipo
• En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e infec-
ciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficiencia humoral. Las células B de la LLC expresan habitualmente w MIR 18-19, 99:
• CD5. Marcador “pan-T” expresado de manera aberrante en los linfocitos B
Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o de la LLC (linfocitos TC D5+ también se observan en el linfoma del manto).
trombopenias autoinmunitarias, dado que la LLC es un trastorno en el • CD19. Marcador “pan-B”, puesto que se trata de células B.
que aparecen con frecuencia fenómenos inmunológicos w MIR 16-17, 98. • CD20. Marcador de célula madura B de manera débil.
• CD23. Marcador de activación.
La manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammag- • Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitualmente,
lobulinemia progresiva que presentan los pacientes w MIR 16-17, 100. IgM o IgM + IgD que son de carácter monoclonal.
Casi nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que • ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente e los
la célula de la que deriva la LLC es incapaz de secretar inmunoglobulinas linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico.
al plasma. • CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable de
la cadena pesada de Ig (Ig VH) lo que indica mal pronóstico.
A diferencia de la LMC, donde la fase de transformación es la norma, la
transformación en la LLC es poco habitual. La mayoría de los pacientes
fallecen por el propio tumor y por la situación de inmunodeficiencia humo- ■ Alteraciones citogenéticas
ral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la LLC en otra
entidad, como linfoma difuso de célula grande (situación que recibe el nom- Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el
bre de síndrome de Richter). 80% de los casos.

52
[Link]
 09. Leucemia linfática crónica · HM

Las alteraciones citogénicas más frecuentes son: • Estadio I (riesgo intermedio). Linfocitosis con adenopatías.
• Deleción del brazo largo del cromosoma 13 del(13q). La más fre- • Estadio II (riesgo intermedio). Linfocitosis más esplenomegalia y/o
cuente (55%). Indica buen pronóstico. hepatomegalia (con o sin adenopatías).
• Deleción del brazo largo del cromosoma 11 del(11q). Presente en el • Estadio III (riesgo alto). Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/dL de
25% de los casos. Indica mal pronóstico. hemoglobina en varones y 10 g/dL en mujeres.
• Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 del(17p), donde se • Estadio IV (riesgo alto). Linfocitosis más trombopenia inferior a 100.000/mm3.
localiza el gen de p53. Presente en el 5-8% de los casos. Predice refrac-
tariedad a los regímenes de poliquimioterapia estándar.
• Trisomía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12% de los casos. ■ Estadificación de Binet
Definen un pronóstico intermedio.
o internacional

■ Alteraciones moleculares Esta estadificación tiene tres estadios:

• Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de
Las alteraciones moleculares son las siguientes: tres áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media superior a
• TP53 mutado: predice peor pronóstico, pobre respuesta a la quimiote- 10 años.
rapia y mejores resultados cuando se emplean inhibidores de: • Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más
- BCR (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib). áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media de unos 7 años.
- BCL2 (venetoclax). • Estadio C. Leucemia con anemia y/o trombopenia. Indica un pronóstico
• IGHV mutada: confiere mejor pronóstico. de vida media de unos 2 años.

Las áreas de estadificación son cinco:

9.5. Estadificación • Tres adenopáticas: cervical, axilar e inguinal (sea la afectación
unilateral o bilateral).
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad. Existen • Bazo.
fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural de la enfermedad • Hígado.
(Tabla 9.1):
• La clasificación de Rai.
• La estadificación de Binet o internacional. 9.6. Tratamiento
En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin trata-
■ Clasificación de Rai miento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa w MIR 19-20, 105;
MIR 13-14, 20.
Esta clasificación tiene cinco estadios:
• Estadio 0 (riesgo bajo). Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa y cumplirse, al
medula ósea. menos, uno de los siguientes criterios:

ANEMIA

Trombopenia Características clínicas Mediana de supervivencia en años

0 (riesgo bajo) Linfocitosis en sangre > 10

Linfocitosis en médula ósea
I y II (riesgo intermedio) Linfadenopatías 7
Esplenomegalia
± Hepatomegalia
III y IV (riesgo alto) Anemia 0,75-4
Trombopenia

ESTADIFICACIÓN DE BINET

Sistema Características clínicas Mediana de supervivencia en años

A Menos de 3 áreas 12
No anemia
No trombopenia
B Más de 3 áreas 7
No anemia
No trombopenia
C Hemoglobina < 10 g/dL 2-4
Plaquetas < 100.000/μL

Tabla 9.1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet.

53
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

• Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombope- ■ Pacientes con del(17p)

nia no autoinmunitarias).
y/o mutación de TP53
• Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
• Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
• Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o Es el grupo de pacientes con peor pronóstico de los tres que se comentan
duplicación del número de linfocitos en menos de 6 meses. en este texto. Se considera que los iBTK son la primera opción terapéutica
• Anemia autoinmunitaria y/o trombopenia que responde pobremente en los pacientes con del(17p) y/o mutación de TP53, priorizando los de
a corticoides. segunda generación (acalabrutinib o zanubrutinib) sobre ibrutinib.
• Sintomatología constitucional.

Una vez se confirma la necesidad de tratamiento, existen principalmente ■ Pacientes sin del(17p) ni mutación
tres estrategias terapéuticas, que irán guiadas por el riesgo de la enfer-
de TP53 pero con IGHV mutada
medad y las preferencias del paciente por un tratamiento indefinido frente
a uno temporal.
• Inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton en monoterapia: acala- Globalmente, este grupo constituye el de mejor pronóstico. La recomen-
brutinib o zanubrutinib. Se administran vía oral de manera indefinida en dación es ofrecer en primer lugar una terapia combinada de duración fija,
pacientes de alto riesgo ([del(17p)/mutTP53]). venetoclax-obinutuzumab o ibrutinib-venetoclax.
• Inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton en asociación con inhi-
bidores de BCL2: ibrutinib + venetoclax.
• Inhibidor de BCL2 + anti-CD20: ibrutinib + obinutuzumab. Opción para ■ Pacientes sin del(17p) ni mutación
valorar en pacientes mayores de bajo riesgo.
de TP53 pero con IGHV no mutada
El objetivo ideal del tratamiento de la LLC consiste en prolongar la vida del
paciente sin que ello repercuta en su calidad de vida. Dicho esto, los pacien- Este grupo de pacientes presenta un pronóstico intermedio. No puede
tes recibirán tratamiento cuando cumplan los criterios de enfermedad activa. establecerse una recomendación absoluta para todos ellos, pudién-
dose usar iBTK de segunda generación (acalbrutinib) o combinaciones
El primer aspecto importante para destacar es que en todos los supuestos de venetoclax-obinutuzumab o ibrutinib-venetoclax como primera línea de
clínicos, las terapias dirigidas (inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton o tratamiento.
iBTK) se posicionan por delante de la quimioterapia + anti-CD20. En función
de las distintas alteraciones moleculares de los pacientes tenemos distin- En la Figura 9.1 se hace un resumen de los tratamientos de elección y las
tas opciones de tratamiento de primera línea. alternativas disponibles en primera línea.

LLC 1.ª LÍNEA

del(17p)/mutTP53 No del(17p)/mutTP53

Acalabrutinib
Zanubrutinib IGHV mutada IGHV no mutada

Ibrutinib Acalabrutinib
Ibrutinib + Venetoclax
Venetoclax-Obinutuzumab Ibrutinib + Venetoclax
Venetoclax-Obinutuzumab
Ibrutinib + Venetoclax Zanubrutinib
Venetoclax-Obinutuzumab Acalabrutinib
Zanubrutinib
Ibrutinib
Ibrutinib
Nota
En pacientes muy frágiles, considerar tratamiento de soporte (clorambucilo, ciclofosfamida o corticoides).
Los esquemas de tratamiento están posicionados en cajas por orden de recomendación.
En las cajas en la que se incluye más de un esquema de tratamiento, dichos esquemas tienen el mismo nivel de recomendación
y están posicionados en orden alfabético, a valorar según perfil del paciente.

Figura 9.1. Tratamiento de primera línea de la GELLC (septiembre de 2023).

del: deleción; IGHV: cadena pesada de inmunoglobulina; LLC: leucemia linfocítica crónica; mut: mutación.

54
[Link]
 09. Leucemia linfática crónica · HM

9.7. Tricoleucemia, leucemia motivo, es imprescindible la realización de biopsia. Como características

de células peludas clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de
tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis
o reticuloendoteliosis leucémica nudosa y, que como complicación infecciosa frecuente, aparece la neumo-
nía por Legionella.
Se trata de una forma especial de leucemia B que presenta muchas carac-
terísticas particulares. Desde el punto de vista morfológico, las células
presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan
nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito).
● Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medular, recordar la
metaplasia agnogénica y tricoleucemia; la primera con reacción leu-
Desde el punto de vista citoquímico, inmunológico y molecular, las célu-
coeritroblástica y la segunda, con pancitopenia.
las presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resis-
tente al tartrato y marcadores “pan-B” (CD19, CD20, CD22) y antígenos
poco frecuentes en linfocitos B como CD11c, CD25, CD103, CD123, y
presentan mutación BRAF. Desde el punto de vista clínico, se trata de En la Tabla 9.2 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver
personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.
la mayoría de las leucemias, que cursan con incremento de células san-
guíneas) y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva con escasas TRICOLEUCEMIA LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA
adenopatías w MIR 15-16, 95. Pocas adenopatías
Similitudes
Esplenomegalia masiva
Pancitopenia Hiperleucocitosis
Diferencias CD25+, FATR+ Mal pronóstico
Asocia PAN y Legionella Pocas manchas de Gumprecht

Tabla 9.2. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia

● La tricoleucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopa- prolinfocítica.
tías, a diferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin (típico en su
presentación). ■ Tratamiento
La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es el fármaco de primera elec-
El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula ción actualmente, con más del 70% de las remisiones completas man-
ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse- tenidas. También se emplean: pentostatina, fludarabina, rituximab y
cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este vemurafenib.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Paciente de 62 años, que acude al hospital remitido por hallaz-

go en una revisión rutinaria de un hemograma con leucocitos:
45.000/μL, con 10% segmentados y 90% linfocitos de pequeño
tamaño, núcleo redondeado y cromatina grumosa, sin nucleolos.
Hb 12 g/dL, plaquetas 190.000/μL, reticulocitos 1,5%. El paciente
no relataba sintomatología alguna, salvo migrañas habituales. La
exploración física no reveló anomalías. Las pruebas bioquímicas
básicas (incluyendo LDH) se encontraban en límites normales.
Una radiografía de tórax y una ecografía abdominal no mostraban
alteraciones significativas. En la citometría de flujo sanguínea, el
fenotipo inmunológico de los linfocitos de sangre periférica era
inmunoglobulinas débiles + (cadenas μ y λ), CD19+, CD20+, CD5+,
FMC7−, CD2−. El cariotipo no mostró anomalías citogenéticas en
las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diagnóstico?

1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.

2) Tricoleucemia.
3) Leucemia linfoide crónica.
4) Linfoma centrofolicular leucemizado.

RC: 3

56
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 10 Leucemias agudas

Tema complejo en el que lo más rentable es el tratamiento de la leucemia promielocítica, así como clínica
y factores pronósticos.

◗ MIR 23-24, 196

◗ MIR 20-21, 5

◗ MIR 19-20, 106

€ Las leucemias agudas son neoplasias clonales originadas por € En el hemograma se observa la presencia de citopenias de célu-
mutaciones de la célula hematopoyética de la médula ósea, las maduras (anemia, neutropenia, trombopenia).
incapaz de madurar y diferenciarse. Por ello, se definen por una
€ ¡CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables,
proporción de blastos en médula ósea > 20% o > 10% si además
desde leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas).
presentan anomalías genéticas características.
€ Las alteraciones genéticas y moleculares cobran cada vez mayor
€ Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), gene-
importancia, con peso en la clasificación e implicaciones pronós-
ralmente de peor pronóstico, y linfoides (LAL), típicas de la
ticas, que marcan la intensificación del tratamiento.
infancia.
€ La leucemia promielocítica (antigua M3) se caracteriza por la t(15;17)
€ Su etiología es idiopática. Un pequeño porcentaje son secunda-
que transloca los genes PML::RARA. Se sospecha ante la presencia
rias a terapia (quimioterapia o radiación), síndromes (Down, Fan-
de bastones de Auer en los blastos y el ATRA debe instaurarse de
coni) o neoplasias hematológicas previas. Las leucemias secun-
manera precoz por el riesgo de CID. Tiene buen pronóstico.
darias tienen un peor pronóstico.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

10.1. Concepto y epidemiología

Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las
células hematopoyéticas de la médula ósea. Los precursores hemato-
poyéticos (blastos) sufren mutaciones que alteran su proliferación y dife-
renciación e impiden la formación de células maduras y, por tanto, causan
citopenias en sangre periférica.

El diagnóstico de leucemia aguda se establece cuando el número de blas-

tos en médula ósea es > 20% o > 10% si, además, presenta mutaciones
específicas características.

Corresponde al 3% de las neoplasias y podemos diferenciar dos grupos

con distinta epidemiología:
• Leucemia mieloide aguda (LMA). La mutación se produce en el pre- Figura 10.1. Leucemia aguda: infiltración gingival.
cursor mieloide. Es una enfermedad típica de la edad adulta (mediana
de edad 60 años).
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA). La mutación ocurre en el precur- 10.4. Clasificación
sor linfoide. Es una enfermedad típica de la edad pediátrica (2-5 años, es
el cáncer más frecuente de la infancia) y adultos jóvenes.
■ Leucemia mieloide aguda
10.2. Etiología Producida desde un precursor mieloide (origina eritrocitos, plaquetas,
neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos).
La etiología es desconocida en la mayoría de los casos, aunque hay ciertas
condiciones que pueden favorecer su aparición: La nueva clasificación de la OMS (2022) recoge tanto la anomalía genética
• Radiación ionizante (radioterapia). que define la leucemia como la morfología que presenta el blasto (simili-
• Factores genéticos. Se ha observado más incidencia en gemelos uni- tud con la antigua clasificación de la FAB, que era puramente morfológica).
vitelinos. Además, los síndromes genéticos o de inestabilidad cromo-
sómica también aumentan el riesgo (anemia de Fanconi, síndrome de En la Tabla 10.1 se pueden consultar los principales marcadores inmunofe-
Down, síndrome de Li-Fraumeni, etc.). notípicos de cada línea.
• Factores químicos. Exposición a tóxicos (benceno, tabaco) o quimiote-
rapia como alquilantes (melfalán) o inhibidores de topoisomerasa (antra- FACTOR FAVORABLE DESFAVORABLE

ciclinas). Niños 1-9 años Niños < 1 año; > 9 años

Edad
• Factores infecciosos, como VEB (LLA tipo Burkitt) o HTLV-1 (LLA-T). Adultos 15-30 años Adultos > 30 años

• Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, como Leucocitos < 50.000/mm3 > 50.000/mm3
síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas, Infiltración SNC No Sí
anemia aplásica o hemoglobinuria paroxística nocturna. Suelen producir Hiperploidía > 50 Hipoploidía, t(9;22),
LA mieloide y tienen peor pronóstico. Citogenética t(12;21) del 9p cariotipo complejo, t(4;11),
MLL, t(1;19), −7/+8

Respuesta al Rápida (blastos < 5%) Lenta (blastos > 5%)

10.3. Clínica tratamiento en día +14

inducción

Negativa después Positiva tras inducción

Enfermedad residual
Son enfermedades con un curso clínico agudo (días o pocas semanas). Las mínima
de inducción o en cualquier punto
y consolidación posterior
manifestaciones clínicas se deben a la sustitución de la hematopoyesis nor-
mal por los blastos: síndrome anémico, infecciones y hemorragias o petequias. Tabla 10.1. Criterios pronósticos de la LMA.
Además, los pacientes presentan un importante deterioro del estado general.
LMA con alteraciones genéticas
Los blastos pueden infiltrar otros tejidos y órganos: esplenomegalia, ade- definidas
nopatías (en formas linfoblásticas), timo (en linfoblásticas T), encías, o SNC
(con síntomas neurológicos, fundamentalmente linfoblásticos o mieloides Estas alteraciones genéticas pueden ser:
monocíticos o mielomonocíticos) (Figura 10.1). • Leucemia promielocítica aguda con fusión PML::RARA [t(15;17)] (antigua M3).
• Leucemia mieloide aguda con fusión RUNX1::RUNX1T1 [t(8;21)].
Hay que destacar que en la LMA promielocítica (antigua M3), además, es • Leucemia mieloide aguda con fusión CBFB::MYH11 [t(16;16) o inv(16)].
característica la coagulación intravascular diseminada (CID), aunque no es • Leucemia mieloide aguda con fusión DEK::NUP214.
exclusiva de esta entidad y es potencialmente mortal, sobre todo debido al • Leucemia mieloide aguda con fusión RBM15::MRTFA.
alto riesgo hemorrágico (en SNC). Responde de manera rápida al inicio de • Leucemia mieloide aguda con fusión BCR::ABL1.
tratamiento con ácido transretinoico, que debe instaurarse con prontitud. • Leucemia mieloide aguda con reordenamiento KMT2A.

58
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 10. Leucemias agudas · HM

• Leucemia mieloide aguda con reordenamiento MECOM. - Leucemia de células NK grandes granulares.
• Leucemia mieloide aguda con reordenamiento NUP98. - Leucemia T del adulto.
• Leucemia mieloide aguda con mutación NPM1. - Leucemia agresiva de células NK.
• Leucemia mieloide aguda con mutación CEBPA.
• LMA relacionada a mielodisplasia.
• LMA con otras alteraciones genéticas definidas. ■ Clasificación inmunofenotípica
El diagnóstico de LMA puede establecerse si el paciente presenta > 10% de Inmunofenotípicamente, las LLA se clasifican en función del estadiaje
blastos en médula ósea y alguna de estas alteraciones genéticas (salvo madurativo de la célula leucémica, con algunos marcadores comunes
CEBPA y BCR: ABL, en cuyo caso los blastos deben ser > 20%). para toda la estirpe (B o T). Más tarde, van ganado o perdiendo marcadores
y dan lugar, fenotípicamente, a las distintas entidades:
LMA definida por diferenciación • LLA de estirpe B (positivos para marcadores de células B: CD19, CD79a):
(correspondencia con clasificación - Pro-B.

de la FAB)
- Pre-B común.
- Pre-B.
Pueden ser: - B madura (Burkitt-like).
• Leucemia mieloide aguda con mínima diferenciación (M0). • LLA de estirpe T (positivas para marcadores de células T: CD7):
• Leucemia mieloide aguda sin maduración (M1). - Precursores T.
• Leucemia mieloide aguda con maduración (M2). - Near precursores T.
• Leucemia basófila aguda. - Pro-T.
• Leucemia mielomonocítica aguda (M4). - Pre-T.
• Leucemia monocítica aguda (M5). - Cortical.
• Leucemia eritroide aguda (M6). - Madura.
• Leucemia megacarioblástica aguda (M7).

Neoplasias mieloides secundarias 10.5. Diagnóstico

Las neoplasias mieloides secundarias pueden ser:
• Neoplasias mieloides secundarias a la terapia citotóxica. Deben cum- ■ Datos de laboratorio
plir los criterios de LMA y, además, una exposición previa a tratamientos
citotóxicos. Tienen peor pronóstico y suelen tener asociadas mutacio- Se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutropenia) y presencia
nes en TP53. de blastos en sangre periférica, aunque ente el 10-20% de las leucemias
• Neoplasias mieloides secundarias a la predisposición germinal. Alte- pueden presentarse sin blastos en sangre periférica (leucemia aleucémica).
raciones genéticas predisponentes comentadas anteriormente. Por ello, globalmente el recuento leucocitario puede ser bajo, normal o alto
(pero a expensas de blastos).

■ Leucemia linfoblástica aguda A todo paciente con pancitopenia se le debe realizar un frotis. Hay que
buscar formas inmaduras (blastos) y, en especial, promielocitos (con gra-
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es producida desde un precursor lin- nulación citoplasmática y bastones de Auer) (Figura 10.2), ya que si nos
foide B (más del 80% de los casos) o T. Hay varios tipos de clasificaciones, encontramos ante una leucemia promielocítica hay que administrar ácido
como veremos a continuación. transretinoico lo antes posible.

Clasificación de la OMS 2022

La OMS 2022 clasifica la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en:
• LLA de precursores B:
- LLA de precursores B no especificada.
- LLA B con alteraciones genéticas recurrentes:
› t(9;22): BRC::ABL; BCR::ABL1 like; t(v;11q23): reordenamientos en
KNMT2A; t(1;19): E2A::PXB1; t(11;21): ETV6::RUNX1; ETV6::RUNX1
like t(5;14); LLA hiperhiploide; LLA hipoploide; iAMP21; TCF3::PBX1;
IGH:IL3; TCF3::HLF.
• LLA de precursores T:
- LLA T no especificada.
- LLA early-T.
• LLA de células T y NK:
- Leucemia prolinfocítica T.
- Leucemia de células T grandes granulares. Figura 10.2. Promielocitos de la leucemia aguda promielocítica.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

MARCADORES DE LÍNEA (DIAGNÓSTICO INICIAL DE LÍNEA EN LEUCEMIAS)

Además, en pacientes con alta carga de enfermedad pueden presentarse
MPO (mieloperoxidasa) Línea mieloide
datos de síndrome de lisis tumoral (elevación de LDH, ácido úrico y altera-
ciones iónicas), y en la leucemia promielocítica es posible evidenciar coa- CD3 citoplasmático Línea linfoide T

gulopatía con alargamientos de los tiempos de coagulación, descenso del CD19, CD22 citoplasmático Línea linfoide B
fibrinógeno y aumento del dímero D. Marcadores inmaduros (diagnóstico de leucemia aguda)
TdT+ LLA-B y LLA-T
CD34+ LLA-B y LLA-T/LMA
MARCADORES LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOS T
● Mientras que en las leucemias crónicas siempre hay leucocitosis, CD2, CD3, CD5, CD7 Células linfoides T/linfomas T ocasionalmente
pierden la expresión de alguno de ellos
en las leucemias agudas el número de leucocitos es variable.
Hay que recordar que CD5 se expresa de forma
aberrante en dos procesos B: leucemia linfática
crónica y linfoma del manto

Médula ósea CD4 T cooperador

CD8 T supresor

En el aspirado de médula ósea y la citomorfología (aspecto del blasto) MARCADORES LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS B

orientan al tipo de leucemia aunque, después, la inmunohistoquímica (CD CD19, CD20, CD22 Células linfoides B/síndromes linfoproliferativos B
CD20 implica linfocito B maduro
que exprese) y las alteraciones genéticas y moleculares ayudarán a esta-
blecer el diagnóstico definitivo. CD23 Leucemia linfática crónica
CD103/CD11c/CD25 Tricoleucemia
El diagnóstico de la patología oncohematológica se realiza integrando esta FMC-7; CD79b Síndromes linfoproliferativos B; hay que recordar
información y las nuevas clasificaciones reflejan la importancia de esto, ya que son negativos en LLC-B

que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas. CD10 LLA-B común o CALLA+ y linfoma folicular
• Citomorfología. Médula hipercelular con presencia > 20% de blastos CD30 Linfoma de Hodgkin (también CD15+) y linfoma
o >10% de blastos y mutaciones específicas, que desplazan el resto de anaplásico ALK+

las series hematopoyéticas. En ocasiones, el exceso de blastos puede MARCADORES NATURAL KILLER/CITOTÓXICOS
hacer que la médula esté “empaquetada” (aspirado seco) y sea precisa CD16/CD56/CD57 Células normales y procesos linfoproliferativos
NK/citotóxicos
una biopsia de médula ósea.
Morfológicamente, los blastos mieloides suelen tener granulación MARCADORES MIELOIDES

citoplasmática que se tiñe con mieloperoxidasa o estera, y en algu- CD117+ Marcador inmaduro. LMA-M0, M1, M2, M3
nas formas son característicos los bastones de Auer (sobre todo en la CD13, CD33 Todas las variantes de LMA
promielocítica) w MIR 20-21, 5. Los blastos linfoides pueden variar de CD15 Marcador mieloide granulomonocítico maduro
tamaño y, a veces, presentar vacuolización citoplasmática (típica de la LMA-M2, M4, M5
LLA-B madura, Burkitt-like). CD11b, CD14 Marcador monocítico maduro LMA-M4, M5
• Inmunohistoquímica. Expresión de distintos antígenos de superficie Glicoforina Marcador eritroide LMA-M6
(CD) que ayudan a orientar la estirpe leucémica. En la Tabla 10.2 se CD41, CD42a, CD61 Marcador megacariocítico LMA-M7
muestran los principales marcadores.
MARCADORES DE CÉLULA PLASMÁTICA
• Cariotipo y FISH. Evidencia anomalías citogenéticas: número total
CD38+, CD138+ Mieloma múltiple y linfoma linfoplasmocitoide
de cromosomas, grandes deleciones o inserciones y traslocaciones.
LAL: leucemia aguda linfoide; LAM: leucemia aguda mieloide.
Las translocaciones más características de las LMA son: t(8;21) de la
mieloblástica; t(15;17) de la promielocítica, que transloca los genes Tabla 10.2. Marcadores en los síndromes linfoproliferativos
y mieloproliferativos.
PLMR::RARA; inv(16) o t(16;16), de la eosinofílica. Todas estas confieren
un buen pronóstico.
Por otro lado, el cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromo-
sómicas), o monosomías, se asocia con pronóstico adverso. En la
LLA, la t(9;22) del cromosoma Philadelphia, que transloca los genes
BCR::ABL, confiere pronóstico adverso y la t(8;14), reordena C-MYC y
es característica de la LLA tipo Burkitt (Figura 10.3). En cuanto a las
alteraciones citogenéticas numéricas, la hiperploidía de más de 50
cromosomas se asocia con pronóstico favorable y la hipoploidía, con
peor pronóstico.
• Estudios moleculares. Mediante técnicas de PCR o paneles de siste-
mas genómicos (NGS) se pueden buscar alteraciones en genes específi-
cos, que, en ocasiones, se corresponden con los hallazgos encontrados
en el cariotipo o el FISH. En la LMA han cobrado importancia en los
últimos años mutaciones en NPM1 y CEBPA (porque confieren buen
pronóstico) o mutaciones en FLT3 o IDH (por ser dianas subsidiarias de
tratamiento dirigido con inhibidores). Figura 10.3. Leucemia linfoblástica aguda tipo Burkitt (vacuolas).

60
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 10. Leucemias agudas · HM

10.6. Pronóstico 10.7. Tratamiento

Los factores pronósticos desfavorables en la LMA son edad avanzada (> 60 El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión
años), mal estado general (escala del Eastern Cooperative Oncology Group completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desapari-
[ECOG] > 2), leucocitosis al diagnóstico > 50.000/mm3, alteraciones cito- ción de signos y síntomas de enfermedad, la presencia de porcentaje de
genéticas de mal pronóstico, LMA secundarias y no alcanzar la remisión blastos en médula ósea normal (< 5%) y la recuperación de la hematopoye-
completa con el primer ciclo de inducción. La respuesta al tratamiento es sis normal sin citopenias ni blastos circulantes.
la variable pronóstica más importante.
Actualmente, se incorporan técnicas moleculares (si hay alteraciones al
Las alteraciones genéticas y el estado mutacional son importantes fac- diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presencia de enferme-
tores pronósticos y existen varias clasificaciones de riesgo, entre las que dad residual, que ha demostrado tener importancia pronóstica y conlleva
destaca la de la European Leukemia Net. Simplificadamente, las alteracio- decisiones en cuanto a una intensificación del tratamiento.
nes más significativas son las siguientes:
• Pronóstico favorable: mutación en CEBPA, mutación en NPM1 SIN La evolución de una leucemia aguda es muy rápida por lo que el trata-
mutación en FLT3, t(8;21), inv(16) o t(16;16). miento debe comenzarse precozmente. Es importante el tratamiento de
• Pronóstico desfavorable: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11), alteraciones de soporte durante la quimioterapia y la profilaxis del síndrome de lisis tumoral
displasia genéticas y moleculares (-5, 5q-, -7, 17p-, t(9;22), TP53, RUNX1, en pacientes con alta carga de enfermedad w MIR 23-24,196.
SRSF2, ASXL1, etc.) y el cariotipo complejo.
• Pronóstico intermedio: para el resto de las alteraciones.
• Los pacientes con pronóstico favorable tienen una supervivencia ■ Tratamiento de la leucemia aguda
media a los dos años del 70%, mientras que los de pronóstico adverso,
mieloblástica
del 50%.

El tratamiento de la LMA contempla:

1. Inducción a la remisión:
- Quimioterapia intensiva: con esquemas que combinen antracicli-
● Las LMA secundarias (tanto a tratamiento como a otras enfer-
nas (idarubicina o daunorubicina) y citarabina (esquema “3+7”). Es
medades hematológicas) tienen peor pronóstico. Los marcadores
posible añadir fludarabina (esquema FLAG-IDA).
de alto riesgo citogenético y molecular de los SMD también son
- Terapias dirigidas: a lo anterior se pueden añadir fármacos que
aplicables a las LMA.
actúan sobre mutaciones específicas que posea el paciente, como
midostaurina o quizartinib en mutaciones de FLT3, gemtuzumab en
mutaciones de CBF o ivosidenib en mutaciones en IDH.
En cuanto a las LLA, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 10.3) 2. Consolidación. Esquemas similares a la inducción o únicamente con
se establecen dos grupos de riesgo: estándar y alto riesgo. La respuesta al citarabina a altas dosis.
tratamiento es la variable pronóstica más importante. 3. Intensificación:
- LMA de buen pronóstico (citogenética favorable, NPM1, CEBPA): cita-
CARACTERÍSTICA FAVORABLE DESFAVORABLE rabina a altas dosis o trasplante autólogo de progenitores hemato-
Edad (años) 15-40 años > 50 años poyéticos.
< 1 año 1-9 años - LMA de pronóstico desfavorable (por genética o enfermedad residual
Leucocitos < 30.000 > 30.000 (LLA-B) positiva tras inducción): trasplante alogénico de progenitores hema-
> 50.000 (LLA-T) topoyéticos.
Fenotipo Early pre-T, Pro-T, Pro-B 4. Mantenimiento. En algunos pacientes si presentan dianas subsidiarias
Citogenética/Biología Hiperploidía > 50 Hipoploidía < 40 de tratamiento con inhibidores específicos o con azacitidina (hipometi-
molecular cromosomas cromosomas t(4;11), lante) en pacientes de mal pronóstico.
t(9;22): BCR::ABL
(BCR-ABL-like), cariotipo
En pacientes no candidatos a trasplante o tratamiento intensivo (mayores
complejo, TP53, IKZF1
de 70 años o con comorbilidades) se usan esquemas similares con dosis
Respuesta al tratamiento Rápida Lenta
menores de quimioterapia o la combinación de azacitidina y venetoclax
(al mes)
(inhibidor de BLC-2).
Extensión Infiltración al SNC
(en LLA pediátricas)
Enfermedad residual < 0,01% de blastos tras > 0,01% de blastos tras
inducción y consolidación inducción y consolidación

Tabla 10.3. Criterios pronósticos de la LLA.

● Venetoclax es un inhibidor de BLC-2 con un uso creciente en he-
matología. Está indicado en SMD de alto riesgo y en LMA en pacien-
La LLA de riesgo estándar tiene una supervivencia libre de progresión (SLP) tes no candidatos a trasplante, o en combinación con otros fárma-
del 60-70% a los 5 años y del 40-50% en los pacientes de alto riesgo. En la cos para el tratamiento de la LLC.
infancia tiene una SLP del 90%.

61
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

En el tratamiento de la leucemia aguda promielocítica (antigua M3) lo más 3. Profilaxis de SNC. La LLA tiene alto riesgo de recidiva en SNC, por lo
importante es el inicio precoz del ácido transretinoico (ATRA) para favore- que se debe administrar neuroprofilaxis con quimioterapia intratecal
cer la diferenciación del promielocito y evitar la CID, y a ese fármaco se le (metotrexato, citarabina y esteroides) en cada ciclo. Esto ha reducido las
añade trióxido de arsénico (ATO) w MIR 19-20, 106. recidivas en SNC del 50% a menos del 3%.
4. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En los
Las antraciclinas (idarubicina) se emplean en pacientes intolerantes al ATO pacientes de alto riesgo genético o molecular o que mantengan enfer-
o de alto riesgo (> 10.000 leucocitos/μL). Debe monitorizarse la enfermedad medad residual positiva tras los ciclos de inducción o consolidación.
residual con PCR de la proteína PML/RAR, si hay persistencia o recidiva se 5. Mantenimiento. Por el alto riesgo de recaída se realiza tratamiento de
puede practicar trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de mantenimiento durante 2 años con 6-mercaptopurina y metotrexato.
rescate. Los pacientes sin mutaciones de mal pronóstico tienen una super-
vivencia > 90%. En la LLA Philadelphia positiva t(9;22) se debe asociar imatinib u otros inhi-
bidores de tirosina-quinasa, ya que mejoran la supervivencia de los pacien-
tes. Asimismo, se está incorporando la inmunoterapia en distintas fases del
■ Tratamiento de la leucemia tratamiento (como blinatumomab o inotuzumab). En pacientes en recaída

linfoblástica aguda se puede usar la terapia CAR-T anti-CD19 (en LLA-B).

El tratamiento de la LLA contempla:

1. Inducción a la remisión. Quimioterapia intensiva con la combinación
● La profilaxis de recaída en SNC con quimioterapia intratecal debe
de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y antraciclinas.
realizarse en LLA y en linfoma de Burkitt.
2. Consolidación. Con citarabina, metotrexato u otros fármacos.

Un paciente de 42 años consulta por cansancio gingivorragias y Un niño de 5 años ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómi-
petequias. Se realiza analítica en la que destaca: hemoglobina de tos y alteración de vision en los últimos días. En la explora-
7 g/dL, plaquetas de 5.000/μL y Ieucocitos de 1.500/μL con neu- cion fisica esta afebril, con tendencia al sueño, pálido y no hay
tropenia absoluta. Se remite para estudio hematológico urgente, organomegalias. El hemograma presenta leucocitos 2.500/μL,
realizándose un aspirado de medula ósea en el que se observa una hemoglobina 8 g/dL, plaquetas 60.000/μL. ¿Cuál es el diagnóstico
infiltración masiva por elementos inmaduros con núcleo hendido y más probable?
numerosas astillas y bastones de Auer en el citoplasma. La citoge-
nética muestra t(15/17). ¿Cuál es el diagnóstico de este paciente? 1) Leucemia aguda monoblástica.
2) Leucemia aguda promielocítica.
1) Leucemia mieloide crónica. 3) Leucemia prolinfocítica.
2) Leucemia aguda promielocítica. 4) Leucemia aguda linfoblástica.
3) Leucemia aguda linfoblástica.
RC: 4
4) Leucemia linfoide crónica.

RC: 2

62
[Link]
 11 Linfoma de Hodgkin

La anatomía patológica, el estadiaje de Ann-Arbor-Cotswolds y el tratamiento son los aspectos más rentables
de este tema.

◗ MIR 23-24, 149 ◗ MIR 14-15, 84

◗ MIR 19-20, 8 ◗ MIR 13-14, 109

◗ MIR 16-17, 5

€ Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide € Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pro-
(células Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin). nóstico. La única más frecuente en mujer. Presentación de masa
mediastínica. “Esclerosis nodular = célula lacunar”.
€ Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.
€ Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria:
€ Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáti-
peor pronóstico.
cas) en personas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia
y síntomas B (pérdida de peso, sudoración profusa, fiebre € Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y
tumoral). reactivas. Estadios avanzados al diagnóstico.

€ Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad (a € Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
diferencia de LNH). con la Figura 11.3 y la Tabla 11.1.

€ El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para € Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de
ver la arquitectura y definir tipo. leucemias) si no hay buena respuesta o en recidivas.

63
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoide monoclonal de ori- Como variante de la célula de Reed-Sternberg, se encuentran la célula de
gen B, cuya célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg. Hodgkin, variante mononuclear de la anterior y la célula lacunar, variante
Constituye el 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de estas células, en
la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamato-
Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia rio no neoplásico compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos,
entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años. células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.
La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta con preferencia
en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.
■ Clasificación de la OMS del linfoma
La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin, el
de Hodgkin
virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya que
con frecuencia (aproximadamente en la mitad de los casos) se demuestra
infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohis- Linfoma de Hodgkin variedad
toquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA). predominio linfocítico nodular
Además de la infección por VEB, la infección por VIH también se relaciona Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya
con el LH. Los pacientes con infección por VIH tienen hasta diez veces más célula tumoral característica es la célula L-H o “en palomita de maíz”.
posibilidades de tener LH que la población general a pesar de la terapia Esta célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15
antirretroviral. y CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clási-
cas. Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente
en estadios localizados I y II. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento
11.1. Anatomía patológica. lento y, con frecuencia, tiene recidiva local.

Clasificación Desde 2022, algunos autores incluyen este tipo de linfoma dentro de la
clasificación de los linfomas no Hodgkin B por sus diferencias clínicas y
biológicas con el LH clásico y su cercanía a algunos linfomas no Hodgkin B.
■ Célula de Reed-Sternberg
Linfoma de Hodgkin clásico
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Stern-
berg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celular En la forma clásica del linfoma de Hodgkin, se reconocen cuatro variantes
no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg se histológicas (Figura 11.2):
considera que es un linfocito B activado del centro germinal. • Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor pronóstico
y, por lo general, afecta a personas de edad media. Histológicamente,
Presenta como marcadores característicos el CD15 y el CD30 o Ki-1. Mor- se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de Hodgkin
fológicamente, son células grandes, con abundante citoplasma y núcleo salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos pequeños reacti-
bilobulado con grandes nucléolos que se tiñen intensamente de azul con vos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios
Giemsa (Figura 11.1) w MIR 16-17, 5. localizados.

A B

Figura 11.1. Célula de Reed-Sternberg (A) y célula lacunar (B).

64
[Link]
 11. Linfoma de Hodgkin · HM

1. Predominio linfocítico 2. Esclerosis nodular

Infiltrado linfocítico difuso Nódulos linfáticos con bandas
de colágeno

Célula
de Reed-Sternberg

Célula lacunar

3. Celularidad mixta 4. Depleción linfocítica

Más histiocitos, eosinófilos, Disminución de todos
células de Reed-Sternberg los elementos celulares
y menos linfocitos

Figura 11.2. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin.

• Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más 11.3. Estadificación
frecuente). Es la segunda variedad en mejor pronóstico, tras la de pre-
dominio linfocítico. Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosis
que rodean nódulos tumorales. Son típicas de esta variedad histológica ■ Clasificación
las células lacunares. Es propio de mujeres jóvenes, con frecuencia
de Ann Arbor-Cotswold
afecta al mediastino y se acompaña de prurito.
• Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica,
existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias (neu- En la Figura 11.3 y la Tabla 11.1 se detalla la clasificación de Ann Arbor-
trófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg o de Cotswold del linfoma de Hodgkin.
Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece, sobre todo, en personas
de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con enfer-
medad extendida. Es la histología más frecuente del LH asociado a la
infección por VIH.
• Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor pro-
nóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neoplásicas
de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfocitos pequeños reacti-
I
vos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B, diseminación y E
edad avanzada.

Las variantes 1 y 2 son histologías favorables, por su buen pronóstico; las II

variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pronóstico.

11.2. Diseminación del linfoma

de Hodgkin
S III

IV
La manera habitual de diseminación es por vía linfática: se extiende
desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas vecinas,
y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación es
característico de la enfermedad de Hodgkin y lo diferencia del resto de
linfomas. Además, la enfermedad también puede diseminarse por conti-
güidad a órganos o estructuras vecinas y, más raramente, por vía hema-
tógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmonares
múltiples). Figura 11.3. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann Arbor-Cotswold.

65
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya, respectivamente, Puede haber síndromes paraneoplásicos, como colangitis esclerosante, sín-
ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fiebre tumoral, sudora- drome nefrótico, citopenias autoinmunitarias, alteraciones neurológicas o
ción nocturna y pérdida de peso inexplicada > 10% del peso previo en los hipercalcemia inducida por calcitriol.
últimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompaña a los síntomas B,
por sí solo no se considera síntoma B). El sufijo S implica afectación esplé-
nica y el sufijo X enfermedad voluminosa o bulky (masa > 10 cm o masa
mediastínica que ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico).

Se consideran áreas linfáticas: anillo de Waldeyer, cervical-supraclavicu-

lar-occipital y preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, medias-
tínica, epitroclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral,
poplítea, y, finalmente, el bazo. En los estadios I y II se añade la letra E en
aquellos casos que exista afectación exrtalinfática por contigüidad.

ESTADIO ÁREAS AFECTAS

I Una sola área ganglionar
IE Una localización extralinfática (afectación localizada)
II Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma
Figura 11.4. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastínico.
Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),
IIE
más una o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma
Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma.
III También si ganglios supradiafragmáticos y compromiso esplénico
(IIIS).
Afección difusa o diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, ● Inmunodeficiencias:
IV con o sin afectación ganglionar, p. ej., hígado, médula ósea
u otros sitios extranodales no contiguos a los ganglios • Celular: LH, tricoleucemia.

A o B: según ausencia o presencia de síntomas B. • Humoral: LLC, MM.

S: afectación esplénica.
X: masa bulky.
E: afectación de una única zona extranodal de manera localizada y que es

11.5. Pruebas de laboratorio

contigua o proximal a la zona ganglionar afectada. Aplica únicamente
en los estadios I y II.

Tabla 11.1. Estadificación de Ann Arbor-Cotswold. y técnicas de imagen

11.4. Clínica Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos cró-
nicos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con eosi-
La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adenopatías nofilia o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia.
periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar, mediastíni-
cas (Figura 11.4), no dolorosas, a veces incluso con fluctuación espontá- La velocidad de sedimentación globular está incrementada y es un paráme-
nea. La afectación mediastínica es típica de la variedad esclerosis nodular tro útil para la valoración de recidivas.
mientras que las afectaciones esplénica y abdominal son más frecuentes
en el subtipo de celularidad mixta. Es típico en el linfoma de Hodgkin que
las adenopatías se vuelvan dolorosas por la ingesta de alcohol.

● El LH no se expresa en el hemograma. No leucemiza. Cuanto más

Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumoral,
avanzado, mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferen-
sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es otro
cia del linfoma no Hodgkin LNH (sobre todo, bajo grado): cuanto más
síntoma típico de esta enfermedad w MIR 14-15, 84. Hay afectación esplé-
avanzado, mayor linfocitosis.
nica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afectación
esplénica previa.

Los pacientes con LH asociado a infección por VIH tienen más posibilidades El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del ganglio. Para el estudio
de presentar histología celularidad mixta, síntomas B y estadios avanzados de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC y tomogra-
al diagnóstico. fía por emisión de positrones (PET) w MIR 19-20, 8.

Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien- La TC presenta el inconveniente de que los ganglios que no han aumentado
cia celular, aunque solo raramente presentan enfermedades oportunistas de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no son detectados, mientras
(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es una que la PET detecta actividad tumoral, por lo que además es útil en la valo-
excepción el herpes zóster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto en ración de masas residuales y de la respuesta al tratamiento. Si el PET-TC
pacientes tratados como no tratados. muestra captación en médula ósea no es necesaria la biopsia de médula

66
[Link]
 11. Linfoma de Hodgkin · HM

ósea para confirmar la infiltración tumoral w MIR 23-24, 149. La laparoto- ■ Tratamiento de estadios
mía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuencia, pero
avanzados (III y IV)
en la actualidad no está indicada.

El tratamiento recomendado en pacientes con linfoma de Hodgkin en

11.6. Tratamiento estado avanzado (Tabla 11.2) es:
• 6 ciclos de ABVD.
• 6 ciclos de BEACOPP son una alternativa terapéutica en pacientes
■ Tratamiento de estadios menores de 60 años y con Índice de Pronóstico Internacional (IPI) >2

limitados (I y II) (véase el siguiente subapartado 11.7).

• Además, debe completarse el tratamiento con radioterapia (RT) sobre el
campo afecto en aquellos pacientes que presen­ten masa bulky al diag-
La estrategia terapéutica utilizada en los LH estadios localizados (Tabla 11.2) nóstico.
dependerá de si el paciente tiene un pronóstico favorable o desfavorable.
En aquellos pacientes que tras 2 ciclos de ABVD presentan un PET interme-
ESTADIOS LIMITADOS ABVD x2 + RT campo afecto dio positivo se puede escalar a una estrategia más agresiva y completar los
(I Y II) CON PRONÓSTICO
FAVORABLE
ABVD x4 ciclos restantes con BEACOPP. Si el PET intermedio es positivo y el paciente
ya recibía BEACOPP, se puede completar tratamiento hasta un total de 8
ESTADIOS LIMITADOS ABVD x4 + RT campo afecto
(I Y II) CON PRONÓSTICO BEACOPP o pasar a una segunda línea de tratamiento con otro esquema de
DESFAVORABLE quimioterapia de rescate.
ABVD x6
ESTADIOS AVANZADOS RT campo afecto sobre masa bulky El tratamiento de la enfermedad avanzada de predominio linfocitario nodu-
(III Y IV) BEACOPP opción válida, sobre todo en aquellos lar es quimioterapia ABVD, CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o
pacientes con IPI > 2 (régimen con > toxicidad) CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), todos ellos
PoliQT intensiva + autotrasplante de médula ósea con rituximab.
RECIDIVAS Brentuximab vedotina o anti-PDL1 en pacientes
no candidatos a trasplante o en recaídas tras este

Tabla 11.2. Tratamiento del linfoma de Hodgkin. ■ Tratamiento de recidivas

La presencia de uno o más de los siguientes factores pronósticos indica Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de pro-
pronóstico desfavorable: masa bulky, 3 o más áreas ganglionares afectas, genitores hematopoyéticos de sangre periférica.
afectación extraganglionar (estadio E), síntomas B, VSG igual o superior a
50, edad igual o superior a 50 años e histologías de celularidad mixta y En pacientes recaídos tras el trasplante autólogo o no candidatos a un
depleción linfocitaria. autotrasplante de progenitores hematopoyéticos podemos considerar el
uso de brentuximab vedotina o inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1,
En aquellos pacientes con estadios I o II con pronóstico favorable el tra- como nivolumab o pembrolizuamb.
tamiento consiste en 2 ciclos de quimioterapia con esquema tipo ABVD
(adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina) más radioterapia Brentuximab vedotina es un anticuerpo conjugado formado por un anti-
de campo afectado en una dosis total de 20-30 Gy o solo 4 ciclos ABVD cuerpo monoclonal dirigido contra CD30, unido de forma covalente al
w MIR 13-14, 109. agente antimicrotúbulos MMAE. Tras unirse a las células CD30+, el bren-
tuximab vedotina es internalizado y se libera MMAE, el cual se une a la
Para pacientes con estadio I o II con pronóstico desfavorable, el esquema tubulina y provoca la parada del ciclo celular y con ello la apoptosis de las
de tratamiento consiste en 4 ciclos de quimioterapia ABVD seguido de células tumorales.
radioterapia de campo afectado en una dosis total de 20-30 Gy.

En los últimos años, se recomienda dirigir el tratamiento del LH con un ■ Complicaciones del tratamiento
PET-TC tras los 2 primeros ciclos de QT para valorar la respuesta precoz.
Ese PET-TC se llama PET intermedio y en la gran mayoría de los pacientes La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesión pulmo-
será negativo para enfermedad. En aquellos pacientes con PET intermedio nar y cardíaca, así como la aparición de segundas neoplasias.
positivo para enfermedad se plantea escalar la terapia al esquema de qui-
mioterapia más agresivo BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, La quimioterapia puede ocasionar esterilidad, fibrosis pulmonar (bleo-
ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona) para los últimos 2 micina), lesión cardíaca (adriamicina) y también aparición de segundos
ciclos del tratamiento. El esquema BEACOPP no debe utilizarse en paciente tumores. En general, existe un 1% de posibilidades de desarrollar leucemia
mayores de 60 años. aguda mieloblástica o síndromes mielodisplásicos tras una media de 5 años
después de radioterapia o quimioterapia.
Para la enfermedad limitada de predominio linfocitario nodular hay varias
opciones terapéuticas: resección ganglionar y vigilancia, radioterapia, qui- Otros tumores susceptibles de aparecer son distintos linfomas y tumores
mioterapia o rituximab. de mama tras radioterapia.

67
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

11.7. Pronóstico • Bajo riesgo. Puntuación 0-1.

• Riesgo intermedio. Puntuación 2-3.
Según el Índice Pronóstico Internacional (IPI) para estadios avanzados, • Alto riesgo. Puntuación ≥ 4 (4-7).
son factores pronósticos adversos:
• Sexo masculino. Los factores pronósticos de la enfermedad localizada han sido explicados
• Edad > 45 años. anteriormente en este mismo tema (subpartado 11.6).
• Estadio IV.
• Hemoglobina < 10,5 g/dL. Uno de los factores pronósticos más importantes en cualquier estadio es el
• Leucocitos > 15.000/mm3. resultado del PET-TC intermedio, realizado tras los 2 primeros ciclos de
• Linfocitos < 600/mm3. quimioterapia. Los pacientes con PET intermedio negativo tiene mejor pro-
• Albúmina sérica < 4 g/dL. nóstico y mejores tasas de curación con la primera línea que aquellos que
presentan un PET intermedio positivo. Por ello, en estos últimos pacientes
El IPI divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo se puede plantear completar el tratamiento restante con un esquema de
según su supervivencia esperada: QT más agresivo, independientemente del estadio.

En el estudio de una adolescente de 16 años, asintomática, Enfermo de 32 años en estudio por fiebre prolongada y astenia.
con adenopatías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia En la exploración física se detectan adenopatías cervicales bilate-
ganglionar que demuestra presencia de células mononuclea- rales. La biopsia ganglionar muestra alteración de la arquitectura
das y binucleadas con nucléolo evidente, que son CD15+ y ganglionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz
CD30+. Entre ellas, se disponen numerosos linfocitos CD3+, polarizada, que forma nódulos y con células que presentan un
así como numerosos eosinófilos, histiocitos y células plas- espacio claro circundante con núcleos grandes, junto a algunas
máticas. El estudio de extensión demuestra sólo adenopa- células grandes de núcleo bilobulado y nucléolos eosinófilos en
tías cervicales izquierdas. ¿Cuál es la actitud terapéutica espejo. El resto corresponde a una población linfoide reactiva con
adecuada? eosinófilos. En el estudio de extensión se objetivan adenopatías
mediastínicas, paraaórticas e ilíacas y esplenomegalia. ¿Cuál es el
1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab. estadio de la enfermedad del paciente?
2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab.
3) Vigilancia periódica. 1) IVBS.
4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical. 2) IIIBS.
3) IIIAS.
RC: 4
4) IVBS.

RC: 2

68
[Link]
 12 Linfomas
no Hodgkin

Es importante diferenciar las características y los aspectos generales del tratamiento de los linfomas
indolentes y agresivos. Conocer las principales traslocaciones permitirá reconocer con mayor facilidad los
linfomas en un caso clínico. El linfoma folicular es el más preguntado.

◗ MIR 23-24, 196 ◗ MIR 18-19, 100

◗ MIR 22-23, 38; MIR 22-23, 204 ◗ MIR 15-16, 176

◗ MIR 21-22, 161 ◗ MIR 14-15, 21; MIR 14-15, 22

◗ MIR 20-21, 37 ◗ MIR 12-13, 97

◗ MIR 19-20, 108

€ Neoplasias de origen linfoide extramedular. linfocítica de células T grandes granulares, y linfoproliferativo cró-
nico de células NK).
€ Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son más
frecuentes los linfomas T. € Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por su
replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresividad, pero
€ Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(11;14) (oncogén BCL-1)
buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El
linfoma de células del manto; t(14;18) (oncogén BCL-2) linfoma
pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de recaídas.
folicular.
€ Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos.
€ En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más
frecuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas € Clínicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su fre-
de origen marginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada cuente participación infradiafragmática extralinfática, leucémica
de larga evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja dupli- y con ocasional presencia de paraproteína (Tabla 12.1).
cación, con pocas respuestas completas y tendencia a recaídas,
€ Recordar el linfoma Burkitt como forma más agresiva de linfo-
aunque pronóstico de supervivencia largo.
ma. Por su alta duplicación, tiene aspecto “en cielo estrellado”
€ Linfomas linfoblásticos B y T, y linfomas B difusos de célula gran- (no patognomónico) y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su
de, son agresivos. tratamiento (tratamiento: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.

€ Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente € Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-I. Segundo
todos los linfomas T, excepto la micosis fungoides y las prolifera- en agresividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones
ciones crónicas de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia óseas.

69
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T y - Chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal.
NK. Las más frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T - Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo.
son menos habituales, y generalmente de peor pronóstico. - Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de intes-
tino delgado.
Constituyen el 2-3% de todas las neoplasias y son cuatro veces más fre-
cuentes que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad
media. El subtipo histológico más frecuente es el difuso de células B gran- 12.2. Alteraciones citogenéticas
des, seguido del folicular w MIR 19-20, 108.
Existen alteraciones citogenéticas características de algunos LNH:
• t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica del linfoma de Burkitt.
12.1. Etiología • t(11;14). Propia del linfoma del manto w MIR 21-22, 161.
• t(14;18). Característica del linfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2.
Al considerar la etiología de los LNH hay que tener en cuenta: • t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células grandes
• Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada grave, CD30+ o ALK positivo.
ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia
variable común, trasplantes, sida, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome
de Bloom. 12.3. Clasificación
• Radioterapia o quimioterapia previas.
• Virus: En la actualidad, la clasificación de la OMS es la más usada (Figura 12.1).
- VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunodefi-
ciencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin.
- Virus linfotropo humano del tipo 1 (HTLV-I). Relacionado con leuce- ■ Clasificación de la OMS
mia/linfoma de célula T del adulto.
(versión 2022)
- Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal esplé-
nico o de células vellosas.
- Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de cavidades. A continuación se detallan las entidades más importantes de las neo-
• Bacterias: plasias linfoides de célula madura B, T y NK de la clasificación de la OMS
- Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a mucosas 2022. En este tema no se incluirán las gammapatías monoclonales (véase
(MALT). el tema 15).

A B

Médula ósea Ganglio linfático Médula Tejido linfoide periférico

Timo
ósea ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.
Precursores B Células linfoides B maduras
Leucemia/linfoma linfoblástico T Leucemias y linfomas T y NK maduros
Zona interfolicular
Progenitor linfoide B Neoplasias linfoides B
maduras de origen Células NK
Timocito
Célula B naive precentrogerminal:
Célula pre-B linfoma del manto
AG
Progenitor linfoide T L Linfocito T γ−δ
Protimocito
Célula del manto folicular
CD4+ CD8+
Célula B inmadura Zona folicular
αβ
Neoplasias linfoides B
Memoria
maduras de origen Naive CD8+
Neoplasias de precursores B CD8+
centrogerminal:
Leucemia/linfoma linfoblástico B Centroblasto linfoma folicular CD8+
Efector
linfoma/leucemia CD8+
AG de Burkitt AG
Linfoma B difuso Memoria
de célula grande CD4+
Linfoma de Hodgkin CD4+
Efector
Centrocito Zona perifolicular Naive CD4+ CD4+
Neoplasias linfoides B
maduras de origen
poscentrogerminal:
linfoma de zona
marginal y MALT
Linfoma
Célula plasmática Célula B
linfoplasmocitoide
de memoria/
LLC-B
de zona
Plasmocitoma
marginal
Linfoma B difuso
de célula grande
Figura 12.1. (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos. (B) Estadios madurativos linfoides T;
relación con síndromes linfoproliferativos.

70
[Link]
 12. Linfomas no Hodgkin · HM

Neoplasias de célula B madura Neoplasias de células T

Pueden ser: Pueden ser:
• Neoplasias de linfocito pequeño: leucemia linfática crónica/linfoma • Leucemias de células T y NK maduras:
linfocítico pequeño. - Leucemia prolinfocítica T.
• Leucemias y linfomas esplénicos de célula B: - Leucemia de linfocito T grande granular/Leucemia de linfocito NK
- Tricoleucemia. grande granular.
- Linfoma esplénico de la zona marginal. - Linfoma/leucemia T del adulto.
- Linfoma esplénico difuso de pulpa roja de célula B pequeña. - Leucemia agresiva NK.
• Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström). - Síndrome de Sézary.
• Linfomas de la zona marginal. • Linfomas primarios cutáneos de célula T:
- Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido linfoide aso- - Micosis fungoide.
ciado a mucosas (MALT). - Linfoma anaplásico de células grandes CD30+ primario cutáneo.
- Linfoma de la zona marginal cutáneo primario. - Linfoma de célula T subcutáneo paniculitis-like.
- Linfoma de la zona marginal nodal. - Linfoma de célula T gamma/delta primario cutáneo (Figura 12.4).
• Linfoma folicular (Figura 12.2). Variantes in situ, duodenal y pediátrico. - Linfoma de célula T primario cutáneo periférico, NOS.
• Linfoma de células del manto. Variantes: in situ y leucémico. • Linfomas intestinales de célula T y NK:
• Linfoma de célula grande B: - Linfoma de célula T asociado a enteropatía.
- Linfoma difuso de célula grande B. • Linfoma de célula T hepatoesplénico.
- Linfoma célula grande B rico en células T/histiocitos. • Linfoma anaplásico de célula grande. Variantes: anaplásico ALK-posi-
- Linfoma difuso de célula grande B/linfoma de célula B de alto grado tivo, anaplásico ALK-negativo y anaplásico asociado a implante mamario
con reordenamiento de MYC y BCL2. (Figura 12.5).
- Linfoma de célula grande B ALK-positivo. • Linfoma nodal de célula T folicular helper (TFH). Variantes: tipo-an-
- Linfoma de célula grande con reordenamiento de IRF4. gioinmunoblástico, tipo-folicular y linfoma nodal de célula T folicular hel-
- Linfoma difuso de célula grande B asociado a VEB. per, NOS.
- Linfoma plasmablástico. • Linfoma de célula T periférico, NOS.
- Linfoma de célula grande B primario de sitios inmunoprivilegiados • Linfomas de célula T/NK VEB positivos:
(incluye el primario del SNC, primario de vitreo-retina y primario de - Linfoma nodal de célula T y célula NK VEB positivos.
testículo). - Linfoma extranodal de célula T/NK (previamente llamado tipo-nasal).
- Linfoma difuso de célula grande B primario cutáneo, tipo pierna. • Linfomas de célula T y célula NK VEB positivos de la infancia.
- Linfoma de célula grande B intravascular. Las neoplasias agresivas más importantes son:
- Linfoma de célula grande B primario mediastínico. - Linfomas B:
• Linfoma de Burkitt (Figura 12.3). › Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen centroger-
• Linfoma de célula B asociado a KSHV/HHV8. Variante: linfoma prima- minal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor pronóstico). Subtipo activado:
rio de cavidades. CD20, CD138, MUM1 (peor pronóstico).
› Linfoma difuso de célula grande B/linfoma de célula B de alto
grado con reordenamiento de MYC y BCL2. Linfoma quimiorresis-
tente, muy mal pronóstico.
› Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo hendido CD20,
CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1.
› Linfoma de Burkitt.
- Linfomas T:
› En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras,
excepto la micosis fungoides.

Figura 12.2. Linfoma folicular.

Figura 12.3. Linfoma de Burkitt: imagen “en cielo estrellado”. Figura 12.4. Linfoma T cutáneo.

71
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

■ Clínica general de los linfomas

de baja agresividad o indolentes

Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido

al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las célu-
las recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula
ósea; de ahí que el linfoma suele estar diseminado (adenopatías periféricas,
expresión leucémica [Figura 12.6], esplenomegalia) en el momento del
diagnóstico. Debido a que se trata de linfomas de lenta reduplicación (baja
agresividad), el tumor tiene un crecimiento lento e historia clínica prolon-
Figura 12.5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30. gada con escasez de síntomas iniciales.

Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida de peso y fiebre) son infre-

12.4. Clínica cuentes y deben hacer pensar en una transformación a formas agresivas.
Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronóstico
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 12.1): quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pueden progresar
• Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enfer- a formas agresivas.
medad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración hepática
sin afección esplénica, infiltración de médula ósea, expresión leucémica Es conveniente recordar que en el linfoma de la zona marginal extragan-
(células malignas en sangre periférica), presencia de paraproteína (de glionar, de MALT, su presentación más frecuente es la afectación gástrica
todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta paraproteína con w MIR 12-13, 97. La micosis fungoide es un linfoma T de localización cutá-
mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma, que nea; con el tiempo evoluciona a su forma leucémica, que se denomina sín-
presenta de tipo IgM en el 30% de los casos). drome de Sézary.
• Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: sínto-
mas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.

● La masas mediastínicas en hematología:

• Timoma (asociado a eritroblastopenia).
• Enfermedad de Hodkin del tipo esclerosis nodular (poco
agresiva).
• Leucemia/linfoma linfoblástico T (muy agresivo).
Figura 12.6. Centrocito con núcleo hendido (flecha) en sangre periférica
• Linfoma esclerosante mediastínico (muy agresivo: célula en paciente con linfoma folicular leucemizado.
grande B).

■ Clínica general de los linfomas

de alta agresividad
Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subti-
pos histológicos determinados de linfomas (que luego se desarrollarán), la
clínica de subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante pare- Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan his-
cida entre sí. torias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Se
pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (p. ej., síndrome
LH LNH de vena cava superior por afectación mediastínica masiva). Asimismo, el
Enfermedad localizada • crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. Además, es
Síntomas B • bastante frecuente la diseminación extralinfática.
Mediastino •
Retroperitoneo-mesenterio • Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los
linfomas B agresivos:
Médula ósea •
• Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal (poliposis linfoma-
Enfermedad extralinfática •
toide), gástrica, de glándula lagrimal, anillo de Waldeyer.
Leucemia •
• Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC y
Paraproteína • mediastínica (Figura 12.7).
Tabla 12.1. Características del linfoma de Hodgkin (LH) y de los linfomas • Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuropericár-
no Hodgkin (LNH). dicos.

72
[Link]
 12. Linfomas no Hodgkin · HM

En los linfomas T agresivos existen algunas manifestaciones clínicas ■ Tratamiento de los linfomas
típicas:
agresivos o de alto grado
• Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y eosi-
nofilia.
• Linfoma NK/T tipo nasal: linfoma extranodal de célula T/NK (previo El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como, CHOP,
tipo-nasal): afectación nasofaríngea”. EPOCH o DHAP, siempre asociada a rituximab (anti-CD20) en linfomas B.
• Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva.
• Linfoma T angioinmunoblástico: hipergammaglobulinemia policlonal, En el caso del linfoma de células del manto, se hará trasplante autólogo
rash cutáneo, autoinmunidad y adenopatías. de progenitores hematopoyéticos en primera línea en aquellos pacientes
menores de 70 años y sin comorbilidades, estadios III y IV, mala situación
Por tener rápido crecimiento el pronóstico es malo si no se realiza trata- general (performance status ECOG ≥ 2 o equivalente*), dos o más localiza-
miento, si bien con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones ciones extralinfáticas y elevación de LDH sérica (riesgo bajo 0-1, intermedio
completas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tie- 2-3 y alto 4-5).
nen mal pronóstico a largo plazo por la alta frecuencia de recaída: linfoma
del manto, leucemia/linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T En pacientes menores de 60 años ha demostrado ser más útil el IPI ajus-
angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico. tado a edad, que solo contempla las variables de estado general o per-
formance status ≥ 2, estadio III o IV, y elevación de la LDH (riesgo bajo 0,
intermedio-bajo 1, intermedio-alto 2, alto 3).

* ECOG = 2, tienen los pacientes con cama/sillón < 50% de las horas des-
pierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para
cualquier trabajo.

12.6. Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt se trata de una variante de linfoma centrogermi-
nal B que constituye el 30-50% de los LNH pediátricos. Citológicamente, se
observan células de tamaño intermedio-grande con citoplasma muy basó-
filo y vacuolado que expresan CD19, CD20, CD10 y BCL-6.

En su histología, es bastante característica la denominada “imagen de

cielo estrellado” (no patognomónica de este linfoma, pues se observa
Figura 12.7. Infiltración del SNC por linfoma: RMN craneal sagital
también en otros linfomas de alta agresividad). Se caracteriza por reorde-
con contraste. Se observa realce difuso de las superficies meníngeas.
namiento C-MYC: t(8;14), t(2;8) o t(8;22) w MIR 14-15, 21.

Existen tres formas clinicoepidemiológicas:

12.5. Tratamiento • Variedad africana o endémica. Con gran relación con el VEB, a menudo
tumores extraganglionares, frecuentemente en la mandíbula y también
en vísceras abdominales (sobre todo, riñón, ovarios y retroperitoneo) y
■ Tratamiento de los linfomas meninges.

de bajo grado • Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con el VEB,
con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin embargo, es
habitual la afectación de vísceras abdominales.
En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la • Variedad epidémica asociada al sida. Es similar a la variante no endé-
actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan los primeros sín- mica u occidental.
tomas w MIR 18-19; 100; MIR 15-16, 176. En estadios localizados, puede
plantearse radioterapia local, con o sin quimioterapia. Cuando, en estadios El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, tiene un tiempo
avanzados, se decide iniciar tratamiento, este suele ser de quimioterapia, de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h. Por este motivo, la respuesta a la
en monoterapia o combinaciones. quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente
síndrome de lisis tumoral w MIR 23-24, 196; MIR 22-23, 204. Para evitar
En la actualidad, se realizan tratamientos con poliquimioterapia, siem- dicha situación, se aconseja hidratación importante previa a la quimiotera-
pre asociados en los procesos de estirpe B con el anticuerpo monoclonal pia y administración de alopurinol, para evitar la nefropatía por ácido úrico,
anti-CD20 rituximab, que ha mejorado las respuestas frente a la quimiote- o, mejor, rasburicasa, urato oxidasa recombinante que convierte el ácido
rapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los protocolos de inmuno-qui- úrico en alantoína, más fácilmente eliminable por el riñón. Se trata con regí-
mioterapia más utilizados son R-CHOP, R-CVP, R-COP y R-Bendamustina. Los menes de quimioterapia intensiva como Hyper-CVAD en combinación con
linfomas gástricos tipo MALT estadio IE, asociados a infección por H. pylori, anti-CD20 (rituximab) y quimioterapia intratecal, con muy buena respuesta
responden a la erradicación del germen. y supervivencias de hasta el 80% w MIR 14-15, 22.

73
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

12.7. Leucemia/linfoma de célula T Este receptor se compone de un dominio extracelular (reconoce el

del adulto antígeno CD19 expresado por las células tumorales), un dominio trans-
membrana y un dominio intracelular, que transmite las señales para la
activación celular.
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endémico en
Japón, Caribe y América Latina, con células CD4 y CD25 de núcleo polilobu- Actualmente en España los CAR-T aprobados son todos dirigidos contra
lado, en ocasiones en forma de flor. el antígeno CD19 para el tratamiento de linfoma B difuso de células gran-
des (LBDCG), linfoma B primario mediastínico de células grandes (LBPM) y
Hay que recordar que es el linfoma más agresivo tras el linfoma de Burkitt y linfoma folicular refractarios o recaídos tras varias líneas de tratamiento
que presenta con frecuencia hipercalcemia y lesiones óseas (de manera en pacientes mayores de 18 años, así como para la leucemia linfoblástica
similar al mieloma múltiple). aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante alogénico en
pacientes menores de 25 años.
En el tratamiento, se ha empleado zidovudina con interferón y poliquimio-
terapia tipo CHOP. Las principales complicaciones relacionadas con esta terapia son:
• Síndrome de liberación de citoquinas w MIR 22-23, 38, secundario a
la respuesta inmune. Para su diagnóstico en imprescindible la presencia
12.8. Terapia celular de fiebre y suele aparecer los primeros días tras la infusión de las células
CAR-T. Su tratamiento son los corticoides (dexametasona), a los que se
La terapia con células CAR (chimeric antigen receptor) se basa en la modi- añade tocilizumab y medidas de soporte en grados más graves (hipoten-
ficación in vitro de linfocitos T (CAR-T) o NK (CAR-NK) para dirigirlos contra sión y/o desaturación).
un antígeno. En la actualidad, solo están aprobadas en España las células • Síndrome de neurotoxicidad asociado a las células efectoras
CAR-T para el tratamiento de leucemias linfoblásticas B y linfomas B. (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). Sín-
drome con una expresión clínica amplia que puede ir desde la des-
Los CAR-T expresan un receptor en su membrana plasmática capaz de orientación, la afasia (predominantemente motora), la disgrafia, el
reconocer el antígeno CD19 expresado por las células tumorales de las temblor, hasta las mioclonías y el coma.
LAL-B y linfomas B. Tras el reconocimiento el CAR activa una respuesta Su tratamiento son los corticoides (dexametasona) y en casos más gra-
inmunológica contra las células tumorales. Característicamente, este reco- ves se añade siltuximab y anakinra.
nocimiento del antígeno tumoral no está restringido por el HLA, por lo que • Citopenias. Etiología no filiada. El tratamiento se basa en transfusiones
el propio receptor es capaz de reconocer el antígeno y activar la respuesta y agentes estimuladores de la médula ósea (G-CSF, eritropoyetina, ago-
inmune w MIR 20-21, 37. nistas del receptor de trombopoyetina).

Paciente de 55 años que ingresa por deterioro reciente del esta- Un paciente de 25 años, inmigrante de la región del Caribe, ingresa
do general, acompañado de distensión y molestias abdominales por deterioro general acompañado de la aparición reciente de lesio-
inespecíficas. En la exploración física, se objetivan múltiples nes cutáneas y dolores óseos. En la exploración se aprecian además
adenopatías y abdomen distendido y con molestia difusa a la múltiples adenopatías y esplenomegalia. En el hemograma: leucoci-
palpación, con dudosa ascitis. El hemograma es el siguiente: tos 35.000/μL, hemoglobina 8 g/dL, plaquetas 80.000/μL, con frotis
leucocitos 16.000/μl, hemoglobina 8 g/dL, plaquetas 250.000/μL, con células de núcleo polilobulado. LDH sérica 850 UI/L, calcemia
VSG 100 mm/h. La LDH sérica es de 1.500 UI/L. La biopsia gan- 12,5 mg/dL. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
glionar muestra una proliferación difusa de células de mediano
tamaño no hendidas, con un citoplasma intensamente basófilo 1) Leucemia/linfoma T del adulto.
con vacuolas, CD19 y CD20 positivas, y reordenamiento del pro- 2) Mieloma múltiple.
tooncogén C-MYC. De entre las siguientes entidades, ¿cuál es el 3) Linfoma de Hodgkin.
diagnóstico más probable? 4) Linfoma de Burkitt.

RC: 1
1) Linfoma folicular.
2) Linfoma MALT gástrico.
3) Linfoma de Burkitt.
4) Linfoma de células del manto.

RC: 3

74
[Link]
 Mieloma múltiple

13 y otras neoplasias
de las células
plasmáticas

Tema muy importante, en especial la clínica, los hallazgos de laboratorio y el diagnóstico diferencial
con la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).

◗ MIR 17-18, 110 ◗ MIR 13-14, 107; MIR 13-14, 231

◗ MIR 16-17, 101 ◗ MIR 12-13, 31; MIR 12-13, 32; MIR 12-13, 99

◗ MIR 14-15, 82

€ Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración ≥ 10%). € La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la
alteración de la inmunidad humoral (= LLC). La segunda causa de
€ Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varón de edad
muerte es por insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Ben-
avanzada con anemia, ↑ VSG (diagnóstico diferencial: arteritis de
ce-Jones, riñón del mieloma, síndrome de Fanconi.
células gigantes), fenómeno de Rouleaux, hipercalcemia, pico
monoclonal o hipergammaglobulinemia. € El mieloma quiescente no se trata. El tratamiento ideal es el tras-
plante autólogo.
€ No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclo-
nal aislado, lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis < 10%), que € Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la
no se trata. b2-microglobulina como indicador de la masa tumoral.

€ En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el € Hay que pensar en enfermedad de Waldenström ante un tumor
dolor óseo (osteólisis en huesos hematopoyéticos, recordar las linfoplasmocitario con infiltración medular ≥ 10%, secretor de IgM
3 “C”: cráneo, costillas, columna). ¡No sirve la gammagrafía para (pentamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma,
localizar el mieloma! Hay que hacer radiografía. causa adenopatías y esplenomegalia.

75
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

13.1. Mieloma múltiple • Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen-
talmente de:
- Hipercalcemia. Provoca hipercalciuria y diuresis osmótica que con-
■ Concepto duce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. También puede
producir depósitos de calcio y conducir a una nefritis intersticial.
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que deri- - Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insuficien-
van de un mismo clon. cia renal en MM). Proteinuria de Bence-Jones, cuyo mecanismo de
nefrotoxicidad es desconocido.
- Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia,
■ Epidemiología amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiperviscosidad,
consumo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el e infiltración del riñón por células plasmáticas.
momento del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres
y su incidencia es el doble en la población negra que en la blanca. Repre-
senta el 1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hemato-
lógicas.

La etiología del mieloma múltiple es desconocida.

■ Patogenia y clínica
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su
diagnóstico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o pre-
sencia de una paraproteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no
progresa con el paso del tiempo y se denomina, entonces, mieloma indo-
lente o quiescente.
• Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas.
La osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de Figura 13.1. Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones
osteolíticas en cráneo w MIR 12-13, 31; MIR 12-13, 32.
células tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los
osteoclastos activados por la acción de factores estimulantes de los
osteoclastos segregados por las propias células tumorales. El dolor
óseo, que aparece en el 70% de los pacientes, es el síntoma más Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuficiencia renal, que
frecuente del MM. constituye la segunda causa de muerte después de las infecciones. La
El mieloma múltiple se manifiesta como dolores de espalda y costillas característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón
que empeoran con los movimientos (a diferencia de los dolores de las de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados
metástasis de tumor sólido, que duelen por la noche). distales y colectores. Estos cilindros están compuestos por cadenas ligeras
Ante un dolor localizado y persistente en un paciente con mieloma, hay monoclonales rodeadas por células gigantes.
que sospechar una fractura patológica. Las lesiones osteolíticas del mie-
loma predominan en huesos hematopoyéticos, como el cráneo (Figura La manifestación más precoz de la lesión tubular es el síndrome de Fan-
13.1), las costillas, las vértebras, la pelvis y las epífisis de huesos lar- coni del adulto (acidosis tubular proximal renal tipo II).
gos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteolíticas, sino osteoporosis
difusa, por lo que el MM debe estar en el diagnóstico diferencial de las Otras patologías asociadas al mieloma múltiple son:
osteoporosis de causa desconocida. • Anemia. Se origina anemia como consecuencia de la infiltración medu-
Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compresión lar por las células plasmáticas tumorales.
radicular o medular por aplastamientos vertebrales. • Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa
En ocasiones, puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anore-
en una variedad de mieloma que forma parte del síndrome POEMS (poli- xia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión.
neuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal sérico, • Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobulinemia. Apa-
alteraciones cutáneas). rece especialmente en mielomas IgM (que son excepcionales), en mielo-
• Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad mas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia, en mieloma IgA. El síndrome
humoral, de la disminución de la concentración de inmunoglobulinas de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neu-
normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioterápicos, rológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), altera-
aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por gérme- ciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circulatoria.
nes encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, los patógenos • Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que aparecen fuera
habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y de la médula ósea y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide
Klebsiella pneumoniae en los pulmones; y Escherichia coli y otros gram- en área de otorrinolaringología. Hay que destacar que en el mieloma no
negativos, en el riñón. suele haber adenopatías ni otras organomegalias.

76
[Link]
 13. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas · HM

- Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal. En

orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el 50% de los
● Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea: casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 20%; IgD (el mieloma IgD
puede manifestarse como un mieloma de cadenas ligeras), IgE, IgM y
- Sérica. ↑ paraproteína (enfermedad de Waldenström):
biclonales en menos del 10%. Alrededor del 3% de los mielomas no
diátesis hemorrágica. Tratamiento: plasmaféresis.
son secretores de paraproteína.
- Celular. Eritrocitos (policitemia vera): diátesis trombótica.
- Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el
Tratamiento: antiagregantes.
método más utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero no
es exacta en la cuantificación del componente M.
- Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonal
■ Pruebas complementarias libres en plasma. Permite obtener valores cuantitativos de los picos
monoclonales.
A continuación se detallan otras pruebas w MIR 13-14, 107 que sirven para Es una de las mayores aportaciones en el campo del diagnóstico y
diagnosticar los mielomas y el resto de las neoplasias. respuesta al tratamiento del MM en los últimos años.
• Estudios en orina:
Hemograma y frotis de sangre periférica - Detección del componente monoclonal mediante electroforesis en
orina de 24 h.
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normo- - Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de proteinuria
cítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG (hay que recordar de Bence-Jones). Se realiza mediante electroforesis.
que, en personas de edad avanzada, anemia y VSG elevada también pue- - Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
den significar arteritis de células gigantes). En el frotis son características
las agrupaciones de hematíes en “pilas de moneda” (Rouleaux). En fases Bioquímica sérica
avanzadas, como consecuencia de la infiltración masiva de la médula ósea
por las células tumorales del mieloma, se producen leucopenia y trom- Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la vis-
bopenia, y además aparecen células plasmáticas en la sangre periférica cosidad sérica.
(leucemia de células plasmáticas).
En la bioquímica sérica un parámetro fundamental es la elevación de
Estudio de la hemostasia la b2-microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa
tumoral de mieloma (dicha proteína no es patognomónica del MM, que
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como la prolongación del aparece también en otras neoplasias del sistema linfático, como linfo-
tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la paraproteína (enfer- mas e, incluso, en procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el
medad de von Willebrand adquirida) y también un efecto antitrombina. sida).

Aspirado/biopsia de médula ósea Estudio radiológico

La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas clonales de, Clásicamente se ha utilizado la serie ósea para la identificación de las lesio-
al menos, el 10% (Figura 13.2). Se debe realizar estudio citogenético. nes líticas y la afectación global del mieloma múltiple.

Sin embargo, en la actualidad esta prueba ha quedado reemplazada por

otras como la TC o la PET-TC, y es preferible esta última.

La RMN se emplea para estudiar la compresión medu­lar o de las raíces

nerviosas en aquellos pacientes con clínica neurológica.

Diagnóstico
En la Tabla 13.1, se pueden consultar los criterios diagnósticos de MM del
International Myeloma Working Group (IMWG).
Figura 13.2. Presencia de células plasmáticas en un aspirado
de médula ósea.

Estudio del componente monoclonal

Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes: ● En hematología, de las enfermedades que no se tratan en esta-
• Estudios en sangre: dios asintomáticos, se ha visto el MM y la LLC. Otros ejemplos en el
- Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteinograma
MIR son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget, etc.
donde se objetiva una banda densa que corresponde a la parapro-
teína (pico monoclonal) o componente M.

77
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Debe cumplir los 3 puntos:

GAMMAPATÍA MONOCLONAL 1. Componente M sérico < 3 g/dL
DE SIGNIFICADO INCIERTO 2. Plasmocitosis clonal médula ósea < 10%
3. Ausencia de daño orgánico atribuible al proceso

Debe cumplir los 2 puntos:

MIELOMA QUIESCENTE 1. Componente sérico > 3 g/dL o urinario ≥ 500 mg/24 h y/o plasmocitosis clonal médula ósea 10-60%
2. Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis

Debe cumplir los 2 puntos:

1. Plasmocitosis clonal médula ósea ≥ 10% o biopsia con plasmocitoma
2. Cualquiera de los eventos definitorios de mieloma:
- Evidencia de daño orgánico por el proceso:
ʯ Hipercalcemia > 11 mg/dL o 1 mg/dL por encima del límite normal
MM ʯ Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 mL/min o Cr sérica > 2 mg/dL
ʯ Anemia: Hb < 10 g/dL o 2 g/dL por debajo del límite normal
ʯ Lesiones óseas: una o más en Rx, TC o PET-TC
- Plasmocitosis clonal médula ósea ≥ 60%
- Relación cadenas ligeras implicadas/no implicadas ≥ 100 (implicadas debe ser ≥ 100 mg/L)
- Más de una lesión focal de al menos 5 mm en RMN

Tabla 13.1. Criterios diagnósticos del IMWG, 2014.

Se considera remisión completa la ausencia de paraproteína en suero y

Tratamiento orina, determinada por inmunofijación y mantenida un mínimo de 6 sema-
nas, desaparición de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de célu-
No requiere tratamiento el mieloma quiescente. las plasmáticas en médula ósea y estabilización del número y tamaño de
lesiones osteolíticas.
En el tratamiento del MM, hay que considerar los siguientes puntos
w MIR 16-17, 101:
• Terapia de inducción. Hay varias opciones. Para pacientes menores de ■ Variantes clínicas del mieloma
70 años sin comorbilidades el esquema de inmunoquimioterapia indicado
múltiple
previo al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es daratu-
mumab (anticuerpo monoclonal anti-CD38) asociado a bortezomid, talido-
mida y dexametasona, un total de 4 a 6 ciclos. En pacientes no candidatos Otras variantes clínicas del MM son las siguientes:
a trasplante o mayores de 70 años, el esquema indicado es daratumumab • Mieloma smoldering (quiescente o indolente). Forma poco frecuente
asociado a lenalidomida y dexametasona hasta progresión. de mieloma, asintomático, de muy lenta evolución y larguísima supervi-
Las reacciones adversas de estos fármacos pueden condicionar el vencia, que no requiere tratamiento y se comporta en este sentido de
esquema de tratamiento y las más conocidas son: talidomida, que pro- manera parecida a la GMSI.
duce trombosis y neuropatía periférica; lenalidomida, trombosis y cito- • Mieloma no secretor. Representa aproximadamente el 3% de los mie-
penias; las complicaciones más frecuentes asociadas al bortezomib son lomas. En ellos existe ausencia de proteína M.
la neuropatía periférica, la diarrea y el estreñimiento. Es necesario ins- • Leucemia de células plasmáticas. Este tipo de leucemia representa
taurar tratamiento profiláctico con AAS o HBPM debido al riesgo trom- entre un 2-5% de los casos de mieloma. Se caracteriza por la presencia
bótico inducido por talidomida y lenalidomida. de más de un 20% de células plasmáticas (del total de leucocitos) en
• Terapia de consolidación. Se realiza en pacientes sin comorbilidades y la sangre periférica. Puede ser primaria o aparecer en la evolución de
menores de 70 años después de la terapia de inducción. Consiste en un un mieloma (por lo general IgD o IgE). Es una enfermedad agresiva con
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. La quimioterapia corta supervivencia.
utilizada es melfalán a altas dosis.
• Tratamiento de mantenimiento. Consiste en tratamiento con lenali-
domida tras el trasplante autólogo; en casos de riesgo intermedio y alto, ■ Pronóstico
puede asociarse bortezomid. En pacientes no candidatos a trasplante se
recomienda mantener el mismo tratamiento de inducción hasta progre- El pronóstico está ligado fundamentalmente al estadio del Revised Interna-
sión (bortezomid podría usarse un máximo de 2-3 años). tional Staging System (ISS) and Revised ISS (R-ISS) del IMWG (2015) (Tabla
• Prevención y manejo de la enfermedad ósea. Se han demostrado 13.2 y Tabla 13.3).
útiles los bisfosfonatos, como el zolendronato.
• Clínica derivada de compresión medular aguda por plasmocitoma CATEGORÍA DE RIESGO MEDIANA DE SUPERVIVENCIA (MESES)
vertebral. Es indicación de radioterapia urgente w MIR 14-15, 82. 60
Alto: t(4;14), del(17p), ganancia
• Otros fármacos: melfalán, ciclofosfamida y, más recientes, por lo gene-
(1q21)
ral reservados para mieloma refractario o en recaída, pomalidomida,
carfilzomib, panobinostat (inhibidor de deacetilasa), elotuzumab. Intermedio: trisomías 77

Estándar: otras alteraciones 86

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 que, en los últimos
Bajo: sin alteraciones en FISH 112
años, ha demostrado mejorar notablemente la respuesta en pacientes con
mieloma múltiple. Tabla 13.2. Clasificación citogenética del mieloma múltiple.

78
[Link]
 13. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas · HM

ESTADIO SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS

Todos los siguientes: 82%

• Albúmina sérica ≥ 3,5 g/dL
I • β2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L ● Hasta un 25% de los casos de MGUS desarrollan otras enferme-
• No citogenética de alto riesgo dades asociadas a paraproteínas, como MM, macroglobulinemia o
• LDH sérica normal amiloidosis.
II Ni I ni III 62%

Los dos siguientes: 40%

III • β2 microglobulina sérica > 5,5 mg/L

13.3. Otros trastornos

• Citogenética de alto riesgo

Tabla 13.3. Estadificación del mieloma múltiple (Revised International

Staging System [RISS] del IMWIG, 2015). de las células plasmáticas

13.2. Gammapatía monoclonal ■ Plasmocitomas

de significado incierto Representan entre el 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas. Son
más frecuentes en varones de mediana edad (55 años). Se suelen tratar, al
La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI; monoclonal gam- menos inicialmente, con radioterapia local.
mopathy of undetermined significance [MGUS]) afecta al 1% de la población • Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopoyé-
mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. tica (por orden de frecuencia: vértebras [dorsales], costillas, cráneo, pel-
vis, fémur, clavícula y escápula).
A diferencia del resto de enfermedades por paraproteínas, la persona se Se presenta como dolor localizado en el lugar de la lesión o secundario
encuentra asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insuficien- a fractura patológica. La mayoría presentan proteína M.
cia renal, lesiones osteolíticas, hipercalcemia). El componente monoclonal • Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparece en el tracto respira-
en suero es escaso (< 3 g/dL), la proteinuria de Bence-Jones es mínima o torio superior.
negativa y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. Otros lugares donde pueden aparecer son: tracto digestivo, ganglios lin-
fáticos, vejiga, SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Cursan con clínica
No requiere tratamiento. La Tabla 13.4 sintetiza las principales diferencias relacionada con la ocupación de espacio y menos de la mitad expre­san
entre MM y GMSI. proteína M. Se lleva a cabo el diagnóstico diferencial con linfoma (MALT)
de la zona marginal.
MM GMSI

Frecuencia + ++++

Dolor óseo, lesiones óseas, Asintomático ■ Enfermedades por depósito

compresión radicular
o medular, polineuropatía,
por definición. No hay
anemia, insuficiencia
de inmunoglobulinas monoclonales
Síntomas, signos infecciones, insuficiencia renal, renal, hipercalcemia ni
y
complicaciones insuficiencia de la médula ósea, lesión ósea
hipercalcemia, hiperviscosidad Son las siguientes:
(alteraciones neurológicas, • Amiloidosis primaria. Depósito de amiloide tipo AL, constituido por
visuales, hemorrágicas, ICC) cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción de rojo Congo.
Proteinuria ++ Menos frecuente Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñón
de Bence-Jones e intensa con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagulación por
Celularidad > 10% < 10% alteración del factor X w MIR 17-18, 110.
plasmática
El tratamiento de la amiloidosis primaria es el autotrasplante de proge-
en médula ósea
nitores hematopoyéticos.
Más frecuente en edad media 1% de la población
• Enfermedad de las cadenas pesadas:
o avanzada > 50 años
Epidemiología - Enfermedad de las cadenas pesadas g (o enfermedad de Franklin).
10% de la población
> 75 años Se trata de un linfoma agresivo con frecuente participación del anillo
Pico monoclonal sérico Pico monoclonal sérico linfático de Waldeyer.
de al menos 3 g/dL, < 3 g/dL - Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad de
Componente M o proteinuria de cadenas ligeras Proteinuria Seligman).
de al menos 500 mg/día de Bence-Jones en orina Denominada también linfoma mediterráneo, es dos veces más
generalmente negativa
frecuente que la enfermedad de Franklin, y también es de curso
Pronóstico Malo Bueno agresivo.
Asintomático y sin daño No requiere tratamiento Ocasiona malabsorción con frecuencia y no suele presentar un pico
Tratamiento orgánico, no requiere; resto 25% evolucionan monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraproteína queda fun-
de casos, sí a mieloma damentalmente localizada en la pared intestinal, con lo que el diag-
Tabla 13.4. Diferencias entre MM y GMSI nóstico suele ser difícil.

79
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

- Enfermedad de las cadenas pesadas µ. Se trata de casos excep- • Enfermedad de Waldenström w MIR 12-13, 99. Se trata de un linfoma
cionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas ligeras en linfoplasmocítico secretor de IgM con infiltración de médula ósea de al
orina, a diferencia de los procesos anteriores. menos 10% de células linfoplasmáticas clonales.
• Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow- Presenta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que el MM,
Fukase) (Tabla 13.5). así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no presenta el mie-
loma w MIR 13-14, 231. También puede existir anemia inmuno-hemolí-
CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES tica por crioaglutininas.
Respecto al tratamiento, se realiza plasmaféresis si hay hiperviscosidad
• Polineuropatía (obligado) • Organomegalia (esplenomegalia,
• Proliferación monoclonal de hepatomegalia, adenopatías) y quimioinmunoterapia (ciclofosfamida más dexametasona más rituxi-
células plasmáticas (obligado) • Edema periférico, ascitis o derrame pleural mab) o análogos de purinas como fludarabina o cladribina. Los casos
• Lesiones osteoescleróticas • Endocrinopatía (con exclusión asintomáticos no precisan tratamiento.
• Enfermedad de Castleman de diabetes mellitus y tiroidea)
• Elevación plasmática de factor • Alteraciones cutáneas
de crecimiento endotelial (hiperpigmentación, hipertricosis,
vascular (VEGT) hemangiomas, acrocianosis, plétora, rubor,
uñas blancas)
• Edema de papila
• Trombocitosis o poliglobulia
● La enfermedad de las cadenas pesadas alfa se localiza en la pared
intestinal, suele producir malabsorción y se denomina linfoma me-
Diagnóstico: criterios obligados y, al menos, otro mayor y uno menor. diterráneo. Es la variante más frecuente de este grupo.
Tabla 13.5. Criterios diagnósticos del síndrome POEMS.

Un paciente de 75 años, sin antecedentes significativos excepto En la revisión anual de una mujer de 67 años que padece hipoti-
hipertensión arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de roidismo y diabetes mellitus, se objetiva un componente mono-
malestar general, astenia y dolores óseos generalizados. El cua- clonal IgG-lambda de 2 g/dL. El hemograma es normal, así como la
dro se ha desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. bioquímica sanguínea, que incluye calcio y creatinina. El estudio
La exploración física no aporta datos significativos. Hemograma: óseo radiológico no muestra lesiones y la médula ósea presenta
leucocitos 7.500 (69% neutrófilos, 1% cayados, 22% linfocitos, 5% infiltración por células plasmáticas clonales del 6%. ¿Cuál es la
monocitos, 2% eosinófilos, 1% basófilos), hemoglobina 7,5 g/dL, actitud terapéutica más correcta?
VCM 92 fL, plaquetas 125.000, VSG 140. En el autoanalizador, des-
taca una urea de 150 mg/dL (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dL 1) Tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.
(normal < 1,5), proteínas totales 8,5 g/dL (normal: 5,5-8) y albú- 2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
mina 2,3 g/dL (normal: 3,5-5,5). Las pruebas de función hepática 3) Vigilancia sin tratamiento.
son normales. El ionograma muestra Na 135 mEq/L, K 5,3 mEq/L, 4) Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
CI 101 mEq/L, Ca 10,8 mg/dL. En la orina elemental, se observa
RC: 3
proteinuria de 4,0 g/L. ¿Cuál de los siguientes es el estudio inicial
menos adecuado para este paciente?

1) TC toracoabdominal y pélvica.
2) Inmunofijación en suero.
3) Inmunofijación en orina.
4) Serie ósea radiológica.

RC: 1

80
[Link]
 14 Hemostasia.
Generalidades

Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de laboratorio.

◗ MIR 21-22, 26

€ Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. € Vía común: X, V, II y I. Pruebas: TTPA, TP y TT.
Prueba: tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteración: sangrado en
€ Factores vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S.
piel y mucosas.
€ Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente.
€ Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia
Da PDF.
tejidos blandos (hematoma psoas, hemartros, etc.
€ Inhibidores de la coagulación: antitrombina III, el más importante.
€ Vía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPA, cefalina (inci-
También proteínas C y S.
de la heparina).

€ Vía extrínseca: VII. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes

orales como warfarina).

81
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

14.1. Fisiología de la hemostasia - Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emiten
múltiples pseudópodos y, al mismo tiempo, reorganizan el citoesque-
leto celular.
■ Hemostasia primaria - Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la enzima
ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2 (TxA2), que a
Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular (Figuras 14.1 y 14.2), su vez induce a vasoconstricción y agregación plaquetaria.
como consecuencia de la acción del propio vaso sanguíneo y de las plaque- - Reordenamiento de fosfolipoproteínas de membrana, con capa-
tas. Comprende los siguientes fenómenos: cidad de ligar el factor X y activar la coagulación sanguínea.
• Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo ner- - Secreción de gránulos plaquetarios (ADP, PDGF, serotonina, calcio,
vioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contracción miógena de la etc.), con capacidad de reclutar más plaquetas, aumentar la actividad
pared vascular por lesión directa). plaquetaria y agregar células inflamatorias y fibroblastos para el pro-
• Adhesión plaquetaria. Al colágeno subendotelial expuesto tras el trau- ceso de reparación.
matismo, a través de la glucoproteína de membrana plaquetaria Ib, y • Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a alguno
mediado por el factor Von Willebrand (vW) sintetizado en el endotelio. de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA2, trombina, colá-
geno), comienzan a expresar glucoproteína (GP) IIb/IIIa en su superficie,
PFA 100 que reconoce dos secuencias presentes en el fibrinógeno y permite for-
(COL-EPI/COL-ADP)
mar puentes entre plaquetas activadas.

Fibrinógeno ■ Hemostasia secundaria

Llamada también plasmática, coagulación propiamente dicha, la hemosta-
GP Ib sia secundaria (Figura 14.3) tiene por finalidad la formación de un coágulo
GP IIb/IIIa estable de fibrina. La mayoría de los factores de la coagulación son de
síntesis hepática, excepto el factor VIII (y el factor de Von Willebrand) que
son de síntesis endotelial.

Los factores de la coagulación se pueden subdividir en los siguientes grupos:

• Factores dependientes de la vitamina K. Tienen síntesis hepática y
actúa como coenzima la vitamina K, necesaria para la carboxilación del
Factor ácido glutámico, imprescindible para reaccionar con el calcio y con los
Endotelio
Von Willebrand Test de la ristocetina fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Son factores dependientes de la
Figura 14.1. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio. vitamina K la protrombina o factor II, VII, IX, X, y las proteínas C y S.
• Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor I, y los factores
V, VIII, XI y XIII. Además, activa la proteína C.
Abciximab
Integrilina • Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con una
Trifusal, dipiridamol ADP Anti-IIb/IIIa Lamifibán superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros pasos de
Tirofibán
Eptifibatida la coagulación y son los factores XII, XI, cininógeno de alto peso mole-
Clopidogrel -−
ticlopidina cular y precalicreína.
prasugrel,
ticagrelor AMPc ADP GP IIb/Illa Fibrinógeno
Además de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
-− son necesarios los fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y el calcio, que
ADP actúa como puente entre ambos grupos.
↑Ca++

TxA2
Existen dos vías de la coagulación:
Ac. araquidónico TxA2 TxA2
Trombina • Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación secuen-
cial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V.
• Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial de trombo-
Ciclooxigenasa
plastina o factor tisular o factor III, VII, X y V.
GP Ib

-− Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V sucede la activa-

FvW
AAS, trifusal ción de la protrombina o factor II en trombina, que, a su vez, dará lugar a:
Colágeno • Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor I.
• Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
Figura 14.2. Adhesión y activación plaquetarias.
la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia primaria).
• Activación plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al • Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
endotelio, se activan (también lo hacen por la trombina) y sucede una • Activación de la proteína C.
serie de hechos trascendentales: • Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).

82
[Link]
 14. Hemostasia. Generalidades · HM

Vía intrínseca Vía extrínseca

Factor tisular (III)

XIIa, PC, KAPM

XIa

Tiempo de coagulación
TP (Quick)
IXa
X
TTPA Calcio VIIa + Calcio
Tiempo de cefalina VIII

Anticoagulantes
AT III Prot. C + Prot. S Xa Anticoag. lúpico
HEPARINA orales
+
Va+FP3+Calcio

PROTROMBINA TROMBINA (IIa)

FIBRINA
FIBRINÓGENO monómero (Ia)
Tiempo de trombina

Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo
con urea 5M

XIIIa
t-PA, PC, XII Estabiliza con enlaces cruzados
UK, SK
Ác. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
Retracción coágulo

PLASMINÓGENO PLASMINA
PDF
α2-antiplasmina
α2-macroglobulina
PAI-1 Test de lisis
de las euglobulinas Inhibidores

Figura 14.3. Hemostasia secundaria.

Otros factores inhibidores de la coagulación son la proteína C, la proteína S

■ Sistema de la fibrinólisis y el inhibidor de la vía del factor tisular. La proteína C se une a la proteína
S y produce inactivación del factor V y del factor VIII; además, aumenta la
Tiene como finalidad la destrucción de la fibrina y da lugar a los llamados liberación del t-PA.
productos de degradación de la fibrina (PDF). Esta acción se realiza por
medio del plasminógeno activado a plasmina. La activación del plasminó-
geno tiene lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares Estudio de la función hemostásica
del plasminógeno (t-PA, de origen endotelial) y, también, por otros factores,
como el factor XII activado, el sistema de las cininas y la calicreína. Entre las distintas pruebas de laboratorio para el estudio de la función
hemostásica destacan las siguientes:
Inhibidores fisiológicos • Número de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia es
de la coagulación y fibrinólisis la causa más frecuente de trastorno hemorrágico.
• Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado tiempo
El más importante es la antitrombina III (AT-III), que provoca la inhibición de Ivy). Mide la actividad de la hemostasia primaria y, por tanto, se altera
de la trombina, actividad que se acelera por la acción de la heparina o de en enfermedades del vaso sanguíneo, trombopenias y enfermedades de
sustancias heparinoides de las células endoteliales. la función plaquetaria.

83
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

• Test de funcionalismo plaquetario PFA 100. Sustituye al tiempo de control de la anticoagulación oral, ya que el primer factor que disminuye
hemorragia y valora el tiempo de obturación (en segundos) de una ven- al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII. El INR es la relación
tana en presencia de colágeno-epinefrina y colágeno-ADP (COL-EPI/COL- entre el TP del paciente y el TP control elevado al Índice de Sensibili-
ADP). El PFA 100 COL-EPI puede estar prolongado con el uso de AAS, por dad Internacional (ISI), que indica la sensibilidad de la tromboplastina
lo que es necesaria una correcta anamnesis. La trombopenia es la causa empleada como reactivo w MIR 21-22, 26.
más frecuente de prolongación del tiempo de hemorragia. Si no existe • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) (tiempo de cefa-
trombopenia, hay que considerar la enfermedad de von Willebrand. lina-kaolin). Mide la actividad de la coagulación intrínseca y sirve para
• Tiempo de protrombina (TP) (una de sus variantes es el índice de monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
Quick). Mide la actividad en la coagulación extrínseca y sirve para el • Tiempo de trombina (TT). Mide la actividad del fibrinógeno.

En el estudio de hemostasia de un paciente, con motivo de una

intervención quirúrgica, el tiempo de tromboplastina parcial
(TTPA) es normal. En virtud de este resultado, se pueden excluir
alteraciones significativas de los siguientes factores de coagula-
ción excepto:

1) Factor VIII.
2) Factor VII.
3) Factor X.
4) Fibrinógeno.

RC: 2

84
[Link]
 15 Alteraciones
plaquetarias

Es el tema más importante de la hematología MIR. Es importante tener presente que la púrpura
trombopénica inmunitaria (PTI) y la púrpura trombopénica trombótica (PTT) son enfermedades muy
importantes y de estudio rentable.

◗ MIR 22-23, 147 ◗ MIR 15-16, 96

◗ MIR 21-22, 160 ◗ MIR 14-15, 79; MIR 14-15, 81; MIR 14-15, 83

◗ MIR 19-20, 107 ◗ MIR 13-14, 106; MIR 13-14, 108

◗ MIR 17-18, 111; MIR 17-18, 112 ◗ MIR 12-13, 98

◗ MIR 16-17, 99

€ La causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorra- € Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopática
gia es la trombopenia (< 100.000 plaquetas; sangrado postrauma- (esquistocitos), fiebre y afectación neurológica y renal (compro-
tismo < 50.000; espontáneo < 20.000). miso de la red capilar).

€ Puede ser central o periférica. € Si predomina HTA y afectación renal: SHU.

€ Hay que recordar los fármacos, como la heparina y el alcohol. € Tratamiento: recambio plasmático.

€ La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una € Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de pla-
trombopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuerpos quetas es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Wille-
IgG contra receptores Ib y IIb/IIIa con destrucción en bazo. Alte- brand, diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente.
ración de la hemostasia primaria (hemorragia en piel y mucosas).
€ Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones qui-
€ Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, rúrgicas, traumatismos. Alteración en la agregación plaquetaria
buen pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidi- con ristocetina que corrige al administrar plasma. Tratamiento:
vas). Hay que descartar procesos autoinmunitarios como LES, crioprecipitados (DDAVP en forma I).
linfomas y VIH.
€ Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto glu-
€ La esplenomegalia es un dato en contra de la PTI idiopática. coproteína Ib. No agrega con ristocetina, sin corregir al añadir
plasma.
€ Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 20.000): corticoi-
des → esplenectomía → inmunosupresores. Para un aumento € Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en
agudo de plaquetas (rápido y transitorio), se usa gammaglobulina glucoproteínas IIb/IIIa. No agregación con ADP, adrenalina o TxA2.
(casos graves y urgentes).
€ Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica
€ Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombopénica trombótica hereditaria. Malformación vascular congénita: vasos sin capaci-
(PTT): no degradación de multímeros trombogénicos del factor dad contráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respiratorio
vW por alteración de ADAMTS-13. y digestivo.

85
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

15.1. Trombopenia idiopática, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secundaria

o trombocitopenia (sobre todo en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), infección

por VIH.
Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un
Se considera trombopenia a la disminución del número de plaquetas por incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del
debajo de, aproximadamente, 100.000 plaquetas/mm3. Disminuciones inferio- número de megacariocitos w MIR 12-13, 98.
res a 50.000 plaquetas/mm3 facilitan el sangrado postraumático y, por debajo • Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coa-
de 20.000 plaquetas/mm3, se facilita la aparición de sangrado espontáneo. gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome
hemolítico urémico (SHU), infecciones agudas.
Ante una trombocitopenia, el primer paso debe ser descartar una seudo- • Secuestro plaquetario.
trombocitopenia. En la mayoría de las ocasiones, esta seudotrombocitopenia • Hiperesplenismo.
se produce a consecuencia de un artefacto de laboratorio, debido al anticoa-
gulante (EDTA) empleado habitualmente para la realización del hemograma,
que genera autoanticuerpos que causan agregados plaquetarios. ■ Púrpura trombopénica
inmunitaria
Este proceso ocurre solo in vitro, ya que los pacientes no presentan ningún
problema protrombótico. Para evitarlo, se debe pedir un frotis sanguíneo en
el que se observarán los microagregados plaquetarios y se normalizarán Como su nombre indica, la púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) es una
las cifras de plaquetas cuando la muestra se trate con citrato de sodio, trombopenia de origen inmunológico.
heparina u oxalato w MIR 22-23, 147; MIR 17-18, 112; MIR 14-15, 83.
Formas clínicas
■ Etiopatogenia de la trombopenia La PTI se puede clasificar según su causa o su evolución:
• PTI primaria, si no se encuentra ninguna causa.
En la Tabla 15.1 y Tabla 15.2 se recogen los tipos y etiología de las trom- • PTI secundaria a otros trastornos, como la leucemia linfática cró-
bopenias. nica, el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolípido,
la inmunodeficiencia común variable, infecciones como el VIH, virus de
TROMBOPENIA CENTRAL TROMBOPENIA PERIFÉRICA las hepatitis B y C o Helicobacter pylori, CMV, virus varicela zóster, Zika
No aumentan los megacariocitos Sí aumentan los megacariocitos o, incluso, el coronavirus.
en médula ósea Presencia de esquistocitos si es
por consumo
Otra manera de clasificar la PTI es en función de la evolución clínica:
Tabla 15.1. Tipos de trombopenia.
• PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos sexos
y habitualmente aparece después de procesos víricos de vía respiratoria
TROMBOPENIA Causa más frecuente de trastorno hemorrágico
alta (hasta en el 80% de los casos, tal es el antecedente). La mayoría de
↓ Producción de plaquetas ↓ N.º megacariocitos los casos tienen una recuperación espontánea y existe escasa recurren-
Trombopoyesis ineficaz
CENTRAL cia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia y linfocitosis sanguínea.
Etanol. Fármacos: tiacidas,
estrógenos, QT
Por lo general, no precisan tratamiento.
• PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de personas adul-
↑ Destrucción: fármacos,
VIH, autoinmunitaria, tas jóvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no
PERIFÉRICA esplenomegalia presentan recuperación espontánea y suele haber recidivas de la
↑ Consumo: CID, PTT, SHU enfermedad. Es en estos casos en los que hay que descartar una PTI
Secuestro: esplenomegalia
secundaria. Solo en el caso de no encontrarse una causa aparente,
Tabla 15.2. Etiología de las trombopenias.
una trombopenia inmunológica debe recibir el nombre de idiopática
w MIR 15-16, 96.
Hipoproducción de plaquetas
(trombopenias centrales) Patogenia
• Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la La patogénesis de la PTI no se comprende completamente. Existen anti-
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trombope- cuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, que van dirigidos a
nia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita. antígenos de dicha membrana, tales como las glucoproteínas Ib y IIb/IIIa.
• Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias La destrucción de las plaquetas ocurre en los macrófagos esplénicos, como
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. consecuencia de la presencia de receptores para la fracción constante de
IgG en la membrana de dichos macrófagos esplénicos.
Disminución de supervivencia
plaquetaria (trombopenias periféricas) Por otra parte, es probable que también influyan otros mecanismos, como
las células C citotóxicas autorreactivas, así como autoinmunidad humoral y
• Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria celular, dirigida a los megacariocitos, lo que origina una producción alterada
normal es de alrededor de 10 días). Fármacos, púrpura trombopénica de las plaquetas.

86
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 15. Alteraciones plaquetarias · HM

Diagnóstico La dosis habitual de glucocorticoides es de 1 mg/kg de peso/día de predni-

sona w MIR 13-14, 108, con lo que se origina una disminución de la fagocito-
Se basa en la demostración de trombocitopenia (< 100.000/mcL), sin sis por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos.
anemia ni leucopenia, tras descartar otras causas posibles. No se A pesar de que se produce respuesta entre el 70-90% de los casos, un
requiere la detección de anticuerpos antiplaquetarios por su escasa porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia
especificidad w MIR 19-20, 107. cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides.

Se debe solicitar serología de VIH y VHC a todos los pacientes porque la Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe admi-
trombocitopenia es muy común en estos casos y el tratamiento de la infec- nistrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente
ción podría mejorar el recuento plaquetario sin otras intervenciones. Si el aparición de efectos secundarios, están justificadas las terapias de segunda
paciente presenta síntomas gastrointestinales se debe descartar infección línea. Entre ellas, se incluye la esplenectomía, los agonistas del receptor de
por H. pylori. trombopoyetina (p. ej., romiplostim o eltrombopag) o los inmunosupresores
(de primera línea rituximab).
También se deben solicitar hormonas tiroideas en caso de sospecha de
hiper/hipotiroidismo, ya que se ha asociado la PTI con estas alteraciones. Para decidir el tratamiento de segunda línea, hay que tener en cuenta las
No está indicada de rutina la biopsia de médula, únicamente si se sospecha preferencias del paciente, el riesgo de trombosis y de inmunosupresión, las
una patología distinta de la PTI (otras citopenias, rasgos displásicos en el comorbilidades y el tiempo de evolución de la enfermedad.
frotis de sangre periférica, etc.) o si no se produce una respuesta adecuada
al tratamiento. Si lo que se prioriza es un tratamiento definitivo y el riesgo de trombosis y
de inmunosupresión es aceptable, el tiempo de evolución de la PTI es de
Se deben solicitar estudios inmunes (anticuerpos antinucleares) si el más de un año, con un riesgo quirúrgico aceptable, la mejor opción es la
paciente presenta sintomatología compatible con LES. Por otra parte, es útil esplenectomía. Tras la intervención, se produce eliminación del principal
solicitar inmunoglobulinas para descartar si la PTI es un fenómeno inmune lugar de destrucción plaquetaria y de síntesis de anticuerpos. Hasta el 80%
asociado a una inmunodeficiencia común variable subyacente o un déficit de los pacientes esplenectomizados tienen una mejoría de la trombopenia.
selectivo de IgA.
Si el paciente desea la esplenectomía pero no es candidato, se pueden
Tratamiento dar análogos de trombopoyetina como tratamiento puente hasta que sea
candidato. Si la contraindicación de la esplenectomía es irreversible, lo ideal
El objetivo del tratamiento no es normalizar el número de plaquetas, sino sería rituximab.
tratar y prevenir el sangrado significativo (Tabla 15.3).
En cuanto a la decisión entre rituximab o análogos de la trombopoyetina en
SANGRADO CRÍTICO SANGRADO GRAVE pacientes que no desean la esplenectomía, hay que tener en cuenta que el
• Lugar: intracraneal, intraespinal, Caída de la hemoglobina de 2 puntos rituximab genera inmunosupresión, a veces prolongada tras el tratamiento.
intraocular, retroperitoneal o requerimiento de transfusión
o intramuscular con síndrome de 2 concentrados de hematíes
compartimental) Por otra parte, la respuesta del rituximab no es indefinida, sino que puede
• Inestabilidad hemodinámica
durar 1 o 2 años. Además, los riesgos infecciosos son mayores con ritu-
• Compromiso respiratorio
ximab. Por tanto, la ventaja de este fármaco con respecto a los análogos
Tabla 15.3. Tipos de sangrado según la gravedad en pacientes de trombopoyetina es que la posología es de una vez por semana durante
con trombopenia.
cuatro semanas consecutivas.

Las indicaciones de tratamiento, por tanto, son las siguientes: Mientras que la posología de los análogos de la trombopoyetina es de dura-
• Pacientes con sangrado crítico o grave: ción indefinida.
- Sangrado crítico: gammaglobulina intravenosa, glucocorticoides y
plaquetas. La gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas blo-
quea los receptores de la fracción constante de IgG en los macró- ■ Púrpura trombopénica trombótica
fagos esplénicos, con lo que la plaqueta no logra unirse al receptor
(PTT) o síndrome de Moschcowitz
y es destruida. Su vida media es muy corta y, por eso, debe unirse
a los corticoides. Lo mismo ocurre con las plaquetas, que no suelen
durar más de 1 h, por lo que es muy importante no administrarlas en Etiopatogenia y anatomía patológica
monoterapia.
- Sangrado grave: inmunoglobulinas i.v. y glucocorticoides. La etiología es desconocida, y debe diferenciarse de otras microangiopatías
• Pacientes sin sangrado con plaquetas < 20.000/mcL (habitualmente no trombóticas relacionadas con el embarazo (síndrome HELLP, consistente en
> 30.000/mcL) o con sangrado leve (no cumple criterios de crítico ni de hemólisis, alteración de enzimas hepáticas, trombopenia y preeclampsia),
grave). En estos casos hay que valorar la edad del paciente, sus preferen- enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, esclerosis
cias, su ocupación laboral y las comorbilidades asociadas. Por ejemplo, es sistémica, síndrome antifosfolípido), fármacos (quinina, gemcitabina, ciclos-
aceptable el tratamiento en pacientes con > 30.000 plaquetas/mm3 sin porina, tacrolimus, quimioterápicos, clopidogrel, ticlopidina), hipertensión
sangrado si el paciente necesita tratamiento anticoagulante o antiagre- maligna, neoplasias o trasplantes de progenitores hematopoyéticos u
gante. El tratamiento de elección en estos casos son los glucocorticoides. órgano sólido y el SHU.

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

La patogenia está en relación con la existencia de anticuerpos contra la 15.2. Trombocitopatías

metaloproteasa que degrada multímeros trombogénicos de alto peso
molecular del factor vW (proteína ADAMTS-13) y hay también una forma Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria (Figura 15.1)
congénita por mutación genética (enfermedad de Upshaw-Schulman) cuando el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de
w MIR 13-14, 106. plaquetas es normal.

En anatomía patológica se demuestran trombos hialinos en arteriolas y Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuentes y, dentro
capilares de cualquier tejido, sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay que recordar la
de una vasculitis). uremia.

Clínica
■ Enfermedad de Bernard-Soulier
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagnóstico esen-
cialmente clínico, que cursa con una característica péntada w MIR 21-22, 160: También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un
1. Trombopenia con sangrado ocasional. trastorno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas
2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína Ib,
en la sangre periférica) w MIR 16-17, 99. que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vW.
3. Fiebre.
4. Afección neurológica transitoria y fluctuante. Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria
5. Disfunción renal. con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no
se corrige tras administrar plasma normal (pues el problema está en la
La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es más frecuente en muje- plaqueta y no en el plasma).
res de edad media.

Tratamiento ■ Trombastenia o enfermedad

de Glanzmann
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las
ocasiones. El tratamiento de elección son los corticoides junto con el
recambio plasmático, que, por una parte, elimina los grandes multí- La trombastenia o enfermedad de Glanzmann es un trastorno también
meros del factor vW (liberados por las células endoteliales y los anti- autosómico recesivo con morfología plaquetaria normal, a diferencia de la
cuerpos) y, por otra, aporta ADAMTS-13. Suele asociarse a esteroides enfermedad anterior.
w MIR 14-15, 79.
Se trata de un fracaso de la agregación de una plaqueta con otra, por ausen-
Teniendo en cuenta su elevada mortalidad y que el resultado de los niveles cia del complejo de membrana GP IIb/GP IIIa, que es el receptor para el
de ADAMTS-13 se pueden demorar días, es necesario iniciar el tratamiento fibrinógeno.
con recambio plasmático ante la sospecha clínica.
Existe adhesión plaquetaria con ristocetina, pero no agregación con ADP,
Rituximab también se usa como parte del tratamiento inicial junto con los adrenalina o tromboxano w MIR 17-18, 111.
corticoides y el recambio plasmático, ya que existe evidencia que demues-
tra una reducción del riesgo de exacerbación y recaída así como una acele-
ración en la respuesta al tratamiento. Tiempo hemorragia prolongado
con n.º de plaquetas normales
Caplacizumab es un nanoanticuerpo bivalente que actúa sobre el fac-
tor de von Willebrand e inhibe su interacción con las plaquetas. En el con- Adhesión plaquetaria
texto de la PTT impediría la adhesión de las plaquetas a los multímeros con ritoscetina
de factor de von Willebrand.
No Sí

Disponemos de evidencia reciente de que su empleo, junto con el recam-

bio plasmático, disminuyó el tiempo hasta la recuperación plaquetaria y la Corrige al añadir Ausencia de agregación
proporción de complicaciones (exacerbaciones, tromboembolismo o mor- plasma normal con ADP
talidad) respecto al recambio plasmático solo. Se reserva, por tanto, para adrenalina o tromboxano
pacientes con alto riesgo (síntomas neurológicos/bajo nivel de conciencia/ No Sí

elevación de troponinas u otros datos clínicos de gravedad).

Enfermedad Enfermedad Enfermedad
Otros tratamientos alternativos empleados son la esplenectomía, antiagre- de Bernard-Soulier de Von Willebrand de Glanzmann
gantes plaquetarios (clopidogrel y ticlopidina están contraindicados porque
pueden ser causa de microangiopatía), vincristina, rituximab. La transfusión
de plaquetas se reserva para sangrados de especial gravedad. Figura 15.1. Algoritmo del diagnóstico diferencial de trombocitopatías.

88
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 15. Alteraciones plaquetarias · HM

15.3. Otras enfermedades Tratamiento

de la hemostasia primaria Crioprecipitados y en la forma 1, acetato de desmopresina (DDAVP), que
aumenta la liberación de factor vW.

■ Enfermedad de von Willebrand

■ Telangiectasia hemorrágica
Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente. Se debe a anomalías
hereditaria (enfermedad
cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sintetizado en el endotelio y los
megacariocitos, es una glucoproteína que circula en plasma ligada al factor de Rendu-Osler-Weber)
VIII coagulante). En el laboratorio existe alteración de la adhesión plaqueta-
ria con ristocetina, pero que se corrige al administrar plasma normal. Se trata de un trastorno autosómico dominante, que consiste en una mal-
formación vascular congénita, con vasos reducidos a un simple endotelio,
Formas clínicas sin soporte anatómico ni capacidad contráctil.

En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o trau- Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y
matismos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con pla- fístulas arteriovenosas, que sangran espontáneamente o tras traumatismo
quetas normales, disminución de la concentración de factor vW y actividad mínimo. Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encías, lengua, boca
reducida del factor VIII. Por descenso secundario del factor VIII se puede (a veces no visibles hasta la edad adulta) (Figura 15.2), tracto gastrointes-
prolongar el TTPA w MIR 14-15, 81. tinal, genitourinario, traqueobronquial.

• Congénitas:
- Tipo 1. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (disminu-
ción de la cantidad de factor vW), que se suele asociar a disminución
del factor VIII. Constituye el 70% de los casos.
- Tipo 2. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que funciona de
forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico dominante.
- Tipo 3. Se trata de un trastorno de deficiencia grave, autosómico
recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más grave.
• Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso sisté-
mico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o hiper-
nefroma.
Figura 15.2. Enfermedad de Rendu-Osler-Weber.
La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es el sangrado oto-
rrinolaringológico y las equimosis. En el tipo 3, por deficiencia grave de La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repetición de
factor VIII, hay sangrado articular y hematomas musculares como en la todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como ane-
hemofilia. mia ferropénica si el sangrado no es aparente.

89
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Una mujer de 32 años consulta porque tiene menstruaciones muy Una mujer de 35 años, diagnosticada hace 3 de púrpura trom-
abundantes, de duración normal, y porque las heridas le sangran bocitopénica inmunitaria primaria, actualmente sin tratamiento,
más de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, consulta por aparición reciente de sangrado gingival al cepillar-
tuvo una hemorragia posparto copiosa que retrasó el alta hospi- se los dientes y petequias distales en extremidades inferiores.
talaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela mater- El hemograma es el siguiente: leucocitos 6.500/µL con fórmula
na también tuvo hemorragias posparto inusuales. El hemograma normal, hemoglobina 13,5 g/dL, plaquetas 10.000/µL. ¿Cuál es el
fue completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolon- tratamiento más adecuado?
gó hasta 10 minutos, estando también ligeramente prolongado el
tiempo de tromboplastina (TTPA) ¿Cuál es el trastorno de coagu- 1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
lación que padece? 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
3) Gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
1) Disfibrinogenemia. 4) Esteroides.
2) Enfermedad de von Willebrand tipo I.
RC: 4
3) Enfermedad de von Willebrand tipo III.
4) Hemofilia A.

RC: 2

Una mujer de 42 años, sin antecedentes patológicos significati-

vos, acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución del
nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equi-
mosis. En el hemograma se objetiva una Hb de 8 g/dL y plaquetas
de 30.000/mm3, reticulocitos 200.000/µL, con abundantes esquis-
tocitos en el frotis, junto con datos de insuficiencia renal. ¿Cuál
sería el tratamiento más adecuado con la sospecha diagnóstica?

1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.

2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
3) Recambio plasmático y transfusión de plaquetas.
4) Recambio plasmático y esteroides.

RC: 4

90
[Link]
 Alteraciones
16 de la coagulación
sanguínea

Los estados protrombóticos son un tema muy importante y rentable.

◗ MIR 22-23, 148; MIR 22-23, 150 ◗ MIR 15-16, 92

◗ MIR 18-19, 97; MIR 18-19, 102 ◗ MIR 14-15, 175

◗ MIR 17-18, 107 ◗ MIR 12-13, 94

◗ MIR 16-17, 94

€ Como prototipo de alteración de la coagulación, hay que recordar € Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales
la hemofilia A (déficit de factor VIII) y la B (déficit de factor IX), e inusuales, recurrencias.
ambas de herencia recesiva ligada al X.
€ Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microan-
€ Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; ¡no puncionar!). giopática, prolongación de todos los tiempos, descenso de fibri-
Gravedad variable, pero constante dentro de la misma familia. nógeno y todos los factores de la coagulación y aumento de
PDF y dímero D.
€ Laboratorio: aumento TTPA con TP normal. Descenso de concen-
tración del factor. € Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio, etc.). Las
neoplasias dan CID crónica. Tratamiento etiológico (el más impor-
€ Tratamiento con factores recombinantes. No administrar AAS.
tante) y de soporte.
Emergencias complejo de protrombina, ácido e-aminocaproico,
tranexámico. € Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración
de factor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de
€ En las trombofilias, pensar en el factor V Leiden (resistencia a
la CID (donde se consume).
proteína C activada) como trastorno más frecuente.

91
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

16.1. Hemofilia A Por tanto, en la actualidad el tratamiento consiste en la administración del

factor deficitario en forma de concentrado liofilizado, del factor VIII, o
factor VIII recombinante, preferiblemente.
■ Concepto
Durante el tratamiento crónico pueden aparecer anticuerpos antifactor VIII,
La hemofilia A se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente que, como consecuencia, reducen la actividad de dicho factor y disminu-
dentro de las carencias de los factores de coagulación. Es un trastorno yen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso, se aconseja factor VII
ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los genes para recombinante activado. En situaciones de emergencia, si no se dispone
la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o enferme- del factor VIII, es posible administrar concentrado de complejo de protrom-
dad de Christmas, también está ligada al cromosoma X, a diferencia de la bina, o mejor factor VII recombinante activado.
deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos autosómicos
recesivos). El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor
VIII. En situaciones de emergencia se pueden utilizar también el ácido épsi-
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero cons- lon-aminocaproico o el tranexámico, que son antifibrinolíticos.
tante en una familia dada.
En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administra-
Se considera hemofilia leve cuando la actividad en el factor VIII se encuen- ción de AAS (lo mismo que en el resto de los trastornos de la coagulación
tra en una concentración del 5-25% de lo normal, hemofilia moderada sanguínea).
cuando se encuentra una concentración del 1-5% y grave cuando la activi-
dad es inferior al 1% (menor de 0,01 UI/mL). El emicizumab es un anticuerpo asimétrico con una región de cadena
variable de inmunoglobulina que se une con el factor IX activado y otra que
Dado que las mujeres portadoras (al tener 2 cromosomas X, uno de ellos se une al factor X (Figura 16.1). Mediante esta unión se activa el factor X
afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no y este, a su vez, desdobla la protrombina en trombina, sin necesidad del
presentan sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar factor VIII.
síntomas).
El emicizumab es efectivo en pacientes con hemofilia grave, independien-
temente de si presentan anticuerpos frente al factor VIII o no. Permite una
■ Clínica administración subcutánea mensual, mientras que con el factor VIII la poso-
logía es de dos veces por semana.
La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros,
hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía w MIR 12-13, 94.
FACTOR VIII EMICIZUMAB
EMICIZUMAB

■ Diagnóstico
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA) prolongado, con un tiempo de protrombina normal.
El diagnóstico se verifica con la dosificación del factor VIII.

Hay formas de hemofilia A adquirida en relación con autoanticuerpos

anti-VIII de origen idiopático o secundario a fármacos (sulfamidas, penici-
linas), enfermedades autoinmunitarias, periodo posparto o neoplasias. A
diferencia de la forma congénita, el TTPA no corrige con plasma normal
en una mezcla 1:1. Figura 16.1. Estructura del emicizumab.

■ Tratamiento 16.2. Deficiencias de otros factores

Hasta la introducción de la inactivación viral para la preparación de los deri-
de la coagulación
vados en los años 80, era muy habitual la infección por VIH y VHC. A pesar
de ello, en la actualidad es muy poco habitual que los pacientes hemofílicos No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos y son
nacidos a partir de 1985 hayan contraído una infección por VHC o VIH a muy poco frecuentes excepto la deficiencia del factor XI y la del VII
consecuencia de un concentrado no tratado. w MIR 15-16, 92.

Si un paciente con VHC desarrollaba una cirrosis que requería un trasplante También hay deficiencia de factores de coagulación mediadas por autoan-
hepático, este también sería curativo para la hemofilia (puesto que apor- ticuerpos contra protrombina y factor V, fundamentalmente relacionados
taba endotelio vascular del donante con capacidad de síntesis de factor con betalactámicos, enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos y
VIII) w MIR 22-23, 148. gammapatías monoclonales.

92
[Link]
 16. Alteraciones de la coagulación sanguínea · HM

16.3. Trastornos congénitos

protrombóticos
● Algunos casos típicos de trombofilias:
• Paciente que no responde a heparina: déficit de AT-III.
Casi todos los trastornos congénitos protrombóticos son autosómicos
dominantes. Pueden ocasionarse procesos protrombóticos primarios • Paciente con necrosis cutánea tras toma de anticoagulante
oral: déficit de proteína C o S.
en las disfibrinogenemias, la deficiencia de proteína C y S, la deficiencia
de antitrombina III (AT-III), el factor V Leiden, la hiperhomocisteinemia, el
exceso de factores de coagulación e inhibidores de fibrinólisis y la altera-
ción genética protrombina 20210. 16.4. Síndromes de coagulación
En la deficiencia grave de AT-III hay que tener en cuenta que la heparina
intravascular diseminada (CID)
no fraccionada ejerce su acción a través de la AT-III, en cuyo caso habría que
asociar concentrado de AT-III a la heparina w MIR 18-19, 97.
■ Concepto
El factor V Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis-
tente a la acción de la proteína C y puede justificar hasta un 25% de los El síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) consiste en
casos de trombosis de repetición w MIR 16-17, 94. trastornos en los que se produce una activación excesiva de la coa-
gulación sanguínea que ocasiona trombosis, consumo de plaquetas y de
Estos estados protrombóticos, con frecuencia, precisan un factor desenca- factores de la coagulación, lo que favorece la aparición de hemorragias.
denante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que suceda el
evento tromboembólico que, generalmente, tiene lugar en territorios veno-
sos similares a los de la población general, aunque es típica su aparición en ■ Etiología
localizaciones peculiares como, por ejemplo, las venas mesentéricas.
Al considerar la etiología de la coagulación intravascular diseminada,
hay que tener en cuenta:
• Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos.
• Problemas obstétricos:
● Trombosis en sitios inusuales: trombofilias hereditarias, hemoglo-
- Abruptio.
binuria paroxística nocturna y neoplasias mieloproliferativas crónicas.
- Retención de feto muerto.
- Embolismo de líquido amniótico.
- Aborto séptico.
Habría que sospechar un estado de trombofilia congénita en pacientes - Toxemia del embarazo.
jóvenes con trombosis, y más si existen antecedentes familiares o recu- • Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocíti-
rrencia trombótica. cas. Hay que recordar la variedad de CID crónica en el resto de las
neoplasias.
El tratamiento del episodio agudo tromboembólico es similar al de la pobla- • Fenómenos autoinmunitarios.
ción general; se mantiene anticoagulación indefinida en casos de trombosis • Traumatismos masivos.
grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia.
La CID se puede clasificar según su mecanismo patogénico en aguda y
El manejo de la situación de trombofilia en el embarazo se puede resumir crónica:
en las siguientes guías w MIR 17-18, 107:
• Con tromboembolismo venoso (TEV) previo: profilaxis posparto de CID aguda/descompensada
6 semanas.
- Si existe riesgo moderado-alto de recurrencia de TEV (episodio no La exposición masiva a factor tisular o a otros factores que activan la agre-
provocado, relacionado con embarazo o estrógenos o múltiple): pro- gación y coagulación de manera exponencial. En esos casos, se consumen
filaxis durante embarazo (HBPM desde el primer trimestre). las plaquetas y los factores de la coagulación, por lo que se prolongan todos
- Si hay riesgo bajo de recurrencia de TEV (único asociado con fac- los tiempos. Además, los productos de degradación de la fibrina dificultan la
tor de riesgo transitorio no relacionado con embarazo o estrógenos): agregación plaquetaria.
vigilancia.
• Sin TEV previo: Todo ello contribuye a que las principales manifestaciones clínicas sean
- Con historia familiar de TEV: hemorrágicas y por tanto el tratamiento se basa en plasma fresco conge-
› Homocigotos V Leiden o mutación II: profilaxis embarazo y pos- lado y transfusión de plaquetas.
parto.
› Resto: profilaxis posparto. Las situaciones que generan una CID aguda son:
- Sin historia familiar de TEV: • Sepsis.
› Homocigotos V Leiden o mutación II: profilaxis posparto. • Traumatismos.
› Resto: vigilancia. • Leucemia promielocítica aguda.

93
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

CID crónica/compensada
La exposición a cantidades de factor tisular es menor o es más intermi- ● El exceso de trombina y el resultante depósito de fibrina favorecen
tente, por lo que, aunque se provoca el consumo de plaquetas y factores la agregación plaquetaria y el consumo de factores de la coagulación.
de la coagulación, hay tiempo a que se formen nuevas plaquetas y factores
● La excesiva producción de plasmina en respuesta a la microtrom-
de la coagulación.
bosis intravascular generalizada degrada el fibrinógeno, la fibrina
y otros factores de coagulación.
De esta manera, no tiene por qué aparecer prolongación de los tiempos
de coagulación y el número de plaquetas está levemente reducido o es ● La hiperfibrinólisis y el consumo de factores favorecen la apari-
normal. ción de hemorragias.

Por otra parte, el hígado tiene tiempo de degradar los productos de degra-
dación de la fibrina, por lo que no se causan alteraciones de la agregación
secundarias y lo que más predomina son las manifestaciones trombóticas ■ Diagnóstico
o los pacientes asintomáticos.
El diagnóstico del CID se realiza mediante:
La CID crónica se observa, sobre todo, en neoplasias malignas pancreáticas, • Extensión de sangre periférica. Como consecuencia de la formación
ováricas, gástricas y cerebrales. de coágulos en la microcirculación, se produce una hemólisis microan-
giopática (presencia de esquistocitos en sangre periférica). También se
En la Tabla 16.1 se resumen los dos tipos de CID según su mecanismo objetiva trombopenia.
patogénico: • Pruebas de laboratorio. En las pruebas se pueden encontrar las siguien-
tes alteraciones w MIR 22-23, 150; MIR 18-19, 102; MIR 14-15, 175:
PARÁMETRO
AGUDA CRÓNICA - Trombopenia.
O DESCOMPENSADA O COMPENSADA
- Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina, trombo-
Reducidas Levemente reducidas/ plastina parcial y trombina.
Plaquetas
normales
- Descenso del fibrinógeno y de los factores de la coagulación.
Prolongado Normal (TT puede estar
Tiempo de coagulación - Disminución de la AT-III (que se consume en un intento de frenar el
levemente prolongado)
exceso de coagulación).
Reducido Normal/levemente
Fibrinógeno - Incremento de PDF (productos de degradación de la fibrina) y dímero D.
elevado
Otros factores Reducidos Normales
de coagulación La CID suele ser un proceso agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo
Productos Elevados Elevados en caso de neoplasias, las manifestaciones clínicas pueden ser crónicas.
de degradación
de la fibrina (dímero D…)

Etiologías frecuentes
Leucemia
promielocítica aguda,
Cáncer pancreático,
ovárico, gástrico, cerebral
■ Tratamiento
sepsis, traumatismos

Tabla 16.1. Clasificación de la CID. Puede administrarse heparina de bajo peso molecular (HBPM) para dis-
minuir la coagulación sanguínea exacerbada en la forma de CID crónica y
no en la aguda, por el riesgo de hemorragia.

■ Clínica Debido a que se están consumiendo plaquetas y factores de coagulación,

se aconseja administración de plasma o plaquetas cuando se produce
Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagula- un descenso llamativo o hay hemorragias.
ción y plaquetas tras la activación, en las fases finales de la enfer-
medad se produce el fenómeno opuesto, consistente en hemorragias Una medida imprescindible es el tratamiento etiológico.
generalizadas.
En la Figura 16.2 se esquematiza el diagnóstico diferencial de los tras-
En ocasiones se observan trombos en vasos de gran calibre. tornos de la coagulación.

94
[Link]
 16. Alteraciones de la coagulación sanguínea · HM

HEMORRAGIA

1.º Historia clínica Defecto hemostasia primaria:

(antecedentes personales · Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulaciones · Hemorragia en el momento del traumatismo o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas) · Fácil control con medidas locales
Exploración física

Defecto hemostasia secundaria:

2.º Pruebas analíticas · Hematomas en tejidos blandos, hemartros, hematoma retroperitoneal
· Hemorragia horas-días después de la agresión
· No hay respuesta al tratamiento local

Tiempo de hemorragia
(tiempo de Ivy) o PFA 100

Prolongado:
tiempo de hemorragia > 10 s
o (PFA 100 > 155 s)
Número de plaquetas
Normal

Normal (150-400 x 103/mm3) Disminuido (< 150.000/mm3) TIEMPO DE PROTROMBINA

Enfermedad INR
Trombopenia
de von Willebrand
· Tipo I: defecto cuantitativo · ↓ Producción en médula ósea:
(↓ FvW y ↓ FVII) aplasia, fibrosis, infiltración
· Tipo II: defecto cualitativo · Secuestro: esplenomegalia Normal Prolongado
por HTP o tumoral (hepatopatía)
· ↑ Destrucción o consumo:
- CID
- Fcos. heparina TTPA TTPA
- Sepsis Tiempo de cefalina Tiempo de cefalina
- Prótesis valvulares
- Autinmunitaria

Prolongado Normal
Prolongado

Valorar ingesta
¿Administración de heparina? de dicumarínicos

Otros efectos secundarios:

Cuantificación · Necrosis cutánea (sobre
Sí No de FVIII todo en pacientes con
déficit de proteínas C y S)
Otros efectos secundarios Cuantificar · Malformaciones fetales
de la heparina: Disminución Normal · A dosis altas se prolonga
· Trombopenia inmunitaria Factores de coagulación grave el TTPA
leve (15-20% casos)
· Osteoporosis ↓ FVIII Hemofilia A
· Trombosis paradójica
· Hipoaldosteronismo ↓ F IX Hemofilia B
Hepatopatía
· Puede prolongarse el CID grave
tiempo de protrombina

Además: Además:
· ↓ Todos los factores de la coagulación · ↓ Factores K dependientes II,
· ↓ AT-III VII, IX, X, proteínas C y S,
· ↓ Fibrinógeno y ↑ PDF y también de otros factores (V, XI)
· Antecedentes de: · Puede haber trombopenia
- Traumatismos obstétricos (desprendimiento por esplenomegalia secundaria
prematuro de placenta, aborto diferido...) HTP
- Metástasis tumoral
- Leucemia promielocítica (M3)
- Síndrome de Kassabach-Merrit

Figura 16.2. Diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación.

95
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Considerando los resultados que se exponen a continuación,

¿cuál cree que es el diagnóstico más probable? Hemograma:
leucocitos 2.500/µL, hemoglobina 11 g/dL, plaquetas 70.000/µL.
Estudio de coagulación: prolongación de tiempo de protrombina
(TP), de tromboplastina (TTPA) y de trombina (TT).

1) Púrpura trombocitopénica trombótica.

2) Tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa.
3) Terapia con dicumarínicos.
4) Coagulación intravascular diseminada aguda.

RC: 4

96
[Link]
 17 Terapias
en hematología

Es importante manejar la terapia antivitamina K y con heparinas, pues han cobrado importancia los anticoagulantes de acción directa. También
hay que conocer las principales complicaciones, especialmente la enfermedad de injerto contra huésped (EICR) y la reacción hemolítica aguda
postransfusionales.

◗ MIR 23-24, 156 ◗ MIR 19-20, 13 ◗ MIR 16-17, 38; MIR 16-17, 95
◗ MIR 22-23, 121 ◗ MIR 18-19, 40; MIR 18-19, 98; MIR 18-19, 103; ◗ MIR 15-16, 93; MIR 15-16, 97; MIR 15-16, 98;
MIR 18-19, 104 MIR 15-16, 99
◗ MIR 21-22, 159
◗ MIR 20-21, 57 ◗ MIR 17-18, 108; MIR 17-18, 109; MIR 17-18, 113 ◗ MIR 14-15, 210
◗ MIR 13-14, 45

€ Heparina no fraccionada (intravenosas): acción a través de AT-III. € El trasplante autólogo permite dar quimioterapia a altas dosis a
Control: TTPA (entre 1,5-2,5). Vida media: aproximadamente 6 h. tumores quimiosensibles. No implica una modificación en el sis-
tema inmunitario del receptor. Se usa con más frecuencia en el
€ Efecto secundario más frecuente: hemorragia (peculiar: retro-
mieloma y el linfoma.
peritoneal), trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo
tratamiento es análogos de heparina, inhibidores de trombina: € El trasplante alogénico sustituye una hematopoyesis enferma
fondaparinux, argatrobán). por una sana y reemplaza el sistema inmunitario del receptor por
completo. Se usa con más frecuencia en leucemias agudas por
€ Antídoto: sulfato de protamina.
el efecto injerto frente a leucemia. Puede usarse en la aplasia
€ Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (subcutánea): medular y en enfermedades hereditarias (talasemia major, drepa-
solo antifactor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No nocitosis grave, entre otras).
precisa controles generalmente.
€ La principal complicación del trasplante alogénico es la infección,
€ Los antivitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hepá- seguida por la enfermedad de injerto contra receptor.
tico (factores K dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S). Control
€ Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematíes,
TP/INR (2-3).
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa.
€ Demora en alcanzar efecto y desaparición tras la suspensión (72-
€ La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de la
96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se administra heparina y
situación clínica que del valor de hemoglobina del paciente.
luego anticoagulantes orales.
€ En transfusiones de hematíes hay que utilizar hematíes del mis-
€ Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductora
mo grupo sanguíneo del receptor, o al menos, que el receptor
de su metabolismo, ↓ concentración.
no tenga anticuerpos contra los hematíes transfundidos (los del
€ Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea, grupo ABO son naturales, los de Rh precisan contacto previo con
malformaciones fetales. el antígeno).

€ Antídoto: vitamina K y plasma. € La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada

por incompatibilidad AB0.
€ AAS: inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria irreversible durante el
tiempo de vida plaquetario (10 días). € La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.

97
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

17.1. Anticoagulantes • Trombopenia inducida por heparina (TIH). Es un trastorno inmunitario

causado por el desarrollo de anticuerpos IgG contra el complejo hepari-
na-factor4 plaquetario que se presenta entre el 1-5% de los pacientes tra-
■ Heparina no fraccionada tados con heparina (porcentajes menores con HBPM) w MIR 21-22, 159;

y heparinas de bajo peso molecular MIR 16-17, 38. La trombopenia suele ser moderada con una mediana
de 50-60 x 103/dL en el nadir, aunque se han descrito casos de trombo-
citopenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se
La heparina no fraccionada (HNF) presenta un efecto anticoagulante en han observado complicaciones graves trombóticas venosas y arteriales.
relación con la AT-III. Se administra por vía intravenosa y tiene vida media El momento en el que se produce la trombopenia en relación con la
corta, por lo que se administra en bombas de infusión continua. heparina es de especial interés, pues el recuento plaquetario suele
empezar a caer a partir de los 5-10 días desde el inicio de la heparina.
Su actividad se debe controlar mediante el TTPA, que debe mantenerse Se puede observar una caída más rápida en el recuento de plaquetas en
entre 1,5-2,5 veces el control. pacientes que han estado expuestos recientemente a la heparina (en los
3 meses anteriores), debido a la presencia de anticuerpos antiheparina/
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen características FP4 o incluso caída de los recuentos días o semanas después de haber
similares a la HNF, aunque con un menor riesgo hemorrágico al no presen- finalizado el tratamiento con heparina.
tar acción antitrombina, sino solo anti-X activado. No pueden emplearse en La TIH se caracteriza por un aumento de complicaciones tromboembólicas
la trombopenia inducida por heparina, ya que presentan reactividad cru- (sobre todo venosas). Aparecen entre el 20-50% de los casos. La unión del
zada. También tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de inmunocomplejo IgG-heparina-factor4 al receptor de trombina plaquetario
hipoaldosteronismo. activa las plaquetas, que liberan factor tisular y activan la coagulación.
Se trata con la retirada de la heparina (o productos que la contengan) y
Se administran por vía subcutánea, tienen una vida media más prolongada con la administración de danaparoide, un análogo de heparina o inhibi-
que las HNF y no necesitan control de tiempo de coagulación, si bien su dores de trombina (argatrobán o fondaparinux).
actividad puede ser controlada mediante la determinación de actividad • Osteoporosis.
antifactor Xa en aquellos pacientes con el volumen de distribución alterado, • Hipersensibilidad.
en mujeres embarazadas y en pacientes que presentan eventos trombó- • Necrosis cutánea.
ticos a pesar del tratamiento con HBPM. Es posible su uso en gestantes. • Alopecia.
• Hipoaldosteronismo por disminución de síntesis suprarrenal de
aldosterona.

El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina.

● La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en in-
suficiencia renal avanzada. La prueba que se debe realizar en estos
casos es la inhibición del factor Xa (anti-Xa).
■ Fondaparinux
Es un análogo sintético de una única secuencia de pentasacáridos que “imita”
la interacción heparina-antitrombina. Una vez que el complejo pentasacári-
■ Contraindicaciones absolutas do-antitrombina se une al factor Xa, el pentasacárido se disocia del complejo

para el tratamiento con heparina antitrombina-Xa y puede ser reutilizado. Se administra por vía subcutánea y
puede ser usado en caso de TIH como alternativa. No tiene antídoto, por lo
que, si existe sangrado en el contexto de tratamiento con fondaparinux, hay
Las contraindicaciones absolutas para el tratamiento con heparina son: que emplear concentrados de factor VII recombinante. El factor VII activa la
• Hipertensión arterial maligna. coagulación mediante activación plaquetaria y de factores tisulares.
• Sangrado activo.
• Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
• Cirugía ocular, cerebral o de médula espinal reciente. ■ Antivitamina K
• Alergia al fármaco.
• Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis. Inhiben las reductasas de vitamina K, que reducen la vitamina oxidada tras
la gammacarboxilación de los residuos de ácido glutámico en los factores
II, VII, IX, X, PC y PS (la carboxilación requiere vitamina K reducida como
■ Efectos secundarios de la heparina coenzima) w MIR 13-14, 45.

Hay que señalar los siguientes efectos secundarios: La disminución de residuos gammacarboxiglutamato altera la actividad de
• El más frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localización los factores, que son incapaces de fijar calcio y experimentar cambios con-
peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo. Esta posee un cuadro formacionales necesarios para su función.
clínico característico con dolor lumbar, sudoración, signos de mala per-
fusión periférica, disminución de la presión arterial, palidez, taquicardia En el caso del acenocumarol, el efecto anticoagulante se demora entre 36
y anemia que se corrige con transfusiones. y 96 h desde el inicio de su administración.

98
[Link]
 17. Terapias en hematología · HM

El control de la medicación anticoagulante se realiza según el tiempo de • Pacientes con antivitamina K:

protrombina. - INR supraterapéutico sin hemorragia.
› Considerar error en la toma, enfermedad intercurrente, interac-
El INR es una medida de normalización del tiempo de protrombina interna- ción medicamentosa o cambio en la dieta.
cional y debe mantenerse entre 2-3. › Suspender de forma temporal la administración del fármaco anti-
coagulante w MIR 22-23, 121.
El INR debe ser mayor en caso de válvulas protésicas mecánicas y embo- › En pacientes con INR > 5, valorar la administración de Vitamina K.
lias de repetición en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo - INR supraterapéutico con hemorragia.
(2,5-3,5). › Leve: suspender el tratamiento hasta que ceda el sangrado y se
recupere el y administrar vitamina K oral.
Efectos secundarios de los antivitamina K › Moderada-grave: suspender tratamiento anticoagulante, admi-
nistración de vitamina K endovenosa y valorar necesidad de com-
Los efectos secundarios de los antivitamina K son w MIR 19-20, 13: plejo protrombínico (si riesgo vital, hemorrágica intracraneal o
• El más frecuente es el sangrado por exceso de actividad. cirugía urgente).
• Necrosis cutánea. Tiene lugar entre los días 3-8 del tratamiento, • Pacientes con anticoagulantes de acción directa:
como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y capilares - Hemorragia leve:
en el tejido celular subcutáneo. Es más frecuente en personas con › Preguntar acerca de la última administración del fármaco y su
deficiencia de proteína C y S, pero también aparece sin estas caren- dosis.
cias w MIR 15-16, 93. › Retrasar o interrumpir temporalmente el tratamiento anticoagu-
• Malformaciones fetales. Óseas, microcefalia, ceguera, retraso mental lante.
(denominada embriopatía por warfarina). - Hemorragia moderada-grave:
› Interrumpir el tratamiento.
El antídoto es la administración de vitamina K. Puesto que tarda tiempo en › Transfusión de hemoderivados (hematíes y/o plaquetas) según
revertir el efecto de los antivitamina K (12-24 h), en situaciones de extrema necesidad.
urgencia se administra complejo protrombínico, plasma o factor VII recom- › Si hubiera coagulopatía asociada, valorar plasma fresco conge-
binante (revierte el efecto en minutos) w MIR 16-17, 95. lado (no como agente reversor).
› Si la última administración del fármaco fue hace menos de 2h,
valorar la posibilidad de carbón activado.
■ Anticoagulantes de acción directa › Si a pesar del resto de medidas persiste sangrado y/o compro-
miso hemodinámico, hay que valorar agentes reversores:
Son anticoagulantes de acción directa: • Idarucizumab en aquellos pacientes que toman dabigatrán
• Apixabán, rivaroxabán y edoxabán. Son inhibidores directos del fac- w MIR 17-18, 108.
tor Xa. • Andexanet alfa en pacientes que toman anti-Xa.
• Dabigatrán etexilato. Profármaco del dabigatrán, inhibidor de la trom-
bina (libre y unida al coágulo) w MIR 14-15, 210.
17.2. Antiagregantes plaquetarios
No requieren valoración de laboratorio para control y carecen de antídoto,
y ante sangrado se aconseja administrar complejo protrombínico o factor Los antiagregantes plaquetarios pueden ser:
VII recombinante. • AAS. Inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, acción
que persiste durante toda la vida de la plaqueta (10 días). De esta
No deben emplearse en embarazo, lactancia, prótesis valvulares cardíacas manera, se provoca una disminución de la síntesis de tromboxano A2,
w MIR 20-21, 57 e insuficiencia renal avanzada (CCr menor de 30 mL/min que es un agregante plaquetario w MIR 18-19, 40.
para dabigatrán y 15 mL/min el resto). • Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, por lo que se produce una dismi-
nución de la conversión del adenosín monofosfato cíclico (AMP) cíclico
Como antídotos, se encuentran idarucizumab, anticuerpo monoclonal anti- plaquetario en ADP (que es un agregante plaquetario).
dabigatrán, y andexanet alfa, factor Xa modificado sin efecto coagulante, • Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregación plaquetaria depen-
con alta afinidad por los inhibidores del factor Xa w MIR 18-19, 98. diente de ADP.
• Inhibidores de la GP IIb/IIIa. Abciximab, tirofibán, eptifibatida: su uso
clínico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes corona-
■ Tratamiento de las complicaciones rios agudos o intolerancia al AAS.

hemorrágicas en pacientes
La suspensión de la medicación antitrombótica ante procedimientos inva-
anticoagulados sivos, con riesgo significativo de sangrado, debe hacerse 5 días antes en
el caso de antivitamina K, 6 h para la HNF intravenosa, 24 h para HBPM, 2
El manejo de las complicaciones hemorrágicas de los pacientes en trata- días para anticoagulantes de acción directa y 7-10 días, en general, para
miento con anticoagulante debe ser siempre individualizado, valorando medicación antiagregante plaquetaria. En situación de alto riesgo trombó-
siempre el riesgo embólico/hemorrágico, y de acuerdo con la gravedad y la tico, se realiza terapia puente con HNF desde la suspensión del resto de
localización de la hemorragia. anticoagulantes.

99
[Link]
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

17.3. Trasplante de progenitores ■ Indicaciones del trasplante

hematopoyéticos Las indicaciones para el trasplante son oncológicas (las más frecuentes) y
de otros tipos. La indicación más frecuente de trasplante alogénico es la
LMA y de trasplante autólogo, el MM.
■ Concepto y procedimiento • Trasplante alogénico:
- Patología hematológica maligna LMA, SMD, LLA, MF, LMC en fase
El trasplante de progenitores hematopoyéticos es una terapia con fin cura- blástica o refractaria a inhibidores de tirosina-quinasa (ITK).
tivo. Se basa en la capacidad de regenerar todo el sistema hematopoyé- - Patología no neoplásica: aplasia medular grave y las enfermedades
tico que tiene la infusión de células progenitoras hematopoyéticas a un congénitas o genéticas, como las siguientes:
paciente que ha recibido un tratamiento de acondicionamiento basado en - Inmunodeficiencias congénitas, granulomatosis crónica, síndrome de
quimioterapia. Por tanto, en la técnica del trasplante hay dos actos clave: la Chediak-Higashi.
administración de quimioterapia de acondicionamiento y la adminis- - Enfermedades del hematíe: talasemia major, drepanocitosis.
tración (infusión) de las células progenitoras. - Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplásica congénita o
anemia de Fanconi, síndrome de Blackfan-Diamond o eritroblasto-
La quimioterapia de acondicionamiento tiene una doble intención: eliminar penia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocitosis congénita.
el clon maligno (enfermedades neoplásicas) o la celularidad enferma (en el - Enfermedades metabólicas de depósito.
caso de enfermedades genéticas) e inmunosuprimir al receptor (solo en el • Trasplante autólogo: la intención del trasplante es administrar quimio-
TPH alogénico). Este acondicionamiento puede ser: terapia a altas dosis a tumores quimiosensibles para profundizar en la
• Mieloablativo: elimina más celularidad del paciente, más tóxica. respuesta tumoral.
• No mieloblativo o de intensidad reducida: basado en mayor inmuno- - Patología hematológica maligna: mieloma múltiple (indicación más
supresión, menos tóxico. Se emplea en pacientes mayores de 50 años. frecuente), LNH y LH en recaída.
- Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia, como tumores
Una vez administrada la quimioterapia e infundidos los progenitores sucede germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing y
un período de aplasia de 2 a 4 semanas hasta que estos comienzan a fun- tumor de Wilms. En estos casos se realiza trasplante autólogo.
cionar adecuadamente. Este tiempo puede reducirse con el uso de factores
estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF).
■ Selección del donante
Durante el período de aplasia será necesario dar soporte transfusional con
plaquetas para mantener cifras (> 20.000/m3) y hematíes para mantener Hb El donante ideal es un familiar idéntico según el sistema HLA, sin necesidad
> 7 g/dL. Los hemoderivados deben ser irradiados para evitar el riesgo de de la compatibilidad ABO.
EICR transfusional desde un mes antes del trasplante hasta 6 meses/1 año
(Figura 17.1). La tipificación del sistema HLA se establece a nivel molecular para 6 antí-
genos (Ag) en cada haplotipo, los 3 de clase I (A, B y C) y los más polimór-
ficos de la clase II (DR, DQ y DP), de manera que para que un donante sea
■ Selección de pacientes idéntico, debe compartir los 12 alelos. Pueden seleccionarse donantes no
emparentados idénticos o con diferencia en 1 loci HLA (pero con mayor
En general, se reserva el trasplante alogénico para pacientes menores riesgo de enfermedad de injerto contra receptor).
de 70 años por la mayor incidencia de complicaciones. La edad se puede
ampliar hasta 75 años en casos seleccionados de trasplante autólogo de En caso de no tener donante idéntico, puede optarse por un familiar haploi-
progenitores en pacientes sin comorbilidades importantes y enfermedades déntico (solo 1 haplotipo idéntico) y emplear ciclofosfamida los días +3 y +4
de alto riesgo. postrasplante para disminuir el riesgo de EICR.

Infusión de progenitores

Acondicionamiento
QT +− RT Aplasia Reconstitución inmune

-5 -4 -3 0
+15

Náuseas, vómitos, mucositis Riesgo infeccioso (principal causa • Enfermedad del injerto contra receptor (solo alogénico)
de mortalidad): • Infección (virus, P. Jirovecii)
• Riesgo de caída
• Bacterias y hongos
• Síndrome anémico
• Riesgo hemorrágico
• Toxicidad diferida de la QT: EVOH

Figura 17.1. Cronología de las complicaciones del trasplante.

100
[Link]
 17. Terapias en hematología · HM

■ Fuentes de los progenitores Enfermedad venooclusiva hepática

hematopoyéticos
Complicación infrecuente (aunque probablemente infradiagnosticada), aun-
que muy relevante del trasplante alogénico, debido a su potencial gravedad.
Una vez identificado el donante, los progenitores hematopoyéticos (CD34+)
pueden provenir de w MIR 17-18, 113: Se trata de una endoteliopatía en la que, por una lesión de las sinusoides
• Médula ósea. Se reserva para la aplasia medular. hepáticas como consecuencia de las terapias utilizadas en el acondiciona-
• Sangre periférica. Modalidad más empleada. Se movilizan los precur- miento, se produce una rotura de la barrera sinusoidal con el paso de
sores a la sangre periférica tras la administración de quimioterapia o células sanguíneas al espacio de Disse. Esto conlleva una disminución
G-CSF, que pueden criopreservarse durante años. Prendimiento más del calibre de los sinusoides y a la aparición de hipertensión portal. Suele
rápido del injerto, y mayor tasa de enfermedad de injerto contra recep- aparecer en las primeras 3 semanas pos-TPH y se caracteriza por la apari-
tor crónica (EICRc). ción de hepatomegalia dolorosa, aumento del perímetro abdominal, ascitis,
• Sangre de cordón umbilical. Uso casi exclusivo en pacientes pediátri- aumento de peso, hiperbilirrubinemia > 2 mg/dL y trombocitopenia.
cos (dada la baja celularidad de CD34+ que presentan).
Los principales factores de riesgo son los regímenes de quimioterapia mie-
loablativos basados en citotóxicos alquilantes (busulfán, ciclofosfamida) así
■ Complicaciones como la radioterapia corporal total, el TPH de donante no emparentado,
hepatopatía previa, edad avanzada y aquellos pacientes que se someten a
Las complicaciones pueden ocurrir por distintos motivos, como veremos a un segundo trasplante.
continuación.
Es una complicación con frecuencia grave, con elevada mortalidad por dis-
Infección función multiorgánica en sus formas graves. En su tratamiento se utiliza
defibrotide w MIR 18-19, 104.
La infección es la primera causa de mortalidad en el período postras-
plante inmediato, y es el riesgo infeccioso sustancialmente mayor en el Enfermedad de injerto contra receptor
trasplante alogénico. aguda (EICRa)
En el autotrasplante la reconstitución inmunitaria es más rápida por la Es exclusiva del trasplante alogénico, pues se produce por la activación de
menor mieloablación y la no necesidad de inmunosupresores. El principal linfocitos T del donante frente a tejidos del receptor. Es una complicación
período de riesgo infeccioso es la neutropenia en el período de aplasia frecuente (50-60%), aunque solo entre un 20-30% presenta formas graves.
posquimioterapia y disminuye tras el prendimiento de neutrófilos. Suele aparecer en los primeros 100 días w MIR 17-18, 109 y puede afectar
a la piel (rash), el tubo digestivo (diarrea), el hígado o a una combinación de
En el trasplante alogénico el riesgo infeccioso es mayor y más prolon- estos órganos.
gado en el tiempo, debido a la necesidad de tratamiento inmunosupresor
durante los primeros meses y la reconstitución inmune linfoide más dife- En su prevención se emplean inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina,
rida (6-9 meses). Además, tanto la EICR como su tratamiento aumentan el metotrexato) y, en ocasiones, ciclofosfamida los días +3 y +4 posinfusión
riesgo infeccioso, sobre todo de infección fúngica. w MIR 15-16, 99.

Por ello, se realiza profilaxis antiinfecciosa de manera rutinaria: El tratamiento de primera línea del EICR son los corticoides a dosis altas
• Antifúngica. Frente a Candida y Aspergillus con fluconazol en el período (1-2 mg/kg en función de la gravedad). En caso de refractariedad, ruxolitinib
de neutropenia. En caso de EICR debe administrarse posaconazol mien- suele ser el tratamiento de elección. Otras opciones son fotoaféresis extra-
tras dure el tratamiento. corpórea, micofenolato, células mesenquimales o ensayos clínicos. Recien-
• Antiviral. Con aciclovir durante el primer año postrasplante (previene temente se ha aprobado el uso de belumosudil (inhibidor de ROCK 2).
reactivaciones de herpesvirus). Letermovir es el único fármaco que
disminuye la incidencia de reactivación de CMV, virus de gran rele- Enfermedad de injerto contra receptor
vancia en el período postrasplante y cuya viremia debe monitorizarse crónica (EICRc)
cada semana, pues en caso de positivizarse precisa tratamiento (gan-
ciclovir). Puede aparecer en un 50% de los pacientes, por lo común una vez retirados
• Cotrimoxazol. Profilaxis frente a Pneumocystis y Toxoplasma durante al los inmunosupresores. Puede afectar a prácticamente cualquier órgano, de
menos 9 meses postrasplante. manera aislada o simultánea. La afectación más frecuente es la mucosa
• NO se recomienda la profilaxis antibiótica de manera generalizada. (ojo y boca secos) y la cutánea (muy variable, desde afectación a la pigmen-
tación de la piel hasta esclerodermia).
Fallo o rechazo del injerto
Otras afectaciones comunes son digestivas (disfagia, diarrea), hepáticas
Complicación muy infrecuente pero extremadamente grave, pues precisa y del aparato locomotor. La afectación pulmonar, con cuadros similares a
un segundo trasplante. Mayor riesgo en la aplasia y otras insuficiencias enfermedades intersticiales, marca el pronóstico de estos pacientes.
medulares, probablemente por alteraciones del microambiente medular y
mecanismos inmunes. El tratamiento de primera línea son los corticoides.

101
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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Recurrencia de la leucemia ■ Concentrados de hematíes

Es más frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de EICR, Se deben transfundir hematíes contra los que el receptor no tenga Ac
lo que habla a favor de un efecto antileucémico del injerto en trasplante w MIR 15-16, 98. Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas pre-
alogénico. transfusionales, que mezclan in vitro hematíes del donante con suero del
receptor (test de Coombs indirecto). Las personas de grupo O, al carecer de
Ag A y B, son donantes “universales”, y los de grupo AB, al carecer de Ac,
17.4. Grupos sanguíneos receptores “universales” w MIR 23-24, 156.

Se conocen alrededor de 300 antígenos (Ag) eritrocitarios, pero los más El criterio transfusional es clínico en función del síndrome anémico
importantes corresponden a los sistemas ABO y Rh. (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, síncope…) que presente
el paciente. Dependerá de la edad, velocidad de instauración, otras pato-
logías, etc. El umbral transfusional en pacientes asintomáticos es para
■ Sistema ABO mantener una hemoglobina > 7 g/dL, subiendo a 8-10 g/dL en pacientes
cardiópatas. Cada concentrado de hematíes incrementa la hemoglobina en
Los Ag del sistema ABO se encuentran no solo en la membrana de los 1 g/dL y el hematocrito en un 3%.
hematíes, sino también en otras células del organismo (leucocitos, plaque-
tas, epitelio, endotelio, renales…), aunque en menor cantidad. Los genes En general hay que ser lo más restrictivo posible, ya que no está exenta de
A y B se encuentran en el cromosoma 9 y producen enzimas que añaden riesgos como la inmunización (especialmente en mujeres en edad fértil). Se
carbohidratos a la sustancia H. El grupo O es la ausencia de estos genes y recomienda, además, corregir los déficits nutricionales (hierro, vitamina B12,
por tanto el Ag H permanece como tal en la membrana. ácido fólico) o eritropoyetina para disminuir las necesidades transfusionales.

Poseemos anticuerpos (Ac) naturales contra el o los antígenos que no

poseemos, por lo que una persona del grupo A producirá anticuerpos ■ Leucocitos
anti-B, alguien del grupo AB no producirá anticuerpos y alguien del grupo
O producirá anti-A y anti-B. Transfusiones anecdóticas en pacientes inmunosuprimidos y con infeccio-
nes graves.
En España (población caucásica), las frecuencias aproximadas de los gru-
pos sanguíneos son: A y O alrededor del 40% cada uno de ellos, B (≈ 10%) La infusión de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes hemato-
y AB (≈ 4%). lógicos con recaída de su enfermedad de base tras un trasplante alogénico
de progenitores hematopoyéticos para potenciar el efecto injerto contra
Hay un fenotipo muy infrecuente, el fenotipo Bombay, que consiste en la leucemia.
ausencia de la sustancia H. Estas personas tienen anticuerpos anti-A, anti-B
y anti-H, que reaccionan con hematíes de los grupos A, B y O, por lo tanto,
solo pueden recibir hematíes de un donante con fenotipo Bombay. ■ Plaquetas
Se utilizan con finalidad terapéutica en hemorragias graves por tromboci-
■ Sistema Rh topenias o trombocitopatías, y con intención profiláctica en trombocitope-
nias centrales graves (por debajo de 10 x 109 plaquetas/L). En general no
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 50 Ag aso- está indicada la transfusión profiláctica de plaquetas en trombocitopenias
ciados al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de periféricas de origen inmune (PTI y PTT).
las personas caucásicas (RhD+), y negativo en el 15% (RhD−).

Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino que se forman tras ■ Plasma y derivados
estímulo antigénico, como un embarazo o transfusión), suelen ser IgG, no
activan complemento y producen, por tanto, hemólisis extravascular. Cruzan El plasma fresco congelado posee proteínas plasmáticas (factores de la
la barrera placentaria y pueden producir enfermedad hemolítica perinatal. coagulación, ADAMTS-13) por lo que fundamentalmente se utiliza como
reposición en recambios plasmáticos en la PTT y para tratamiento o pro-
filaxis de hemorragias en situaciones como la CID o hepatopatías graves.
17.5. Transfusiones sanguíneas
También posee Ac contra Ag eritrocitarios, por lo que al contrario que en la
transfusión de hematíes, el donante universal de plasma es del grupo AB
■ Sangre total (no posee anticuerpos).

Una unidad contiene 450 mL de sangre. Muy poco utilizada en la actualidad, Del plasma se obtienen diversidad de productos derivados con distinta pro-
puede estar indicada en exanguinotransfusiones y hemorragias masivas porción de sus componentes: plasma crioprecipitado (con alto contenido
(habitualmente se usa sueroterapia como expansión de volemia y transfu- en fibrinógeno), concentrado de factores de la coagulación o protrombínico
sión de concentrados de hematíes). (para el tratamiento de las diátesis hemorrágicas), albúmina, etc.

102
[Link]
 17. Terapias en hematología · HM

Otro derivado del plasma son las inmunoglobulinas. Se emplean como liberación de citocinas, aumento de la permeabilidad capilar y distrés
acción sustitutiva en inmunodeficiencias humorales (congénitas o adquiri- respiratorio. El tratamiento es de soporte.
das) y como acción inmunomoduladora en enfermedades autoinmunitarias • Sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión (TACO). Se pro-
como la PTI. El mecanismo de acción no es completamente conocido, pero duce por un exceso de volumen en poco tiempo en pacientes con car-
incluye efectos como el bloqueo de receptores Fc de los macrófagos, la diopatía de base. El cuadro clínico es similar a la insuficiencia cardíaca.
disminución de síntesis de Ac, el incremento de linfocitos T supresores y la Se trata con diuréticos y se previene transfundiendo los concentrados
acción de Ac antiidiotipo. más lentamente.
• Infecciones agudas por bacteriemia. Por sobrecrecimiento bacte-
riano en las unidades sanguíneas, más frecuente en plaquetas que se
■ Complicaciones transfusionales conservan a mayor temperatura.

La causa más frecuente de complicaciones es el error transfusional. Siem- Complicaciones retardadas

pre que haya una reacción transfusional, debe detenerse la transfusión de
forma inmediata, revisar si hay errores en el producto administrado y enviar Las complicaciones retardadas pueden ocurrir por:
una muestra de sangre del paciente a laboratorio para realizar la prueba de • Reacción hemolítica retardada. Por incompatibilidad Rh o de otros
Coombs y volver a comprobar el grupo sanguíneo del paciente y la muestra. antígenos eritrocitarios menores, como el Kell. Los pacientes se inmuni-
zan con exposiciones en transfusiones previas o embarazos.
Complicaciones agudas • Enfermedad de injerto contra huésped postransfusional. Mediado
por linfocitos T del donante que atacan a receptores inmunodeprimidos
Las complicaciones agudas pueden ocurrir por: w MIR 18-19, 103. No tiene tratamiento eficaz y es potencialmente mortal
• Reacción hemolítica aguda. La más grave es la incompatibilidad ABO. en estos pacientes. El cuadro clínico es similar a la EICR aguda. Para su
Cursa con fiebre, escalofríos, lumbalgia, hemólisis intravascular con prevención, se realiza irradiación gamma de las unidades transfundidas.
hemoglobinuria, hipotensión, fracaso renal agudo y CID w MIR 15-16, 97. Está indicada transfusión de componentes irradiados a pacientes con
Se trata con sueroterapia, alcalinización urinaria para evitar la precipita- inmunosupresión celular T extrema:
ción de la hemoglobina en los túbulos renales y, si fuera preciso, medi- - Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hematopoyéticos.
camentos vasopresores y manejo de la CID. - Neonatos pretérmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
• Reacción febril no hemolítica. Cursa con fiebre y escalofríos, y es la transfusiones intraútero.
complicación transfusional más frecuente. Está motivada por la sen- - Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
sibilización del paciente a antígenos leucocitarios o plaquetarios, o T (fludarabina, bendamustina, gammaglobulina antitimocítica, etc.).
existencia de citocinas en la muestra transfundida. El tratamiento es - Pacientes con linfoma de Hodgkin.
sintomático. - Inmunodeficiencia congénita T (inmunodeficiencia común variable,
• Reacción alérgica. En forma de prurito, urticaria, broncoespasmo o síndrome de Di George…).
incluso reacción anafiláctica. Se produce por alergia a proteínas del • Enfermedades infecciosas. Destacan VIH, hepatitis, enfermedades por
plasma. Un ejemplo son los pacientes con deficiencia de IgA que al sen- priones, sífilis, enfermedad de Chagas, entre otras. Además, se criban enfer-
sibilizarse con una transfusión previa producen Ac anti-IgA. medades endémicas (Chagas, paludismo) o emergentes (virus del Nilo).
• Lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (TRALI). Es una • Hemosiderosis. Por acúmulo de hierro en pacientes con múltiples
complicación muy infrecuente pero potencialmente mortal. En la fisio- transfusiones crónicas (aplasia medular, síndrome mielodisplásico). Se
patología están implicados Ac del donante antileucocitarios que aglu- trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcutánea) o
tinan y activan los neutrófilos en la circulación pulmonar, produciendo deferasirox (oral).

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 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 14.ª edición

Un paciente de 70 años, portador de prótesis valvular aórtica Mujer de 32 años, diagnosticada de leucemia mieloblástica aguda,
metálica, en tratamiento crónico con acenocumarol, precisa ser sometida a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica,
sometido a cirugía programada por un problema abdominal. Ante tras acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal
el riesgo de sangrado durante la intervención, lo más adecuado es: total. El día +20 postrasplante comienza con diarreas acuosas fre-
cuentes acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde 1 día antes de la en palmas, antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un
operación. aumento de transaminasas discreto, con elevación importante de
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operación. la bilirrubina. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar.
4) Suspender el acenocumarol 5 días antes y administrar heparina 1) Enfermedad de injerto contra huésped aguda.
hasta el día previo a la intervención. 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
3) Enfermedad por citomegalovirus.
RC: 4
4) Enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Una paciente de 60 años, en tratamiento con heparina no frac- RC: 1

cionada en perfusión intravenosa por tromboembolismo pulmo-
nar múltiple, con buena evolución hemodinámica y respiratoria, Un paciente cirrótico de 42 años ingresa por hematemesis masi-
presenta al octavo día de tratamiento una disminución de la cifra va, por la que precisa transfusión de concentrados de hematíes.
de plaquetas. Se confirma además la presencia de anticuerpos Durante la administración de la transfusión comienza con fiebre,
IgG contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario. ¿Cuál es el escalofríos, lumbalgia e hipotensión arterial y la orina es oscura.
tratamiento más adecuado? ¿Cuál es la explicación más probable?

1) Cambiar a heparina de bajo peso molecular. 1) Reacción hemolítica por incompatibilidad Rh.
2) Cambiar a dicumarínicos. 2) Reacción hemolítica por incompatibilidad AB0.
3) Cambiar a dabigatrán. 3) Reacción febril no hemolítica.
4) Cambiar a fondaparinux. 4) Reacción alérgica.

RC: 4 RC: 2

104
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Coordinación del proyecto multidisciplinar:

Sandra León Paraíso, Fernando de Teresa Galván y Fernando de Teresa Mansilla

Coordinación editorial:
Sonia Clavería Iranzo

Edición:
Marta García Cortizas y Belén Martín Armand

Corrección:
Mercedes Sacristán Soletto y Equipo CTO

Ilustración de cubierta:
Txema Martínez Ávila

Ilustración de interior:
Marina Heredia Marcos

Diseño de interiores:
Txema Martínez Ávila y Victoria Rivas Guerra

Algoritmos:
Victoria Rivas Guerra

Maquetación:
Óscar Díaz González

Impresión:
Cañizares Artes Gráficas

Material digital:

Adaptación digital:
Óscar Díaz González, Adrián Gutiérrez Álvarez, Juan Carlos Quintero de Teresa
y José Antonio Serrano Sánchez

Equipo multimedia:
Cecilia León Paraíso, María López Romero, Daniel Paraíso Frías,
Beatriz Parrondo Jiménez y Miriam Rodríguez Paredes

Agradecimientos:
Asier Albarrán Rodríguez, Alba Bernad Sanz, Roxana Cerdá Cosme,
Magdalena Espigares Rodríguez, Sergio Mata Redondo, Laura Miño Cifuentes,
Laura Ponce Pastor y Vanessa Spranger Hierro

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