Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo
www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

Coagulopatía en la infección por el virus SARS-CoV-2

(COVID-19): de los mecanismos fisiopatológicos
al diagnóstico y tratamiento
Oscar Alberto Sáenz Morales a,∗ , Ana María Rubio b , Nancy Yomayusa c ,
Nelson Gamba d y Manuel Garay Fernández e

a
Servicio Medicina Interna Neumología, Hospital Santa Clara, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia
b
Servicio Medicina, Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombia
c
Servicio Medicina Interna Nefrología, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombia
d
Programa Especialización Medicina Interna, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia
e
Servicio Neumología Cuidado Intensivo, Hospital Santa Clara, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia

Recibido el 6 de julio de 2020; aceptado el 28 de octubre de 2020

Disponible en Internet el 12 de noviembre de 2020

PALABRAS CLAVE Resumen La presencia de coagulopatía en pacientes con infección por COVID-19 se asocia con
Coagulación; un mayor riesgo de muerte. Además, la relevancia de dichas anomalías de la coagulación se ha
Coagulación inducida convertido en un factor determinante en el desenlace de los pacientes más enfermos, a medida
por sepsis; que una proporción sustancial de pacientes con manifestaciones clínicas graves desarrollan
Mortalidad; complicaciones tromboembólicas venosas y arteriales, muchas veces no diagnosticadas sino
COVID-19 hasta hallazgos post mortem. La evidencia disponible derivada de observaciones clínicas y series
de autopsias distingue la coagulopatía asociada a COVID-19 de la microangiopatía trombótica
y la coagulación intravascular diseminada (CID) (coagulopatía inducida por sepsis). Se pueden
observar posibles superposiciones en pacientes críticos en los que el colapso circulatorio, la
falla orgánica multisistémica, la hipoxemia refractaria y el síndrome de dificultad respiratoria
aguda causan una combinación de CID de bajo grado y microangiopatía trombótica pulmonar
localizada, que podría tener un impacto sustancial en la disfunción orgánica en los pacientes
más gravemente afectados.
© 2020 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (O.A. Sáenz Morales).

https://doi.org/10.1016/j.acci.2020.10.007
0122-7262/© 2020 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos
reservados.
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

KEYWORDS Coagulopathy in SARS-CoV-2 (COVID-19) virus infection: From pathophysiological

Coagulation; mechanisms to diagnosis and treatment
Sepsis-induced
Abstract The presence of coagulopathy in patients with COVID-19 infection is associated with
coagulation;
an increased risk of death. Furthermore, the relevance of these coagulation abnormalities has
Mortality;
become a determining factor in the outcome of the sickest patients, as a substantial proportion
COVID-19
of patients with severe clinical manifestations develop venous and arterial thromboembolic
complications. These are often undiagnosed until post-mortem findings. Available evidence
arising from clinical observations and autopsy reports distinguishes COVID-19-associated coa-
gulopathy from thrombotic microangiopathy (TMA) and disseminated intravascular coagulation
(DIC). Possible overlaps can be observed in critically ill patients, in whom circulatory collapse,
multisystem organ failure, refractory hypoxaemia, and ARDS cause a combination of low-grade
DIC and localised thrombotic pulmonary microangiopathy. These could have a substantial impact
on organ dysfunction, in the most severely affected patients.
© 2020 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier
España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción prolongación leve de los tiempos de coagulación: tiempo de

protrombina (PT) (se debe aclarar que estos cambios sutiles
Un síndrome adquirido conocido como coagulopatía aso- pueden pasar desapercibidos cuando se expresa como rela-
ciada a la infección por el virus SARS-CoV-2 (enfermedad ción internacional normalizada [INR]) y tiempo parcial de
por coronavirus 2019 [COVID-19]) ha surgido y demostrado tromboplastina activado (PTTa)1,2 .
ser frecuente, multifactorial, con afectación de los siste- En resumen, la evidencia disponible derivada de observa-
mas venoso, arterial y microcirculatorio, siendo distinto del ciones clínicas y series de autopsias distingue la coagulopatía
que se presenta en otras infecciones. La información dispo- asociada a COVID-19 de la MAT y de la CIS. Se pueden obser-
nible hasta el momento distingue la coagulopatía asociada a var posibles superposiciones en pacientes críticos en los que
COVID-19 de la coagulación intravascular diseminada (CID) y el colapso circulatorio, la falla orgánica multisistémica, la
la microangiopatía trombótica (MAT) en sus etapas iniciales hipoxemia refractaria y el síndrome de dificultad respirato-
y, aunque la terapia anticoagulante para la tromboprofilaxis ria aguda (SDRA) causan una combinación de CID de bajo
ha sido recomendada por todas las sociedades importantes grado y microangiopatía trombótica pulmonar localizada,
en los campos de la cardiología, la hematología y la trom- que podría tener un impacto sustancial en la disfunción orgá-
bosis, el tratamiento óptimo aún no se ha establecido con nica en los pacientes más gravemente afectados1-3 .
claridad, ya que no se cuenta con información derivada de
ensayos clínicos rigurosos dada la novedad de la infección y Métodología
existe aún un gran campo de incertidumbre.
Los pacientes con infección por COVID-19 presentan un Diseño: revisión narrativa.
amplio espectro de expresiones fenotípicas, que involucran Fuentes de datos: Medline, Scopus, Pubmed.
la mayoría de los órganos y sistemas. Las anomalías que se Terminos de búsqueda: «COVID-19», «SARS»,
presentan en la coagulación durante esta nueva infección «SARS-CoV-2», «pulmonary thrombosis», «embolism»,
viral, pueden imitar otras coagulopatías sistémicas asocia- «acute respiratory distress syndrome», «coronavirus»,
das con infecciones graves, como son: 1) la CID asociada a «coagulopathy», «thrombus» y «anticoagulants».
sepsis (coagulopatía inducida por sepsis [CIS]), y 2) la MAT; Selección de estudios y extracción de datos: los
sin embargo, tienen características únicas que la diferencian artículos se eligieron en función de su relevancia res-
y le dan un carácter único1 . pecto a los mecanismos de coagulopatía y trombosis en
La presencia de coagulopatía en pacientes con infección COVID-19, diagnóstico y terapia anticoagulante, publicados
por COVID-19 se asocia con un mayor riesgo de muerte. Ade- entre diciembre del 2019 y junio del 2020. Se revisaron
más, la relevancia de dichas anomalías de la coagulación se las listas de referencias para identificar artículos relevantes
está volviendo cada vez más clara, a medida que una pro- adicionales.
porción sustancial de pacientes con manifestaciones clínicas
graves desarrollan complicaciones tromboembólicas veno- Fisiopatología
sas y arteriales, muchas veces no diagnosticadas sino hasta
hallazgos post mortem1,2 (fig. 1). Respuesta inmunológica
Los hallazgos más típicos en pacientes con infección
por COVID-19 severa y coagulopatía son: 1) aumento cons- El 3 de enero del 2020, científicos del Instituto Nacio-
tante de la concentración de dímero-D; 2) disminución nal de Control y Prevención de Enfermedades Virales
relativamente modesta en el recuento de plaquetas, y 3)

45
 O.A. Sáenz Morales, A.M. Rubio, N. Yomayusa et al.

Figura 1 Manifestaciones trombóticas de la infección por SARS-CoV-2.

Adaptado Belen-Apak y Sarıalioğlu4 . Fotografías obtenidas de Zhang et al.5 y Fox et al6 .

identificaron el primer genoma completo del nuevo corona- el caso de la infección por COVID-19, podría incrementar
virus del género ␤ (2019-nCoVs) en muestras de líquido de el riesgo de inmunotrombosis en los humanos. La ECA2 tiene
lavado broncoalveolar de un paciente de Wuhan7 . El estu- un papel contrarregulador importante en el sistema renina
dio filogenético demostró que el genoma del SARS-CoV-2 angiotensina aldosterona. A pesar de su parecido estructural
es aproximadamente un 96% idéntico al del coronavirus de con la ECA1, sus sitios activos son distintos y no hay datos
murciélago Bat CoV RaTG13, sin embargo, es lo suficiente- concluyentes de que sus niveles aumenten en pacientes que
mente divergente de SARS-CoV-1 (aproximadamente un 79%) son tratados con IECA o ARA-II1,8 .
y MERS-CoV (aproximadamente un 50%) como para conside- Recientemente, se ha demostrado con estudios clíni-
rarse un nuevo betacoronavirus humano8 . cos que la patogénesis de la COVID-19 está asociada con
El SARS-CoV-2 es un virus ARN monocatenario de sen- la coagulopatía; sin embargo, difiere de la CISD asociada
tido positivo que usa la glucoproteína espiga (proteína S) en con sepsis, con niveles relativamente normales de PT,
la superficie del virión para mediar el reconocimiento del fibrinógeno y plaquetas, a pesar de niveles de dímero-D
receptor de la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) marcadamente elevado1,10 .
y la fusión de la membrana. La proteína S se divide en Los modelos inmunológicos de infección por SARS-CoV-2
2 subunidades, S1 y S2, por una proteasa extracelular. Mien- proponen 3 etapas fundamentales que explican la histo-
tras S1 se une a ECA2, S2 se escinde aún más y es activada ria natural de la enfermedad por COVID-19. En la primera
por la TMPRSS2 (proteasa transmembrana de serina 2 aso- etapa, la activación temprana del sistema inmunitario a
ciada a la superficie del huésped), dando como resultado la través de la inducción de una potente respuesta de inter-
fusión de la membrana viral con la membrana de la célula ferón es importante para controlar el virus. En la segunda
del huésped y la liberación de su genoma en el citoplasma etapa, una respuesta retardada de interferón puede condu-
de la célula huésped, utilizando la maquinaria del huésped cir a un daño progresivo del tejido. Y en la tercera etapa
para la traducción de las poliproteínas y las proteasas virales se genera un estado hiperinflamatorio caracterizado por la
esenciales. Finalmente, los viriones maduros de SARS-CoV-2 excesiva activación del sistema inmunitario y de la coagu-
se exocitan y se liberan de la célula huésped al ambiente lación, posiblemente seguida de una disregulación de los
para repetir el ciclo de infección9 . mecanismos de reparación de tejidos y fibrosis11 . En la infec-
La proteína S del virus, al igual que en el caso del virus ción por SARS-CoV-2, la replicación activa en las células
SARS-CoV-1, comparte una alta afinidad por el mismo recep- epiteliales de las vías respiratorias (alvéolos y endotelio),
tor de la célula huésped, la ECA2, la cual se encuentra así como la liberación de virus, hace que la célula hués-
principalmente localizada en los neumocitos tipo ii, así como ped sufrapiroptosis12 , una forma altamente inflamatoria de
en el corazón, el riñón y, en general, el endotelio vascular; muerte celular programada, que promueve la liberación de
esta afinidad ha demostrado ser 10 a 20 veces mayor en patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como
la infección por SARS-CoV-2 en comparación con la afinidad el ARN viral y los patrones moleculares asociados a daños
vista con el virus SARS-CoV-11,9 . (DAMP), incluidos ATP, ADN y oligómeros de ASC, los cuales
LA ECA2 tiene un papel en la regulación de la inmuni- son detectados por células epiteliales alveolares y macrófa-
dad innata que cuando tiene regulación a la baja, como en gos a través de receptores de reconocimiento de patrones

46
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

Figura 2 Coagulopatía intravascular pulmonar (CIP) en la infección por SARS-CoV-2. A) Pulmones macroscópicamente: edema-
tosos con hemorragia irregular, con daño alveolar difuso y trombos de fibrina extensos en pequeños vasos y capilares distendidos;
microscópicamente: membranas hialinas y hemorragia con trombos de fibrina presentes dentro de vasos y capilares dilatados con
depósitos de fibrina extracelular extensa; agregaciones perivasculares de linfocitos, que fueron positivas para CD4 mayoritaria-
mente y escasamente para CD8; presentación de numerosos megacariocitos teñidos con CD61 y el factor von Willebrand respalda
aún más la hipótesis de la coagulación local es el factor principal de todo el proceso. B) Los hallazgos patológicos graves del corazón
mostraron dilatación ventricular derecha extrema y esfuerzo del tabique interventricular como evidencia de insuficiencia cardíaca
derecha causada por hipertensión pulmonar.
Tomado de Fox et al.6 .

(PRR), generando citocinas y quimiocinas proinflamatorias, aunque controvertido, cada vez es más utilizado por su
IL-6, IFN-␥, MCP1 e IP-10, como reflejo de una respuesta similitud con otras enfermedades en las que existe también
de células T helper 1 (Th1), las cuales estimulan el recluta- una tormenta de citocinas, como son el síndrome de
miento pulmonar de macrófagos y monocitos, e infiltración activación macrofágica y el síndrome hemofagocítico14 .
de linfocitos T en las vías respiratorias, excepto de neutró-
filos, lo cual puede explicar la linfopenia y el aumento de la Patogénisis de la coagulopatía
relación neutrófilos-linfocitos observados en alrededor del
80% de los pacientes con infección por SARS-CoV-213 . En la De manera reciente, estudios clínicos han mostrado que la
mayoría de los casos, este proceso es capaz de resolver la patogénesis de COVID-19 se encuentra relacionada con el
infección. Sin embargo, en algunos casos, se produce una desarrollo de un tipo específico de coagulopatía que difiere
respuesta inmunitaria disfuncional, que genera hiperreacti- de la CIS asociada con sepsis, con niveles relativamente nor-
vidad inmunológica asociada a síndrome de activación de males de PT, fibrinógeno y plaquetas, a pesar de niveles de
macrófagos, también llamada «tormenta de citocinas» o dímero-D marcadamente elevados2 .
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH), lo que Aunque la patogenia primaria se pensó como una lesión
causa una grave enfermedad pulmonar e incluso sistémica14 . pulmonar por neumocitos tipo ii, con una consecuente neu-
El STC es una complicación grave y potencialmente monía viral que progresaba a SDRA o síndrome de activación
mortal que puede llegar a aparecer en la infección por SARS- de macrófagos que complica el SDRA que conduce a la CID, la
CoV-2 severa. Tras la fase inicial de infección precoz y la evidencia patológica de la serie de autopsias muestra que el
fase pulmonar, algunos pacientes presentan una respuesta mecanismo patogénico principal es la coagulopatía intravas-
hiperinflamatoria, con activación del macrófago, mediada cular pulmonar (CIP), como fue nombrado por primera vez
fundamentalmente a través de las IL-1 y 6. La elevación de por McGonagle et al.11 , que es un tipo de trombosis inmune
la proteína C reactiva (PCR) y de la ferritina son 2 datos que es distinta de la CID clásica. Los hallazgos patológicos
característicos y claves para su diagnóstico. A diferencia del indican que los pulmones son edematosos con hemorragia
síndrome hemofagocítico, que tiene unos criterios diagnósti- irregular y macroscópicamente con daño alveolar difuso y
cos y un sistema de puntuación para estimar la probabilidad trombos de fibrina extensos en los pequeños vasos y capi-
de presentarlo llamado HScore, no existen unos criterios lares distendidos (fig. 2). La presentación de numerosos
bien establecidos para la definición del STC15 . megacariocitos teñidos con CD61 y el factor von Willebrand
El tratamiento fundamentalmente empleado en el SCT es (FVW) respalda aún más la hipótesis de la coagulación local
el tocilizumab, un anti-IL-6. El empleo de glucocorticoides, es el factor principal de todo el proceso.

47
 O.A. Sáenz Morales, A.M. Rubio, N. Yomayusa et al.

Figura 3 Patogénesis de la infección por COVID-19.

Adaptado de Belen-Apak y Sarıalioğlu4 .

Los hallazgos patológicos graves del corazón en el mismo molecular (HBPM), bloquear la generación de trombina y
estudio mostraron dilatación ventricular derecha extrema misminuir la respuesta inflamatoria19 (fig. 3).
y esfuerzo del tabique interventricular como evidencia de El SARS-CoV-2 severo también se asocia con mayores con-
insuficiencia cardíaca derecha causada por hipertensión centraciones de citocinas proinflamatorias, como el factor
pulmonar4,16 . de necrosis tumoral ␣ (TNF-␣) y las IL, incluidas IL-1 e IL-
Como la CIP es el primer paso de la enfermedad, los 6. La IL-6 puede inducir la expresión del factor tisular en
pacientes no responden a las modalidades clásicas de tra- las células mononucleares, lo que posteriormente inicia la
tamiento dirigidas al edema pulmonar, SDRA y MAT con activación de la coagulación y la generación de trombina.
tormenta de citocinas. La tormenta de citocinas se inter- El TNF-␣ y la IL-1 son los principales mediadores que impul-
preta como síndrome de fuga capilar y modalidades de san la supresión de las vías anticoagulantes endógenas; Sin
tratamiento como inmunoglobulina humana IGG intrave- embargo, los niveles de citocinas proinflamatorias en los
nosa, esteroides, anti-IL-6 y el intercambio de plasma pacientes con infección por COVID-19 no alcanzan los valores
generalmente no logran manejar el cuadro clínico4 . tan altos observados en la tormenta de citocinas clásica aso-
El SARS-CoV-2 se une a los receptores ACE2 en los neu- ciada a sepsis. En resumen, la COVID-19 está asociada con
mocitos tipo ii y posiblemente en las células endoteliales una elevación leve de citocinas inflamatorias y demuestra
vasculares, y provoca la lisis de las células que conduce una fisiología e inmunología que son difíciles de conciliar con
inmediatamente a la activación directa del endotelio, lo que el SDRA o síndromes de liberación de citocinas. Por lo tanto,
provoca la actividad procoagulante y activa la acumulación parece probable un mecanismo alternativo de enfermedad4 .
de depósitos de fibrina en los vasos venosos microcapilares Las infecciones por coronavirus también están asocia-
pulmonares. El mecanismo posible es que los estímulos cir- das con una activación notable del sistema fibrinolítico. Las
culatorios proinflamatorios, como los PAMP virales, los DAMP observaciones en ratones knock-out activadores de plasmi-
y las citocinas desencadenan la activación de los monocitos nógeno de tipo urocinasa apuntaron a una vía impulsada
sanguíneos que, aunado al daño endotelial inducido por el por urocinasa que estimula la fibrinólisis y que es un fac-
virus, activan la expresión en la membrana del factor tisu- tor importante en la letalidad. Además, las concentraciones
lar y la vía extrínseca de la coagulación, lo que conduce al plasmáticas de activador de plasminógeno de tipo tisular
depósito de fibrina y la coagulación sanguínea17 . Los neu- fueron 6 veces mayores en pacientes infectados con coro-
trófilos son reclutados por las células endoteliales activadas navirus 1 del síndrome respiratorio agudo severo humano
y liberan trampas extracelulares de neutrófilos, que acti- (SARS-CoV-1) que en pacientes sin infección. La lesión de las
van la vía de intrínseca de la coagulación y las plaquetas células endoteliales inducida por la inflamación podría pro-
para amplificar la señal procoagulante. Las principales vías vocar la liberación masiva de activadores de plasminógeno,
anticoagulantes endógenas, que incluyen el inhibidor de la lo que podría explicar las altas concentraciones de dímero-D
vía del factor tisular, la antitrombina y la PCR, se redu- y productos de degradación de la fibrina en pacientes con
cen aún más, promoviendo la actividad procoagulante18 . Los COVID-19 grave1 .
depósitos de fibrina causan un mecanismo compensatorio de La MAT suele estar causada por una interacción pato-
aumento de plasminógeno al principio, pero a medida que lógica de la pared de los vasos plaquetarios debido a
avanza la enfermedad no se descomponen los depósitos de los multímeros del FVW ultragrandes. Estos multímeros
fibrina reflejados en niveles aumentados de dímero-D. La se liberan de las células endoteliales perturbadas y en
estrategia de tratamiento biológicamente plausible podría circunstancias normales se escinden por ADAMTS13 (una
estar dirigida a la disminución y control del estado hiper- desintegrina y metaloproteasa con repeticiones de trombos-
coagulable con anticoagulantes tipo heparina de bajo peso pondina tipo 1). En muchos estados inflamatorios graves,

48
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

tras una infección sistémica se ha establecido una deficien- tos de degradación de fibrina, tanto en el líquido de lavado
cia secundaria de ADAMTS13. Actualmente, no hay datos broncoalveolar como en el plasma, lo que disminuye las pla-
sobre las concentraciones de ADAMTS13 en pacientes con quetas y provoca hemorragia. La plasmina también escinde
infección grave por COVID-191 . las subunidades del canal de sodio epitelial (ENaC), ubicadas
La inmovilización y la estasis venosa son otros factores en las membranas apicales de las células epiteliales en las
que pueden aumentar el riesgo de trombosis. vías respiratorias, los pulmones y los riñones. Esto aumenta
la capacidad de los iones Na+ para ingresar a las células
epiteliales, lo que resulta en hipertensión y deshidratación
Inflamación y endotelio del líquido que recubre las vías respiratorias pulmonares
y las células alveolares. La hiperfibrinólisis asociada con
Las complicaciones cardiovasculares están emergiendo rápi- la plasmina conduce a un dímero-D elevado en pacientes
damente como una amenaza clave en la COVID-19, además graves20 .
de la enfermedad respiratoria. Una constelación de afec- El dímero-D y la endoteliitis a viral son factores de riesgo
tación de órganos multisistémicos, inflamación de bajo independientes de la gravedad y mortalidad de la enferme-
grado, linfopenia, hipercoagulabilidad y disfunción micro- dad. La carga viral en los picos de las vías respiratorias en
vascular heterogénea es una descripción clásica de muchas días 5-6 después de la aparición de los síntomas y el ARN
vasculopatías sistémicas, como las vasculitis. Se ha encon- viral se puede encontrar en muestras de heces y de esputo,
trado evidencia de infección viral directa de la célula lavado broncoalveolar de fluido y células epiteliales pul-
endotelial e inflamación endotelial difusa. Aunque el virus monares. Los pacientes mayores de 65 años generalmente
utiliza el receptor ACE2 expresado por los neumocitos en el tienen una mayor carga viral que dura hasta 14 días y pueden
revestimiento alveolar epitelial para infectar al huésped, desarrollar una lesión pulmonar aguda grave, que requiere
causando lesiones pulmonares, el receptor ACE2 también hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos con un
se expresa ampliamente en las células endoteliales20 . El mal resultado19 .
reclutamiento de células inmunes, ya sea por infección viral En resumen, la plasmina elevada en pacientes con
directa del endotelio o mediada por el sistema inmunita- afecciones preexistentes puede ser un mecanismo que con-
rio, puede provocar una disfunción endotelial generalizada tribuye a una mayor susceptibilidad a la infección por
asociada con la apoptosis. El endotelio vascular es un SARS-CoV-2, ya que aumenta su virulencia, infectividad y
órgano paracrino, endocrino y autocrino activo que es mortalidad.
indispensable para la regulación del tono vascular y el
mantenimiento de la homeostasis vascular. La disfunción
endotelial es un determinante principal de la disfunción
microvascular al cambiar el equilibrio vascular hacia una
mayor vasoconstricción con isquemia orgánica posterior, Diagnóstico
inflamación con edema tisular asociado y un estado procoa-
gulante. La hipercoagulabilidad es de hecho un problema importante
La infección por SARS-CoV-2 facilita la inducción de endo- en pacientes con infección por COVID-19 y el sistema hemos-
teliitis en varios órganos como consecuencia directa del tático se desplaza notablemente hacia el lado procoagulante
compromiso viral (como se observa con la presencia de en estos pacientes. El patrón más común de coagulopa-
cuerpos virales) y de la respuesta inflamatoria del hués- tía observado en pacientes hospitalizados con COVID-19 se
ped. Además, la inducción de apoptosis y piroptosis podría caracteriza por elevaciones en los niveles de fibrinógeno
tener un papel importante en la lesión de células endo- y dímero-D, lo cual está correlacionado con un aumento
teliales en pacientes con COVID-1921 . La endoteliitis por de biomarcadores de inflamación, como la PCR y la ferri-
COVID-19 podría explicar la función microcirculatoria sisté- tina.
mica en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas A diferencia del patrón observado en la CID clásica
en pacientes con COVID-19. Esta hipótesis proporciona una asociada a sepsis o trauma, la prolongación del PTTa o
justificación para que las terapias estabilicen el endotelio PT es mínima, la trombocitopenia es leve (recuento de
mientras abordan la replicación viral. Esta estrategia podría plaquetas ∼ 100 × 109 /l) y con poca probabilidad de mar-
ser particularmente relevante para pacientes vulnerables cadores de microangiopatía. En muy raras ocasiones, los
con disfunción endotelial preexistente, que se asocia con pacientes con infección grave por COVID-19 y fallo multior-
sexo masculino, tabaquismo, hipertensión, diabetes, obesi- gánico progresan a una coagulopatía que cumple con los
dad y enfermedad cardiovascular establecida, todo lo cual criterios de CID según los criterios de la Sociedad Inter-
se asocia con resultados adversos en COVID-19 por razones nacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Esto se refleja
desconocidas20,21 . en la trombocitopenia moderada a severa (recuento de
La plasmina (plasminógeno) elevada es una caracterís- plaquetas < 50 × 109 /l), prolongación del PT y el PTTa, ele-
tica común en personas con afecciones médicas subyacentes vación extrema del dímero-D y disminución del fibrinógeno
y los hacen susceptibles a la infección por SARS-CoV-2. La (< 1,0 g/l). La utilidad de las pruebas viscoelásticas, como
plasmina y otras proteasas pueden escindir la proteína S la tromboelastografía, se está investigando, pero todavía no
del SARS-CoV-2 extracelularmente, aumentando su capaci- está considerada para el uso rutinario.
dad de unirse a los receptores de la ACE2 de las células En cuanto a las anomalías de la coagulación en este tipo
huésped y probablemente facilitando la entrada y la fusión de pacientes, la elevación del dímero-D junto con la carga
del virus. La plasmina descompone proteolíticamente el viral son los factores más fuertemente relacionados con
exceso de fibrina para elevar el dímero-D y otros produc- aumento de la mortalidad1,22 .

49
 O.A. Sáenz Morales, A.M. Rubio, N. Yomayusa et al.

Biomarcadores Las concentraciones plasmáticas de antitrombina son más

bajas en los no sobrevivientes de infección por COVID-19
Dímero-D que en los sobrevivientes; sin embargo, las concentraciones
El dímero-D es un producto de degradación de la fibrina y plasmáticas rara vez caen por debajo del 80% de lo normal1,2 .
su formación está mediada principalmente por 3 enzimas: la
trombina, el factor xiiia y la plasmina; normalmente los pro- Tromboelastografía
ductos de degradación de la fibrina (complejo E-dímero-D)
no son detectados en la circulación; sin embargo, frag- Se ha investigado sobre otras herramientas que le puedan ser
mentos moleculares solubles de alto peso molecular que útil al clínico en detectar precozmente esta coagulopatía,
contienen dímero-D están presentes en la CID y otras altera- entre ellas el uso de la tromboelastografía, que nos permite
ciones trombóticas. Así mismo, es importante resaltar que una visión más completa de la coagulación permitiéndonos
los valores de dímero-D se incrementan con la edad y en evaluar la contribución de las plaquetas en la formación y
adultos mayores de 60 años basalmente sus valores supe- resistencia del coágulo que no son considerados en la eva-
ran los 500 ng/ml y después de los 80 años menos del 5% luación de rutina de la coagulación (PT y PTTa) y es de suma
tiene un valor de dímero-D negativo. El dímero-D general- importancia en el paciente críticamente enfermo, volvién-
mente se encontró elevado en pacientes con infección por dose popular en los últimos años para la monitorización y
el virus SARS-CoV-2, con valores mayores de 1,5 ␮g/ml y se manejo transfusional en cirugía mayor, trauma y hemofilia
asoció a mayor riesgo de presentar fenómenos trombóticos (fig. 4)24 .
con una sensibilidad del 85%, una especificidad del 88,5%, Panigada et al. realizan un estudio de
un valor predictivo positivo del 70,5% y un valor predictivo tromboelastografía25 en 24 pacientes con infección
negativo del 94,7%. El dímero-D resalta como un marcador por COVID grave admitidos en la Unidad de Cuidado Crítico,
independiente de mal pronóstico, con mayor peso entre los encontrando que los parámetros del tromboelastograma
anteriores, encontrándose valores > 1 ␮g/ml en el 81% de los son consistentes con un estado de hipercoagulabilidad dado
no sobrevivientes en una cohorte de pacientes con una odds que muestran una disminución de los valores de R y K, y el
ratio de 18,42 con una p = 0,0033 para riesgo de mortalidad aumento de los valores de ángulo K y MA. El recuento de
intrahospitalaria1,2,22,23 . plaquetas es normal o aumentado, el PT y el PTTa estaban
cerca de lo normal. El fibrinógeno se encuentra normal o
PTTa elevado y el dímero-D dramáticamente aumentado (6-12
Un PTTa prolongado puede indicar una deficiencia del factor veces del valor normal). La PCR, el factor viii y el FVW,
de coagulación o la presencia de un inhibidor de la coagula- aumentados, y la antitrombina, disminuida marginalmente.
ción que sea específico (p. ej., anticuerpo contra el factor Cuarenta y cuatro pacientes con COVID-19 fueron inclui-
viii) o inespecífico (p. ej., anticoagulante lúpico). El anti- dos, los cuales mostraron coagulopatía manifiesta dada la
coagulante lúpico puede afectar a las pruebas in vitro de alteración en los valores de laboratorio de la coagulación,
coagulación sanguínea, pero generalmente no está asociado incluyendo dímero-D elevado, fibrinógeno, PT y PTTa;
con el sangrado. Como parte del síndrome antifosfolípido, el Los parámetros viscoelásticos en el tromboelastograma
anticoagulante lúpico se asocia con un riesgo trombótico; en mostraron una amplitud máxima elevada y una lisis baja a
estudios se ha demostrado que los pacientes con infección los 30 min. Se observó una falta total de lisis del coágulo
por COVID 19 pueden presentar presencia de anticoagulante a los 30 min en el 57% de los pacientes y predijo TEV junto
lúpico que se manifiesta como prolongación del PTTa y a con un dímero-D mayor de 2.600 ng/ml y la necesidad de
menudo tenían una deficiencia de factor xii asociada. Es diálisis. En general, los pacientes sin lisis del coágulo a
importante tener en cuenta que ninguna observación está los 30 min y un dímero-D de más de 2.600 ng/ml tuvieron
asociada con una tendencia a sangrado, sino, por el contra- una tasa de TEV del 50% en comparación con el 0% para
rio, una tendencia al estado hipercoagulable17,22,23 . los pacientes sin factor de riesgo (p = 0,008) y necesidad de
hemodiálisis en un 80% en comparación con el 14% para los
Plaquetas pacientes sin factor de riesgo (p = 0,004)26 .
Alrededor del 5% de los pacientes presentan un recuento de
plaquetas menor de 100.000 plaquetas/l. Sin embargo, se Diagnóstico diferencial
puede encontrar en el 70 al 95% de los pacientes con infec-
ción por COVID-19 grave trombocitopenia leve (un recuento La evidencia disponible distingue la coagulopatía asociada a
de plaquetas de < 150.000 plaquetas/l). Sin embargo, no COVID-19 de la MAT y la CID; no obstante, se pueden observar
se ha encontrado que la trombocitopenia en COVID-19 sea posibles superposiciones en pacientes críticos con choque,
un predictor importante de progresión de la enfermedad o falla orgánica multisistémica e hipoxemia refractaria. Sin
resultado adverso22 . embargo, es de vital importancia diferenciar su patrón de
presentación clínica y de laboratorio27 .
Fibrinógeno
Las concentraciones medias de fibrinógeno en estos Microangiopatía trombótica (MAT)
pacientes están en los límites superiores de lo normal, Las características más relevantes son: anemia hemolítica,
presumiblemente como una respuesta de fase aguda. Sin Coombs negativo, trombocitopenia y evidencia de trombos
embargo, se observó una disminución repentina en el microvasculares de plaquetas. Se asocia con 2 condiciones
fibrinógeno plasmático a concentraciones inferiores a 1 g/l fundamentales, la púrpura trombocitopénica trombótica
poco antes de la muerte en varios pacientes en China. (PTT) y el síndrome de uremia hemolítica. Las caracte-

50
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

Figura 4 Tromboelastograma de paciente con infección por SARS-CoV-2 con evidencia de coagulopatía dada una disminución de
los valores de tiempo R y K, y el aumento de los valores de ángulo alfa y amplitud máxima (MA) sin lisis del coágulo a los 30 min,
asociado a dímero-D de más de 2.600 ng/ml.
Adaptada de Panigada et al.25 .

rísticas de laboratorio incluyen anemia (con esquistocitos,

Tabla 1 Diagnóstico diferencial de la coagulopatía aso-
reticulocitosis, hiperbilirrubinemia indirecta, lactatodes-
ciada a la infección por COVID 19
hidrogenasa (LDH) elevada y haptoglobina disminuida) y
trombocitopenia. En la PTT los niveles de proteasa de esci- Parámetro CID MAT COVID-19
sión de FVW (ADAMTS 13) son bajos. Las características PT ↑↑ ↔ ↑↑
patológicas incluyen trombos arteriolares y capilares dise- PTTa ↑↑ ↔ ↑
minados que consisten en agregados de plaquetas, FVW y Fibrinógeno ↓ ↔ ↑↑
fibrina con inflamación adyacente de las células endoteliales PsDF ↑↑ ↔ ↑↑
vasculares. El sangrado no es común en la MAT6 . Dímero-D ↑ ↔ ↑↑ o ↑+
Otras anormalidades de laboratorio en pacientes con Recuento de plaquetas ↓↓ ↓ ↑
infección por COVID-19 que podrían ser relevantes para FSP++ + ++ +
la coagulopatía son el aumento de la LDH y, en algunos FVW ↑↑ ↔ ↑↑
pacientes, concentraciones de ferritina sorprendentemente ADAMTS 13 ↔ ↓ ↔
altas, que recuerdan los hallazgos en MAT. Los hallazgos post AT ↓ ↓ ↑
mortem en pacientes con infección por COVID-19 muestran ACL ↔ ↔ +
depósitos trombóticos microvasculares ricos en plaquetas Proteína C ↓ ↔ +
típicas en los pequeños vasos de los pulmones y otros órga-
nos. Sin embargo, no hay signos de hemólisis o esquistocitos ADAMTS 13: A disintegrin-like and metalloprotease with throm-
bospondin type 1 motif n. 13; AT: antitrombina; ACL: anticuerpos
en el extendido de sangre periférica y el recuento de pla-
anticardiolipinas; CID: coagulación intravascular diseminada;
quetas es más alto de lo que cabría esperar en caso de
COVID-19: coronavirus 19 disease; FSP: frotis de sangre peri-
MAT1,2,6 . férica; PT: tiempo de protrombina; MAT: microangiopatía
trombótica; PTTa: tiempo de tromboplastina activado; PsDF:
Coagulopatía intravascular diseminada (CID) productos de degradación del fibrinógeno.
Es un síndrome que complica una variedad de enferme- Adaptado de BecKer29 .
dades y condiciones agudas como: sepsis, traumatismo
mayor, malignidad, complicaciones del embarazo, exposi-
ción a toxinas, reacciones alérgicas graves, generando la Para el diagnóstico de CID asociada a sepsis tenemos
activación sistémica de la coagulación que conduce a la obs- varios criterios diagnósticos, la recomendación de la ISTH
trucción trombótica principalmente de los vasos sanguíneos es la escala de CIS. Con un puntaje en CIS score 4 pun-
pequeños. A diferencia de la MAT y la coagulopatía asociada tos se alcanzó una mortalidad cercana al 30%, la cual se
a COVID-19, el sangrado es la característica fenotípica más incrementó hasta cerca del 45% en pacientes con 6 puntos
frecuente. Se caracteriza por la activación de proteínas de a 28 días. Estudios anteriores han demostrado que el 71%
coagulación, factor tisular, células endoteliales y sistema de los pacientes que murieron han cumplido los criterios
fibrinolítico, reducción de las proteasas de la superficie de establecidos por la ISTH para el diagnóstico de CIS1-3,28 .
células endoteliales (antitrombina, PCR) y trombocitope- Usando la evidencia disponible, sugerimos monitorizar la
nia. Las características de laboratorio varían ampliamente coagulopatía en pacientes con COVID-19 grave midiendo el
dependiendo de la etapa; en fases tempranas, se eviden- PT, el TTPa, el recuento de plaquetas, el fibrinógeno y las
cia una activación compensada del sistema hemostático, sin concentraciones de dímero-D cada 2-3 días29 . Consideramos
embargo, con la progresión se observan de manera caracte- que el seguimiento de estos parámetros de forma sistemá-
rística trombocitopenia, aumento de PT y PTTa, elevación de tica y de rutina debe ser tomado como una herramienta
productos de degradación de fibrina, disminución de la inhi- fundamental para orientar la terapéutica de estos pacien-
bición de la proteasa y disminución de niveles de fibrinógeno tes en pro de medidas más agresivas en los pacientes que
en fases avanzadas (tabla 1)1,2,28 . presentan empeoramiento de estos paraclínicos asociado a

51
 O.A. Sáenz Morales, A.M. Rubio, N. Yomayusa et al.

Figura 5 Posibles efectos del tratamiento con heparinas en la infección por la infección por SARS-CoV-2.
Adaptado de Thachil19 .

evoluciones tórpidas o no satisfactorias en el entorno hospi- inducen actividades biológicas asociadas. Los mecanismos
talario y de cuidado crítico1-3,28 . de la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora de la
heparina son aún bastante discutidos, aunque se considera
que podrían estar relacionados con la unión a mediadores
Tratamiento de la respuesta inmunitaria, como citocinas y proteínas de
fase aguda, y neutralizándolas directamente en el sitio de la
Se ha demostrado que la coagulopatía en la infección por inflamación, disminuyendo los niveles de IL-6 y 8, TNF y PCR.
virus SARS-CoV-2 (COVID-19) severa está asociada con una También las heparinas se unen a la selectina P e inhiben la
alta mortalidad que se evidencia principalmente por el adhesión de leucocitos y neutrófilos a las células endotelia-
incremento de los niveles de dímero-D en estos pacientes, les, y de esa manera previenen la liberación de radicales de
que es un marcador particularmente importante para este oxígeno y enzimas proteolíticas. Otro mecanismo propuesto
tipo especial de coagulopatía. es la inhibición del factor nuclear B (NF-B) y la inducción de
Thachil et al.19 sugirieron que el uso de la terapia de apoptosis por modulación de la actividad de TNF- y NF-B30 .
tromboprofilaxis y anticoagulante ante evidencia de dímero- Con respecto a esto, la dosis correcta de HBPM es un
D aumentado o trombosis arterial o venosa documentada con asunto de interés inmediato ya que un medicamento solo
heparina también disminuye la mortalidad. Se debe resaltar puede ser efectivo si se administra en una dosis efec-
que el principal medicamento utilizado en este estudio fue tiva. Aunque una dosis profiláctica puede ser adecuada en
la HBPM y a dosis que consideramos profilácticas (40-60 mg la mayoría de los pacientes, sería importante considerar
subcutánea día). una dosis más alta en individuos con alto índice de masa
Esto es especialmente cierto en pacientes: a) que han corporal2 .
cumplido los criterios de CIS ≥ 4 (40,0% vs. 64,2%, p = 0.029) En vista del estado hipercoagulable de los pacientes
en comparación con aquellos con puntaje CIS < 4 (29,0% con COVID-19 grave y el posible aumento del riesgo de
vs. 22,6%, p = 0.419), o b) con dímero-D notablemente ele- trombosis, sugerimos que todos los pacientes con COVID-19
vado (más de 6 veces en el límite superior de lo normal). que ingresen en el hospital reciban profilaxis antitrombótica
En aquellos con una elevación tan marcada del dímero-D, se en ausencia de contraindicaciones médicas, a pesar de
encontró una reducción de aproximadamente el 20% en la las anormalidades de las pruebas de coagulación y en
mortalidad con heparina (32,8% vs. 52,4%, p = 0.017)2 . ausencia de sangrado activo. La tromboprofilaxis se debe
La heparina es un producto natural cuyos efectos no mantener excepto si el recuento de plaquetas es inferior
están totalmente descritos ya que, a medida que se inves- a 25 × 109 /l o el fibrinógeno menor de 0,5 g/l3 . Se debe
tiga, se le siguen adjudicando nuevas propiedades. En los tener en cuenta que la anormalidad del PT o el PTTa no es
últimos 10 años creció el interés en las propiedades «no una contraindicación para la tromboprofilaxis farmacoló-
anticoagulantes» de las heparinas (fig. 5). Varios estudios gica. La tromboprofilaxis mecánica debe usarse cuando la
muestran que la heparina posee características pleiotró- tromboprofilaxis farmacológica está contraindicada.
picas dado que se le agregan efectos antiinflamatorios, Si la HBPM no está disponible, se podría usar heparina
anticomplementémicos, antifibróticos y antiangiogénicos, no fraccionada, aunque esta requiere inyecciones más fre-
lo cual puede estar relacionado también con efectos cuentes; una alternativa es fondaparinux, pero no está claro
antimetastásicos, todo esto al parecer debido a que es si este medicamento tiene los beneficios antiinflamatorios
capaz de interactuar con un amplio rango de proteínas que postulados de la heparina2 .

52
 Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 22 (2022) 44---54

El efecto de dosis crecientes de HBPM y la anticoa- En conclusión, en el manejo del paciente crítico o en el
gulación plena en los resultados del paciente está bajo ámbito hospitalario los anticoagulantes orales no están reco-
investigación en muchos ensayos prospectivos. Se está mendados como primera opción en tromboprofilaxis o la
estudiando la eficacia de la anticoagulación terapéutica anticoagulación, ya que la HBPM y la HNF poseen semividas
intermedia o completa para pacientes con COVID-19 en más cortas, menos interacciones y tratamientos de reversión
estado crítico sin enfermedad tromboembólica (ETV) docu- estandarizados en caso de urgencias hemorrágicas o quirúr-
mentada. En pacientes que ya reciben anticoagulación para gicas, además de ser anticoagulantes de elección durante
ETV o fibrilación auricular, deben continuarse las dosis tera- el embarazo. Y los pacientes con indicación previa de anti-
péuticas de terapia anticoagulante, pero es posible que sea coagulación que venían recibiendo anticoagulantes orales de
necesario mantenerlas si el recuento de plaquetas es inferior forma ambulatoria deben ser cambiados a régimen de anti-
a 30-50 × 109 /l o si el fibrinógeno es inferior a 1,0 g/l. Sin coagulación plena con HBPM al ser ingresados al hospital.
embargo, se requiere una evaluación individual del paciente Dicho cambio deberá hacerse también cuando concluya el
para equilibrar los riesgos de trombosis y sangrado). Muchos tratamiento antiviral y sea posible administrar de nuevo la
centros han aumentado la dosis de anticoagulación con anticoagulación oral. La Universidad de Liverpool ha reco-
HBPM a dosis de «intensidad intermedia», como 0,5 mg/kg pilado una lista de interacciones farmacológicas, accesible
2 veces al día de enoxaparina. Se informó una estrategia en covid19-druginteractions.org32,33 .
adaptada al riesgo de hemorragia y trombosis de laboratorio En caso de un síndrome coronario agudo con una gran
y clínica para la toma de decisiones de la dosis de HBPM. Un carga trombótica (situación que puede darse en el con-
documento de consenso encontró que el 31,6% de los par- texto de una infección con gran potencial inflamatorio y
ticipantes apoyó la dosis de intensidad intermedia, la dosis protrombótico como el SARS-CoV-2), se puede plantear per-
terapéutica del 5,2%, mientras que el resto apoyó el uso de fectamente el uso de antiagregantes parenterales potentes,
la dosis estándar de profilaxis de TEV para pacientes hospi- como los inhibidores de la glucoproteína iib/iiia o cangre-
talizados con COVID-19 moderada a severa sin evidencia de lor. Para el paciente diagnosticado de angina estable que
CID31 . no requiere tratamiento invasivo, el ácido acetilsalicílico
En caso de que la HBPM no sea suficiente para evitar la (AAS) es el fármaco antitrombótico electivo. Y para quie-
CIP, la extensión de la trombosis a las venas pulmonares nes la revascularización percutánea sea la opción, la doble
repercutirá en hipertensión pulmonar secundaria e insufi- antiagregación con AAS y clopidogrel debe ser lo indicado32 .
ciencia cardíaca. El aumento de la presión intravascular Ya que nos movemos en un escenario cambiante, no hay
en los pulmones dará como resultado exudación alveolar evidencia científica sólida que respalde un tratamiento anti-
extensa que causará hipoxia marcada y progresiva. Como trombótico en este tipo específico de pacientes infectados
consecuencia de la disminución del flujo venoso pulmonar, por SARS-CoV-2. La mayor parte de la información disponible
el volumen sistólico izquierdo disminuirá y provocará hipo- se basa en series de pacientes de China y, por lo que se está
tensión sistémica. Reciente evidencia sugiere la opción de viendo, la pandemia se comporta en el mundo occidental
tratamiento con activador de plasminógeno tisular o defibro- de una forma bastante diferente. Se ha informado una inci-
tide como modalidades fibrinolíticas que podrían prevenir la dencia de TEV sintomática entre el 0-0,6% a los 30-42 días
intubación y la progresión a CID. Sin embargo, faltan más después del alta en pacientes con COVID-19. Se está inves-
estudios clínicos controlados para demostrar su beneficio y tigando en ensayos clínicos si se justifica la tromboprofilaxis
la inclusión en guías de práctica clínica4,26 . posterior al alta y se recomienda la inscripción de cualquier
El tratamiento actual de la COVID-19 es de apoyo y decisión de utilizar tromboprofilaxis posterior al alta. Por lo
la insuficiencia respiratoria por SDRA es la principal causa que es indispensable, individualizar la situación clínica del
de mortalidad y, aunque actualmente no se disponen de paciente y la presencia de comorbilidades para valorar tanto
tratamientos específicos contra el SARS-CoV-2, una serie el riesgo trombótico como el hemorrágico. Además, se debe
de moléculas se encuentran en investigación y, de hecho, educar a los pacientes sobre los signos y síntomas de TEV en
tienen uso compasivo en la práctica clínica. Por lo que el momento del alta hospitalaria y se les debe recomendar
es de fundamental importancia comprender las interac- que busquen atención médica urgente si se presentan32 .
ciones medicamentosas que podrían conllevar la terapia
anticoagulante y los tratamientos experimentales contra el
SARS-CoV-2; debido a que los anticoagulantes orales directos Declaraciones
y los antagonistas de vitamina K (AVK) tienen un importante
metabolismo hepático se debe tener en cuenta que tra- Consentimiento para publicación: no aplica.
tamientos que incluyan moléculas como lopinavir/ritonavir
son potentes inhibidores del citocromo CYP3A4, por lo que Conflicto de intereses
pueden aumentar la concentración de los anticoagulan-
tes orales como rivaroxabán y apixabán, y antiagregantes
En nombre de todos los autores, los autores de correspon-
como el ticagrelor y clopidogrel, cuyas concentraciones
dencia declaran que no hay conflicto de intereses.
pueden llegar a verse disminuidas. La cloroquina y la hidro-
xicloroquina son inhibidores moderados del CYP2D6 y de
la glucoproteína y deben usarse con precaución con el Bibliografía
dabigatrán y el edoxabán; además moléculas como los glu-
cocorticoides, que se han convertido por el momento en 1. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities
nuestro país en piedra angular del tratamiento, pueden inte- and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol.
ractuar con los AVK, por lo que se desaconseja su uso. 2020;7:e438---40.

53
 O.A. Sáenz Morales, A.M. Rubio, N. Yomayusa et al.

2. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagula- 19. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Hae-
tion parameters are associated with poor prognosis in most. 2020;18:1020---2.
patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb 20. Ji HL, Zhao R, Matalon S, Matthay MA. Elevated plasmin(Ogen)
Haemost [Internet]. 2020;18:844---7. Disponible en: as a common risk factor for COVID-19 susceptibility. Physiol Rev.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14768. 2020;100:1065---75.
3. Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagu- 21. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R,
lation. Blood. 2018;131:845---54. Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endothelii-
4. Belen-Apak FB, Sarıalioğlu F. Pulmonary intravascular coagula- tis in COVID-19. Lancet. 2020;395:1417---8.
tion in COVID-19: possible pathogenesis and recommendations 22. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clini-
on anticoagulant/thrombolytic therapy. J Thromb Thromboly- cal course and risk factors for mortality of adult inpatients
sis. 2020;50:278---80. with COVID-19 in Wuhan. China: a retrospective cohort study.
5. Zhang Y, Cao W, Xiao M, Li YJ, Yang Y, Zhao J, et al. Clinical and Lancet [Internet]. 2020;395(10229):1054---62. Disponible en:
coagulation characteristics in 7 patients with critical COVID- https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2019 pneumonia and acro-ischemia. Zhonghua Xue Ye Xue Za 23. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of
Zhi. 2020;41:302---7. venous thromboembolism in patients with severe
6. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander novel coronavirus pneumonia. J Thromb Hae-
Heide RS. Pulmonary and cardiac pathology in African American most [Internet]. 2020;18:1421---4. Disponible en:
patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14830.
Lancet Respir Med. 2020;8:681---6. 24. Drumheller BC, Stein DM, Moore LJ, Rizoli SB, Cohen MJ.
7. Tan W, Zhao X, Ma X, Wang W, Niu P, Xu W, et al. A Novel Coro- Thromboelastography and rotational thromboelastometry for
navirus Genome Identified in a Cluster of Pneumonia Cases - the surgical intensivist: A narrative review. J Trauma Acute Care
Wuhan. China 2019-2020. China CDC Wkly. 2020;2:61---2. Surg. 2019;86:710---21.
8. Zhou P, Yang X, Lou, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. 25. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, Grasselli G, Novembrino C,
A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of Chantarangkul V, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients
probable bat origin. Nature. 2020;579:270---3. in intensive care unit: A report of thromboelastography fin-
9. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, dings and other parameters of hemostasis. J Thromb Haemost.
et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion 2020;18:1738---42.
conformation. Science. 2020;367:1260---3. 26. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer MV, Urban
10. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. S, et al. Fibrinolysis Shutdown Correlation with Thromboem-
Renin---Angiotensin---Aldosterone System Blockers and the Risk bolic Events in Severe COVID-19 Infection. J Am Coll Surg.
of Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:2431---40. 2020;231:193---203.
11. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immu- 27. Al-Ani F, Chehade S, Lazo-Langner A. Thrombosis risk associa-
nosuppressed states: A clinical---therapeutic staging proposal. ted with COVID-19 infection. A scoping review. Thromb Res.
J Heart Lung Transplant. 2020;39:405---7. 2020;192:152---60.
12. Yang M. Cell Pyroptosis, a Potential Pathogenic Mecha- 28. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M,
nism of 2019-nCoV Infection. SSRN Electron J. 2020, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of
http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3527420. coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18:1023---6.
13. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of 29. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulo-
COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev pathy. J Thromb Thrombolysis. 2020;50:54---67.
Immunol. 2020;20:363---74. 30. Scazziota A. Heparin effects beyond antithrombotic activity.
14. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation HEMATOLOGÍA [Internet]. 2018:166---75.
of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan. China. 31. Harenberg J, Favaloro E. COVID-19: Progression of disease and
Clin Infect Dis. 2020, http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa248. intravascular coagulation-present status and future perspecti-
15. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, Marzac C, Aumont C, Chah- ves. Clin Chem Lab Med. 2020;58:1029---36.
wan D, et al. Development and Validation of the HScore, a Score 32. Vivas D, Roldán V, Esteve-Pastor MA, Roldán I, Tello-Montoliu A,
for the Diagnosis of Reactive Hemophagocytic Syndrome. Arth- Ruiz-Nodar JM, et al., Position statement of the Working Group
ritis Rheumatol [Internet]. 2014;66:2613---20. Disponible en: on Cardiovascular Thrombosis of the Spanish Society of Cardio-
http://doi.wiley.com/10.1002/art.38690. logy. Recommendations on antithrombotic treatment during the
16. McGonagle D, O’Donnell JS, Sharif K, Emery P, Bridgewood COVID-19 pandemic. Rev Esp Cardiol. 2020;73:749---57.
C. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagu- 33. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z, et al.
lopathy in COVID-19 pneumonia. The Lancet Rheumatology. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of
2020;2:e437---45. people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19):
17. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, et al. Coa- The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin
gulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Immunol [Internet]. 2020;214:108393. Disponible en: https://
Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e38. linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1521661620301984.
18. Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with
COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev
Immunol. 2020;20:355---62.

54