ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER II:

CARCINOGÉNESIS
OBJETIVOS
✔ Conocer el concepto de carcinógeno y tipos de agentes carcinógenos
✔ Profundizar en la acción de los carcinógenos químicos
✔ Identificar los carcinógenos microbiológicos más relevantes y su mecanismo de
acción.
✔ Relacionar los estilos de vida con la aparición de distintos tipos tumorales.
✔ Conocer el mecanismo de carcinogénesis hormonal
Teórico sobre carcinogénesis: previo al taller
Puntos importantes:
✔Definición carcinógeno y carcinogénesis.
✔Clasificación de los carcinógenos.

INTRODUCCIÓN
CARCINOGÉNESIS: largo proceso que va desde la transformación de una célula normal a una maligna hasta la aparición
de metástasis.
Transformación maligna: una célula normal va a ir sufriendo cambios a través de su interacción con el ambiente: con agentes
carcinógenos, los cuales alteran genes claves y provocan la perdida de la regulación de la diferenciación y proliferación.
La carcinogénesis se explica por 2 modelos:
1. Modelo de evolución clonal:
Los tumores inician a partir de la transformación de una única célula, es decir, al inicio los tumores son monoclonales. Esta
célula se va a expandir, y junto con su progenie va a sufrir cambios genéticos y epigenéticos clave que se va a acumular y
perpetuar constituyendo el proceso de carcinogénesis.
Cuando los tumores se hacen evidentes son POLICLONALES, con distintas progenies celulares.
2. Modelo de células madre del cáncer:
Un pequeño grupo de células tumorales: “stem cells” son las que generan el tumor con capacidad de renovación ilimitada,
diferenciación en diferentes células hijas dando subpoblaciones heterogéneas. Las células madre cancerígenas tienen la
capacidad de diferenciarse y desdiferenciarse.

AGENTE CARCINÓGENO: aquel agente que administrado a un animal de experimentación conduce a un aumento
estadísticamente significativo en el desarrollo de tumores malignos, al ser comparados con la incidencia de estos en un animal
control. Hay variación interindividual, no siempre dan el mismo resultado cuando una célula se expone a un agente
carcinógeno.

CLASIFICACION DE CARCINÓGENOS:
a. QUÍMICOS:
 Se pueden clasificar de acuerdo a: Características de los
► Endógenos y exógenos: ej: hormonas, humo de tabaco respectivamente. Iniciadores:
► Acción directa e indirecta (pro-carcinogenos): no necesitan ser  Dependientes de dosis
metabolizados por el organismo para volverse reactivos y causar daño al ADN,  Daño NO letal
necesitan ser metabolizados (al menos 1 paso por citocromo P-450 u otra vía  Alteración IRREVERSIBLE
activadora) por el organismo para ser reactivos y son la mayoría,  Daño en genes vinculados
respectivamente. con la proliferación celular
► Iniciadores, promotores y completos: los iniciadores son carcinógenos  La mayoría son moléculas
electrófilos (tienen átomos deficitarios en electrones), son muy reactivos y sus electrofílicas (roban e-)
dianas son el ADN, ARN y proteínas, en algunos casos causan muerte celular. Promotores:
Los promotores son carcinógenos que pueden inducir tumores en células  Acción REVERSIBLE
iniciadas (por los iniciadores), PERO NO SON ONCOGÉNICOS POR SÍ  Estimulan la proliferación
MISMOS, no actúan directamente sobre el ADN sino en estimular la proliferación  Disminuyen la apoptosis
de células iniciadas que contribuye al desarrollo de mutaciones adicionales en la  Alteración del ciclo celular
célula. Los completos son carcinógenos que puede actuar tanto como  Favorece la transformación
iniciadores y como promotores.
 La potencia carcinogénica de una sustancia dependerá no solo de su reactividad inherente sino de: su concentración y
del equilibrio de reacciones que la activan e inactivan.
 ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS QUÍMICA:
i. INICIACIÓN: resulta de la exposición de las células a dosis suficientes de un agente iniciador. Una célula iniciada es
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor, aunque sola no es suficiente. Es rápida, irreversible, causa daño no
letal permanente que se perpetua en sus células hijas. Si causa daño letal a la célula no hay carcinogénesis.
ii. PROMOCIÓN: perpetuada por los carcinógenos promotores.
iii. PROGRESIÓN: en esta etapa la alteración genómica se ve reflejada en la inestabilidad cariotípica. Esta inestabilidad
ocurre por: alteraciones en el aparato mitótico, alteración en la función de los telómeros, cambios epigenéticos y
mutaciones. En esta etapa hay proliferación de células genéticamente estables, ya adquirieron los atributos de
malignidad: evasión del sistema inmune, invasión, etc. Se origina el tumor POLICLONARL, la neoplasia maligna.
La progresión puede ocurrir a partir de:
 Células en estado de promoción
  Células normales expuestas a dosis altas (citotoxicas) de carcinógenos
El mejor ejemplo de carcinógenos químicos es el humo de tabaco.

b. BIOLÓGICOS (INFECCIOSA):
 Antes se llamaba Viral, pero es incorrecto porque también incluye agentes bacterianos.
 Las infecciones representan una causa mayor de cáncer a nivel mundial (16,1% se le atribuye). En países subdesarrollados
es del 23% y en desarrollados del 7,4%. La diferencia esta en la mayor prevalencia de agentes causales en los
subdesarrollados.
 Pequeño % de personas infectados desarrollaran cáncer años o décadas después de la primoinfección.
 El 92% de la carga mundial de cáncer atribuida a causas biológicas esta vinculada con 4 agentes principales:
► Helicobacter pylori (32,5%): cáncer de estomago
► Virus del papiloma humano (30%): cáncer de cuello uterino
► Virus de hepatitis B y C (29,5%): cáncer de hígado
 MECANISMOS DE CARCINOGÉNESIS:
► Algunos tienen un rol directo al codificar oncoproteínas, que en la mayoría de los casos inactivan a dos de los
principales reguladores de la estabilidad genómica: p53 y pRB.
► De forma indirecta pueden generar inflamación crónica y estrés oxidativo con el consiguiente daño del ADN.
► Alterar la inmunidad del huésped (SIDA)
► La producción de proteínas que alteran las vías de señalización que deriva en inestabilidad genómica y
aumento de la tasa de mutaciones
► Los programas anti-apoptoticos y proliferativos de los agentes infecciosos también inducen el cáncer
c. FÍSICOS:
 Corresponde a:
► Radiación ionizante: pueden generar roturas de mono o doble hebra del ADN y con eso asociarse con la
carcinogénesis.
► Luz ultravioleta (no ionizante): asociada a cáncer de piel por formación de dímeros de timina.
 Es acumulativo

PREGUNTAS GUÍA
1. ¿Qué carcinógenos o posibles carcinógenos reconoce en las diferentes historias
clínicas? Clasifíquelos.
CLASIFICACIÓN DE CARCINÓGENOS:
a) QUÍMICOS: Alcohol y tabaco
b) BIOLÓGICOS: HPV
c) FÍSICOS: ninguno

2. ¿Qué carcinógeno le parece que está involucrado con la aparición del tumor de laringe de Michael Douglas?
El HPV como el causante principal ya que se asocia a neoplasias malignas a nivel del cuello de útero, vagina, vulva, pene, ano,
cavidad oral, orofaringe y lengua. El mismo lo dice: “El sexo oral me provocó el cáncer de garganta”. No hay que perder de
vista la asociación con el tabaco, fundamental. En el libro de la catedra dice textualmente: “El VPH no constituye un factor
suficiente para inducir carcinogénesis. Otros factores como la exposición a co-carcinógenos como el humo de tabaco
y el estado inmunológico del individuo influyen al actuar sinérgicamente”

¿Como se relaciona con la carcinogénesis?

HPV:
► Virus ADN doble hebra.
► Trasmisión: por contacto directo piel-piel o
piel-mucosa.
► Estos virus tienen preferencia por los
EPITELIOS: por las células basales
inmaduras del epitelio escamoso en áreas
donde hay daño de la capa funcional y células
escamosas metaplásicas inmaduras tal como
ocurre en la unión exo-endocervix.
► Existen más de 140, donde 40 pueden
infectar a nivel genital y 15 son reconocidos
como oncogénicos.
► HPV 16 y 18 provocan > 70% de tumores cervicales.
► Estrecha relación con cáncer de cabeza y cuello, sobre todo OROFARINGEOS, tumores de ano y pene.
► E6 y E7: oncoproteínas.
► E6: inhibe al p53.
► E7: inhibe la pRB del punto R que esta previo a la replicación del ADN.
► E2: reprime la transcripción de genes E6 y 7.
► En virus de HPV de bajo riesgo la E7 se une con menos afinidad a pRB y E6 no se une a p53, por lo que no ocurre esa
inmortalización de la célula como si ocurre en los de alto riesgo o oncogénicos.
► DESARROLLO DE LA INFECCIÓN:
 El virus ingresa a las capas basales, ingresa a la célula y se queda dentro del núcleo en forma episomal (quiere decir
que no se integra al ADN de la célula).
  Se ha visto que en los subtipos virales que son oncogénicos no se quedan en el núcleo de forma episomal sino que
SE INTEGRAN AL ADN de la célula. Se inserta en la zona de E2, perdiéndose el control sobre E6 y E7.
 E6 y 7 se expresan de forma descontrolada y si existen otros carcinógenos y/o nuevas mutaciones se generan
lesiones premalignas y luego un cáncer invasivo.
 El humo de tabaco y el estado inmunitario influyen actuando sinérgicamente.
 El intervalo entre la infección y el cáncer invasivo por lo general es de varias décadas.

¿Qué estrategias conoce para prevenirlo?

► Métodos de barrera durante las relaciones sexuales, incluido el sexo oral.
► Vacunación, idealmente antes de iniciar las relaciones.
► Control ginecológico anual, realización de PAP cuando corresponde.
► Eliminar otros carcinógenos que contribuyan: TABACO.

3. ¿ Qué carcinógenos existen en el humo de cigarrillo y de qué tipo son?

► 5000 compuestos en el humo de tabaco.
► 73 compuestos son considerados carcinogénicos por la IARC (Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer).
► Los más importantes por su potencia y concentración elevada son:
 Hidrocarburos aromáticos policíclicos
 N-nitrosaminas
 Aminas aromáticas
 1.3-butadieno
 Benzeno
 Aldehídos
► La mayoría de carcinógenos son indirectos pero hay directos tales como: la nicotina y las nitrosaminas.
► También se dividen en:
 Fase gaseosa: (vapor de agua, monóxido de carbono, aldehídos, nitritos) citotóxicos, paralizan y destruyen las
cilias del ap. respiratorio.
 Fase de partículas: (agua condensada, nicotina y el resto de compuestos) se depositan sobre el moco que es
expulsado continuamente. Eventualmente no van a poder ser eliminados y tienen efecto genotóxico y
promotores.
► El humo de tabaco se comporta como un carcinógeno COMPLETO: tiene sustancias iniciadoras y promotoras.

¿Cómo ejerce su efecto carcinogénico?

► Al tratarse de un carcinógeno completo, ciertas sustancias electrofílicas (iniciadoras) van a iniciar a las células formando
aductos de ADN: central en el proceso de carcinogénesis.
► Aducto se le llama a un segmento de ADN unido a un carcinógeno iniciador.
► Cuando la reparación no funciona correctamente estos aductos persisten y pueden causar errores de codificación durante
la replicación del ADN.
► Si estos errores ocurren en regiones criticas como: KRAS y p53, resulta en una perdida del control de las funciones de la
célula: inestabilidad genómica, proliferación celular descontrolada y cáncer.
► Nicotina y nitrosaminas: acción promotora: producen disminución de la apoptosis, aumento de la angiogénesis y
proliferación celular. Además tiene efecto genotóxico, mutagénico.
► Además, el humo de cigarro contiene: compuestos co-carcinogenos, promotores tumorales, oxidantes, agentes
inflamatorios, ciliotóxicos. Todo esto lo hace un carcinógeno MUY POTENTE.

¿Considera que los cigarrillos electrónicos o productos de tabaco calentado son carcinógenos?
Si. Al igual que el clásico cigarrillo contiene nicotina y muchísimas sustancias consideradas carcinógenos. Es igual de nocivo.

¿Le parece que la marihuana es un carcinógeno?

El cigarro de marihuana contiene muchas de las sustancias que se encuentran en el humo de tabaco, por lo que existe la
posibilidad de que pueda aumentar el riesgo de cáncer de pulmón y otros tumores tabaco-dependientes.
Se ha visto gran asociación en el cáncer de testículo, sobre todo por la edad de consumo y la edad en que suelen verse este
tipo de canceres (15-40 años). En el cáncer de pulmón, cabeza y cuello aun no hay resultados claros en la asociación.
En resumen, aun sigue siendo un tema muy discutido.

4. ¿Qué factores pueden haber estado en la base del desarrollo de cáncer de colon de Pau Dones?
Por su profesión y el ambiente en el que se desenvolvía uno podría intuir que haya habido abuso de sustancias, entre ellas el
alcohol.
► Asociado con canceres aéreo-digestivos superiores, de colon y el hepatocarcinoma por cirrosis.
► El metabolismo del etanol genera especies reactivas de O2 que son capaces de interaccionar con el ADN.
► El acetaldehído que se metaboliza también es capaz de dañar el ADN.
► En suma:
 Varios tipos tumorales asociados
 Dosis dependiente
 Sinergia con el TAB
 Metabolismo del etanol y estrés oxidativo
 Acetaldehído: puede generar aductos
 Alteraciones epigenéticas
5. ¿Qué otros carcinógenos conocen? Cite ejemplos.

BIOLÓGICOS:
Además del VPH:
► Helicobacter pylori:
 Asociado con el cáncer gástrico.
 Gram –
 Está asociado a múltiples patologías: ulceras gastroduodenales, carcinoma gástrico, linfomas gástricos de células B
 Hay una asociación bien establecida entre la inflamación crónica que produce esta bacteria y el cáncer.
 Progresa durante muchas décadas.
 Evolución: gastritis crónica  atrofia  metaplasia intestinal  displasia  cáncer.
 Las alteraciones del ADN ocurren por:
 Factores de virulencia específicos que influencian de forma directa la transformación maligna
 Inflamación crónica: respuesta inmune exagerada y persistente
 Estrés oxidativo
 Desequilibrio entre apoptosis y proliferación
 Atrofia
 Formación de nitrosaminas (la misma del humo de tabaco): por actividad nitrato-reductasa por
bacterias entéricas

QUÍMICOS:
Además del TAB y OH
► HORMONAS:
 Asociadas con cáncer de mama, ovario, testículo, próstata, endometrio, tiroides, osteosarcoma.
 Particularmente los estrógenos: pueden causar alteraciones cromosómicas, aductos e iniciar células.
 Se consideran carcinomas COMPLETOS