Introducción a la anatomía patológica

Anatomía patológica es el estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y

funcionales en células, tejidos y órganos que subyacen a la enfermedad.
Los cuatro aspectos que conforman a la Anatomía patológica son
- Etiología es la causa iniciadora de una enfermedad, se divide en dos
grandes grupos: genéticos y ambientales (infecciosas, nutricionales,
químicas, físicas)
- Patogenia es la secuencia de procesos moleculares bioquímicos que
conducen al desarrollo de una enfermedad.
- Cambios morfológicos son las modificaciones estructurales de las
células o tejidos características de una enfermedad y por tanto
diagnosticas de un proceso etiológico.
- Manifestaciones clínicas se refiere que los resultados de los cambios
son anomalías funcionales que producen signos y síntomas de la
enfermedad
Revisión de las respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos
Homeostasis es tener un equilibrio tanto en el medio interno y el medio
externo.
Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante
cambios en estados fisiológicos y algunos estímulos patológicos permiten a la
célula sobrevivir y seguir funcionando.
Tipos de RA: Hipertrofia, hipotrofia, atrofia, aplasia, hiperplasia, hipoplasia,
metaplasia.
Si los limites de adaptación se vencen o recibe un estimulo nocivo se produce
una lesión celular. Hay dos tipos de lesión celular, la reversible o si el
estímulo nocivo es fuerte o constante, se convierte en lesión celular
irreversible = muerte celular.
Hay dos tipos principales de muerte celular: La necrosis y la apoptosis.
La privación de nutrientes desencadena como respuesta celular adaptativa la
autofagia que puede desencadenar en muerte celular
Las alteraciones metabólicas y la lesion crónica pueden asociarse a
acumulaciones intracelulares
Causas de lesión celular
Hipoxia e isquemia: Hipoxia deficiencia de oxigeno e isquemia la reducción
del aporte sanguíneo. La hipoxia no siempre es por isquemia, puede dar por
falta de oxigenación sanguínea o por un transporte inadecuado. Insuficiencia
respiratoria, anemia, intoxicación por monóxido de carbono y hemorragias
graves.
Agentes físicos: Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios
bruscos en la presión, radiación, shock eléctrico.
Toxinas (sustancias químicas, fármacos y drogas): contaminantes,
venenos (arsenico, cianuro, mercurio), insecticidas, CO,amianto, alcohol,
drogas/fármacos. Los fármacos por su naturaleza o un uso excesivo o
inadecuado. También sustancias inocuas pueden causar daño.
Agentes infecciosos: Todos los patógenos responsables de enfermedades.
Rickettsias, bacterias, hongos, parásitos, virus.
Reacciones inmunitarias: reacciones nocivas ante autoantígenos
endógenos, reacciones contra virus y sustancias ambientales.
Anomalías genéticas: Trisomias, monosomías, traslocaciones, aneuploidías,
variantes geneticas. Sx de down, Anemia drepanocítica.
Desequilibrios nutricionales: insuficiencia calórica y/o proteica en
poblaciones pobres, deficiencia de vitaminas, ingesta excesiva. Diabetes,
kwoshorko, ateroesclerosis, anorexia.
Envejecimiento: reduce la capacidad de las células de responder al estrés,
culminando en la muerte.

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS EN LA LESIÓN Y LA MUERTE

CELULAR
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE
Es el estadio de la lesión celular en el que la alteración funcional y morfológica
puede normalizarse cuando de elimina el estímulo responsable.
Dos principales alteraciones morfológicas:
- Tumefacción celular asociada a un aumento de permeabilidad de la
membrana plasmática, cuando afecta muchas celular produce palidez,
aumento de la turgencia y del peso del órgano. Degeneración vacuolar
se refiere a pequeñas vacuolas claras separadas del RE
- Cambio graso: vacuolas llenas de lípidos en el citoplasma. Órganos de
metabolismo de lípidos.
Un cambio es el citoplasma eosinófilo, el nivel de eosinofilia va correlacionado
al nivel de afectación del núcleo por la fuga de ADN.
Otros cambios intracelulares son:
1- Alteraciones en la membrana plasmática: formación de vesículas,
cambios en microvellosidades y perdida de unión a otras células.
2- Cambios en las mitocondrias: tumefacción y densidades amorfas
3- Dilatación del RE con pérdida de ribosomas
4- Alteraciones nucleares: condensación de la cromatina
Aparición de figuras de mielina por peroxidación de fosfolípidos.
Las agresiones potencialmente lesivas inducen alteraciones especificas en
algunos orgánulos celulares. Uso prolongado de fármaco – hepatocito -
Hipertrofia de RE liso – tolerancia.
Características de irreversibilidad (punto de no retorno):
- Incapacidad de recuperar la función mitocondrial
- Perdida de estructura y función de las membranas (plasmática e
intracelulares)
- Perdida de la integridad de la estructura del ADN y la cromatina

MUERTE CELULAR
La forma de muerte depende de la naturaleza y la
gravedad de la lesión
Las alteraciones graves como la anoxia, falta de
nutrientes y toxinas producen muerte rápida e
incontrolable llamada necrosis, ocurre de forma
accidental cuando la lesión es demasiado grave para
ser reparada y muchos elementos celulares fallan o se
degradan.
Cuando la lesión es menos grave se activan vías moleculares que llevan a la
muerte, llamada apoptosis o muerte celular
programada.
La necroptosis es el proceso en el cual la muerte
celular expresa características de ambos.
La función celular puede haberse perdido mucho antes
de la muerte celular y que los cambios morfológicos
de la lesión celular se producen con mucho retraso en
relación con la perdida de función y viabilidad.
NECROSIS
Forma de muerte celular en la que se rompen las membranas y las enzimas
celulares salen de la célula para acabar digiriéndola.
Los restos celulares inducen inflamación lo que permite eliminar los restos,
estos son eliminados por lisosomas ya sean propios de la célula o de los
leucocitos reclutados.
Los mecanismos bioquímicos de la necrosis varían en función del estimulo
pero pueden ser (no se limita a estos):
- Falta de ATP por hipoxia o lesion mitocondrial
- Lesion de las membranas
 - Daño irreversible de lípidos, proteínas y ADN por EROS
Se caracteriza por cambios en el citoplasma y el núcleo de las células dañadas:
- Cambios citoplasmáticos: aumento de eosinofilia por afinidad a
proteínas citoplasmáticas parcialmente desnaturalizadas y ARN, figuras
de mielina prominentes, aspecto homogéneo vitreo, aspecto apolillado,
discontinuidad de membranas, en las mitocondrias dilatación y
densidades amorfas, rotura de lisosomas.
- Cambios nucleares: Adopta uno de los siguientes patrones a causa de
la ruptura del ADN o cromatina. En la picnosis el núcleo se hace pequeño
y basófilo, después puede fragmentarse (cariorrexis) y por último
cariólisis donde se pierde la basofilia por la ADNasa que digiere el ADN
- Destino de las células necróticas: pueden ser digeridas y
desaparecer, pueden persistir por un tiempo, las células muertas pueden
sustituirse por figuras de mielina que se degradan a AG y estos se
calcifican
Patrones morfológicos de necrosis tisular.
- Necrosis coagulativa: Se conserva la
estructura del tejido por días, textura firme,
desnaturaliza proteínas y enzimas (bloquea
proteólisis), las células son eosinófilas y
anucleadas, son digeridas por enzimas
lisosómicas de leucocitos (neutrófilos y
macrófagos), es característica de los infartos en todos lados menos encéfalo.
- Necrosis por licuefacción: Aparece en infecciones bacterianas
y micóticas por el acumulado inflamatorio y en hipoxia encefálica,
el tejido se vuelve un liquido viscoso; si es por inflamación aguda
adoptara un aspecto cremoso amarillento (pus).
- Necrosis gangrenosa: Alude a un miembro que pierde el riego
y sufre necrosis por coagulación que afecta a múltiples capas de tejido, si hay
bacterias es húmeda.
- Necrosis caseosa: focos de TB, tiene un aspecto friable
blanquecino-amarillento, en H&E se ve como una colección de
células lisadas o fragmentadas de aspecto granular amorfo
rosado. No se discriminan limites celulares. Se rodea de
granulomas.
- Necrosis grasa: Son áreas focales de destrucción de la grasa
del peritoneo por lipasas pancreáticas, se da en pancreatitis
aguda. La licuefacción de las membranas del adipocito permite
que las lipasas conviertan los TG en AG que se unen al calcio y
por proceso de saponificación dan origen a zonas blanquecinas
como la tiza.
- Necrosis fibrinoide: Suele asociarse a reacciones inmunitarias por deposito
de Ag-Ac en las paredes de los vasos o hipertensión grave. HTA, Wegener,
panarteritis nodosa.
La fuga de las proteínas intracelulares por la lisis de las MP a la circulación
sirve como marcador de daño celular. Células especificas arrojan proteínas
específicas.

APOPTOSIS
Apoptosis es una forma de muerte celular en la que las células activan enzimas
que degradan su propio ADN nuclear y las proteínas nucleares y
citoplasmáticas. La célula se fragmenta y estos son fagocitados, al haber poca
fuga nuclear (porque conserva sus membranas intactas) no hay inflamación.
Causas de apoptosis
Nos ayuda a eliminar células potencialmente lesivas y que han sobrevivido
mucho tiempo. También cuando la célula ha sufrido daños irreparables, como si
se afecta el ADN o sus proteínas.
Mecanismos de apoptosis
- Apoptosis fisiológica
o Durante la embriogenia (polidactilia)
o Recambio de los tejidos que proliferan (Timoma)
o Involución de los tejidos con dependencia hormonal (menstruacion)
o Disminución de leucos después de la respuesta inflamatoria (después
de una infección)
o Eliminación de linfocitos autorreactivos (enfermedad de wegener)
- Apoptosis en situaciones patológicas (celulas no susceptibles a reparación)
o Daño grave del ADN (radiación, antineoplásicos )
o Acumulacion de proteínas mal plegadas (enfermedad de Huntington,
de sydenham, vacas locas)
o Infecciones (+ víricas como el VPH)

Mecanismos de la apoptosis
Se refiere a la regulación entre señales de muerte y supervivencia, la
activación de caspasas al ultimo.
Caspasas (proteasas de cisteína) se activan por dos vías:
- Vía mitocondrial / intrínseca: es la más
usada fisiológica y patológicamente. El
citocromo C activa la vía de las caspas, se
escapa cuando las membranas se vuelven
permeables. Las proteínas BCL2 y BCLX1
(producidas como respuesta a factores de
crecimiento) mantienen en buen estado la
membrana controlando a BAK y BAX. Cuando
una célula no esta en contacto con factores de
crecimiento y señales de supervivencia o
 agentes que lesionan el ADN o acumulan proteínas mal plegadas, comienza
a expresar el receptor BH3 y se comienzan a generar BAK y BAX, estas se
unen para formar un canal y liberar las proteínas mitocondriales (Citocromo
C) - activación casp 9 - cascada de caspasas - fragmentación del núcleo -
cuerpos apoptósicos.
- Vía de receptor de muerte (extrínseca):
El receptor es familia de TNFR, el dominio
citoplasmático (dominio de la muerte) esta
en contacto con proteínas proapoptoticas.
TNF 1 y Fas (CD95). El FasL (el ligando) lo
expresan los Lin T activados, esta
interactúa con el receptor (Fas) y el dominio
de muerte activa la caspasa 8 y esta
desencadena la cascada de caspasas. Es
usada en los linfocitos autorreactivos y la
destrucción de celulas diana que tambien lo
expresan
- Cuando ya se activaron estas vías se
comienzan a activar el resto de las
caspasas resultando en la activación de
enzimas que degradan otras proteínas o el
núcleo. El cambio de orientación del residuo
fosfatidilserina (de intra a extracelular)
atrae a macrófagos, esto ocurre de modo que NO pasa el suficiente tiempo
para que el contenido de las vesículas apoptóticas se derrame y produzca
inflamación.
- Existen otros tipos de muerte raros: la necroptosis es un mecanismo
activado por proteínas de interacción con el receptor y los receptores TNF lo
que lleva a una via que tiene rasgos de necrosis y apoptosis, se cree que se
da en infecciones, isquemia y patologías inflamatorias. La piroptosis, se da
por la activación de los inflamasoma que activan caspasas, algunas causan
inflamación que se manifiesta con fiebre.
AUTOFAGIA
Digestión por los lisosomas de los propios componentes celulares. Se utiliza en
épocas de falta de nutrientes, los orgánulos celulares y parte del citosol se
almacena en un autofagolisosoma (fusión entre vesícula del RE y lisosomas)
donde se digieren. Es asociada a atrofia, si no encuentra nutrientes puede
morir. Se produce en lesiones isquémicas y miopatías
MECANISMOS DE LA LESIÓN Y LA MUERTE CELULAR
La respuesta celular ante un estimulo lesivo depende del tipo de lesión, su
duración y gravedad.
Las consecuencias de un estímulo lesivo depende también del tipo, el estado,
la adaptabilidad y la composición genética de la célula lesionada. No responde
iguala ala isquemia un miocardiocito a un hepatocito o un musculo estriado,
también influye su estado nutricional y el perfil genético de la persona ya que
afecta a las vías metabólicas.
La lesión célula se suele deberse a alteraciones funcionales o bioquímicas en
uno o una serie limitada de componentes celulares esenciales. Las lesiones
hipóxicas están relacionadas con la energía y causan necrosis, mientras que las
lesiones proteicas y de ADN causan apoptosis.
HIPOXIA E ISQUEMIA
La deficiencia de oxigeno produce el fracaso de
muchas vías metabólicas dependientes de
energía y culmina en la muerte celular por
necrosis. Para la formación de ATP a partir de
ADP por la fosforilación oxidativa en las
mitocondrias se ocupa oxígeno, y el ATP se
ocupa en múltiples procesos metabólicos de la
célula. La falta de oxigeno es una de las causas
más frecuentes de lesión celular y necrosis.
La célula como mecanismo de compensación
induce factores como el HIF-1 (factor inducible
por hipoxia 1), este favorece la producción de proteínas que ayudan a
sobrevivir a la célula, el VEGF crecimiento de nuevos vasos, otras estimulan la
captación de glucosa y la glucolisis, favoreciendo la glucolisis anaerobia que
puede generar ATP usando glucosa, los que tienen reservas de glucosa (M
estriado e hígado) sobreviven más que los que no tiene (encéfalo).
El efecto Warburg nos dice que las celulas de crecimiento rápido (normales y
cancerosas) recurren a la glucolisis aeróbica para generar la mayoría de su
energía. Esto es porque los metabolitos de la glucolisis ciclo de Krebs sirven
como precursores para la síntesis de elementos celulares.
La hipoxia e isquemia persistentes o graves acaban produciendo un fracaso en
la producción de ATP, con agotamiento del mismo en la células. Afecta a:
- Reducción de la actividad de las bombas de Na dependientes de ATP en la
MC, esto lleva a tumefacción y dilatación del RE.
- El aumento de la glucolisis anaerobia. ácido láctico, pH, actividad
enzimática.
- El agotamiento del ATP provoca desprendimiento de ribosomas del RER y
disociación de polisomas = proteínas
- Aumento de EROS (lesiones por reperfusión)
- lesión irreversible de las membranas mitocondriales y lisosómicas que lleva
a necrosis.
LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN
En ciertas circunstancias, la recuperación del flujo de sangre hacia un tejido
isquémico determina de forma paradójica un agravamiento de las lesiones
celulares.
Mecanismos que pueden explicarlo:
- Aumento de la producción de EROS, una parte puede venir de las
mitocondrias dañadas en las células lesionadas, otra parte puede ser
generada por los leucocitos infiltrantes, también puede aumentar por
compromiso de mecanismos antioxidantes en células dañadas.
- La reperfusión aumenta la inflamación por la llegada de nuevos leucocitos y
otras proteínas como el complemento, su activación genera productos
intermedios que agravan más lesión celular e inflamación.
ESTRÉS OXIDATIVO
Alteraciones celulares inducidas por las EROS (radicales libres). Sustancias
químicas y radiación, hipoxia, envejecimiento celular, inflamación, isquemia
reperfusión.
Los radicales libres tienen un electrón impar solitario en su orbita externa, en
las células atacan a ADN, lípidos y proteínas, cuando atacan alguna molécula la
convierten en un RL también.
Formación y eliminación de ERO
La acumulación de las ERO dependen de la velocidad de producción y
eliminación. Se producen por 2 vías:
- Se producen pequeñas cantidades de EROS en las reacciones redox,
como estas son imperfectas generan productos intermedios muy reactivos
como el superóxido (O2-) que espontáneamente o por superóxido
dismutasa (SOD) se convierte en peróxido de hidrogeno (H2O2) que
puede atravesar membranas, si este se combina con un metal se convierte
en un radical hidroxilo (-OH)
- Las EROS se producen en leucocitos fagocíticos sobre todo en neutrófilos
y macrófagos. Se generan en los fagolisosomas y fagosomas, mediante
un proceso llamado explosión respiratoria una enzima cataliza la
producción de superóxido que por la SOD se convierte en H2O2 y este
por la peroxidasa en hipoclorito (lejía).
- El NO puede reaccionar con el O2- y formar el peroxinitrito (muy reactivo)
por la acción de la NO sintasa
Situaciones en las que aumentan los RL:
- La exposición a radiación ionizante puede hidrolizar el agua en RL hidroxilo
e hidrogeno
- Metabolismo de sustancia químicas exógenas
- Inflamación
- Reperfusión
Mecanismos para eliminar RL (barredores de RL) y reducir efectos lesivos (ya
que se desintegran espontáneamente):
- El superóxido degradado por la SOD.
- Las glutatión (GSH) peroxidasas protegen de daño oxidativo, la GSH
peroxidasa 1 convierte H2O2 en 2 H2O.
- La catalasa de los peroxisomas convierte el H2O2 en 2 H2O.
- Los antioxidantes (Vit ACE) bloquean formación y eliminan EROS.
Lesión celular causada por EROS:
- Peroxidación lipídica de membranas. Los lípidos pueden ser atacados
por EROS y formar peróxidos, formando una cadena autocatalitica que es
peligrosa porque puede dañar las membranas.
- Formación de enlaces cruzados y otros cambios en las proteínas. Puede
hacer que las proteínas no se pleguen bien
- Daño del ADN. Reaccionan con la timina y causan roturas de una sola hebra,
asociadas a apoptosis, envejecimiento y malignización.
- Concentraciones bajas, también se usan en vías de transmisión de señal y
reacciones fisiologicas
LESIÓN CELULAR CAUSADA POR TOXINAS
Las toxinas inducen u daño celular que culmina en la muerte de la célula por
necrosis. Causan daño por dos mecanismos generales:
- Toxinas de acción directa: Son aquellas que se combinan con un
componente molecular y orgánulo celular critico. Ejemplo mercurio se une a
proteínas de MP e inhibe el transporte dependiente de ATP y aumenta la
permeabilidad de membrana.
- Toxinas latentes: Son los que por si mismos no hacen daño, pero si al
convertirse en sus metabolitos activos, solo afectan a las células en las que
se activan, la activación es llevada a cabo por el citocromo P-450 en el REL
del hígado y otros órganos. Si bien los metabolitos pueden dañar
membranas o daño directo, el mecanismo mas importante son los RL.
Tetracloruro de carbono, paracetamol,
ESTRÉS DEL RE
La acumulación de proteínas mal plegadas en una célula puede causar estrés
sobre otras vías compensadoras del RE y producir muerte por apoptosis. Las
chaperonas a controlan el buen plegamiento de proteínas y las ubiquitinas
llevan a las mal plegadas a la proteólisis.
Cuando hay un aumento de proteínas mal plegadas se activa una respuesta
celular protectora que aumenta la producción de chaperonas y disminuye
traducción de proteínas.
La acumulación de proteínas mal plegadas puede deberse a alteración que
aumentan la producción o reducen su eliminación. Mutaciones genéticas,
infecciones víricas, aumento de demanda de proteínas secretoras, cambios en
el pH celular y estados redox, hipoxia e isquemia. Principal alteración en
enfermedades neurodegenerativas.

El mal plegamiento de las proteínas suele hacer perder su actividad y se

degradan con rapidez, estos efectos contribuyen a la perdida de función.
Fibrosis Quística
La muerte celular como consecuencia de mal plegamiento de proteínas.
Alzheimer, Huntington, Parkinson.
DAÑO DEL ADN
La exposición de las células a la radioterapia o los quimioterápicos, la
formación intracelular de ERO y la adquisición de mutaciones pueden inducir
daños en el ADN y, cuando son graves, estos inducen la muerte por apoptosis.
Proteínas centinela detectan daño al ADN y provocan acumulación de p53 que
detiene el ciclo celular y repara la célula, si no se puede activa apoptosis por
BH3 que activa Bax y Bak (Bcl-2). Si las células sobreviven pueden
transformarse a una neoplasia.
INFLAMACION
Las células inflamatorias en respuesta a algún estimulo secretan productos que
destruyen al patógeno pero que también pueden causar lesiones en los tejidos
del huésped.
ACONTECIMIENTOS COMUNES EN LAS LESIONES CELULARES DE
DIVERSAS CAUSAS
Disfunción mitocondrial
Mitocondrias producen la energía para mantener viva a la célula (ATP). Son
sensibles a muchos tipos de estímulos como hipoxia, toxinas y radiación. Se
producen los siguientes cambios en la apoptosis/necrosis:
- Falta de fosforilación oxidativa = agotamiento de ATP = necrosis
- Fosforilación oxidativa anormal = formación de EROS
- Formación de poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. La
mitocondria pierde potencial de membrana y cambia su pH lo que
compromete la fosforilación oxidativa.
- Liberación de citocromo C = apoptosis
Defectos en la permeabilidad de la membrana
El aumento de la permeabilidad de la membrana que culmina en una lesión
franca de la misma es característico de la necrosis pero no de la apoptosis
- Daños en la membrana mitocondrial. Menos producción de ATP
- Lesiones de la membrana plasmática. Desequilibrio osmótico y perdida de
metabolitos vitales para la regeneración de ATP
- Lesión de las membranas lisosómicas. Fuga de hidrolasas que permite la
digestión de los componentes celulares.