Antimicrobianos

Dr. Francisco Valenzuela F.

Residente Medicina Interna
Servicio Medicina Interna - HEP
IV AÑO
Medicina - UNAB
 Objetivos
1. Generalidades
1. Farmacocinética
2. Farmacodinamia
3. Resistencia

2. Antibacterianos específicos
- B-lactámicos- Cefalosporinas - Carbapenems
- Polimixinas
- Sulfonamidas y trimetoprim
- Aminoglicósidos
- Macrólidos
- Tetraciclinas
- Quinolonas
- Otros (cloranfenicol, clindamicina, rifamicinas, metronidazol)
Generalidades
I
 Farmacocinética

• Absorción Curva concentración-tiempo

• Distribución
- Unión a proteínas
- Volumen de distribución
- Hidrofílico vs lipofílico
• Metabolismo
- Citocromo P450
• Eliminación
- Renal
- Extrarrenal
• Determina concentración tisular
 Farmacodinamia
• Interacción farmacocinética y
susceptibilidad in vitro
• Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)
• Concentración Bactericida Mínima (CBM)
• 3 objetivos farmacodinámicos:
Farmacodinamia
• Cmáx/CIM
• AUC/CIM
• T/CIM
• Objetivo depende
de familia de AB
 Farmacodinamia
1.- Concentración máxima dependientes
-Cmáx/CIM
-AUC/CIM

Aminoglicósidos y quinolonas
 Farmacodinamia
-Determina velocidad de erradicación bacteriológica
 Farmacodinamia
2.- Tiempo-dependientes (T/CIM)
- B-lactámicos, glicopéptidos, tigeciclina, clindamicina
- Objetivo puede variar según inóculo
 Consideraciones generales
• Identificación del MO causal y su susceptibilidad
• Factores del paciente
• Función renal y hepática
• Toxicidad o reacciones adversas posibles
• Estados especiales
• Sitio de infección
• Combinación à sinergismo, antagonismo
• Vía de administración, dosis e intervalos (Pk/Pd)
• Medición de niveles terapéuticos
 Combinación de ATB

• Adición: efecto no es mayor en la suma de los dos

• Sinergismo: efecto es mayor en la suma
• Antagonismo: efecto es menor en la suma
Resistencia
 Resistencia
• Origen previo a aparición AB
• Intrínseca
• Especie epecífica
• No existe blanco
• No puede ingresar
• Adquirida
• Adquisición o mutación genética
• Transmisible
 Resistencia
• Tipos
• Modificación del AB
• Modificación de molécula blanco
• Disminución disponibilidad AB
•
Disminución de entrada
•
Aumento de salida
• Ruta metabólica alternativa
Resistencia
Resistencia
I. Antibióticos
Familias
 Familias
• Inhibición síntesis pared celular
• B lactámicos
• Glicopéptidos
• Disrupción en la membrana celular
• Polimixinas
• Inhibición de síntesis proteica
• CAF
• Tetraciclinas
• Aminoglicósidos
• Macrólidos
• Oxalidinonas
• Inhibición síntesis de ácidos nucleicos
• Quinolonas
• Sulfas
• Rifampicinas
• Nitrofurantoína¿
 B-lactámicos
• Anillo B-lactámico
• Mec. Acción: unión a PBPs
involucradas en ensamblaje de
peptidoglicanos de pared celular (N-
acetilglucosamina y N-acetilmurámico)
 Penicilinas
• Hidrofílicas, buena penetrancia a mayoría de
tejidos
• Biodisponibilidad y unión a albúmina variables
• Excreción renal
• Mecanismos de resistencia
• B-lactamasas
• Ausencia de porinas
• Bombas de “eflujo”
• Mutación PBPs
 Penicilinas
• Clasificación
1. Penicilinas naturales (G)
2. Resistentes a penicilinasas
- Nafcilina
- Oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina
- Meticilina*
3. Aminopenicilinas
- Ampicilina, amoxicilina
4. Carboxipenicilinas
- Carbenicilina*, ticarcilina**
5. Ureidopenicilinas
- Piperacilina**
 Penicilinas
• Usos clínicos
- Penicilina G: infecciones por Streptococcus sp.,
meningitis, anaerobios, sífilis
- Resistentes a penicilinasas: infecciones por
Staphylococcus sp.
- Aminopenicilinas: Listeria, Haemophilus sp.,
Helicobacter, Enterococcus faecalis, algunos Gram
(-) entéricos
- Ureidopenicilinas: Pseudomonas sp.,
Acinetobacter sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp.,
Providencia sp., Proteus sp., Serratia sp., etc.
 Penicilinas
• Reacciones adversas
- Hipersensibilidad: rash, anafilaxis, vasculitis
- Hematológicos: neutropenia, anemia hemolítica,
disfunción plaquetaria
- Nefrológico: hipokalemia, hiperkalemia, nefritis
intersticial
- CNS: convulsiones
- Gastrointestinales: diarrea, enterocolitis, elevación
transaminasas
 Inhibidores de B-lactamasas
• Unión "suicida"
• Sólo inhiben clase A
• Usos clínicos:
- Amoxicilina/clavulanato: infecciones polimicrobianas
(mordeduras, pie diabético), neumonía, otitis media
- Ticarcilina/clavulanato
- Ampicilina/sulbactam: infecciones polimicrobianas,
intraabdominales, neumonías nosocomiales, piel y
óseas
- Piperacilina/tazobactam: neumonías, intraabdominales,
piel y óseas, neutropenia febril
 Cefalosporinas

• Anillo B-lactámico (“cefem”)

• Destruyen pared celular de
forma similar a penicilinas
(PBPs)
 Cefalosporinas
• Clasificación
1) Primera generación: Gram (+)
2) Segunda generación: Gram (+) y (-)
3) Tercera generación: Gram (-) y menor (+)
- Con actividad anti-pseudomonas
4) Cuarta generación: Gram (+), (-), Pseudomonas
sp.
5) Quinta generación: Gram (+), (-), Pseudomonas
sp., SAMR y Enterococcus faecalis
 Cefalosporinas
• Ejemplos:
1) Cefazolina, cefradina*, cefalotina, cefadroxilo
2) Cefuroxima*, loracarbef, cefotetan**, cefoxitina**
3) Cefotaxima, ceftriaxona, cefixime*,
cefpodoximo*, ceftibuten*
- Cefoperazona, ceftazidima
4) Cefepime, cefpirome
5) Ceftarolina, ceftobiprole
 Cefalosporinas
• Farmacología
- Hidrofílicos, estable a Tº ambiente por 24 hrs
- Orales y parenterales
- Unión a proteínas variable
- No sirven para patógenos intracelulares (mala
penetración)
- Eliminación renal
• - Tercera y cuarta generación con penetración a
SNC (aprox 50%)
 Cefalosporinas
• Mecanismos de resistencia
a) B-lactamasas
b) Mutación PBPs
- Staphylococcus aureus
c) Bombas de “eflujo”
-Pseudomonas
d) Reducción de penetración (LPS) à Gram (-)
 Cefalosporinas
• Reacciones adversas
- Hipersensibilidad
- Hematológicas: neutropenia, anemia hemolítica
trombocitopenia
- Nefritis intersticial
- Diarrea
- Pseudolitiasis e hiperbilirrubinemia (ceftriaxona)
- Infección por Candida, Clostridium difficile
 Cefalosporinas
• Usos clínicos
a) 1ª gen: infecciones cutáneas, profilaxis
quirúrgica, ITU no complicada (menos efectiva)
b) 2ª gen: infecciones respiratorias, cutáneas,
• c) 3ª gen: neumonía, infecciones cutáneas,
intraabdominales, ITU complicadas, meningitis,
neutropenia febril (Pseudomonas), gonorrea,
infecciones por espiroquetas (Lyme, sífilis)
 Cefalosporinas
• Usos clínicos
d) 4ª gen: neumonía, cutáneas, ITU complicadas,
neutropenia febril*
e) 5ª gen: añadir cobertura para SAMR y
Enterococcus faecalis
 Carbapenems
• Poseen anillo B-lactámico, pero
con otra configuración
• Unión a PBPs
• Mayor resistencia a hidrólisis por
B-lactamasas
 Carbapenems
• Farmacología
- Solo parenterales
- Imipenem se administra con cilastatina para inhibir
DHP-1 renal (aumenta vida media)
- Buena penetración a SNC (mejor meropenem)
- Eliminación renal y diálisis
- Ertapenem puede ser administrado IM
• Reacciones adversas
- Hipersensibilidad
- Diarrea
- Convulsiones (imipenem>doripenem)
 Carbapenems
• Ertapenem
• Imipenem
• Meropenem
• Doripenem
 Carbapenems
• Usos clínicos
- Usados ampliamente en infecciones
polimicrobianas y nosocomiales
- Ninguno tiene actividad contra SAMR,
Enterococcus faecium, S. maltophilia, Burkholderia
cepacia
- Pseudomonas y Acinetobacter son resistentes a
ertapenem
- En monoterapia para Pseudomonas se genera
resistencia rápidamente
- Todos poseen buena cobertura para anaerobios
(excepto Clostridium difficile)
 Carbapenems
• Mecanismos de resistencia:
a) Carbapenemasas
b) Mutación porinas
c) Bombas de eflujo
d) Alteración PBPs
 Monobactams
• Aztreonam es el único disponible
• Activo contra Gram (-) aeróbicos
• Hidrolizado por B-lactamasas clase
C, carbapenemasas y BLEE
• Eliminación renal y diálisis
• Usado en casos de alergia a otros
B-lactámicos
 Glicopéptidos
• Vancomicina
• Alto peso molecular
• Interrumpen formación de
pared celular (se unen a
terminal D-alanil-D-alanina)
• Actividad fundamentalmente
contra Gram (+) aerobios y
anaerobios
 Glicopéptidos - Vancomicina
• Mecanismos de resistencia
- Mutación en terminal D-alanil-D-serina:
• Genes VanA-B
• Engrosamiento de pared celular
 Glicopéptidos - Vancomicina
• Farmacología
- Vd 390 – 970 mL/kg
- Unión a proteínas 30 – 50%
- Mala penetración a LCR (5 – 10%)
- Excreción renal sin metabolizar
- Mala absorción enteral
- Usada intraperitoneal, rectal, intraocular, intratecal
 Glicopéptidos - Vancomicina
• Farmacología
- Acción por AUC/CIM
-No dializable
 Glicopéptidos - Vancomicina
• Reacciones adversas
- Ototoxicidad (rara)
- Nefrotoxicidad
• - “Red-man” syndrome à infusión rápida, liberación
de histamina
- Hipersensibilidad y eosinofilia (menos frecuente)
- Hematológicos à neutropenia, trombocitopenia
(uso crónico)
 Glicopéptidos - Vancomicina
• Usos clínicos
- Infección piel y partes blandas
- Bacteremia y endocarditis
- Meningitis y ventriculitis
- Neumonía
- Osteomielitis
- Colitis pseudomembranosa
- Neutropenia febril
- Profilaxis preoperatoria
- “Lock” therapy
 Glicopéptidos
• Teicoplanina
- Acción similar a vancomicina
- Susceptibilidad de Staphylococcus aureus y
Enterococcus spp. es más variable (VanA, VanB)
-Alternativa si resistencia Oxolidinedionas
(Linezolid)
 Polimixinas
• Colistin
• Actúan como detergentes de membrana
• Uso: infecciones por G- (ACA,PSA) IH
 Sulfonamidas y trimetoprim
• Sulfas disponibles desde 1932, trimetoprim
desde 1950; en combinación, desde 1968
• Bacteriostáticos
• Inhiben síntesis ácido fólico
 Sulfonamidas y trimetoprim
• Usos clínicos
- Infecciones por Gram (+), (-), hongos y protozoos
- ITU no complicada, prostatitis
- Uretritis no gonocócica (Chlamydophila)
- Infección por SAMR de la comunidad
- Pneumocystis jirovecii
- Toxoplasmosis
- Ciclosporiasis, isosporiasis
- Nocardiosis
- Enfermedad inflamatoria intestinal (sulfasalazina)
 Sulfonamidas y trimetoprim
• Farmacología
- Uso oral, parenteral, tópico
- Buena biodisponibilidad oral
- Atraviesan BHE
• - Metabolización hepática, excreción renal y biliar
- Alta unión a albúmina (interacciones drogas)
- Removido por diálisis
 Sulfonamidas y trimetoprim
• Efectos adversos
- Gastrointestinales
- Hipersensibilidad (Stevens-Johnson, NET)
- Hepatotoxicidad, colestasia
- Nefritis intersticial y depósitos tubulares
- Pancreatitis aguda (raro)
- Hemólisis (deficiencia G6PD), anemia aplásica
- Acidosis tubular renal, hiperkalemia (TMP)
- Hipoglicemia (parecido a sulfonilureas)
 Aminoglicósidos
• Se une reversiblemente a
subunidad 30S ribosomal
• Se han descubiertos otros
mecanismos de acción, como
disrupción de la pared celular
por uniones iónicas
• Bactericidas y bacteriostáticos
 Aminoglicósidos
• Estreptomicina
• Kanamicina y sus derivados
- Amikacina
- Kanamicina
- Tobramicina
• Gentamicina y sus derivados
- Gentamicina
- Sisomicina
• Neomicina y sus derivados
- Neomicina
- Paromomicina
• Espectinomicina
 Aminoglicósidos
• Mecanismos de resistencia intrínsecos
- Anaerobios
- Mutación 16S à Mycobacterium spp.
- Modificación enzimática subunidad 16S
• Mecanismos de resistencia adquiridos
- Bombas “eflujo”
• - Formación de “biofilm”
- Inactivación enzimática x plasmidios
 Aminoglicósidos
• Farmacología
- Hidrofílicos (Vd 0,3 L/kg), aumentan actividad a pH
básico
- Mala biodisponibilidad oral
- Uso parenteral, tópico, irrigación, oral, aerosol
- Excreción renal
- Concentrados a nivel urinario y en oído interno
 Aminoglicósidos
• Efectos especiales
- Bactericida concentración-dependiente
- Efecto post-antibiótico (hasta 3 horas)
- Sinergismo con B-lactámicos en tratamiento contra
Gram (+) (Staphylococcus sp., Enterococcus sp.)
- Mismo efecto administrado en una sola dosis que
en múltiples dosis
 Aminoglicósidos
• Reacciones adversas
- Nefrotoxicidad
• - Ototoxicidad à 3-14%, efecto directo, haber
predisposición genética
- Vestibulotoxicidad
 Aminoglicósidos
• Usos clínicos
- Infección por bacilos G-
- ITU no complicada
- Sinergia con B-lactámicos para cocos Gram (+)
- Infección por Mycobacterias
• -EBSA por efecto sinérgico
 Macrólidos
• Se unen a subunidad 50S ribosomal
• Eritromicina
• Claritromicina
• Azitromicina
• Diferencias en farmacocinetica
• Mayor espectro hacia G-
 Macrólidos
• Farmacología
• Vm variable: Azitromicina > Eritromicina
• Concentración en intracelular
• Metabolización hepática
• Excreción biliar y urinaria
 Macrólidos
• Mecanismos de resistencia
• Menor permeabilidad
• Bombas de “eflujo”
• Mutación sitio blanco
• Reacciones adversas
•Gastrointestinales
•Flebitis
•Hipersensibilidad
•Hepatitis colestásica
•Prolongación QT
 Macrólidos
• Usos clínicos
• Infección por cocáceas Gram (+)
• Infección por Bartonella spp.
• Erradicación Helicobacter pylori
• Acné
• Neumonía atípica
• Infección por Mycobacterias
• Uretritis no gonocócicas
 Macrólidos
• Claritromicina y azitromicina
- Claritromicina más activa contra Gram (+)
- Mejor acción contra H. influenzae, M. catarrhalis
(especialmente azitromicina)
- Fallas de tratamiento para UG con azitromicina, no
recomendada
- Claritromicina posee mayor eliminación renal
(hasta 30%)
- Claritromicina disponible oral; azitromicina oral y
EV
 Tetraciclinas
• Se unen a subunidad 30S reversiblemente
• Bacteriostáticos
• Tetraciclina
• Doxiciclina
• Minociclina
• Tigeciclina
 Tetraciclinas
• Farmacocinética
• Alta biodisponibilidad
• Acción por AUC/CIM
• Distribución tisular amplia
• Mala penetración a SNC
• Metabolización hepática y eliminación renal
 Tetraciclinas
• Usos clínicos
• Infección por chlamydias, mycoplasmas, rickettsias,
• Bartonella
Espiroquetas
• Cólera
• Acné
• Tigeciclina
• Infecciones intrabdominales
• Actividad antiestafilocócica
 Tetraciclinas
• Mecanismos de resistencia
• Bombas de “eflujo”
• Proteínas de protección ribosomal
• Inactivación enzimática
• Bombas de “eflujo”
• Reacciones adversas
• Coloración dental
• IRA
• Cutáneas
 Tetraciclinas
• Tigeciclina (glicilciclinas)
- Amplio espectro
- Aprobado para uso en infecciones de partes
blandas, intraabdominales y neumonía
- SAMR, VRE
- Enterobacterias MR, Acinetobacter MR
- No tiene actividad contra: Pseudomonas,
Providencia, Proteus, Morganella
 Quinolonas
• Inhiben topoisomerasa IV y DNA girasa
• Bactericida
• Ácido nalidíxico
• Fluorquinolonas:
• Ciprofloxacino
• Norfloxacino
• Quinolonas respiratorias
•Levofloxacino/Moxifloxacino
 Quinolonas
• Farmacología
• Buena biodisponibilidad oral
• V1/2 4-11 hrs
• Baja unión a proteínas (20 – 50%)
• Clearance renal (levo-cipro) o hepático (moxi)
 Quinolonas
• Usos clínicos
• Infecciones por Gram (-) y PSA
• Piel y partes blandas
• Intraabdominal
• Uretritis no gonocócica
• Infecciones respiratorias
• Neumonía atípica
• Micobacterias
 Quinolonas
• Mecanismos de resistencia
• Mutacion en enzima blanco
• Menor permeabilidad y eflujo
• Reacciones adversas
• Gastrointestinales (raro C. difficile)
• SNC: convulsiones*
• Prolongación QT
• Hematológicos
 Cloranfenicol (CAF)
• Se une reversiblemente a subunidad 50S
ribosomal y 70S mitocondrial,
• Bacteriostático
• Activo contra bacterias Gram (+), (-), anaerobios
y espiroquetas.
 Cloranfenicol
• Farmacología
• Administración oral, IM, IV y tópica
• Metabolismo hepático
• Excreción urinaria
• Buena penetración a tejidos, incluyendo SNC
• Uso
• Meningitis
• Fiebre tifoidea
• Infecciones oculares
 Cloranfenicol
• Reacciones adversas
• Hematológicas
• Neuritis óptica
• Hipersensibilidad
 Clindamicina
• Se une a subunidad 50S ribosomal
• Lincomicina
• Clindamicina
• Usos clínicos
• Infecciones por cocáceas Gram (+)
• Anaerobios
• Sistémicos
• Acné
• Vaginosis bacteriana
 Clindamicina
• Farmacología
• Formulaciones oral, IM, IV y tópica
• Vida media corta
• Metabolismo hepático
• Buena penetración a tejidos
• Reacciones adversas
- Colitis pseudomembranosa
- Hepatotoxicidad (rara)
 Metronidazol
• Bactericida
• Forma reducida se une a ácidos nucleicos
• Actividad antianaerobia y antiprotozooaria
• Rara resistencia
 Metronidazol
• Farmacología
• Prodroga, activación por enzimas redox
• Vida media 8hrs
• Metabolización hepática
• Atraviesa BHE
 Metronidazol
• Usos clínicos
• Infecciones por anaerobios (abdominales)
• Colitis por C. Difficcile
• Infección por protozoos
• Trichomonas
• Amebiasis
 Metronidazol
• Reacciones adversas
• Neurológicos: periféricos, convulsiones
• Gastointestinales
• Sabor metálico
• Reacción tipo disulfiram
 Nitrofurantoína
• Usada en ITU no complicada y profilaxis
• Mecanismo de acción específico no se conoce
• Activo contra E Gram (-)
• Excreción renal, no debe usarse en IRC
 Nitrofurantoína
• Reacciones adversas
- Gastrointestinales
- Cutáneas (1%)
- Fibrosis pulmonar
- Hepatotoxicidad
- Neuropatía periférica
 Rifamicinas
• Inhiben subunidad beta de RNA-polimerasa
dependiente de DNA (procariontes)
• Rifampicina
• Rifabutina
• Rifaximina
• Rifalazil*
 Rifamicinas
• Mecanismos de resistencia
- Mutación rpoB à M. tuberculosis
- Reducción de permeabilidad à MAC
 Rifamicinas
• Farmacocinética
• Metabolismo hepático
• Lipofílicos, escasa eliminación renal
• Penetración a múltiples tejidos
• Múltiples interacciones: inductor citocromos
 Rifamicinas
• Usos clínicos
• Infecciones por micobacterias
• Infecciones por cocáceas G+
• Colitis por C. difficile
• Reacciones adversas
• Hepatitis
• IRA
• LES
• AH y trombocitopenia
• Uveítis
 Rifamicinas
• Distintos mecanismos de acción
• Efecto según interacción AB-bacteria-paciente
• Considerar siempre Pk/Pd
• Elegir según contexto clínico, cobertura in vitro
FIN