INMUNOLOGÍA MOLECULAR, CELULAR Y TRASLACIONAL (SPANISH EDIT!...

CONTENIDO

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
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INTRODUCCIÓN
Tradicionalmente el sistema inmunológico se divide en respuesta inmun-
ológica innata y adquirida. La primera involucra la acción de células encargadas
de reconocer y reaccionar ante un estímulo estresante, esto es, una condición
que amenace o altere el estado de homeostasis. La segunda es el resultado
de la interacción entre las células presentadoras de antígenos (APC, antigen
presenting cells) y los linfocitos. El sistema del complemento forma parte de la
respuesta inmunológica innata y lo conforman un conjunto de proteasas y fac-
tores solubles distribuidos por todo el organismo, sintetizados y secretados por
diferentes células ante diversos estímulos que incluyen citocinas y hormonas.
Sus funciones son:

a) Opsonización, que facilita la destrucción de agentes patógenos por fago-

citosis.
b) Acción citolítica (mediante desequilibrio osmótico), que permite la elim-
inación de bacterias, células dañadas y transformadas.
c) Potenciar la respuesta inflamatoria (con anafilotoxinas y agentes quimi-
oatrayentes).
d) Depuración de complejos inmunológicos (complejos antígeno-anti-
cuerpo o Ag-Ac).

El complemento se reconoció por primera vez en el siglo xix, cuando los

microbiólogos Paul Ehrlich, Jules Bordet y George Nuttall descubrieron las
funciones bactericidas de la sangre contra el bacilo del ántrax. En el primer
cuarto del siglo xx ya se tenían identificados los primeros cuatro componentes
del complemento y, en 1954, Pillemer descubrió la vía de la properdina o vía
alterna del complemento. En 1978 se describió la vía de las lectinas. El com-
plemento fue descrito como un componente plasmático termolábil (se inactiva
al exponerse a 56 *C durante 30 minutos) que incrementa las propiedades
antibacterianas de los anticuerpos. De ahí el nombre de complemento. Además
de la eliminación de los patógenos, el sistema del complemento participa en
la vigilancia inmunológica, la homeostasis, la regulación de la respuesta infla-
matoria, la regeneración tisular, la angiogénesis, la movilización de las células
madre, el desarrollo del sistema nervioso central y el control de la implantación
embrionaria.
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COMPONENTES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento incluye más de 30 proteínas solubles o de super-
ficie dentro de las que se incluyen proteasas y receptores de superficie como
los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptor),
cuyas características generales se resumen en la tabla 4-1.

TABLA 4-1. Proteínas del sistema del complemento

Nombre Composición Sintetizado por Fragmentos

cuyos Derivados
inactivos Receptores Actividad

Clg Células epitelia- Reconoce al Fc de IgM y algunas IgG

les del intestino
El Clr Hígado Rompe a Cl
Cls Hígado Rompe a C2 y Cá
Hígado Cla Lupus
c2 C2b Formación de la C3 convertasa de la vía clási-
ca y la de las lectinas
Hígado Cia CR1(CD35) Anafilatoxina
CR3 (CD18/11b) Opsonina
MAC-1 Aclaramiento Ag-Ac
ICAM-1 Fagocitosis
CRá
CR2 (CD21)
a
C3b 1C3b Formación de la C3 Anafilotoxina
convertasa de la vía Opsonina
alternaydelaC5 Aclaramiento Ag-Ac
convertasa (común). Fagocitosis
C3dg
Hígado Cáa CR1 Opsonina
C4 Cá4b Activación de la C3 porla vía clásica
y la de
las lectinas

Hígado C5a Anafilotoxina quimioatrayente

cs Adhesividad entre MAC-1 e ICAM-1

C5b SC5-9 Formación inicial del MAC

C6 Hígado SC5-9 Citotoxicidad mediada por el MAC
E? Hígado SC5-9 Citotoxicidad mediada por el MAC
CB Hígado SC5-9 Citotoxicidad mediada por el MAC

C9 Hígado SC5-9 Citotoxicidad mediada por el MAC

Hígado Ba
Factor B Bb Formación del C3 convertasa de la vía alterna

Factor D/adipsina Adipocitos Activación del factor B

Factor P/ Estabilizador de C3bBb en la vía alterna
properdina
MBP/MBL Hígado Reconoce polisacáridos de bacterias o virus
Cá4bBP Hígado Inhibidor de Cáb
Factor H Glucoproteína Hígado Glucosamino-glu- Favorece la rotura de C3b por Fl
plasmática canos de células
(200-300 jg/mL) propias
Factor l Genera ¡C3b, inactivando así a C3b

CUINH Inhibe a C1 de la vía clásica

y a las MASPde la
vía de las lectinas

CD35/CR1 Cofactor de factor | para generar ¡C3b e

inhibe la formación de C3bBb
CD46/MCP Cofactor de factor | para generar ¡C3b
CD55/DAF Disocia a C3 convertasa e inhibe la formación
de C3bBb
CD59 Inhibe la formación de C5b-9 (MAC)
Proteína S/ SC5b-9 Inhibe la formación del MAC
vitronectina
Clusterina Inhibe la inserción del MAC en la membrana

Clusterina Inhibe la C5 convertasa de la vía

alterna y la formación del MAC
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TABLA 4-2. Receptores a componentes del complemento

Receptor Otros nombres Ligandos Tipo de célula que lo expresa Funciones

Receptor del comple- + C3b + Monocitos/macrófagos + Enfagocitos funcionan como opsoninas

CR1 mento tipo 1 » ¡C3b + Neutrófilos, linfocitos T y B +» Eneritrocitos favorecen el aclaramiento de complejos
CD35 » Cá4b Ag-Ac por el hígado
Receptor del comple- + C3b * Linfocitos B » Enlinfocitos B es parte (junto con CD19 y CD81) del co-
mento tipo 2 » ¡C3b + Células dendríticas foliculares rreceptor B y favorece la respuesta de reconocimiento al
CR2 CD21 » C3d + Células epiteliales antígeno
» C3dg » En células dendríticas foliculares favorece el atrapamiento
de complejos Ag-Ac en la zona marginal
Receptor del comple- + ¡C3b + Monocitos/macrófagos » Opsonización
CR4 mento tipo 3MAC-1 + ICAM-1 » Neutrófilos » Migración de fagocitos (monocitos y neutrófilos) al reco-
CD11bCD18 + Células cebadas nocer a [CAM-1 de células endoteliales
. NK

Algunas de estas moléculas se denominan componentes y, por ello, se desig-

nan con la letra C y un número para identificarlos (C1 al C9). Estos componentes
suelen ser zimógenos. Para activarse requieren escindir una porción proteica de
bajo peso molecular (identificada con la letra a, p. ej., C4a) de una de mayor peso
molecular (identificada con la letra h [C4b]). En un inicio la excepción a esta
nomenclatura era C2, pues C2a era el fragmento de mayor peso molecular y C2b
el de menor; sin embargo, varios autores proponen la eliminación de dicha ex-
cepción. Cuando uno de estos fragmentos se inactiva (p. ej., por hidratación) se
agrega la letra i antes de la C (1C3b). Cabe mencionar que la numeración de estos
componentes corresponde a su descripción inicial en la llamada vía clásica, y no
necesariamente es consecutiva para las otras vías.
Por otro lado, se encuentran factores como el CD55 o factor acelerador de de-
caimiento (DAF, decay-accelerating factor), el factor B, el factor P (o properdina),
el factor H y las glucoproteínas plasmáticas, formadas por 20 proteínas de con-
trol del complemento (CCP, control complement protein). Éstas se numeran de
CCP1 a CCP20 a partir del extremo aminoterminal (N-terminal). También hay
enzimas como las serín-proteasas asociadas con la lectina que une a manosa
(MASP, mannan-binding lectin-associated serine proteases). Se han descrito las
MASP-1 y MASP-2 que forman, junto con la lectina que une manosas (MBL, man-
nanan-binding lectin), el complejo con el que se inicia la vía de las lectinas.
Por último, entre las moléculas funcionalmente relevantes están los recep-
tores a los componentes del complemento. Varios de éstos se mencionan en la
tabla 4-2.

| vÍAs DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Existen tres vías de activación del complemento: la clásica, la alterna y la vía de
las lectinas (figura 4-1). Todas estas vías se diferencian por el tipo de moléculas
que inician la cascada de activación, y todas generan C3 convertasa activa, que
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varía en su conformación de acuerdo con la vía a la que se asocia. La C3 con-

vertasa de las vías clásica y de las lectinas está conformada por C4bC2bC3b;
mientras que la de la vía alterna es C3DBbC3b. Se da así la activación de C5 y, a
partir de la formación de C5b, se inicia el C3, se activa de forma espontánea y se
une a la superficie de un patógeno.

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Vía de las lectinas “ J MAC
O, SS ¡Quo Ea C5b6789
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€ Manosa
CD Factor B

(D) Factor D

PP! Properdina (estabilizador)

FiGURA 4-1. Cascadas del complemento. Las diferentes vías por las que se activa el
complemento son: clásica, alterna y la de las lectinas; dependen primordialmente de la
activación secuencial de proteasas (las vías se identifican por el color de las flechas con-
ectoras: azul: vía clásica; lila: vía alterna; verde: vía de las lectinas; naranja: vía común
donde convergen las C3 convertasas; negro: vía común de C5 convertasa y MAC o com-
plejo de ataque de membrana). Todas las vías producen una versión de la C3 convertasa
(C4b2b para la vía clásica y la de las lectinas; C3bBb para la vía alterna), que activa a C5 y
a la formación de MAC.

La vía clásica se inicia por la activación del complejo C1, ya sea por la unión
de C1q de manera directa sobre la superficie del patógeno, o a través del recon-
ocimiento de complejos antígeno-anticuerpo. La vía de las lectinas se activa por
el reconocimiento de residuos de manosa en la superficie de bacterias o virus,
por medio de la MBL y la ficolina. La vía alterna se inicia cuando un componente
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del complemento, C3, se activa de forma espontánea y se une a la superficie de

un patógeno.
Si bien la primera vía descrita fue la denominada clásica, el resto de las vías
son evolutivamente más antiguas. Los componentes C3 y el factor B se pueden
encontrar desde los hemicordados hasta los mamíferos. Las cinasas MASP y
MBL se ubican a partir de los urocordados, mientras que los componentes de la
vía clásica (como la respuesta inmunológica adaptativa) solo están en vertebra-
dos.

Vía alterna
La vía alterna requiere en un inicio cuatro proteínas: C3, factor B, factor D y
factor P, cuya activación no necesita anticuerpos ni C1, C2 o C4. Al reconocer
de modo directo los componentes de los microorganismos, tiene un papel muy
importante en las etapas tempranas de las infecciones y en el sistema inmun-
ológico de los recién nacidos. La vía alterna está activada continuamente en
bajo grado (estado de reposo), pero se amplifica en presencia de infecciones.
En estado de reposo (o sin amplificación), se escinde de modo continuo el C3
plasmático, lo que forma C3b (o tick-over mechanism). La concentración de C3
es de 1.2 mg/mL y consiste en una molécula formada por dos cadenas, una a y
otra B, unidas por múltiples puentes disulfuro. De la primera cadena se obtiene
el fragmento C3a que se unirá a su receptor C3aR. Si C3b no se une a la super-
ficie de algún microorganismo, se hidroliza en (específico en su enlace tioéster)
y forma el llamado C3b inactivo (1C3b). Por otro lado, la forma activa del factor D
circula continuamente en la sangre en bajas concentraciones. Si este factor D se
une al complejo C3b, determina la rotura del factor B en factores Ba y Bb. Esto da
lugar al complejo C3bBb, que tiene actividad de C3 convertasa, en la que la frac-
ción Bb se encarga de la escisión de C3 y propicia así la perpetuación del circuito.
Sin embargo, en estas condiciones de reposo la vida media de C3b es tan corta
que no se forman complejos C3bBb y no se crea una nueva C3 convertasa.
Entonces, la vía alterna amplificada depende del aumento de la vida media
de C3b cuando se une a componentes de la superficie de bacterias grampositivas
y gramnegativas (en especial los polisacáridos de la pared bacteriana), a virus,
células infectadas por virus, hongos, protozoarios, parásitos y células neop-
lásicas. En tales condiciones, el complejo C3b se une de modo eficiente al factor
B, que al unir al factor D, libera a Ba, da lugar a la fracción Bb y se constituye la
C3bBb convertasa. Ésta es una C3 convertasa que fragmenta C3 en C3a y C3b.
Las superficies bacterianas propician la unión del factor P a C3bBb, para formar
C3bBbP, que es una C3 convertasa más estable (figura 4-2). Así, se propicia la
generación del factor C3bBbC3b que, además de amplificar el circuito como C3
convertasa, tiene actividad de C5 convertasa, con lo que puede iniciar la fase
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lítica. Cabe señalar que el factor P puede también unirse a linfocitos T apop-
tóticos, lo que resulta en la activación del complemento y, por lo tanto, en la
opsonización y fagocitosis de estas células. Se propone que el hecho anterior
protege contra reacciones inflamatorias graves o autoinmunes.

Vía de las lectinas

La vía de las lectinas también es independiente de los anticuerpos y su activ-
ación es casi inmediata. Su principal función es favorecer la opsonofagocitosis.
Se inicia con la colectina MBL o la proteína de unión a manosa (MBP, mannose
binding protein), una proteína dependiente del Ca**, que es sintetizada en el
hígado y detectable en sitios de inflamación, en particular en secreciones epitel-
¡ales (como las de intestino delgado y vagina), aunque también en riñones, timo
y amígdalas. La MBL posee un dominio para el reconocimiento de carbohidra-
tos (CRD), mediante el cual puede unirse a manosas o N-acetilglucosaminas que
están expuestas en la superficie de los patógenos. Una vez unida puede activar
a C1r y Cls. En los vertebrados, estos azúcares se encuentran cubiertos de ácido
siálico, que impide la activación del complemento a través de MBL, como un me-
canismo protector. La MBL también se activa al unirse a ligandos que no están
compuestos de azúcares, por ejemplo, los fosfolípidos (en el caso de Neisseria
spp) y el ADN de las células apoptóticas.
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BUvUpuuuyl
RARURANRON!

MES, Ca
Anafilatoxina

sado es tdt

"HB C5 convertasa

C5b

FicURA 4-2. Activación de la vía alterna. C3b (generado espontáneamente en el plasma o

por la vía clásica) se une de manera directa a la superficie de bacterias o virus. C3b unida
a estas superficies une al factor B que puede ser entonces cortado por el factor D. Se forma
así el complejo C3bBb que tiene actividad de C3 convertasa y que es estabilizada al unirse
el factor P (properdina); no se muestra en el esquema. La liberación de más C3b lleva a
la formación del complejo C3bBbC3b, que tiene actividad de C5 convertasa, con lo que se
genera a las anafilotoxinas C5a y a C5b.

Los valores de MBL en una persona sana son de cerca de 1 000 ng/mL y
no son afectados por la edad, el ciclo circadiano o el ejercicio. Durante la infla-
mación, su incremento no excede de 3 a 4 veces el valor basal, y la deficiencia
de MBL se define cuando sus concentraciones son menores de 500 ng/mL. Las
concentraciones mínimas para activar la cascada del complemento son de 300
a 400 ng/mL. La MBL tiene seis cabezas globulares e integra complejos en la
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circulación con las MASP, entre éstas las MASP-1, MASP-2 y MASP-3, lo mismo
que una forma truncada de las MASP-2 llamada MAP19. Cuando la MBL se unea
la superficie del patógeno, las MASP-1 y MASP-2 y se activan para romper a C4 y
C2 y crear la C3 convertasa: C4b2b (figura 4-3).
Por otro lado, las ficolinas son capaces de iniciar la vía de las lectinas.
Existen tres tipos, llamadas ficolina-1 (M-ficolina), ficolina-2 (L-ficolina) y fico-
lina-3 (H-ficolina o antígeno Hakata). Las proteínas surfactantes A y D (SP-A,
SP-D), lo mismo que la MBL, pertenecen a la familia de las colectinas, pero no
son capaces, como la MBL, de activar el complemento.

Vía clásica
La activación de la vía clásica depende de la formación de un complejo antígeno-
anticuerpo con IgM o de dos complejos (adyacentes) con IgG, ya sea IgG1, IgG2 o
1gG3. El primer componente de esta vía es el complejo C1, que circula en el suero
en forma inactiva y está constituido por una proteína llamada C1q, compuesta
por seis subunidades idénticas con cabezas globulares y colas semejantes a las
del colágeno, y dos moléculas de cada uno de los zimógenos Cl1r y Cls (fig-
ura 4-4). Es necesario que primero se active C1q al unir cada una de sus dos
fracciones globulares a diferentes fragmentos cristalizables (Fc) de anticuerpos
adyacentes. Por esta razón, se requiere que los complejos antígeno-anticuerpo
contengan IgM pentamérica, o bien, si están formados por IgG, deben estar
cercanos y de preferencia sobre la membrana de un microorganismo, aunque
también puede ocurrir la activación de C1 cuando varios complejos solubles de
antígeno-anticuerpo quedan atrapados, por ejemplo, en el glomérulo.

HDOODODODOOOOOODIOOOOOOO
OO OOO OOOO ODO O ODO OOOO O OODOOOO OOOO OOO OOO OOOOOOC

SYODOOOOOOCOOOOOOOOOCOOODOOOOOOOOODOOOODOOOOODOOODOOOODOOODOOOOOOOOODOODOODODOODC

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Veo ¿A aED-—Ea—
o do
CE —> UTE ———
6 C3 convertasa ¡ C5 convertasa
— ASC4 ES Cab

mm. c4aD | |
MASP-2 | con
Y
MASP-1 :

FiGURA 4-3. Activación de la vía de las lectinas. La MBL se une a los residuos de manosa
u otros carbohidratos. Esto activa a las serín-proteasas MASP-1 y MASP-2 que a su vez
pueden romper a C4 y a C2 (que se une a C4b vía la porción que será C2b) para formar
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la C3 convertasa C4b2b, que al unir a C3b formarán a la C3 convertasa de alta eficiencia

C4b2b3b. MASP (MBL - Associated Serine Protease), MBL (Mannan Binding Lectin).

Cuando se activa, la C1q favorece la autoproteólisis de las C1r que, a su vez,

activan a C1s, cuya proteólisis expone sus dominios catalíticos que constituyen
una serín-proteasa.
La C1s proteoliza a C4 para conformar C4b (fragmento grande activo). Ésta
se une covalentemente a azúcares de la superficie del patógeno por medio de
la exposición de un enlace tioéster. La C4b, en presencia de Mg?*, se une no-
covalentemente a C2 y la hace susceptible de rotura por C1s, para formar C2a,
otra serín-proteasa. Se integra entonces el complejo C4b2b, que es la C3 con-
vertasa de la vía clásica. Esta C3 convertasa fragmenta grandes cantidades de
C3 plasmática y forma la opsonina C3b (que se une a la superficie del patógeno),
y la anafilotoxina C3a (que inicia una respuesta inflamatoria local). La C3b fa-
vorece la fagocitosis al opsonizar patógenos; así se beneficia la formación de
C3b2a3b, una convertasa de mayor eficiencia (figura 4-5).
También es posible que se active la vía clásica de manera independiente de
los anticuerpos. Se observó que las señales de peligro como la PCR (proteína C
reactiva), las proteínas virales, el fB-amiloide, los polianiones como el lipopol-
isacárido (LPS) bacteriano, el ADN y el ARN bacterianos, los fragmentos mito-
condriales, las células necróticas y apoptóticas y el amiloide P son capaces de
inducir la activación de la vía clásica del complemento. Otra posibilidad es que
se active por complejos inmunológicos (p. ej., IgG e IgA), lo mismo que por la
unión a bacterias, levaduras, células infectadas por virus, proteína A, factor de
veneno de cobra, polisacáridos y tejido dañado.

La C3 convertasa y el MAC
Ya se mencionó que la formación de C3 convertasa es el punto en el que conver-
gen las tres vías. Tanto la convertasa C4b2b de la vía clásica y de las lectinas,
como la convertasa C3bBb de la vía alterna, tienen la misma actividad e inician
los mismos procesos que rompen C3 en C3b y C3a. Si no se inactiva por hidróli-
sis, la C3b se une de modo covalente a las moléculas adyacentes en la membrana
del agente patógeno, por medio de su enlace tioéster. La C3 es la proteína del
complemento más abundante en el plasma y la presencia de C3b en la super-
ficie del patógeno favorece la destrucción de éste por células fagocíticas. La C4b
y C3b se adhieren a los complejos inmunológicos o a las bacterias mediante
uniones covalentes, y la opsonización de estas células por C4b, C3b o algunos
de sus fragmentos ulteriores (p. ej., 1C3b) facilita la transportación y el aclara-
miento en el sistema reticuloendotelial. De hecho, los complejos inmunológicos
activados por el complemento y las células opsonizadas interactúan con el CR1
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de los eritrocitos mediante la unión con C3b y C4b, son transportados al hígado
y entregados a las células de Kupffer y a la zona marginal del bazo, para ser
fagocitadas por macrófagos y células dendríticas. En cuanto a las células apop-
tóticas, éstas unen C1q, que tiene un papel fundamental en la eliminación de las
mismas.

O,

Ss Ctr Cir Pala"

C1s

C1r2C152

FiGURA 4-4. Estructura del C1. 1) C1q es una proteína compuesta por seis subunidades
idénticas con cabezas globulares y colas semejantes a colas del colágeno. 2) Una vez ac-
tiva la C1q, favorece la autoproteólisis de la C1r que a su vez activa a la C1s, cuya proteóli-
sis expone sus dominios catalíticos que constituyen una serín-proteasa. Así C1 completo
es C1q y en su centro cada uno de los zimógenos C1r, y C1s entre sus subunidades.
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y 4 J . yl U 1 y yl ;

"C4b2b3b
C5 convertasa | CI

Csod

FicURA 4-5. Activación de la vía clásica. Al unirse el complejo C1 a la superficie de los

patógenos o alas fracciones Fc de anticuerpos unidos a membranas, la fracción C1s (que
se encuentra en el centro de C1) rompe a C4, generando C4a y C4b, que se une a la mem-
brana de los patógenos. C4b une C2, que también es cortado por C1s, generando C2a y
C2b. La unión de C4b2b activa a la proteasa que es C2a y rompe a C3 en C3a y C3b. El C3b
se une al complejo previo y forma a C4b2b3b, que es una C3 convertasa de alta eficiencia
que seguirá activando a C3.

Hay receptores para iC3b en fagocitos y células dendríticas (p. ej., el CR1,
CR3 y CR4) que pueden mediar la fagocitosis de microorganismos recubiertos
con este fragmento. La C3b interactúa con el CR1 en los fagocitos y ayuda a la
fagocitosis. El CR1 también está presente en linfocitos B y tiene actividad de co-
factor para lograr la degradación de iC3b a C3dg, fragmento que interactúa con
el CR2 en linfocitos B y en células dendríticas. A su vez, la C3dg se degrada en
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la C3d, que permanece unida al antígeno, y en la C3g, que se libera por medio
de la acción de proteasas. La C3d tiene la capacidad de interactuar con el CR2
para modular la respuesta inmunológica adaptativa hacia algún antígeno es-
pecífico. El fragmento iC3b y el producto final de la C3b, la C3d, se unen al CR2
y tienen una importante tarea en el control del ciclo celular de los linfocitos B.
El principal cometido de la interacción del CR2 con los linfocitos B es disminuir
el umbral de activación de estas células. Los linfocitos B también expresan CR1;
se sugiere que CR1 media la inhibición de señales en los linfocitos B por medio
del bloqueo de su receptor, lo que ocasiona que se inhiban la proliferación y la
diferenciación de éstos hacia células plasmáticas, lo mismo que la producción
de anticuerpos. La C3b inactiva se une a las integrinas CR3 y CR4; la CR3 se
expresa en células mieloides y favorece la fagocitosis de partículas opsonizadas
con iC3b. La CR4 se expresa en células mieloides y linfoides y es un receptor de
partículas opsonizadas por iC3b.
El siguiente paso en la vía del complemento es la activación de la C5 con-
vertasa que, ya sea en la vía clásica o en la de las lectinas, se integra por la unión
de C3b a C4b2b, para conformar C4b2b3b. En el caso de la vía alterna, la C5 con-
vertasa se crea por la unión de la C3b a la C3 convertasa para formar C3bBb3b.
El depósito continuo de la C3b favorece la generación de la C5 convertasa, que,
finalmente, convierte el componente C5 en C5b, lo que inicia el MAC y destruye
los patógenos susceptibles, por ejemplo, las bacterias gramnegativas.
Los componentes tardíos del complemento se ensamblan para integrar el
MAC, que creará un poro en la membrana del patógeno de cerca de 10 nm. Esta
fase inicia con la C5 convertasa (ya sea C4b2b3b o C3bBb3b), que fija mediante
la C3baC5, y rompe por medio de las serín-proteasas C2a o Bb, lo que da lugar a
dos fragmentos, C5a y C5b. Este último se une no covalentemente a la C3b de la
C5 convertasa. Una vez unida al complejo, la C5 se une a la C6 y ala C7 para con-
formar la C5b67. Ésta puede unirse a las membranas y a la C8, constituida por
dos proteínas, C8f y C8a-y. La C8f se une a la C5b del complejo C5b67 y permite
que la C8a-y, hidrofóbica, se inserte a la membrana e induzca la polimerización
de 10a 16 molécu las de C9 en una estructura de anillo denominada MAC, que
posee una cara externa hidrofóbica (que se asocia con la bicapa lipí dica) y un
canal interno hidrofílico con un diámetro de 100 Á, que permite el libre paso de
solutos (como enzimas del tipo de las lisozimas y agua), lo que culmina con la
destrucción de la célula eucarionte o del patógeno (figura 4-6).
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Complejo de ataque
ala membrana

FiGURA 4-6. Ataque a la membrana. La C5b une a C6 y C7 y forman a C5b67 que puede
unirse a las membranas y a C8, que se inserta en la membrana e induce la polimerización
de 10a 16 moléculas de C9 en una estructura de anillo denominada MAC, que permite el
libre paso de solutos y agua, lo que destruye a la célula.

Sin embargo, el MAC en las células endoteliales ejerce efectos no citolíticos

al inducir la expresión de moléculas de adhesión y al liberar quimiocinas y otros
mediadores; entre éstos, el factor activador de plaquetas que activa el proceso
de coagulación. Lo anterior favorece la formación del complejo protrombinasa y
contribuye a modificar el tono vascular, lo que promueve la liberación de pros-
taglandina 12 y tromboxano A2 de las células endoteliales. Además, el CR1, la
proteína cofactor de membrana (MCP, membrane cofactor of protein) y el factor
H catalizan la rotura del factor C3b unido por el factor I para produciriC3b.

[INTERACCIÓN DEL COMPLEMENTO

CON OTROS SISTEMAS
Hace poco se identificaron diferentes interacciones del complemento con otros
sistemas, entre éstos el de la coagulación que, por medio de la trombina, es
capaz de dividir la C3 y C5 en modo, dosis y tiempo dependientes, para formar
C3a y C5a. Por su parte, la C5a estimula la expresión del factor tisular. Las
MASP-2 pueden activar la protrombina e inducir la formación del coágulo; tam-
bién se describió que la MBL y las ficolinas se unen a fibrinógeno y fibrina. La
properdina, además de las funciones mencionadas, es capaz de iniciar la activ-
ación de la vía alterna al interactuar con la C3 convertasa de la superficie o con
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antígenos microbianos. Otro hallazgo reciente es que se requieren las MASP1/3

para la actividad normal de la vía alterna del complemento. Las MASP1/3
rompen el zimógeno del factor D en forma activa, que se encuentra en el plasma.
Además, los factores de la cascada de coagulación, el factor Xa, el factor Xla y la
plasmina son capaces de dividir la C3 y la C5. El factor XIla puede activar Cl1a.
El inhibidor de C1 inhibe la vía endógena de la coagulación. La C5a induce la
actividad del factor tisular en células endoteliales. Se detectó una comunicación
cruzada entre el receptor de anafilotoxina C5aR y el factor tisular. Las células
fagocíticas (macrófagos y polimorfonucleares) son capaces de dividirla C5 en su
forma activa C5a.

ÍFAGOCITOSIS MEDIADA POR EL COMPLEMENTO

Varios componentes del complemento pueden marcar los patógenos para fa-
cilitar la acción de los fagocitos; a esto se le llama opsonización. Las células
fagocíticas reconocen C3b en las superficies de los patógenos mediante recep-
tores del complemento (CR) expresados en los fagocitos. Existen cinco tipos
de CR; el mejor caracterizado es CR1 (CD35), que se expresa en macrófagos y
polimorfonucleares, y se une a C3b. El reconocimiento de C3b por CR1 media
la degradación de C3b a iC3b, C3c y C3dg por el factor I. Además del re-
conocimiento de C3b en las superficies del patógeno, se requiere la acción de
otros activadores de macrófagos (como C5a) para que induzca la fagocitosis
por medio de la unión con su receptor. Asimismo, la fibronectina y la C3a,
al unirse con su receptor, apoyan la fagocitosis. Otros receptores (p. ej., CR2
[CD21], CR3 [CD11b:CD18] y CR4 [CD11c:CD18]) se unen a formas inactivas de
C3b que permanecen unidas al patógeno. El iC3b es el principal ligando del CR3
y CR4 y es capaz de inducir la fagocitosis. La fagocitosis por parte de monocitos
y macrófagos también es estimulada por C1q. Recientemente se determinó la
importancia de esta proteína para favorecer, a través de su dominio globular,
la unión con fosfatidilserina (PS) expuesta en la membrana celular y la elimin-
ación de células apoptóticas.

| REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO

Todos los componentes del complemento se activan de manera espontánea a
una tasa baja en plasma y, a veces, se unen a las células del huésped, lo que
puede tener consecuencias dañinas. Por ello se requiere una serie de proteínas
reguladoras que controlen las cascadas del complemento en diferentes puntos
(figura 4-7). Estas proteínas, denominadas reguladores de la activación del
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complemento (RCA, regulators of complement activation), pueden: a) interferir

con la polimerización de subunidades, o b) interferir con la actividad en-
zimática, ya sea al competir por los sustratos o al inducir la hidrólisis e inactiv-
ación de los componentes del complemento activados con anticipación.

MASP-1 í AD ¡(ESA
(Cb
del és wertasa
f he
a

4 pa C3 Es Ex ' a +] ÍÑ

(C3b a:
¡ UD ENE)
4 C5 convertasa C5 convertasa

| sn, MAC
O Factorl e q csusre
Po

> Factor H bs 2Hp

o 0 cl,
O Clusterina A

O Proteína S (vitronectina)
Mii
Y
Figura 4-7. Control de las vías del complemento. Existen diversos puntos de control en
las vías de complemento, dependientes de los RCA de membranas como CD35, CD46 y
CD55, que desestabilizan a las C3 convertasas, o que como cofactores del factor linducen
la formación del iC3b, el cual también puede producirse cuando C3b no se une a la mem-
brana y es hidrolizado. La C4bBP inhibe como CD55 a la C3 convertasas de la vía clásica.
La C1INH inhibe tanto a C1 como a las MASP. CFRH-1 impide la acción de C5 convertasa
de la vía alterna y también puede impedir la formación del MAC, como también lo hacen
la proteína S, la clusterina y CD59. Con líneas rojas se marcan los puntos de inhibición en
los que ejercen su efecto las proteínas reguladoras, señaladas en óvalos grises. En recuad-
ros rojos aparecen los productos de inhibición.

Así, dado que en las células del huésped se activa en forma constante y de
bajo nivel la vía alterna del complemento, estas células expresan RCA unidos a
la membrana, que incluyen CD46 o proteína cofactor de membrana (MCP, mem-
brane cofactor of protein), CD55 (o DAF) y CD35 (o CR1).
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El CD46 y el CD35 actúan como cofactores para la rotura por hidrólisis

mediada por el factor 1 de C3b aiC3b (para formar C3c y C3dg), y por el de C4ba
1C4b.
El CD35 acelera la disociación de C3DBb en forma similar a la del factor H
(un RCA soluble), y también disminuye la estabilidad de la C3 convertasa de la
vía clásica y la de la lectina (C4b2b), con lo que acelera la disociación. Además,
otro RCA soluble, la proteína unidora de C4b (C4BP, C4b-binding protein) tam-
bién puede bloquear la formación de la C3 convertasa de la vía clásica.
El factor H, el CR1 y el DAF inhiben la formación de la C3 convertasa de la
vía alterna (C3bBb), al desplazar Bb de C3b. El CR1 expresado en células en circu-
lación actúa como un receptor que facilita la remoción de complejos de C3b/C4b
opsonizados y de patógenos circulantes.
En la vía clásica, la activación de la C1 está controlada por un inhibidor
de la serín-proteasa plasmática o serpina (C1INH). El C1INH se une de forma
irreversible a la C1r:C1s y la disocia de la C1q, por lo que limita el tiempo dur-
ante el cual la C1s puede cortar a la C4 y a la C2, lo mismo que limita la ac-
tivación espontánea de la C1 en plasma. El C1INH inactiva también las MASP-1
y MASP-2, lo mismo que la quinina, los sistemas fibrinolíticos y los factores de
coagulación, como XII y IX.
El MAC es regulado por vitronectina, también llamada proteína S, que se une
al C5b-7 e interactúa con la C9 para formar SC5b-9, lo que inhibe la polimeri-
zación. La clusterina (clusterin) es otro regulador del complemento que actúa a
nivel de la C7 del componente C5b-7, y previene la inserción del complejo a la
membrana. Además, se une a la C8 y la C9, lo que inhibe la polimerización de la
E%
De manera reciente, se describió otro regulador denominado CFHR-1 (CFH-
related protein-1), que inhibe la convertasa de la C5 de la vía alterna y se une a la
C5 y el C5b-6 para prevenir la formación del MAC. El CD59 es otro regulador que
inhibe la asociación de la C9 con el C5b-8 para prevenir la formación del C5b-9.

EL COMPLEMENTO Y LA RESPUESTA
INMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
La interacción de linfocitos T con las APC ocasiona, entre otras acciones de la
respuesta inmunológica, la regulación positiva y la liberación de componentes
de la vía alterna del complemento (entre éstos C3, factor B y factor D) por ambos
tipos celulares. El resultado es el incremento de la fuerza de activación inducida
por linfocitos T por medio del reconocimiento de C3a y C5a por sus respect-
ivos receptores. Lo anterior estimula la proliferación y disminuye la apoptosis
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de células linfoides. Estas anafilotoxinas se unen a sus respectivos receptores

en las APC, inducen la liberación de citocinas e incrementan la expresión de
moléculas coestimuladoras (p. ej., B7), por lo que la respuesta inmunológica de
los linfocitos T se amplifica y genera una respuesta de tipo Th1. Los linfocitos T
reguladores, o Treg, expresan C3aR y C5Ar e inhiben la función de los linfocitos
T. Este último hecho se ha relacionado con el desarrollo de ciertas enferme-
dades; se observó que el bloqueo farmacológico de C3aR y C5aR en linfocitos
Treg de modelos murinos aumenta la función inhibidora (tanto in vivo como in
vitro) de los linfocitos Treg y es capaz de resolver la colitis autoinmune y de pro-
longar la sobrevida de injertos de piel alogénicos.

Efectos de C3a, C4a y C5a en la respuesta inflamatoria

Las moléculas C3a, C4a y C5a, tras unirse a su receptor, generan una respuesta
inflamatoria local. La más estable es la C5a y su actividad biológica específica
es mayor. Las tres inducen la contracción del músculo liso e incrementan la
permeabilidad vascular. Además, la C5a y C3a actúan en células endoteliales e
inducen la expresión de moléculas de adhesión, el reclutamiento de anticuer-
pos, el complemento y la fagocitosis en el sitio de infección. También favorecen
la llegada de las APC a los ganglios linfáticos locales (otra forma de activación
de la respuesta inmunológica adaptativa por parte del complemento), activan
los mastocitos de las submucosas y favorecen la liberación de la histamina y
TNF-a. La C5a actúa en neutrófilos y monocitos para aumentar su adherencia a
las paredes de los vasos, su migración a los sitios de depósito de antígeno y su
capacidad para ingerir partículas, además de que incrementa la expresión del
CR1 y CR3. La C3a y C5a, una vez liberadas en el plasma, son metabolizadas con
rapidez por las carboxipeptidasas plasmáticas que actúan en la arginina carbox-
ilo-terminal y las dividen en partículas menos potentes: C3aDesArg y C5aDe-
sArg; esta última contribuye a la inflamación local mediante su unión con los
receptores C5ak.
La C5 es una molécula de 190 kDa que es precursora de la C5a y C5b. El
efecto de la C5a inicia tras la unión con su receptor C5aR. Entre sus efectos
más reconocidos se encuentra la quimiotaxis de leucocitos en condiciones que
incluyen sepsis, artritis reumatoide, asma, isquemia-reperfusión y enfermedad
inflamatoria intestinal. Hace poco se describió un segundo receptor de C5a,
el C5aL2 (C5a-like receptor 2). El C5aL2, lo mismo que C5aR, es una proteína
transmembranal que forma parte de la familia de las proteínas G asociadas con
la membrana. Se expresa en neutrófilos, células dendríticas inmaduras, macró-
fagos, linfocitos, monocitos, adipocitos y fibroblastos, así como en células del
hígado, corazón, músculo liso, pulmones y bazo. Es receptor de C5a y de su
producto de degradación C5aDesArg, y se coexpresa con C5aR. A diferencia del
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C5aR, que se expresa en la superficie celular, el C5aL2 también lo hace en las

vesículas intracelulares. Este receptor es regulado negativamente por el C5Ar
y el LPS, y positivamente por IFN-y y noradrenalina (entre otros) en varios
tipos celulares, y depende de la actividad de moléculas como Sphk1 (Sphingo-
sine kinase 1), una enzima esencial para la fagocitosis. El C5aL2 ha mostrado
tener funciones pro y antiinflamatorias. Su papel como inductor de la respuesta
inflamatoria se demostró en modelos murinos. El C5aL2, tras la unión con su
ligando C5a, parece incrementar la producción de IL-6, TNF-a y la expresión del
CR3 en neutrófilos.
La HMGB1 (high mobility group box 1) una proteína intracelular que tiene
un papel importante en la respuesta inflamatoria, se libera vía C5aL2 mediante
la señalización de las proteín-cinasas activadas por mitógenos (MAPK). La
liberación de HMGB1 en los macrófagos C5aL2”- es atenuada por la estimu-
lación con LPS, lo que indica que la liberación de esta proteína proinflamatoria
depende de la integridad del C5aL2. Uno de los mecanismos implicados en la
acción antiinflamatoria del C5aL2 es la remoción activa de fragmentos del com-
plemento del medio extracelular, con lo que previene la activación por medio
del C5SaR. En un modelo experimental, la unión de la C5a con el C5aL2 induce
la internalización del complejo y la degradación endosomal de la C5a; luego, el
C5aL2 regresa a la superficie celular. Otro posible mecanismo sobre el efecto
antiinflamatorio del C5aL2 es la formación de un complejo con B-arrestina-1,
que resulta en la inhibición de ERK1/2; tal mecanismo aún está en investi-
gación. Las discrepancias en relación con los efectos pro y antiinflamatorios no
son necesariamente excluyentes, ya que en los experimentos se utilizaron espe-
cies, tipos celulares y modelos experimentales distintos.
La activación intravascular del complemento puede causar una lesión in-
tensa al endotelio por la adherencia de células polimorfonucleares mediante
moléculas de adhesión (como CD11b/CD18) y por la expresión de P-selectina
favorecida por la C5a en las células endoteliales, lo que genera mayor daño a la
microvasculatura. El daño se produce mediante la producción y liberación de
H,O, por parte de los polimorfonucleares. La producción de H,O, va seguida
de la generación de O, en las células endoteliales. El O, reacciona con el Fe?* de
la ferritina dentro de las células endoteliales, lo que causa la reducción a Fe?* y
que se libere en el citosol de éstas. La interacción de Fe?* con H,O, en las células
endoteliales resulta en la formación del radical HO.
Se encontraron neutrófilos y C5a en aspirados bronquiales de pacientes con
lesión pulmonar aguda y en aquellos con síndrome de insuficiencia respiratoria
del adulto, lo que sugiere que la presencia de C5a en pulmones está relacion-
ada con el reclutamiento de células polimorfonucleares en el compartimiento
alveolar, y que esto favorece el desarrollo de la lesión pulmonar. A pesar de lo
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anterior, aún no se ha definido el papel de la C5a en la generación de respuesta

inflamatoria en el pulmón.
En un modelo de lesión pulmonar aguda (ALI, acute lung injury) generada
por la administración de LPS, no se logró identificar C5a en el lavado bronquial.
En el mismo estudio se consiguió producir ALI después de la administración
de LPS intratraqueal en murinos C5-”-, del mismo modo que en modelos C5*/*,
Lo anterior sugiere que la ALI inducida por LPS es independiente del comple-
mento. Algunas de las explicaciones que se ofrecen son que en los pulmones hay
altos niveles de C1INH y de surfactante A, lo que limita la activación del comple-
mento, o que existen insuficientes cantidades de proteínas del complemento en
los alveolos para generar los niveles necesarios de C5a.
Hace poco se propuso que el desarrollo de la ALI está relacionado con la
liberación de C5a, luego de que se activa el complemento como resultado de la
presencia de LPS o de complejos inmunes de IgG, y su unión con C5aR y C5L2.
Esto activa células polimorfonucleares y macrófagos para facilitar la formación
de trampas extracelulares de neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps).
Las histonas extracelulares derivadas de las NET pueden perpetuar el daño tisu-
lar y agravar el daño pulmonar.

| ALTERACIONES EN LAS CONCENTRACIONES

DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Las anormalidades en la función del sistema del complemento (asociadas con
deficiencias o activación excesiva de los componentes y las proteínas regula-
doras) pueden ser responsables de la aparición de síndromes patológicos. La
presencia de la MBL en el suero durante el nacimiento apoya la noción de
su papel fundamental en la respuesta inmunológica innata contra múltiples
patógenos. La MBL está implicada en la regulación del proceso inflamatorio
mediante su capacidad de inducir o inhibir la secreción de citocinas, y también
en la fagocitosis mediada por opsoninas. La MBL, junto con la C1q y el factor
surfactante pulmonar A, facilitan la fagocitosis de bacterias, por ejemplo, Myco-
bacterium tuberculosis.
Los niveles plasmáticos bajos de MBL se asocian con mayor susceptibilidad a
infecciones y mal pronóstico. La causa puede ser la mutación de uno o dos de los
alelos de MBL, que se estima se presenta entre 30 y 40% de las poblaciones an-
alizadas. Por fortuna, nuestro sistema inmunológico es redundante; eso explica
por qué en muchos de estos casos no se incrementa la frecuencia de infecciones.
Cuando las MASP-1/3 son deficientes, la activación del factor D circulante no
se lleva a cabo y, por lo tanto, no se logra la activación de la vía alterna del
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complemento. La deficiencia genética de MBL se ha observado en lupus eritem-

atoso sistémico y artritis reumatoide. La deficiencia de MBL o de MASP-1/3 está
involucrada en alteraciones de la coagulación y el desarrollo de falla orgánica
en presencia de infecciones. En pacientes que tienen deficiencia de C3 o de las
moléculas que catalizan el depósito de C3b, se puede observar incremento en
la susceptibilidad a la infección por bacterias gramnegativas (Neisseria spp y
Haemophilus influenzae) y grampositivas (Streptococcus pneumoniae). Esta ten-
dencia a infectarse es ocasionada por las propiedades líticas de C3 en el suero y
por su capacidad opsonizante.
La deficiencia de C3, C5 y properdina está implicada en la predisposición a
desarrollar glomerulonefritis aguda por Streptococcus P-hemolítico, una enfer-
medad relativamente común y autolimitada que, en ocasiones, puede provocar
falla renal. La deficiencia de los componentes C5 a C9 se ha asociado con la
susceptibilidad a infecciones por Neisseria, meningocócicas y otitis media puru-
lenta.
La deficiencia de la C1IINH produce edema angioneurótico hereditario, que
se caracteriza por la activación espontánea de los componentes del comple-
mento y la producción excesiva de C4 y C2. Entre los factores derivados de
esto se encuentra la C2 quinina, un producto de la fragmentación de C2a
que causa edema excesivo en tejidos como la tráquea, lo que ocasiona insufi-
ciencia respiratoria que puede provocar la muerte del paciente. La bradicinina
también se produce en exceso en esta enfermedad a consecuencia de la falta
de inhibición de otra proteína, la calicreína, también regulada por la C1INH.
Tal situación se puede corregir con terapia de reemplazo de C1INH. El dolor
abdominal relacionado con la deficiencia de C1INH amerita una mención espe-
cial, pues lo presentan hasta 25% de los pacientes con esta alteración; su causa
es el edema submucoso en la cavidad abdominal, en especial en el intestino
delgado. Los síntomas de estos pacientes son náusea, vómito y dolores abdom-
inales de tipo cólico. A la exploración es posible encontrar resistencia muscular
involuntaria y rigidez de abdomen, lo que puede suscitar que se consideren otro
tipo de alteraciones abdominales, y que se realice al paciente una laparotomía
innecesaria. Por lo general, los traumatismos menores, la instrumentación
odontológica, la menstruación, el estrés o el uso de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina pueden desencadenar dolor asociado con la defi-
ciencia de C1INH. El diagnóstico lo sugieren la cronicidad del dolor y los epi-
sodios recurrentes, además de que las manifestaciones abdominales suelen ser
precedidas de manifestaciones cutáneas y de las vías aéreas (edema laríngeo).
Los factores H e I son reguladores de la vía alterna del complemento. Si
alguno de éstos falta o es disfuncional, la activación de la vía alterna carece de
control y se produce una deficiencia de C3 y otros componentes del comple-
mento. El factor les una serín-proteasa del suero capaz de inhibir la conversión
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de C3b a iC3b mediante la proteólisis. La iC3b es dividida en los fragmentos

C3dg y C3c por acción del factor I, con la ayuda de cofactores como el factor H.
Este último es producido principalmente por el hígado, y después por las células
endoteliales y mesangiales. El factor H regula la activación de la vía alterna
del complemento al competir con el factor B para unirse con C3b; actúa como
cofactor para el factor I en la rotura de C3b, lo que reduce la estabilidad de la
convertasa de C3b-Bb y acelera la disociación de C3b y Bb. Además de su activi-
dad reguladora en plasma, el factor H es la única molécula que regula de modo
negativo la activación de la vía alterna en estructuras que carecen de otro tipo
de reguladores de superficie; p. ej., la membrana basal del glomérulo renal. El
factor H contribuye a la protección de las superficies celulares, como las células
endoteliales. El factor 1 rompe el componente C4b2b de la convertasa de C4b2b
en presencia de un cofactor plasmático, la proteína unidora de C4b (C4b-binding
protein). Este cofactor también puede inactivar a C3b en menor proporción. La
deficiencia del factor I favorece las infecciones bacterianas piógenas ubicuas.

| SISTEMA DEL COMPLEMENTO EN ENFERMEDADES

Es evidente que la respuesta inmunológica innata forma parte de la fisio-
patología de varias enfermedades. En ocasiones, la activación del complemento
se genera de modo indiscriminado o los sistemas de regulación del comple-
mento son insuficientes para controlarlo, lo que puede ocasionar daño tisular.
Las enfermedades asociadas con alteraciones del complemento se pueden div-
idir según la activación de éste o la regulación defectuosa de su actividad, ya sea
sistémica o local. En general, las alteraciones de la actividad del complemento
pueden producir alteraciones casi en cualquier lugar del organismo; sin em-
bargo, destacan las enfermedades neurológicas, alérgicas, vasculares, renales e
infecciosas.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que se caracteriza
por la pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales. Las
células gliales y las neuronas pueden sintetizar proteínas del complemento y el
número de éstas aumenta en situaciones de daño cerebral y en procesos neuro-
degenerativos. En la enfermedad de Alzheimer se incrementa la producción
de las proteínas del complemento. El C1q y el MAC colocalizan con las placas
amiloides y con los ovillos neurofibrilares; los agregados del péptido B-amiloide
tienen la posibilidad de activar la vía clásica del complemento por medio del
C1q, y la vía alterna mediante su unión con la C3b.
La deficiencia del inhibidor de la C1 se asocia con el desarrollo del angioe-
dema hereditario (HAE, hereditary angioedema), aunque esta enfermedad se
asocia en especial con el aumento de la generación de quinina y no con el sis-
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tema del complemento; es uno de sus componentes el que da inicio al proceso

patológico.
La hemoglobinuria paroxística nocturna, también conocida como síndrome
de Marchiafava-Micheli, es una anemia hemolítica ocasionada por un defecto en
la membrana del eritrocito. Se trata de un desorden hematológico que se pre-
senta rara vez, es crónico y se caracteriza por hemólisis con exacerbaciones agu-
das que producen anemia y causan riesgo de trombosis venosa. Es secundaria
a una mutación somática del gen pig-a que codifica a una proteína de la mem-
brana celular localizada en el cromosoma X; en consecuencia, no se produce
la enzima glucosil-fosfatidilinositol (GPI) en las células sanguíneas maduras,
como son: leucocitos, eritrocitos o plaquetas, por lo que no son capaces de unir
proteínas como CD55 y CD59 a la superficie de la célula. Por lo regular, dicha
unión las protege de la acción del complemento, ya que la CD55 regula la for-
mación y estabilidad de las C3 y C5 convertasas, mientras que la CD59 bloquea
la formación del MAC. Los eritrocitos de estos pacientes tienen capacidad re-
ducida para regular el complemento y pueden desarrollar lisis intravascular
con hemólisis grave y la consecuente trombosis. La hemoglobinuria paroxística
nocturna es una enfermedad en la que la activación del complemento no
depende de la acción de los anticuerpos, sino, en esencia, de elementos que
pertenecen a la vía alterna del complemento. Se le denomina nocturna porque
la hemólisis se presenta durante el sueño, aunque no necesariamente es par-
oxística. Es posible que se presenten dolores abdominales y de la región lum-
bar, cefalea y disnea debido al síndrome anémico de estos pacientes. Una vez
que se sospecha del padecimiento, es mandatorio demostrar la deficiencia de
GPI en el paciente mediante citometría de flujo; además, debe solicitarse una
biometría hemática completa para evaluar la cuenta leucocitaria, plaquetaria
y eritrocitaria. También se requiere determinar la lactato deshidrogenasa, las
bilirrubinas y la haptoglobina, que son marcadores bioquímicos de hemólisis;
por último, deben determinarse las reservas de hierro, y realizar aspirado de
médula ósea, biopsias y estudios de citogenética.

ENFERMEDADES RENALES
El riñón es un órgano capaz de producir factores del complemento en células
del parénquima renal. Algunos componentes del complemento que se produ-
cen en los glomérulos son C1q y el factor D. El C1q, que se sintetiza en
particular en células mononucleares y epiteliales, tiene un papel crucial en el
aclaramiento de los complejos inmunes y los cuerpos apoptóticos en el riñón.
Los túbulos renales expresan los componentes de los complementos C2, C4,
C3 y factor B. A diferencia del glomérulo, que se encuentra más expuesto a
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los elementos del complemento producidos en el hígado y que circulan en el

plasma, los túbulos se encuentran más restringidos a esta exposición y, por lo
tanto, sintetizan sus propias proteínas del complemento. Quizás esto se debe a
la exposición frecuente de bacterias en el tracto urinario que pueden ascender
hasta el riñón. Las células epiteliales glomerulares, endoteliales, mesangiales
y las de los túbulos proximales tienen la capacidad de secretar C3 en grandes
cantidades. Por otro lado, los túbulos renales son relativamente deficientes en
reguladores del complemento, lo que explica la vulnerabilidad del túbulo renal
al ataque del complemento. En los casos de los pacientes portadores de la defi-
ciencia hereditaria de la C3, son usuales las infecciones recurrentes bacterianas
y la glomerulonefritis. La activación del complemento en el riñón favorece la
inflamación y el desarrollo de diferentes tipos de glomerulonefritis, como la
nefritis lúpica, la nefropatía por IgA, el síndrome de Goodpasture o inducida
por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA, anti-neutrophil cytoplasm
antibody).
En el caso del síndrome de Goodpasture se depositan complejos inmunes en
la membrana basal glomerular, y el complemento exacerba la lesión mediada
por anticuerpos a través de la vía clásica del complemento. Ésta, a su vez,
aumenta la respuesta inflamatoria al producir C5. La deficiencia del factor H
se asocia con la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo II y las in-
fecciones bacterianas, debido a la incapacidad de regulación de la C3 en la
circulación, así como con el síndrome de HELLP (anemia hemolítica, elevación
de enzimas hepáticas y trombocitopenia), una complicación de la preeclamsia/
eclampsia. La deficiencia del factor I se asocia con infecciones bacterianas y
sindrome urémico hemolítico atípico. Tal como ocurre con el factor H, esto con-
lleva alteraciones en la regulación de la C3 en el caso de las infecciones y, en el
del síndrome, la activación de la vía alterna en el riñón.
Los síndromes de microangiopatía trombótica pueden ser hereditarios o
adquiridos y se presentan lo mismo en adultos que en niños. El inicio se
da en forma gradual o súbita. Se caracterizan clínicamente por la presen-
cia de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y falla orgánica.
Las características patológicas incluyen daño vascular, que se manifiesta por
trombosis capilar y arteriolar con anormalidades en el endotelio y en la pared
del vaso sanguíneo. Entre estos síndromes se ha descrito el síndrome urémico
hemolítico (HUS, hemolytic-uremic syndrome), caracterizado por falla renal pre-
dominante y mediado por el complemento. Este síndrome se describió en 1975
como un trastorno familiar, y en 1981 se descubrió que la causa de la enferme-
dad era la deficiencia del factor H. Más tarde se encontraron asociaciones entre
mutaciones del gen que codifica para el factor H y esta microangiopatía.
Otras mutaciones de los factores del complemento también facilitan el in-
cremento de la activación del sistema a través de la vía alterna en pacientes
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con síndrome de microangiopatía trombótica. Dichos pacientes presentan un

descontrol en la activación de la vía alterna del complemento, lo que implica
la activación espontánea de C3 a C3b y su depósito en diferentes tejidos, lo que
auspicia la formación del MAC (C5b-9) y la lesión de las células donde se crea
este complejo. La forma hereditaria de esta enfermedad puede deberse a una
pérdida de la función de un gen regulador (p. ej., CFH, CFI o CD46), o bien a la
ganancia de la función de un gen efector (como CFB o C3). Además de la alter-
ación genética, es posible que haya una deficiencia funcional del factor H como
resultado de la producción de anticuerpos en contra de este factor, lo que resulta
en la forma adquirida, que constituye 10% de los casos. Estos pacientes se cara-
cterizan por padecer hipertensión y lesión renal aguda. Su tratamiento se basa
en una terapia con un inhibidor de la C5 y la C5b, eculizumab, un anticuerpo
monoclonal humanizado. Dicho tratamiento tiene varios inconvenientes; entre
otros, la posibilidad de que se desarrolle infección meningococémica y su costo
elevado.

Lupus eritematoso sistémico

En el lupus eritematoso sistémico (LES), los anticuerpos del paciente
reaccionan en contra de varios componentes intra y extracelulares, lo que oca-
siona lesiones renales, dermatológicas y tisulares (figura 4-8). En términos
generales, la enfermedad autoinmune significa la presencia de autoanticuerpos
o de linfocitos T que reaccionan contra los antígenos propios. Hay diferentes
situaciones desencadenantes de la expresión de anticuerpos contra el mismo
organismo; entre éstas, edad avanzada, infecciones, traumatismos e isquemia-
reperfusión. Tales autoanticuerpos poseen reactividad múltiple que reconoce
muchos antígenos del huésped que, por lo regular, son isótopos de la cadena
pesada de IgM. La autorreactividad suele ser limitada, aunque la autoinmun-
idad puede ser persistente y generar trastornos. Los mecanismos de lesión de
los tejidos se dividen en procesos mediados por los anticuerpos o por las células.
Los autoanticuerpos pueden inducir la opsonización de factores solubles o de
células, la activación de una cascada inflamatoria por medio del complemento,
e interferir con la función fisiológica de las moléculas solubles o de las células.
El LES se caracteriza por hiperactividad generalizada del sistema in-
munológico humoral, hipersensibilidad sistémica de los linfocitos B e hiper-
gammaglobulinemia policlonal. El daño a los tejidos en esta enfermedad es
generado por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunes.
Se propone que hay interacciones entre los genes de susceptibilidad y los fac-
tores ambientales que generan estas variaciones en la respuesta inmunológica
alterada, mismas que incluyen: a) activación de la respuesta inmunológica in-
nata mediante islas CpG de ADN y ADN en complejos inmunes, ARN viral y
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ARN en los autoantigenos ARN/proteína; b) umbrales bajos de activación y vías

anormales de activación de linfocitos T y B; c) linfocitos Th CD4* y Tc CD8*
reguladores ineficaces, y d) eliminación disminuida de complejos inmunes y cé-
lulas apoptóticas.

FiGURA 4-8. Eritema malar o eritema en mariposa es uno de los signos característicos
del lupus eritematoso sistémico. (Figura tomada de Ricci, Kyle, Carman: Maternity and
Pediatric Nursing, 3a ed., Wolters Kluwer Health and Pharma, Baltimore, 2017: 1862.)

La deficiencia de C1q se asocia con la forma grave del LES por la sobrepro-
ducción de autoanticuerpos antiADN y la acumulación de células apoptóticas.
La consecuencia de tales respuestas desde el punto de vista clínico son ex-
antema, nefritis, artritis, leucopenia, carditis y alteraciones en la coagulación;
asimismo, los daños generados incluyen insuficiencia renal, ateroesclerosis,
fibrosis pulmonar y apoplejía, entre otros. En la actualidad no hay cura para
el LES y las remisiones sostenidas completas son infrecuentes, por lo que el
tratamiento se limita a reducir las exacerbaciones agudas y ofrecer medidas
de sostén encaminadas a suprimir los síntomas y limitar el daño orgánico. Los
fármacos más usados son los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los anti-
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palúdicos; sin embargo, los primeros no se encuentran exentos de efectos adver-

sos, entre éstos meningitis aséptica, elevación de transaminasas, hipertensión y
disfunción renal.
En el caso de LES potencialmente letal, como es el caso de la nefritis lúpica,
se indica el tratamiento con glucocorticoides, pero también pueden tener
efectos colaterales. Además, es recomendable su asociación con citotóxicos-
inmunosupresores. Hace poco se iniciaron estudios encaminados a valorar la
eficacia de biotecnológicos para complementar las terapias mencionadas. Uno
de estos biotecnológicos es el rituximab, un anticuerpo antiCD20 (a-CD20),
cuyo mecanismo de acción se explica por la activación de linfocitos B contra
antígenos propios y que implica el deterioro de los efectos de la selección nega-
tiva dirigida por antígeno y la regulación positiva de la señalización de los lin-
focitos B. En contraste con el rituximab, el uso de belimumab dirigido contra
el ligando del receptor BLyS/BAFF en los linfocitos B (que se encarga de inducir
la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas),
generó una mejoría ligera, aunque importante, en la supresión de la actividad de
la enfermedad en comparación con el placebo.

Isquemia-reperfusión
Las lesiones por isquemia/reperfusión se caracterizan por la deprivación del
flujo sanguíneo, seguida de la restauración del mismo. En condiciones como
infartos de corazón o de intestino, trauma, trasplante, sepsis y puentes coron-
arios, existe la posibilidad de que se desarrolle lesión por isquemia-reperfusión
por causas multifactoriales. Los cambios que se presentan en este tipo de
condición a nivel estructural y molecular dependen del tiempo. El periodo is-
quémico genera cambios celulares que alteran las vías de señalización y la
expresión molecular. La glucólisis (que provee el adenosintrifosfato en los casos
de isquemia) se depleta y favorece la formación de ácido láctico y, por lo tanto,
de acidosis. En estas condiciones se inicia la producción de prostaglandinas y
leucotrienos, así como las citocinas, especies reactivas del oxígeno y comple-
mento. Debido a la disminución de la concentración de oxígeno se incrementa la
adherencia de neutrófilos a las células endoteliales; una vez restaurado el flujo
sanguíneo, esto incrementa la adhesión leucocitaria, la liberación de citocinas y
la producción de especies reactivas del oxígeno, que pueden culminar en apop-
tosis y necrosis celular.
En múltiples estudios se analizan los distintos componentes del comple-
mento que son responsables, en forma inicial, del daño producido por la
isquemia-reperfusión. Se cuenta con evidencia de que la vía de las lectinas, a
expensas de las MASP-2, tiene un papel preponderante. Las implicaciones de lo
anterior orientan a la búsqueda de una terapia más eficiente. Se sugiere que la
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inhibición funcional de las MASP-2 o del complejo de la MBL puede conferir pro-
tección. En este sentido, se han utilizado inhibidores del complejo de MBL, como
la proteína 1 asociada a MBL/ficolina (MAP-1), un inhibidor del complemento
que desplaza las MASP-1, 2 y 3 del complejo de MBL e inhibe de forma signifi-
cativa la inflamación, la activación del complemento, la disfunción miocárdica
y la coagulación en modelos murinos. El uso de anticuerpos a-MBL también ha
demostrado una reducción significativa en los déficits neurológicos y los tama-
ños de infarto cuando se administra hasta 18 horas después del daño cerebral.

Diabetes mellitus
En cuanto a la diabetes mellitus tipo 2, el papel del complemento tiene una
acción doble. Por un lado, la acumulación extracelular de fibras de péptido
amiloide, mediada por el exceso de ácidos grasos libres, favorece la activación de
la vía de C1q a nivel local. Esto facilita que se genere una respuesta inflamatoria
local a expensas de la activación de macrófagos y, por último, la muerte de las
células B pancreáticas. A pesar de lo anterior, existe un depósito limitado del
MAC, ya que las mismas fibras de amiloide interactúan con el C4BP y el factor H,
lo que inhibe la activación del complemento en los islotes pancreáticos.
El análisis del sistema del complemento a nivel genómico y proteómico en
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ha mostrado la activación de compo-
nentes efectores e inhibidores. Modelos de ratones diabéticos no obesos (NOD)
tienen deficiencia de C5 como resultado de la deleción de un par de bases en la
región codificante. El tratamiento de células fB de páncreas de rata con suero de
un paciente con diabetes tipo 1 inhibe la capacidad de las células para secretar
insulina. En este efecto se involucran los factores C1q y C3 del complemento, ya
que al depletar el suero de tales factores, el efecto se revierte. En los pacientes
con diabetes mellitus tipo 1 con diagnóstico reciente se ha encontrado un in-
cremento en las concentraciones del MAC y, por lo tanto, una mayor actividad
del complemento; esto puede estar relacionado con la apoptosis de células f del
páncreas. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 se observaron niveles eleva-
dos del C3 en comparación con individuos sanos, y también una correlación con
la lisis prolongada de coágulo, que puede ser resultado de una interacción entre
el C3 y la fibrina. Asimismo, se encontraron niveles elevados de MBL, que se sabe
que contribuye al desarrollo de complicaciones vasculares y renales.

Sepsis
La sepsis es una de las principales causas de morbimortalidad actuales. En su
proceso fisiopatológico están involucrados varios mediadores inflamatorios, ya
sea por exceso o deficiencia de su producción, o por fallas en sus funciones.
Algunos componentes del complemento son corresponsables de la generación
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de la sepsis; la activación de tales proteínas puede tener lugar a través de las

tres vías antes descritas; así, la vía clásica y la alterna están activadas en los
pacientes con choque séptico. En cuanto a la vía de las lectinas, la disminución
de los niveles séricos de MBL, en específico de algunos polimorfismos de MBL-2,
se asocia con el desarrollo de infecciones, sepsis y sus complicaciones. Gracias
al estudio de esta entidad mediante distintos modelos experimentales y al anál-
isis correspondiente en seres humanos, se sabe que en el choque séptico hay
un incremento en las concentraciones de C3, condición que se asocia con un
incremento en la mortalidad. Así, los estudios en modelos murinos deficientes
de C3 con sepsis demuestran que C3 es esencial para el control bacteriano por
medio de la producción de la anafilotoxina C3a, un factor importante para el re-
clutamiento de células inflamatorias. Sin embargo, la liberación excesiva de C3a
puede ser deletérea.
En estudios en modelos de sepsis experimental con ligadura y punción de
ciego, se observó que la liberación de C5a se asocia con disminución en la sobre-
vida. La acción de esta anafilotoxina y su producto de degradación C5aDesArg,
ocurre luego de su unión con su receptor C5aR y C5L2. El C5L2 ejerce sus
efectos mediante la activación de la vía de las MAPK. El C5aR y el C5L2 se ex-
presan en células mieloides y no mieloides. Ambos receptores tienen un papel
funcional en la sepsis; en especial el C5L2, que se asocia con la liberación de
HMGB1, un mediador inflamatorio asociado con letalidad en modelos de sepsis
por ligadura y punción cecal. El análisis de la expresión del C5L2 en leucocitos
polimorfonucleares de pacientes con sepsis ha revelado que el incremento de
esta expresión se asocia con una mayor sobrevida. Sin embargo, los resultados
son controversiales, ya que el desarrollo de disfunción orgánica en pacientes
con sepsis parece estar mediado, en parte, por los efectos del C5L2.
De acuerdo con lo anterior, el uso de anticuerpos a-C5a para bloquear la
quimiotaxis de los neutrófilos, tratar de disminuir la apoptosis de timocitos y
corregir la alteración en la coagulación, puede resultar una alternativa útil en
el tratamiento de los pacientes con infecciones, en especial por el papel de estas
moléculas en el desarrollo de la enfermedad. El uso de este antagonista mejora
en la sobrevida en ratas con sepsis, mientras que en primates, el antiC5a atenuó
de modo significativo el choque séptico y el edema pulmonar.

| EL COMPLEMENTO EN EL TEJIDO ADIPOSO

El tejido adiposo puede ser influenciado por varios componentes del comple-
mento. Los adipocitos son productores de adipsina (la cual es idéntica al factor
D murino) que participa en la activación alterna del complemento, y contribuye
en la maduración de los preadipocitos en adipocitos. En el tejido adiposo se
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han encontrado otros componentes de la vía alterna, como C3, factor B, proper-
dina, factor H y factor I. Se atribuye un importante papel en la biología del
tejido adiposo al producto de la degradación de C3, C5aDesArg, que es idéntico
a la proteína estimuladora de la acilación (ASP). La producción de C3 y de ASP
aumenta por la acción de los quilomicrones y la insulina, lo que sugiere que su
producción puede estimularse en el posprandio. La ASP estimula la lipogénesis
en adipocitos en forma sinérgica con la insulina por medio de diferentes mecan-
ismos, que incluyen un incremento de la recaptura y el uso de glucosa, a través
del aumento de la translocación hacia la superficie de los transportadores de
glucosa Glut1, 3 y 4, lo mismo que de la estimulación de la síntesis de triglicéri-
dos mediante el incremento de la actividad de diacilglicerol aciltransferasa. Por
lo tanto, la ASP promueve el acrecentamiento de almacenaje de lípidos en los
adipocitos. El receptor funcional de la ASP puede ser C5L2; sin embargo, aún no
se sabe si la unión de este ligando es capaz de generar la activación intracelular
que estimula una respuesta proinflamatoria. El papel que tienen estos elemen-
tos del complemento en el metabolismo lipídico aún está por determinarse.

Diagnóstico de trastornos del complemento

En estudios de diversas enfermedades se midieron y reportaron las con-
centraciones de varios componentes del complemento. Entre los hallazgos se
encontraron muchas diferencias entre los grupos de pacientes, y también que
existe una deficiencia en la sensibilidad y especificidad de las pruebas utili-
zadas. Básicamente, las indicaciones para el análisis del complemento se divi-
den en tres categorías: a) deficiencias congénitas y adquiridas; b) alteraciones
en la activación del complemento, y c) deficiencias congénitas o adquiridas de
C1INH. Es posible cuantificar componentes individuales del complemento (es
el caso de C1q, C1INH, C4, C3 y factor B) y productos activados (como el C3a
y C3dg). La utilidad de estos análisis se reduce a un limitado número de con-
diciones patológicas y se realizaron algunos perfiles para cada una de éstas;
por ejemplo, LES, glomerulonefritis posestreptocócica, glomerulonefritis mem-
branoproliferativa y angioedema hereditario.

Modulación farmacológica del sistema del complemento

Tanto las deficiencias como la activación excesiva de las proteínas del com-
plemento requieren tratamiento. No es fácil encontrar tratamientos eficaces a
largo plazo. El tratamiento del edema angioneurótico hereditario secundario
a la deficiencia de C1INH puede incluir administrar éste e inhibidores de la
calicreína. Es posible manejar la deficiencia de MBL inyectando preparaciones
purificadas de la misma. Una alternativa para el tratamiento de enfermedades
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autoinmunes, fibrosis quística, hepatitis C y endocarditis infecciosa podría ser

el uso de la forma recombinante de lecitina que une manosas.
El eculizumab es el primer inhibidor del complemento aprobado para uso
clínico. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une aC5, lo
que impide su activación proteolítica y, por lo tanto, inhibe la generación de
C5a, así como el inicio de la formación del complejo C5b-9. Su principal utilidad
es para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico
hemolítico atípico. También ha mostrado seguridad en pacientes con artritis
reumatoide, LES, infarto miocárdico y nefritis membranosa. El eculizumab ha
sido eficaz en la prevención del rechazo agudo mediado por anticuerpos en alo-
injertos renales, como adyuvante a la terapia inmunosupresiva convencional.
Otro agente utilizado es la inmunoglobulina intravenosa (IVIg), preparada
a partir del plasma de donadores de sangre y que contiene grandes con-
centraciones de IgG. Está aprobada para el tratamiento de algunas enferme-
dades como la de Kawasaki y púrpura trombocitopénica idiopática. Aunque
su mecanismo de acción no es del todo claro, la IVIg inhibe la deposición de
factores del complemento, en especial cuando la activación se desencadena por
anticuerpos a través de la vía clásica. De esta forma, parece que IVIg actúa inter-
ceptando proteínas como C3b y C4b antes de la unión a su blanco. Puede actuar
como depurador para C3a y C5a, lo que reduce la reacción inflamatoria inducida
por la activación del complemento.
Algunos productos que están en experimentación en estudios de fase I son
los anticuerpos humanizados para el factor D (TNX-234), que inhiben la activ-
ación de la vía alterna del complemento, y el POT-4, que es un péptido cíclico
de 13 residuos, que bloquea la activación de C3. Otros compuestos que se en-
cuentran en fase II son PMX-53, un hexapéptido cíclico que bloquea la unión de
C5a aC5aR. Por último, se están desarrollando bloqueadores de C5aR por medio
de anticuerpos antagonistas.

E? RESUMEN

+ El complemento se compone de más de 50 moléculas y productos de

rotura que incluyen moléculas de reconocimiento de patrones (PRM),
proenzimas, proteasas, anafilotoxinas, opsoninas, receptores, regula-
dores y complejos multi-moleculares. Algunas de estas proteínas se les
denominan componentes y para identificarlos se les otorga un número,
de ahí que haya del C1 al C9. Estos componentes se encuentran en
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forma de zimógenos y para activarse se escinde una porción proteica

de bajo peso molecular identificada con la letra a (p. ej., C4a) de una de
mayor peso molecular identificada con la letra b (p. ej., C4b). Las tablas
4-1 y 4-2 describen a las proteínas del complemento.
Existen tres vías de activación del sistema del complemento: la
clásica, la alterna y la de las lectinas. Éstas se diferencian por el tipo
de moléculas que inician la cascada de activación y todas generan C3
convertasa, que varía en su conformación de acuerdo con la vía a la que
se asocia. La vía alterna requiere en un inicio de cuatro proteínas: C3,
factor B, factor D y factor P; no requiere de anticuerpos ni de C1,C2 0
C4. Esta vía reconoce de forma directa los componentes de los micro-
organismos y en reposo se encuentra activa en forma de bajo grado. La
vía de las lectinas inicia con la colectina MBL y es independiente de an-
ticuerpos; su principal función es favorecer la opsonofagocitosis. La vía
clásica depende de la formación de un complejo antígeno-anticuerpo
con IgM o de dos complejos con IgG. El primer componente de esta vía
es el complejo C1. El punto más importante de la activación del com-
plemento es la formación de la C3 convertasa que en la vía clásica está
conformado por C4b2b (de acuerdo con la nueva clasificación sugerida
del complemento) y en la ruta alterna la C3 convertasa es el complejo
C3bBb. Cuando la C3 convertasa se une a otra molécula C3b y forma la
C5 convertasa (C4b2bC3b), que catalizará el primer paso para la for-
mación del complejo de ataque a la membrana (MAC).
En términos generales las consecuencias de la activación del comple-
mento son y sin limitarse a: lisis de microorganismos o células diana;
opsonización para favorecer la fagocitosis; incremento de la respuesta
inflamatoria; activación de la inmunidad adaptativa, y eliminación de
los inmunocomplejos.
Una de las interacciones más importantes del complemento es con el
sistema de la coagulación. Por ejemplo, la trombina es capaz de dividir
C3 y C5 para formar C3a y C5a. C5a estimula la expresión del factor
tisular. Las MASP-2 pueden activar la protrombina e inducir la for-
mación del coágulo. Diferentes factores de la coagulación son capaces
de activar varios componentes del complemento.
El complemento es capaz de facilitar la fagocitosis marcando a los pató-
genos para que los fagocitos puedan actuar; a este proceso se le conoce
como opsonización. Los fagocitos reconocen a C3b en la superficie de
los patógenos mediante receptores de complemento expresados de las
células fagocíticas.
La regulación del complemento es fundamental para la protección del
organismo. Los componentes del complemento se activan en forma es-
pontánea a una tasa baja en el plasma y a veces se unen a las células del
huésped, lo que podría generar daño para éste. Por lo anterior existen
algunas estrategias para regular la activación. Algunos componentes
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del complemento son muy lábiles en solución y se inactivan por degra-

dación. Las proteínas reguladoras como el inhibidor de C1 (C1I1NH) que
inactiva C1r y C1s del complejo C1, y las proteínas que evitan la for-
mación de la C3 convertasa en la superficie de las células del huésped se
les conoce como reguladoras de la activación del complemento (RCA).
La respuesta inmunológica adaptativa que inicia tras la interacción
de células presentadoras de antígenos (APC) con linfocitos T, favorece
la liberación de diferentes componentes de la vía alterna del com-
plemento como C3, factor B y factor D, por ambos tipos celulares. La
finalidad de lo anterior es incrementar la fuerza de activación inducida
por los linfocitos T por medio del reconocimiento de C3a y C5a por sus
respectivos receptores. El resultado de lo anterior es incrementar la
liberación de citocinas y la expresión de moléculas coestimuladoras,
así que la respuesta inmunológica a expensas de linfocitos T se polariza
hacia una respuesta de tipo Th1.
Cuando existen alteraciones en las concentraciones de los componentes
del complemento dan lugar a la aparición de síndromes patológicos. Por
ejemplo, los niveles bajos de MBL se asocian con mayor susceptibilidad a
infecciones. Otras deficiencias como las de C3,C5 y properdina también
se encuentran asociadas con el desarrollo de glomerulonefritis aguda
por estreptococo beta-hemolítico. No solo existen complicaciones
infecciosas por deficiencia o exceso en los componentes, también la de-
ficiencia de C1IINH produce edema angioneurótico hereditario o el dolor
abdominal agudo no quirúrgico y que debe ser diferenciado del abdo-
men agudo quirúrgico.
Las alteraciones de la actividad del complemento pueden producir
alteraciones casi en cualquier lugar del organismo, sin embargo,
destacan las enfermedades neurológicas, alérgicas, vasculares,
renales e infecciosas. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
neurológico que presenta incremento en la producción de proteínas
del complemento. En el caso de alteraciones renales, la activación del
complemento favorece la inflamación y desarrollo de diferentes tipos
de glomerulonetritis como la nefritis lúpica, la nefropatía por IgA
o el síndrome de Goodpasture. En el caso del lupus eritematoso los
autoanticuerpos pueden inducir la opsonización de factores solubles
o de células, la activación de una cascada inflamatoria por medio del
complemento e interferir con la función fisiológica de las moléculas
solubles o de las células. La vía de las lectinas a expensas de las MASP-2
tiene un papel preponderante en el daño por isquemia-reperfusión.
El tejido adiposo puede ser influenciado por varios componentes del
complemento. Los adipocitos producen adipsina (similar al factor D
múrido) que participa en la activación de la vía alterna del comple-
mento y contribuye en la maduración de los preadipocitos en adipoci-
tos.
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Diagnóstico de trastornos del complemento

« Las indicaciones para el análisis del complemento se dividen en tres
categorías: a) deficiencias congénitas y adquiridas; b) alteraciones en la
activación del complemento; c) deficiencias congénitas o adquiridas de
C1INH. La utilidad de los análisis de componentes del complemento se
reduce a un limitado número de condiciones patológicas en los casos
de lupus eritematoso sistémico, algunos tipos de glomerulonefritis y
angioedema hereditario.
Modulación farmacológica del sistema del complemento
« Las deficiencias o la activación excesiva de las proteínas del
complemento requieren de tratamiento, sin embargo, no es fácil
encontrar tratamientos eficaces a largo plazo. En el caso del edema
angioneurótico hereditario secundario a la deficiencia de C1IINH puede
incluir la administración de éste e inhibidores de la calicreína. El uso de
anticuerpos monoclonales humanizados como el eculizumab inhibe la
activación proteolítica de C5 y por lo tanto la generación de C5a, éste es-
pecialmente en los casos de hemoglobinuria paroxística nocturna y de
síndrome urémico hemolítico atípico; también en LES, artritis reuma-
toide y nefritis membranosa.

> TÉRMINOS CLAVE

Anafilotoxinas Péptidos C3a, C4a y C5a liberados durante la activación

del complemento. Se unen a los receptores en la membrana de las cé-
lulas cebadas que en respuesta liberan sus componentes vasoactivos y
proinflamatorios.
C3 convertasa Enzima de la vía del complemento que pertenece a la fa-
milia de las serín-proteasas y favorece la rotura de C3 en C3a y C3b. En
la vía clásica está constituida por C4b2b de acuerdo a la nueva nomen-
clatura (previamente C4b2a) y en la vía alterna está conformada por
C3bBb.
C3B (o tick over mechanism) Se conoce como activación al relentí. El
enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua,
dando una forma activada llamada C3i. C3i es un sitio de unión para
el factor B, lo que genera un complejo C3iB, sobre el que actúa el factor
D que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb que actúa
como C3 convertasa en fase fluida capaz de escindir C3 en C3a y C3b.
C5 convertasa Enzima de la vía del complemento que pertenece a la fa-
milia de las serín-proteasas y favorece la rotura de C5 en C5a y C5b. En
la vía clásica está constituida por C4b2b3b y en la vía alterna está con-
formada por C3bBbC3b.
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Colectinas Son lectinas tipo C (dependientes de calcio), que reconocen

patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP). En su estruc-
tura proteínica se identifican cuatro regiones: un dominio aminoer-
minal rico en cisteínas, un dominio similar al colágeno, un dominio
alfa-hélice y un dominio carboxilo-terminal que reconoce carbohidra-
tos. Entre sus miembros están la proteína que se une a manosa (MBL) y
la proteína surfactante A y D (SP-A y SP-D).
Factor B Proteína de fase aguda que participa en la vía alterna del comple-
mento. Al ser escindido por el factor D genera una unidad no catalítica
(Ba) y una unidad catalítica (Bb) que formarán parte de las convertasas
de la vía alterna.
Factor D Serín-proteasa que se encuentra en el suero. Participa en la vía
alterna de activación del complemento (corta al factor B unido a C3b
para formar C3bBb).
Opsoninas Fragmentos peptídicos o proteínas que incrementan la efi-
ciencia de la fagocitosis (p. ej., fragmento C3b y los anticuerpos, entre
otros).
Opsonización Es la adición de fragmentos peptídicos de diferente origen
que incrementan la eficiencia de la fagocitosis, como el C3b y la región
Fc de los anticuerpos.
Receptor del complemento Se abrevia como CR (por sus siglas en inglés)
y se designa un número a continuación 1 a 3. CR1 o CD35 es un re-
ceptor del complemento C3b/C4b; se expresa en eritrocitos, leucocitos,
podocitos, hialocitos y células dendríticas. C1qR o CD93, está involu-
crado en la adhesión celular y el aclaramiento de células apoptóticas.
CR2 o CD21, es conocido como el receptor del virus de Epstein-Barr.
Se expresa en linfocitos B y tiene la capacidad de interactuar con iC3b,
C3dg y C3d. CR3 0CD11b/CD18 es un tipo de integrina leucocitaria que
se expresa de manera importante en PMN, macrófagos y células NK. Re-
conoce iC3b y favorece la fagocitosis y la destrucción del antígeno.

4 PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN

1. ¿La vía de las lectinas se activa por?

a. Se activa en forma espontánea
b. Se activa por la activación del complejo C1
c. Reconocimiento de residuos de manosa en la superficie de bacterias
d. Solo se activa con bacterias

2. El reconocimiento de qué componente del complemento inicia la

opsonización?
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a. C3b
b.iC3b
e, Cda
d.C1q

3. Es una enfermedad asociada a la deficiencia de C1INH

a. Glomerulonefritis aguda por estreptococo beta-hemolítico
b. Edema angioneurótico hereditario
c. Hemoglobinuria paroxística nocturna
d. Síndrome urémico hemolítico

4. La forma grave del lupus eritematoso sistémico se asocia con:

a. Deficiencia de Cla
b. Disminución de los niveles de MBL
c. Deficiencia de MASP-1/3
d. Deficiencia de C3

5. Una opción para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística

nocturna es:
a. Eculizumab
b. Inmunoglobulina intravenosa
c. MBL recombinante
d. Anticuerpos humanizados para el factor D

4 RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN

1. c. Reconocimiento de residuos de manosa en la superficie de bac-

terias.
2.a.C3b.
3. b. Edema angioneurótico hereditario.
4. a. Deficiencia de Cla.
5. a. Eculizumab.

[+] CASO DE CORRELACIÓN

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Paciente femenino de 46 años de edad, sin antecedentes heredofamil-

lares, personales no patológicos, ni ginecoobstétricos de importancia;
con antecedentes personales patológicos de hipotiroidismo secundario
en tratamiento con levotiroxina 50 mg por día e hipertensión arterial
sistémica tratada con telmisartán/hidroclorotiazida 80/12.5 mg por día;
acudió a consulta por cuadro clínico de 3 meses de evolución carac-
terizado por astenia, adinamia, pérdida de peso involuntaria de 15 kg,
diaforesis nocturna, caída fácil de cabello, mialgias de intensidad 5/10,
artralgias en interfalángicas proximales de intensidad 6/10 de tipo infla-
matorio, y aumento de volumen en ganglios cervicales, axilares, costales
e inguinales, sin fiebre. Resto de interrogatorio por aparatos y sistemas
negados. A la exploración física se identificaron alopecia no cicatricial,
linfadenopatías generalizadas, ganglios dolorosos, blandos y móviles a la
palpación de 2 a 3 cm en región cervical, axilar, costal e inguinal bilateral.
Dolor y flogosis en 2? y 3? interfalángicas proximales de ambas manos.
Resultados de laboratorio: Hb 11.2 g/dL, hematocrito 31.9%, leucoci-
tos 3 980 por mm, linfocitos 830 por mm?, creatinina sérica 1.26 mg/dL,
BUN 32 mg/dL, albúmina 3.3 mg/dl, TGO 30, TGP 35, fosfatasa alcalina
120, DHL 400 mg/dL. EGO negativo, PCR 6.3 mg/L, VSG 30 mm, cultivo
faríngeo y urocultivo negativos; PPD, perfil viral para hepatitis, VIH y
TORCH negativos; C3 44.5 mg/dL, C4 6 mg/dL, anticuerpos antinucleares
(ANA) 1:320 patrón homogéneo, anti-ADNdc: positivo, anti Sm: negativo,
anticuerpos anti Ro, anti La, factor reumatoide y anticuerpos anti CCP:
negativos.
Gabinete: tele de tórax sin alteraciones; TC toracoabdominal: lin-
fadenopatía generalizada cervical, mediastinal, paraaórticos, mesentér-
icos, axilares e inguinales de 2 a 3 cm de diámetro.
Biopsia de ganglio costal: hiperplasia folicular reactiva, sin maligni-
dad.
Se estableció el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) al
cumplir con 6 criterios de clasificación SLICC 2012 (Systemic Lupus Inter-
national Collaborating Clinics): alopecia no cicatricial, sinovitis, leucolin-
fopenia, hipocomplementemia y ANA y anti-ADNdc positivos (figura
4.8). La paciente recibió tratamiento con glucocorticoides, hidroxicloro-
quina y azatioprina con mejoría y evolución clínica favorable.
La disminución de los valores séricos del complemento (C3, C4, CH50)
es un parámetro paraclínico de sospecha de LES y es uno de los criterios
de clasificación SLICC 2012 para esta enfermedad.
La hipocomplementemia se ha reportado en 62% de pacientes con
LES: C3 bajo, 45%; C4 bajo, 44% y CH50 bajo, 57%; con prevalencia
durante la evolución en el 73.42%; C3 bajo, 79.75% y C4 bajo, 84.18%. El
descenso de los niveles de C3 y C4 > 10% en relación a los valores iniciales
se asocia a una mayor tasa de recaída de la enfermedad. La reducción
 INMUNOLOGÍA MOLECULAR, CELULAR Y TRASLACIONAL (SPANISH EDIT!...

progresiva en los niveles séricos de C3 y C4 tiene una especificidad relati-

vamente alta (93.9 y 82.2%, respectivamente) pero sensibilidad limitada
(22.6 y 41.9%, respectivamente) para predecir recaídas. La hipocomple-
mentemia también se ha descrito como un factor de mal pronóstico en el
embarazo y se asocia con el desarrollo de placas coronarias no calcificadas
en pacientes con LES.

TABLA 4-1-1. Criterios de clasificación SLICC, 2012

Criterios inmun-
Criterios clínicos
ológicos

1. Lupus cutáneo agudo o subagudo 1. ANA

2. Lupus cutáneo crónico 2. AntiADN

3. Úlceras orales (paladar, bucal, 3. Anti-Sm

lengua) o nasales

4. Alopecia no cicatricial 4. Antifosfolípidos

5. Sinovitis > 2 0 más articulaciones 5. Hipocomplementemia

(C3,C4 y CH50)
6. Serositis: pleuritis o pericarditis (> 1 6. Coombs directo (+)
día) en ausencia de anemia
hemolítica

7. Renal: radio, proteína/creatinina o

proteinuria de 24 h > 500 mg o presen-
cia de cilindros hemáticos

8. Neurológico: convulsiones, psicosis,

mononeuritis múltiple, mielitis, neuro-
patía central o periférica, síndrome
orgánico cerebral

9. Anemia hemolítica autoinmune

10. Leucopenia < 4 000 olinfopenia < 1

000; > 1 vez

11. Trombocitopenia < 100 000 > 1 vez

Se clasifica a un paciente como portador de LES si:

 INMUNOLOGÍA MOLECULAR, CELULAR Y TRASLACIONAL (SPANISH EDIT!...

« Se comprueba nefritis lúpica por biopsia + ANA o AntiADN (+)

« Reúne > 4 criterios: incluyendo por lo menos un criterio clínico y un cri-
terio inmunológico

ANA: anticuerpos antinucleares; LES: lupus eritematoso sistémico.

Acosta-Colmán 1, Ávila G, Aquino A, Centurión O, Duarte M. Manifest-
aciones clínicas y laboratoriales en el lupus eritematoso sistémico. Mem
Inst Investig Cienc Salud. 2016;14(1):94-109.

Agradecimiento por la colaboración con el caso clínico a la Dra. Rosa Elda

Barbosa Cobos, Jefe del Servicio de Reumatología, y al Dr. Daniel David Gonzá-
lez Castillo, residente de reumatología del Hospital Juárez de México.

4 PREGUNTAS DE REFLEXIÓN

1. ¿Cuál es la participación del sistema del complemento en la fisio-

patología de esta enfermedad?
2. ¿Las alteraciones detectadas en el complemento pueden tener utili-
dad diagnóstica?
3. ¿Qué vía de activación del sistema del complemento es la que se
encuentra alterada?
4. ¿Deberá administrarse fármacos específicos para tratar las alter-
aciones detectadas en el sistema del complemento?
5. ¿Será de utilidad pronóstica el seguimiento de los niveles séricos de
C3 y C4 alo largo de la evolución de la enfermedad del paciente?