“DISCRASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS”
Desde la gammapatía monoclonal
al mieloma (o no…).
Diagnóstico y tratamiento.
Dra. Guillermina Remaggi
FUNDALEU
Buenos Aires, agosto de 2023
CURSO DE MEDICINA INTERNA DE LA A.M.A
ALGUNOS TÉRMINOS
• Célula plasmática
• Inmunoglobulinas
• Banda monoclonal
Estructura de una molécula de anticuerpo
completa: H+ L cadena pesada y liviana κ y λ libre
FLCs.
TODO EMPIEZA CON UNA BANDA MONOCLONAL…
PROTEINOGRAMA
a-1 acid glycoprotein Gammaglobulins
a-1 antitrypsin C3 complement
Haptoglobin Transferrin
a-2 macroglobulin Hemopexin
LABORATORIO DE PROTEÍNAS
• Componente monoclonal “M”
• Identificación de la cadena pesada / liviana: IF
Suero normal
Suero con agammaglobulinemia
Suero con hipergammaglobulinemia policlonal
Suero con Gammapatía Monoclonal
CUANTIFICAR COMPONENTE MONOCLONAL:
SPEP
SN
Gentileza Bqca. M. Alejandre
EXAMEN DE ORINA
• ORINA DE 24 HS
• Recomendada su concentración hasta 200 veces para aumentar la
sensibilidad
• Sirve para monitorear a los pacientes con M de cadenas livianas:
• 80% pueden ser monitoreados por orina
• Los restantes por las cadenas livianas libres
• Proteinograma urinario: albúmina amiloidosis o enfermedad por
depósito de cadenas livianas
• MEDIR PROTEINURIA Y PROTEINOGRAMA - IF
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
1%
3%
10%
Kyle RA, Rajkumar V. NEJM 2007
MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO
Infiltración de plasmocitos >10% en MO
Inmunoglobulina anormal (IgH o IgL monoclonal) suero y/u orina
Lesión de órgano blanco:
• C Calcio >10.5mg/L
• R Insuficiencia Renal: creatinina>2mg/dl
• A Anemia: Hb<10gr/dL o <2gr el valor normal
• B Lesión ósea(Bone) lítica u osteoporosis
síndrome hiperviscosidad,
amiloidosis,
infecciones bacterianas recurrentes (>2 en 12 meses)
NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
IMWG 2014
Rajkumar et al, Lancet Oncology, Nov 2014
Criterios diagnósticos
GMSI MMI MMS
Componente M <30g/L >30g/l + en suero y/u
orina
Células Plasmáticas
% infiltración <10 >10 >10
Afectación
orgánica Ausente Ausente Presente
• Gamapatía Monoclonal de Significado Incierto - MGUS
• Mieloma Múltiple Asintomático - SMM
• Mieloma Múltiple Sintomático - MM
> 11
Crea >2 o clear <40
Hb <10 o ↓2 basal
1 lesión lítica
GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO
INCIERTO
All 3 factors abnormal
Any 2 factors abnormal
60 58% Any 1 factor abnormal
Serum M-spike <1.5 g/dL,
IgG subtype and normal FLC ratio
Patients (%)
40
37%
RIESGO DE
21% PROGRESIÓN
20 5%
0
0 5 10 15 20 25 30
Yrs Rajkumar. Blood 2005;106:812.
Las cadenas livianas libres son nefrotóxicas.
• forman fibrillas amiloidoisis primaria AL
• formar depósitos en la membrana basal renal enf. de depósito de cadenas ligeras
• Depósitos en el túbulo distal riñón de mieloma
Al diagnóstico, 50% de pacientes con mieloma múltiple (MM) experimentan insuficiencia renal:
leves (asintomáticos) hasta insuficiencias graves
12-20% de los pacientes con MM presentan fallo renal agudo: nefropatía de cilindros “riñón de
mieloma”
En el riñón de mieloma las cadenas ligeras libres, en asociación con la proteína de Tamm-
Horsfall, forman depósitos cerosos que taponan los túbulos distales.
10% de los pacientes : hemodiálisis a largo plazo, mortalidad elevada y opciones de tratamiento
limitadas.
MIELOMA “SMOLDERING”
(INDOLENTE, ASINTOMÁTICO)
FACTORES DE RIESGO PARA PROGRESAR
• Componente monoclonal >3
• Presencia de proteinuria de BJ (> 1g/d)
• Patrón “evolving” del comp M: aum del comp M >10% en dos
evaluaciones sucesivas
• Inmunoparesia: disminución del 25% del valor normal de al menos una
de las Ig no implicadas en la Gammapatía Monoclonal.
• Extensión del compromiso de MO
• Porcentaje de CP clonales
• Anomalías CTG de la célula plasmática
EL SCORE ESPAÑOL: PRESENCIA DE >95% CP
CLONALES EN MO E INMUNOPARESIS
Pérez Persona, Blood 2007.
EL SCORE DE LA CLÍNICA MAYO
Dispenzieri, A. Blood 2008
OBJETIVO PRINCIPAL: desarrollar un
modelo de estratificación que identifique
pacientes con MS con 50% de riesgo de
progresar en 2 años luego del diagnóstico.
1996 pacientes de 75 centros en 23 países:
La mediana de seguimiento desde el diagnóstico fue de 3 años.
41% progresaron a mieloma al momento de la evaluación
La mediana de TTP fue de 6,4 años.
En conjunto:
Riesgo de progresión a 2 años: 22%
Riesgo de progresión a 5 años: 42%
Riesgo de progresión a 10 años: 64%
Sobrevida global estimada a 5 años: 93.8% .
Sobrevida global estimada a 10 años: 88.3%.
Mateos MV, Blood Cancer Journal 2020
FACTORES DE RIESGO
• Infiltración de médula ósea >20%
• Componente monoclonal >2 g/dL
• Radio de cadenas livianas libres (inv/no inv) >20
• FISH
“MyeRISK”
Bajo riesgo: ningún factor Bajo riesgo: ningún factor
Riesgo intermedio bajo: 1 factor
Riesgo intermedio: 1 factor
Riesgo intermedio alto: 2 factores
Riesgo alto: 2 – 3 factores Riesgo alto: los 3 factores
Mateos MV, Blood Cancer Journal 2020
Usando el rango entero de valores de CP en MO, CCL en suero y
pico monoclonal, crearon un score de riesgo: “20-2-20”
Mateos MV, Blood Cancer Journal 2020
SMM DE ALTO RIESGO: POR QUÉ TRATAR?
• Dos trials apoyan el tratamiento: QUIREDEX y E3A06
• 79 estudios registrados (sep/2021) en clinicaltrials.gov
Dos estrategias terapéuticas:
• Prevenir el desarrollo de la enfermedad: lenalidomida, Elo-Rd,
daratumumab, isatuximab, KRd, Ird.
• Curar la enfermedad antes que se presente:
• Estudio CESAR (grupo español): KRd + trasplante + KRd + lenalidomida
x2 años
• Estudio ASCENT (IMF): dara KRd con o sin trasplante
ENTONCES….
• 2014: “NUEVOS EVENTOS DEFINIDORES DE MIELOMA” pacientes considerados
previamente MIELOMA SMOLDERING DE ULTRA ALTO RIESGO (> 80% de riesgo de
progresión a 2 años) se redefinieron con mieloma con necesidad de tratamiento.
• 2020: “SCORE 20-2-20” pacientes con ≥50% DE RIESGO DE PROGRESAR A
MIELOMA EN 2 AÑOS son el objetivo terapéutico en evaluación.
• PRÓXIMO FOCO:
• MUTACIONES
• ALTERACIONES EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL, PARÁMETROS INMUNES
CONDUCTA CON PACIENTES DE ALTO RIESGO
SEGÚN EL NUEVO SCORE
• Actualmente la conducta clínica frente a un mieloma smoldering sigue siendo la
OBSERVACIÓN CERCANA.
• Es fundamental la INCORPORACIÓN EN ENSAYOS CLÍNICOS de estos pacientes.
Objetivos:
• DETENER LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD?
• CURAR AL MIELOMA ANTES DE SU DESARROLLO?
• SEGUIMIENTO MÁS ESTRECHO de los pacientes de alto riesgo para detectar a
tiempo la necesidad de tratamiento.
MIELOMA MULTIPLE
• Hemograma completo
• Calcio
• Creatinina
• Hepatograma
• LDH
• β2 microglobulina
• Albúmina
• Proteinograma , inmunofijación
• Dosaje de inmunoglobulinas
• Proteinuria (24 hs)
• Proteinograma
• Inmunofijación
FISH con sorting de CP
EMN recommendations on tools for the diagnosis and monitoring of MM: what to use and when.
Caers, Haematologica 2018
TRATAMIENTO DEL MIELOMA
HISTORIA NATURAL DEL MIELOMA
Asintomático Sintomático
100
MIELOMA 2. RECAÍDA
ACTIVO RECAÍDA
REFRACTARIA
M-protein (g/L)
50 1. RECAÍDA
MGUS or
MIELOMA
INDOLENTE
20 Plateau
remisión
PRIMERA LÍNEA SEGUNDA TERCERA
LÍNEA LÍNEA
MGUS=monoclonal gammopathy of undetermined significance.
EFECTOS DE LA PROFUNDIDAD DE
LA RESPUESTA
PROGRESIÓN
INICIO DEL TRATAMIENTO
MR
PR
VGPR
nCR
CR
sCR
Time
Profundidad de la respuesta en relación al tiempo al nuevo tratamiento
SOBREVIDA Y RIESGO CITOGENÉTICO EN MM: SCORE R-ISS
El valor real de la RC descansa en el status de EMR
Lahuerta J. et al. J Clin Oncol 2017; 35
FACTORES QUE IDENTIFICAN PACIENTES DE ALTO RIESGO
y PEOR EVOLUCION
Curso clínico de Sub grupo con
la enfermedad diferente genética
• Edad • Falta de resp. en
Induccion a IP/ IMIDs
• Comorbilidades • LC Plasmáticas • ISS / R ISS
• Recaida temp. post
• E. Extramedular trasplante • Doble HIT MM
Características del
paciente Características de la
respuesta al tratamiento
POR EJEMPLO: RECAIDA TEMPRANA DESPUES DEL TRASPLANTE
Es un predictor de una menor supervivencia en la era de nuevos agentes
Bygrave C, et al. Br J Haematol. 2021;193(3):551-555.
Dimopoulos, Annals of Oncology 2021
v20 //last reviewed Feb 2023; Rajkumar SV. Am J Hematol 2020; 95:548-567
v20 //last reviewed Feb 2023; Rajkumar SV. Am J Hematol 2020; 95:548-567
USO DE BIFOSFONATOS ENDOVENOSOS
(pamidronato o zoledrónico)
• Mieloma con lesiones osteolíticas: los bisfosfonatos intravenosos deben ser
administrados mensualmente.
• Osteopenia/osteoporosis sin lesiones líticas: Si osteopenia u osteoporosis
no guarda proporción con la edad, tratar como relacionada al mieloma con
bisfosfonatos intravenosos como en pacientes con mieloma con lesiones
líticas. De lo contrario tratar con los bifosfonatos orales utilizados para la
osteoporosis general.
• Los bifosfonatos EV NO se recomiendan para mieloma indolente.
• La osteoporosis NO es una condición marcadora de mieloma.
• Consulta con odontología previo al inicio de bifosfonatos. Estimular higiene
oral (interrumpir al menos 1 mes antes de procedimientos odontológicos)
• Complicaciones: necrosis ósea aséptica de la mandíbula, fracturas
subtrocanterianas, albuminuria (controlar proteinuria cada 6 meses)
Shah, BMJ 2020
QUÉ PASA CON LAS GAMMAPATÍAS
MONOCLONALES IgM?
• Evolucionan eventualmente a linfoma linfoplasmocítico
(Macroglobulinemia de Wäldesntrom)
• Hacer el análisis mutacional del MYD88L265P en médula ósea en todos
los casos de MW (AS-PCR). De estar disponible también el del CXCR4
Kastritis, Annals of Oncology 2018
Kastritis, Annals of Oncology 2018
